CZ301608B6 - Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ301608B6
CZ301608B6 CZ20080760A CZ2008760A CZ301608B6 CZ 301608 B6 CZ301608 B6 CZ 301608B6 CZ 20080760 A CZ20080760 A CZ 20080760A CZ 2008760 A CZ2008760 A CZ 2008760A CZ 301608 B6 CZ301608 B6 CZ 301608B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aminomethyl
acid
methyl
compound
solution
Prior art date
Application number
CZ20080760A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Belliotti@Thomas
Stephen Bryans@Justin
Victor Ekhato@Ihoezo
Tobi Osuma@Augustine
Michael Schelkun@Robert
Bradley Schwarz@Jacob
John Thorpe@Andrew
David Wise@Lawrence
Juergen Wustrow@David
Yuen@Po-Wai
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ301608B6 publication Critical patent/CZ301608B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny zvolený z kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methylhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methylhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanové a kyseliny (3S)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanové nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a použití tohoto derivátu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli na výrobu léciva na lécení epilepsie, záchvatu slabosti, hypokinézy a kraniálních poruch, neurodegenerativích poruch, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických poruch, poruch spánku, syndromu dráždivého streva a/nebo gastrického poškození nebo syndromu neklidných nohou savce.

Description

S Oblast technita
Předkládaný vynález se týká derivátů 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutického prostředku sjeho obsahem. Také se týká použití těchto derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí na výrobu léčiv na léčení epilepsie, ataků slabosti, hypokinézy, kraniálnfch io poruch, neurodegenerativnfch onemocnění, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocnění, artritidy, poruch spánku, syndromu dráždivého střeva (IBS) a onemocnění žaludku.
Dosavadní stav techniky 15
Sloučeniny vzorce h2n—ch2—c^-ch2—COOR1 kde Ri znamená kyslík nebo nižší alkylový radikál a n znamená 4, 5 nebo 6, jsou popsány v US patentu 4 024 175 a v US patentu 4 087 544. Tyto sloučeniny jsou použitelné proti křečím indukovaným thiosemikarbazidem; pro ochranu před křečemi indukovanými cardiazolem; při onemocněních mozku, epilepsii, záchvatech slabosti, hypokinézy a traumatech hlavy; a pro zlepšení mozkových funkcí. Sloučeniny jsou použitelné u geriatrických pacientů. Tyto patenty jsou zde uvedeny jako odkazy.
Sloučeniny vzorce
R5 R2
H2NCH-C-CH2COOH nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R| znamená přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenyl nebo cykloalkyl obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku; R2 znamená vodík nebo methyl; a R3 znamená vodík nebo karboxyl, jsou popsány v US patentu
5 563 175. Tyto patenty jsou zde uvedeny jako odkazy.
Předmětem vynálezu je derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny zvolený z kyseliny (3 S,5 R)-3-aminomethyl“5-methylheptanové, kyseliny (3 S,5R)-3-aminomethyi-6-cyklopropyl-5-methylhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methyIhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methyIhexanové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem vynálezu je také derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny, kterým je kyselina (3S)-3-aminomethyl_6-cyklopentyl-5-methylhexanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-1CZ 301608 B6
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství výše uvedeného derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Konečně je předmětem vynálezu i použití tohoto derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení epilepsie, záchvatů slabosti, hypokinézy a kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických poruch, poruch spánku, syndromu dráždivého střeva a/nebo gastrického poškození nebo syndromu neklidných io nohou savce.
Strukturu výše uvedených derivátů 3-propyl-gamma-aminomáselné kyseliny zvolených z kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové kyseliny, kyseliny (3S,5R)-3-amÍnomethyl-6-cyklopropyI-5-methyIhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6~cyklobutyl-515 methylhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanové a kyseliny (3S)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanové lze charakterizovat obecným vzorcem I
kde R1 je vodík a R2 je ethyl, cyklopropyl methyl, cyklobuty lmethyl nebo cyklopenty lmethyl.
Přestože je v dalším popisu předložený vynález někdy vysvětlován v širším kontextu na sloučeninách obecného vzorce I, kde R1 je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl; a R2 je přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloaíkylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, fenoxyalkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl; přičemž R* není vodík, když R2 je methyl; je vždy třeba si uvědomit; že předmětem vynálezu je výhradně výše uvedený užší výběr sloučenin obecného vzorce I, který je také uveden v připojených nárocích.
Protože jsou aminokyseliny amfoterické, mohou být farmakologicky přijatelné soli, když R znamená vodík, soli vhodných organických nebo anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Z příslušných hydroxidů nebo karbonátů se připraví soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík nebo vápník. Také mohou být připraveny soli s kvartémími amoniovými ionty, jako je například tetramethylamoniový iont.
Také je možno připravit proléčiva derivátů podle vynálezu. Aminoacyl-glykolové a -mléčné estery jsou známé jako proléčiva aminokyselin (Wermuth, C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435), Karbonylová skupina aminokyselin může být esterifikována známými prostředky.
Proléčiva jsou známá v oboru (Palomino, E., Drugs of Future, 1990; 15(4): 361-368). Poslední dvě citace jsou zde uvedeny jako odkazy.
Účinnost perorálně podávaných léků je závislá na účinném transportu léku přes slizniční epitel a na jeho stabilitě v enterohepatální cirkulaci. Léky, které jsou účinné po parenterálním podání, ale méně účinné při orálním podání, nebo jejichž plasmatický poločas je krátký, mohou být chemicky modifikovány do formy proléčiv.
-2CZ 3U16U8 B6
Proléčivo je lék, který byl chemicky modifikován a který může být biologicky inaktivní v místě svého účinku, ale který může být degradován nebo modifikován jedním nebo více enzymatickými nebo jinými procesy in vivo na původní biologicky aktivní formu.
Toto chemicky modifikované léčivo, nebo proléčivo, by mělo mít jiný farmakokinetický profil než původní léčivo, lepší absorpci přes slizniční epitel, mělo by lépe tvořit soli a/nebo mít lepší rozpustnost, mělo by mít lepší systémovou stabilitu (například pro dosažení delšího plasmatického poločasu). Těmito chemickými modifikacemi mohou být:
1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny, například, esterasami nebo lipasami. Pro esterové deriváty je ester tvořen z karboxylové skupiny léku známými prostředky. Pro amidové deriváty může být amid odvozen z karboxylové skupiny nebo aminové skupiny léku známými prostředky.
2) peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteinázami.
Peptid může být navázán na molekulu léku prostřednictvím amidové vazby s aminovou nebo karboxylovou skupinou molekuly léku známými prostředky.
3) deriváty, které se akumulují v místě účinku pomocí membránové selekce proléČiva nebo modifikovaného proléčiva.
4) jakákoliv kombinace 1 az 3.
Současný výzkum na zvířatech prokázal, že orální absorpce některých léků může být zlepšena přípravou „slabých“ kvartérních solí. Kvartérní sůl se označuje jako „slabá“ kvartérní sůl proto, že - oproti normálním kvartémím solím, například R-N+(CH3)3 - může uvolňovat aktivní lék při hydrolýze.
„Slabé“ kvartérní soli mají výhodné fyzikální vlastnosti ve srovnání se základními léky nebo jejich solemi. Ve srovnání s jinými solemi, například hydrochloridem, může být zlepšena rozpustnost ve vodě, ale důležitější je to, že může být zlepšena absorpce léku ze střeva. Zlepšení absorpce je pravděpodobně způsobeno skutečností, že „slabé“ kvartérní soli mají vlastnosti surfaktantu a mohou vytvářet micely a neionizované iontové páry se žlučovými kyselinami atd., které mohou účinněji procházet střevním epiteíem, Proléčivo je po absorpci rychle hydrolyzo35 váno za uvolňování původního aktivního léku.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě, stejně jako ve formě solvatované, včetně formy hydratované. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem, jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu předklá40 daného vynálezu.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří všechny enantiomerické a epimerické formy, stejně jako jejich vhodné směsi. Například, sloučenina podle příkladu 1 je směsí všech čtyř možných stereoizomerů. Sloučenina podle příkladu 6 je ve formě jednoho z izomerů.
Konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu v těch sloučeninách, kde může být definována, může být R nebo S.
Použil se test vazby radioligandu za použití [3H]gabapentinu a α2δ podjednotky získané ze tkáně prasečího mozku (Gee, N. S., Brown, J. P., Dissanayke, V. U. K., Offord, J., Thurlow, R.,
Woodruff, G. N., „The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Chanel“, J. Biol. Chem. 1996, 271: 5879-5776.
-3CZ 301608 B6
Tabulka 1
Vzorec
Vazba Antikonvulsivní účinnost [3H]GBP % ochrany (IC5o, μΜ) fhT 2b
Tabulka 1 ukazuje vazebnou afinitu sloučenin podle předkládaného vynálezu na α2δ pod jednotku.
•4CZ 301608 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se srovnávaly s Neuroní inem®, lékem účinným pri léčbě onemocnění jako je epilepsie. Neurontin® je kyselina l-(aminomethyl)cyklohexanoctová vzorce
NH?
C°2h
Gabapentin (Neurontin®) vykazuje v tomto testu přibližně 0,10 až 0,12 μΜ. Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou mít farmakologické vlastnosti srovnatelné nebo lepší než gabapentin, například pri použití jako činidel proti křečím, úzkosti a bolesti.
Předkládaný vynález se také týká terapeutického použití mimetik sloučenin jako činidel pro léčbu io neurodegenerativních onemocnění.
Mezi taková neurodegenerativní onemocnění patří, například, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální sklerosa.
is Předkládaný vynález se také týká léčby neurodegenerativních onemocnění označovaných jako akutní poškození mozku. Mezi takové stavy patří mrtvice, trauma hlavy a asfyxie.
Mrtvice je cerebrovaskulámí onemocnění a označuje se také jako cerebrovaskulámí příhoda (CVA) a zahrnuje akutní tromboernbolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fekální, tak globální ischemii. Tento termín také zahrnuje přechodné mozkové ischemické ataky a jiné cerebrovaskulámí problémy doprovázené mozkovou ischémií. Dále sem spadají pacienti skarotickou enarterektomií nebo jinými cerebrovaskulámími nebo vaskulámími procedurami, nebo s diagnostickými vaskulámími procedurami, včetně mozkové angiografie a podobně.
Mezi další stavy patří trauma hlavy, poranění míchy nebo poškození z celkové anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotense, stejně jako podobná poranění pozorovaná pri embolifch, hyperfusy a hypoxíi.
Předkládaný vynález bude použitelný při různých stavech, například při kardiochirurgických by-passech, při intrakraniálním krvácení, při perinatální asíyxii, pri srdeční zástavě a při status epilepticus.
Bolest označuje akutní, stejně jako chronickou bolest.
Akutní bolest je obvykle krátkodobá a je spojena s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a allodynie.
Chronická bolest je obvykle definována jako bolest přetrvávající 3 až 6 měsíců a zahrnuje somatogenní bolest a psychogenní bolest. Dalším typem bolesti je bolest nociceptivní.
Ještě další bolest je způsobena poraněním nebo infekci periferních sensorických nervů. Takovou bolestí je, například, bolest při poranění periferních nervů, infekci virem herpes, diabetes mellitus, causalgii, avulsi plexu, neuromu, amputaci končetin a vasculitidě. Neuropatická bolest je také způsobena poraněním nervů při chronickém alkoholismu, infekci virem lidské imuno45 deficience, hypotyreoze, uremii nebo deficitech vitamínů. Neuropatickou bolestí je také, například, bolest způsobená poškozením nervů, jako je bolest u diabetiků.
-5CZ 301608 B6
Psychogenní bolest je bolest, která se vyskytuje bez organické příčiny, jako je bolest bederní páteře, atypická faciální bolest a chronická bolest hlavy.
Dalšími typy bolesti jsou: zánětlivá bolest, bolest při osteoartritidě, neuralgie trigeminu, nádorová bolest, diabetická neuropatie, fantomová bolest, akutní herpetická a postherpetická neuralgie, causalgie, avulse brach i ál ního plexu, okcipitální neuralgie, dna, syndrom neklidných nohou, bolest při popáleninách a jiné formy neuralgie, neuropatické a idiopatické bolesti.
Zkušený lékař bude schopen vybrat vhodnou situaci, při které mají jedinci riziko iktu, stejně jako io bude schopen vybrat jedince s iktem, kteří jsou vhodní pro podání prostředku podle předkládaného vynálezu.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou vhodné pro léčbu deprese. Deprese může být důsledkem organického onemocnění, může být důsledkem stresu spo15 jeného se ztrátou osoby, nebo může být idiopatická. Existuje silná tendence k familiárnímu výskytu některých forem deprese, což ukazuje na mechanistickou příčinu alespoň některých forem deprese. Diagnosa deprese je provedena primárně podle kvantifikace změn nálady pacienta. Hodnocení nálady obvykle provede lékař nebo neuropsycholog za použití ověřených stupnic, jako je Halmitonova stupnice deprese nebo stručná psychiatrická stupnice. Existuje mnoho jiných stupnic pro kvantifikaci a měření stupně alterace nálady u pacientů s depresí, kde tyto stupnice hodnotí nespavost, poruchy pozornosti, nedostatek energie, pocity zbytečnosti a pocity viny. Standardy pro diagnostiku depresi a jiných psychiatrických onemocnění jsou uvedeny v Diagnostic and Sattiscial Manual of Mental Disorder (4. vydání) (DSM-IV-R manual, publikovaný American Psychiatrie Association, 1994).
GABA je inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice se zdá pravděpodobné, že GABA-mimetika mohou snižovat nebo inhibovat mozkové funkce a proto mohou zpomalovat mozkové funkce a indukovat změny nálady vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít antikonvul živní účinky, protože zvyšují množství nově tvořené GABA v synaptických spojích. Když gabapentin zvyšuje koncentrace GABA nebo účinnost GABA na synaptických zakončeních, může být klasifikován jako GABA mimetikum a může proto zpomalovat mozkové funkce a indukovat změny nálady vedoucí k depresi.
Skutečnost, že GABA agonisté nebo GABA mimetika mohou účinkovat při teplotě opačným způsobem a zlepšovat náladu a tak působit antidepresivně je novým konceptem, který se odlišuje od převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné při léčbě úzkosti a paniky, jak bylo prokázáno za použití standardních farmako logických postupů.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné při léčbě poruch spánku. Poruchy spánku jsou poruchy, které ovlivňují schopnost usnutí a/nebo spánku a patří mezi ně nadměrná spavost a abnormální chování spojené se spánkem. Mezi takové poruchy patří, například, nespavost, spavost asociované s léky, hypersomnie, narkolepsie, syndrom spánkové apnoe a parasomnie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčbě artritidy.
-6CZ 301608 B6
Biologická aktivita - Tabulka 2
Příklad
Vazba Anxiolytická aktivita Antikonvulsivuí účinnost [3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany
(ICso, μΜ) lh 2h
Pregábalin 0,218 100 100
Kyselina (3S,4R)3-aminomethyl-4,5 “dimethy 1-hexano vá V 12 20 20
Kyselina (3R,4S)3-aminomethyI- 1(7 58 20 0
-4,5-dimethyl-hexanová
Kyselina (3R,4R)3-amínomethyl-4,5-dimethyI-hexanová 0t022 204 100 100
Kyselina 3-ammometbyl-5-methvl-hentanová 0,092 79 60 100
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-oktanová 0,019 NT 40 100
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-dekanová 0,150 NT 0 0
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-nonanová 0t178 NT 40 80
Kyselina 3-aminomethyl-5 -methy 1-undekanová 0,163 NT NT
Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyL· testovaná testovaná 80 100
-5-methyl-heptanová
-7CZ 301608 B6
Příklad Vazba Anxíolytická aktivita Antikonvulsivní účinnost [3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany_ (IC50, μΜ) li1- 2b
Hydrochloríd kyseliny (3S,5R)-aminomethyl- 5-methyI-oktanové 0,012 160 100 100
Hydrochloríd kyseliny (3 S,5R)-aminomethyl· -5-methyl-nonanové 0,026 125,94 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminotnethyl- 00297 105*59 100 100
-5-methyl-dekanová 1 -
Kyselina (3S,5R)~aminomethyl· - 5 -methy 1-heptano vá testovaná testovaná 0 0
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl- 5-methyloktanová 15*6 0 20
Kyselina (3S.5R)-aminomethyI-5-methyl-nonanová testovaná testovaná 0 0
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-6-fenyl-bexanová ή08 NT 0 0
Kyselina 3-aminomethyl“5,7,7-trimethyl-oktanová >10 NT NT
Kyselina (S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanová 0t0126 135*38 100 100
Kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethyi-oktanová 0f359 NT NT
-8CZ 301608 B6
Příklad Vazba Anxiolytická aktivita Antikonvulsivní účinnost
[3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany
(ICso, μΜ) lh 2h
4,69
NT
Kyselina 3-aminomethyl-6,6,6-trifluor-5-methylhexanová
Kyselina 3-aminowethyl-5-methyl-okt-7~anová >10
NT
Kyselina ($)-3-aminomethyl·
-6-roethoxy-5-inethylhexanová
Kyselina 3-aminomethyl4-isopropyl-heptanová testováno
0,671 testovaná
NT
NT
Kyselina 3-aminomethyT
4-isopropyI-oktanová
Kyselina 3-aminomethyl- í
4-ísopropyl-hexanová
NT
NT 0 0
NT 0 0
Kyselina 3-aminomethyí-5-methyl-4-fenyl-hexanová
0^605 NT NT
Kyselina (S)-3-aminomethyl-6-fhior-5 -raethyl-hexanová
Kyselina 3-aminomethyl5-cykk>hexyl-hexanová 'r m W1
-9CZ 301608 B6
Příklad
Vazba Anxiolvtická aktivita Antikonvulsivní účinnost [JH]GBP % aktivity Preg. % ochrany (IC50, uMí Ih 2h
Kyselina 3-aminomethyi- 5 -cyklopenty 1-hexanová >10
Kyselina 3-aminomethyl- 10,1 NT NT
-5-fenvl-hexanová
Kyselina (3S,5S) 3aminomethyl-5- methyl- bekanová testováno testováno 0 20
* Sloučeniny v dávce 30 mg/kg p.o. NT = netestováno
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako anxiolytika a antikonvulziva, jak je uvedeno v tabulce 2. Tyto sloučeniny jsou srovnávány s pregabalinem, což je isobutylgaba nebo kyselina (S)-3-{ammomethyl)-5-methylhexanová vzorce
Materiály a metody
Hyperalgesie indukovaná karegéninem
Prahy nociceptívního tlaku se měřily v tlakovém testu na krysí tlapce za použití analgesi metru (Randall-Sellittova metoda: Randall, L. O. and Selitto, J. J., „A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue“, Arch. Int. Pharmacodyn. 1597: 4: 409—419). Samci Sprague-dawley krys (70-90 g) se trénovaly na tomto přístroji předmětem testu. Tlak na zadní tlapku každé krysy se postupně zvyšoval a nociceptivní prahy se určily jako tlaky (g) nutné pro vyvolání ucuknutí tlapky. Hranice 250 g byla použita pro prevenci jakéhokoliv poranění tkáně tlapky. V den testu byla provedena dvě nebo tři základní měření před tím, než se zvířatům podalo
100 μΐ 2% karagéninu intraplantámí injekcí do pravé zadní tlapky, Nociceptivní prahy se potom určily znovu za 3 hodiny po podání karagéninu pro určení toho, zda vykazují zvířata hyperalgesii. 3,5 hodiny po karagéninu byl zvířatům podán buď gabapentin (3 až 300 mg s.c.), nebo morfin (3 mg/kg s.c.) nebo šalin ický roztok a nociceptivní prahy byly měřeny v 4, 4,5 a 5 hodině po karagéninu.
Hydrochlorid kyseliny (R)-2-aza-spiro[4.5Jdekan^l—karboxylové byl testován ve výše popsaném modelu hyperalgesie indukované karagéninem. Sloučenina byla podána orálně v dávce 30 mg/kg a 1 hodinu po aplikaci bylo procento maximálního možného účinku (MPE) 53 %. Ve 2 hodinách po aplikaci bylo procento MPE pouze 4,6 %.
-10CZ 301608 B6
Tonické křeče indukované semikarbazidem
Tonické křeče u myší byly indukovány podkožní aplikací semikarbazidu (752 mg/kg). Měřila se latence tonické extenze tlapek. Jakákoliv myš, u které se nevyskytly křeče během 2 hodin po aplikaci semikarbazidu, se považovala za chráněnou před křečemi a maximální skóre latence bylo 120 minut.
Zvířata io Samci Hooded Lister krys (200 až 250 g) se získali od Interfauna (Huntingdon, UK) a samci TO myší (20 až 25 g) se získali od Bantin and Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců se chovaly ve skupinách po 6. lOkosmanů (Callithrix Jacchus) o hmotnosti mezi 280 a 360 g, kteří byli vyšlechtěni na Manchester University Medical School (Manchester, UK), se chovalo v párech. Všechna zvířata se chovala za 12 hodinového cyklu světlo/tma (světlo od 7,00) a potrava a voda jim byla dodávána podle potřeby.
Aplikace léků
Léky se aplikovaly buď intraperitoneálně (IP) nebo podkožně (SC) 40 minut před testem v obje20 mu 1 ml/kg pro krysy a kosmany a 10 ml/kg pro myši.
Myší box světlo/tma
Přístroj je otevřený box, 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký, rozdělený na malé (2/5) a velké (3/5) oblasti přepážkami sahajícími 20 cm nad stěny (Costall B., et at, „Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety“ Pharmacat Biochem. Behav., 1989;32:777-785).
Ve středu přepážky na úrovni podlahy je otvor 7,5 x 7,5 cm. Malý kompartment je natřen černě a velký bíle. Bílý kompartment je osvětlen 60 W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena červeným světlem. Každá myš se testuje tak, že se umístí do centra bílé oblasti a nechá se prozkoumávat nové prostředí po dobu 5 minut. Měří se doba strávená v osvětlené oblasti (Kilfolej T., et at, „Effects of anxiolytic and anxiogeníc drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice,“ Neurapharmacot, 1989;28:901-905).
Krysí elevovaný X-labyrint
Standardní elevovaný X-labyrint (Handley S. L., et at, „Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'feař motivated behavior,“ Naunyn40 Schiedeberg's Arch. Pharmacol,, 1984;327; 1-5), se použil způsobem popsaným drive (Field, et at, „Automation of rat elevated X-maze test of anxiety,“ Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Zvířata se umístila do centra X-labyrintu čumákem k jednomu z otevřených ramen. Pro měření anxiolytického účinku se měřily vstupy a doba strávená v koncové polovině otevřeného ramena během 5-minut testu (Costall et at, „Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in rat“ Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.):312p).
Test ohrožení kosmanů člověkem
Během 2 minut testu se zaznamenává celkový počet postojů zvířete při hrozbě (člověk stojící přibližně 0,5 m od klece a zírající do očí kosmana). Sledovanými znaky jsou zúžené zornice, pohyby ocasu, očichávání klece, piloerekce, ustupování a ohnutí hřbetu. Každé zvíře se vystaví v den testu hrozbě dvakrát denně, před a po podání léku. Rozdíl mezi dvěma skóre se analyzuje za použití jednocestné analýzy variance, a potom Dunnetovým t-testem. Všechny aplikace léku se provedou s.c. alespoň 2 hodiny po první (kontrolní) hrozbě. Doba po aplikaci každé sloučeniny je alespoň 40 minut.
-11CZ 301608 B6
Test konfliktu krys
Krysy se nacvičí mačkat páčku pro přísun potravy v boxu. Protokol se skládá ze střídání čtyř
4-minutových period bez trestu při variabilním intervalu 30 sekund signalizovaném světlem a ze tří 3-minutových period strestem při fixním poměru 5 (šok doprovázející dodání potravy) signalizovaným vypnutím světla v boxu. Velikost šoku je upravena pro každou krysu tak, aby byla získána přibližně 80 až 90% suprese odpovědi ve srovnání s odpovědí bez trestu. Při nácviku se krysám aplikoval salinický roztok.
io
DBA2 myší model antikonvulzivní účinnosti
Všechny postupy byly provedeny v souladu sNIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals podle protokolu schváleného Parke-Davis Animal Use Commíttee. Samci DBA/2 myší, stáří 3 až 4 týdny, se získali od Jacson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Bezprostředně před antikonvulzivním testem se myši vložily na drátěné síto, 4 palce čtvereční, zavěšené na kovovém rámu, Čtverec se pomalu otáčel o 180° a myši se pozorovaly po dobu 30 sekund. Každá myš, která spadla z drátěného síta, se považovala za ataxickou (Coughenour L. L,, McLeanJ. R., Parker, R. B., „A new device for rapid measurement of impaired motor function in mice“, Pharm.
Biochem. Behav. 1977, 6(3): 351-3). Myši se umístily do uzavřeného akrylového plastového boxu (výška 21 cm, průměr přibližně 30 cm) s vysokofrekvenčním reproduktorem (průměr 4 cm) v centru horního víka. Generátor zvukového signálu (Protek model B-810) se použil pro produkci kontinuálního sinusoidového tónu, který se lineárně zvyšoval z frekvence přibližně 8 kHz na 16 kHz každých 10 sekund. Průměrná hlasitost (SPL) během stimulace byla přibližně
100 dB na dně komůrky. Myši se umístily do komůrky a nechaly se aklimatizovat po dobu minuty. DBA/2 ve skupině léčené vehikulem reagovaly na zvukový podnět (aplikovaný do té doby, než došlo ktonické extenzi, nebo po dobu maximálně 60 sekund) charakteristickou sekvencí skládající se z divokého pobíhání, po kterém následovaly klonické záchvaty a nakonec tonická extenze a zástava respirace a smrt u 80 % a více myší. Ve skupině myší léčených vehikulem trvala celá sekvence záchvatů do zástavy respirace přibližně 15 až 20 sekund. Zaznamenávala se incidence všech fází záchvatu ve skupinách léčených vehikulem a lékem a výskyt tonických záchvatů se použil pro výpočet antikonvulzivních ED50 hodnot za použití probit analýzy (Litchifield J. T., Wilcoxon F., „A simplified method for evaluating dose-effects experiments“, J. Pharmacol. 1949; 96: 99-113). Myši se pro testování použily pouze jednou.
Skupiny DBA/2 myší (n = 5 až 10 na dávku) se testovaly na záchvaty indukované zvukem hodiny (dříve určený maximální účinek) po orálním podání léku. Všechny léky v tomto testu byly rozpuštěny v destilované vodě a byly podány orálně v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Nerozpustné sloučeniny byly suspendovány v 1% karboxymethylcelulóze. Dávky jsou vyjádřeny jako hmotnosti aktivního léku.
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také pří léčbě bolesti a fóbií (AM. J. Pain Manag, 1995, 5: 7-9).
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě příznaků manické, akutní nebo chronické, sporadické nebo recidivující deprese. Předpokládá se také, že budou použitelné také při léčbě a/nebo prevenci maniodepresivní psychózy (patent US 5 510 381).
Dále se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě poruch spánku. Hodnocení je popsáno v Drug. Dev. Res. 1988; 14: 151-159.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a podány v různých orálních a parenterálních dávkových formách. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány injekcí, to znamená intravenosně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intra55 duodenálně nebo intraperitoneálně. Také mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu
- 12CZ 301608 B6 podány inhalačně, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány transdermálně. Odborníkům v oboru bude jasné, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu vzorce I nebo příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné, nebo kapalné. Mezi pevné přípravky patří prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou působit také jako ředidla, chuťová korigens, pojivá, konzer1 o vační činidla, činidla podporující rozpadavost tablet nebo enkapsulační materiái.
V práškách je nosičem jemně dělená pevná látka, která je ve směsí s jemně dělenou aktivní složkou.
i5 V tabletách je aktivní složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, který má vhodné vazebné vlastnosti, a potom se směs lisuje do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od 5 až 10 % do 70 % aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, sacharóza, laktosa, pektin, dextrin, škrob, žela20 tina, tragant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Termín „příprava“ označuje zpracování aktivní sloučeniny s enkapsulačním materiálem jako nosičem za zisku kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tímto v asociaci s aktivní složkou. Obdobně je možno použít pastilky a oplatky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky a oplatky mohou být použity jako pevné dávkové for25 my vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nechá vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, nejprve roztavit a potom se v něm míšením homogenně disperguje aktivní složka. Roztátá homogenní směs se potom nalije do forem vhodné velikosti, nechá se vychlad30 nout a potom ztuhnout.
Mezi kapalné prostředky patří roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo roztoky vody a propy lengly kolu. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve vodném roztoku póly ethy lengly kolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korigens, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání mohou být připraveny dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přirozené nebo syntetické klovatiny, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a jiná dobře známá suspendační činidla.
Vynález dále zahrnuje pevné prostředky, které jsou určeny pro přeměnění na kapalné přípravky bezprostředně před použitím. Mezi takové kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou obsahovat, kromě aktivní složky, barviva, chuťová korigens, stabilizační činidla, pufry, artificiální a přirozená sladidla, disperzní činidla, zahušťovací činidla, solubilizační činidla a podobně.
so Farmaceutický prostředek je výhodně ve formě dávkové jednotky. V takové formě je prostředek rozdělen do dávkových jednotek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Dávková jednotka může být balený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášek ve viálkách nebo ampulích. Také mohou být dávkovou jednotkou kapsle, tablety, oplatky nebo pastilky, nebo vhodný počet těchto dávkových forem.
-13CZ 301608 B6
Množství aktivní složky v dávkové jednotce může být různé a může být v rozsahu 0,1 mg až 1 g, podle konkrétního použití a účinnosti aktivní složky, Při použití v lékařství může být lék podáván 3-krát denně, například ve formě kapsle obsahující 100 nebo 300 mg. Prostředek může, pokud je to žádoucí, obsahovat také jiná kompatibilní terapeutická činidla.
Při terapeutickém použití jsou sloučeniny použité ve farmaceutické metodě podle předkládaného vynálezu podávány v počátečních dávkách přibližně 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg/den. Výhodná je denní dávka v rozmezí od přibližně 0,01 mg do přibližně 100 mg/kg. Dávky však závisí na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Určení správné io dávky pro konkrétní situaci je snadné pro odborníka v oboru, Obecně, léčba se zahájí nižšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávky sloučeniny. Potom se dávky zvyšují po malých krocích, dokud není dosaženo optimálního účinku za daného stavu. Denní dávka může být rozdělena a podána v dílčích dávkách během dne, pokud je to žádoucí.
Následující příklady dokreslují předkládaný vynález a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu 20 Obecná schémata syntézy
Způsob 1
(O
a) LíA1H4;
b) pyridínium dichromat;
c) tríethylfosfonacetát;
d) nitromethan DBU;
e) i. H2 Pd/C; ii. HCI; iii. iontoměničová chromatografie.
- 14CZ JUIOUH Bó
Způsob 2
X = Oet nebo chirální oxazolidinová pomocná skupina 5
a) triethylfosfonacetát, NaH;
b) i. NaOh; ii. pivaloylchlorid, Et3N, XH;
c) R'MgBr, CuBr2 DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
to e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HCI; iii. iontoměničová chromatografie.
-15*
Specifické příklady
Syntéza příkladu 1: Kyselina 3-aminoethyl-5-methylheptanová
a) PDC, CH2C12;
b) NaH, triethylfosfonoacetát;
c) DBU, CH5NO2;
d) H2,10% Pd/C;
e) 6N HCl, reflux, iontoměničová pryskyřice (Dowex 50WX8, silně kyselá). 3-methyl-l-pentanal 11
Do míšené suspenze pyridiniumdichromatu (112,17 g, 298,1 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá 3-methyl-l-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Po míšení po dobu 2,5 hodiny se přidá 400 ml etheru a míšení pokračuje po dobu dalších 5 minut. Filtrát ze směsi se zahustí na malý objem a aplikuje se do Florisil kolony. Sloučenina se eluuje petroletherem a dále se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně za použití 10 % etheru v petroletheru jako eluens za zisku sloučeniny 11 (6,5 g, 44%). 'H-NMR (CDCI3) δ 9,72 (d, -CHO), 2,38 (dd, IH, -CH2CHO), 2,19 (dd, IH,-CH2CHO), 1,95 (m, IH, C2H5(CH3)CHCH2-), 1,4-1,0 (m), 0,9- 0,8 (m). Ethyl-5-methyl-2-heptenoat 12
Hydrid sodný (60% disperze, 2,4 g, 65 mmol) se promyje hexanem a suspenduje se v dimethoxyethanu (60 ml). Za chlazení v lázni led-voda se pomalu přidá triethylfosfonoacetát, během 5 minut. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a přidá se roztok 3-methyl-lpentanalu 11 (6,5 g, 65 mmol) v dimethoxyethanu (20 ml). Po zahřívání přes noc při teplotě zpětného toku se roztok zahustí, přidá se voda a hexan, organická fáze se separuje a vodný podíl odstraní. Roztok se promyje dvakrát solankou a suší se na síranu hořečnatém. Rozpouštědlo se odpaří za zisku sloučeniny 12 (6,75 g, 61%). 1H-NMR (CDCh) δ 6,89 (m, IH, -CH2CH:CH-16CZ 301608 B6
COOEt), 5,77 (d, IH, -€H2CH:CHCOOEt), 4,16 (q, 2H, -COOCH2CH3), 2,15 a 1,98 (IH, každý a multiplet, -CH2CH:CHCOOEt), 1,48 (m, IH, C2HS(CH3)CHCH2), 1,30-1,10 (m), a 0,83.
Ethyl-5-methyl-3-nitromethylheptanoat 13
Ethyl-5-methyl-2-heptanoat 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitromethan (21,97 g, 359,9 mmol) v acetonítrilu (80 ml) se mísí při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přes noc. Směs se zahustí na olej. Roztok oleje v etheru se promyje 1M HCI, solankou a suší se. 11 se odpaří za zisku světlého oleje, který se zpracuje chromatografii na silikagelu, za eluce 5 až io 10% etherem v petroletherů za zisku 13 (3,6 g, 42%). 1H-NMR (CDC13) δ 4,49- 4,39 (m),
4,12 - 4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36 - 1,18 (m), 0,86 - 0,79.
Kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová (Příklad 1)
Ethyl-5-methyl“3-nitromethylheptanoat 13 (3,6 g) se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti
20% Pd/C a odpaří se za zisku 14. Přidá se 30 ml kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří při redukovaném tlaku a zbytek se azeotropuje s toluenem. Vodný roztok zbytku se aplikuje do Dowex 50WX 8-100 iontoměničová pryskyřice, která se promyla na neutrální pH vodou HPLC čistoty. Kolona se eluuje vodou do té doby, než je eluát neutrální, a potom 0,5M roztokem NH4OH za zisku frakcí obsahujících kyselinu 3-aminomethyl-5-methylheptanovou. Frakce se smísí a dále se zpracují chromatografii na C18 koloně. Sloučenina se eluuje 40% vodou v methanolu a krystalizuje se zmethanoluetheru za zisku sloučeniny příkladu 1 (630 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ 2,83 (m, IH), 2,75 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,15 (m, IH), 1,95 (IH, bs), 1,38 (IH, m), 1,3 - 1,15 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH3). MS zjištěn molekulový iont při (M+l) 174 a další ionty při 156,139 a 102. Analýza vypočtena pro C9HI9NO2: C, 62,39; Η 11,05; N 8,08. Zjištěno: C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
Podobným způsobem se připraví sloučeniny následujících příkladů: kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina 3-aminomethyI-5-methyldekanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methylundekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyldodekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyltridekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-cyklobutylhexanová;
kyselina 3-aminomethyI-5-cyklopentylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-cyklohexylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-trifluormethylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-fenylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-{2-chlorfenyl)hexanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-(3-chlorfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-(3-chlorfenyl)hexanová; kyselina 3“aminomethyl-5-(2-methoxyfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-(3-methoxyfenyl)hexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)hexanová; a kyselina 3-am inomethyl-5-(fenyI methy l)hexanová.
- 17CZ 301608 B6 n
Syntéza sloučeniny z příkladu 2:
Kyselina (3R,4S}-3-aminomethyM,5-dimethylhexanová
OH
Ph .N
O O O
(sloučenina příkladu 2)
- 18CZ 301608 B6
Činidla a reakční podmínky:
a) (RH-H-fenyl-2-oxazolidinon, (CH3)3CCOC1, Et3N, LiCl, THF, -20 až 23 °C;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF, -35 °C;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF, -78 °C až -40 ŮC;
d) LiOR, H2O2, THF, H2O, 25 °C;
e) BH3Sme2, THF, 0 až 25 °C;
f) pTsCl, pyridin, 25 °C;
g) NaN3, DMSO, 60 °C;
io h) Raneyho nikl, MeOR, H2;
i) -3M HCI, reflux, iontoměničová pryskyřice (Dowex 5OWX8, silně kyselá).
[R-(E)]3-(4-methy lpent-2-enoyl)-4-fenyloxazolidin-2-on 16
Trimethy lacetylchlorid (7,8 g, 0,065 mol) se přidá ke kyselině 14 (6,9 g, 0,06 mol) a triethylaminu (18 g, 0,187 mol) v THF (200 ml) při teplotě -20 °C. Po 1 hodině se přidá chlorid lithný (2,35 g, 0,55 mol) a (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinon (8,15 g, 0,05 mol) a hustá suspenze se zahřeje na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se suspenze přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný pevný materiál se rekrystalizuje z hexanu/ethylacetátu (5:1) za zisku oxazolidinonu 16 ve formě bílého pevného materiálu (8,83 g, 68%). IH NMR (CDC13) δ 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, IR, J = 15,4 a 12 Hz), 7,02 (dd, IR, J= 15,4 a 6,8 Hz), 5,45 (dd, IR, J= 8,8 a 3,9 Hz), 4,68 (t, IH, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, IR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 2,50 (m, IH), 1,04 (d, IR, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, IH, J = 1,4 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R*)3-(3,4-dimethylpentanoyl)-4-fenyloxazolidin-2-on 17
Do komplexu bromidu měďného - dimethylsulfidu v THF (45 ml) při teplotě -20 °C se přidá methylmagnesiumchlorid (jako 3M roztok v THF). Po 20 minutách se oxazolidinon 16 (3,69 g, 0,014 mol) v THF (20 ml) přidá po kapkách během 10 minut. Po 2,5 hodinách se reakční směs utlumí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se promyjí ÍM kyselinou chlorovodíkovou a potom 5% vodným roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oxazolidinonu 17 ve formě bílého pevného materiálu (3,39g, 88%). lH NMR (CDC13) δ 7,30 (m, IH), 5,40 (dd, IH, J = 8,8 a 3,7 Hz), 4,63 (t, IH, J = 8,8 Hz),
4,21 (dd, IH, J = 8,8 a 3,7 Hz), 2,85 (dd, IH, J = 16,1 a 5,6 Hz), 2,8 (dd, IH, J = 16,1 a 8,5 Hz),
1,90 (m, IH), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%).
terc-butylester kyseliny [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5_dimethyl-3-(2-oxo-^l-fenyloxazolidin-340 karbonyl)hexanové 18
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (14,4 ml, 0,014 mol 1 M roztoku v THF) se přidá do roztoku oxazolidinonu 17 (3,37 g, 0,012 mol) v THF (35 ml) při teplotě -78 °C. Po 35 minutách se přidá terc-butylbromacetát (3,5 g, 0,018 mol) a roztok se hned zahřeje na teplotu -40 °C. Po 3 hodi45 nach se reakční směs utlumí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 9:1 až 5:1 hexanu/ethylacetátu) se získá ester 18 (3,81 g, 82%) ve formě bílého pevného materiálu. ’HNMR (CDC13) δ 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, IH, J = 8,4 a 3,1 Hz), 4,67 (t, IH, J = 8,7 Hz), 4,41 (df IH, J - 12,0 a 3,5 Hz), 4,25 (dd,
IH, J = 8,68 a 3,1 Hz), 2,65 (dd, IH, J = 16,9 a 12,0 Hz), 2,25(dd, IH, J = 16,9 a 3,5 Hz), 1,6 (m, IH), 1,45 (m, IH), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, IH, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, IH, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, IH, J = 7,0 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
-19CZ 301608 B6
4-terc-butylester kyseliny (3R,4S}-2-( 1,2-dimethylpropyl)jantarové 19
Do oxazolidinonu 18 (3,62 g, 9,3 mmol) v THF (54 ml)/voda (15 ml) se přidá předem smíšený roztok hydroxidu lithného (20 ml 0,8M vodného roztoku, 0,016 mol)/H2O2 (5,76 ml, 30% vodného roztoku). Po 7 hodinách se roztok naředí vodou a přidá se kyselý siřičitan sodný (asi 10 g). Po míšení po dobu další 0,5 hodiny, se dvě vrstvy separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Vodná fáze se potom okyselí (pH 2) ÍM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (5:1 hexan/ethylacetát) io se získá kyselina 19 (2,1 g, 95 %) ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCl,) δ 3,0 (m, IH), 2,55 (dd, IH, J= 16,6 a 11,2 Hz), 2,27 (d, IH, J= 16,6 a 3,4 Hz), 1,70 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,45 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, IH, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, IH, J 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 243 [M-H, 100%].
terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-hydroxymethyl-4,5-dimethyIhexanové
Komplex boran-methylsulfid (16 ml, 0,032 mol 2M roztoku THF) se přidá do míšeného roztoku kyseliny 19 (1,96 g, 8 mmol) v THF (20 ml) při teplotě 0 °C. Po 20 hodinách se přidává methanol do té doby, než ustane šumění, a roztok se zahustí. Rychlou chromatografií (gradient 5:1 hexan/ethyl) se získá alkohol 20 (129 g, 70%) ve formě bezbarvého oleje. 'HNMR (CDC13) δ 3,62 (m, IH), 2,32 (m, IH), 2,14 (m, IH), 1,6 (m, IH), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, IH), 0,93 (d, IH, J = 6,8 Hz), 0,86 (d, IH, J = 6,8 Hz), 0,77 (d, IH, J - 6,9 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 175 [M-tBu, 100%].
terc-butylester kyseliny (3R,4S)-4,5-dimethyl-3-(toluen-4-suIťonyloxymethyl)hexanové p-Toluen sul fony leh lorid (847 mg, 4,4 mmol) se přidá do míšeného roztoku alkoholu 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) a triethylaminu (1,23 ml, 8,88 mmol) v CH2C12 (20 ml) při teplotě 0 °C a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se roztok promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 100 až 92% hexan/ethylacetát) se získá tosylát 7 (1,22 g, 86%) ve formě husté klovatiny. 'HNMR (CDC13) δ 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, IH), 1,40 (m, IH), 1,32 (s, 9H),
127 (m, IH), 0,78 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H,J = 7,1 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%]. terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-azidomethyl-4,5-dimethylhexanové
Roztok tosylátu 21 (1,19 g, 3,1 mmol) a azidu sodného (402 mg, 6,2 mmol) v DMSO (15 ml) se zahřeje na teplotu 60 °C na dobu 2,5 hodiny. Přidá se voda (100 ml) a roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (9:1 hexan/ethylacetát) se získá azid 22 (628 mg, 80%) ve formě bezbarvého oleje. 'HNMR (CDC13) δ 3,4 (dd, IH, J= 12,21 a 6,11 Hz), 3,3 (d, IH, J = 21,11 a 6,59 Hz), 2,30 (dd, IH,
J= 15,14 a3,66Hz), 2,25 (m, IH), 2,05 (dd, IH, J = 15,14 a 9,04 Hz), 1,55 (m, IH), 1,45 (s,9H), 1,35 (m, IH), 0,95 (d, IH, J= 6,59 Hz), 0,90 (d, IH, J- 6,83 Hz), 0,80 (d, IH, J - 7,08 Hz). MS (m/z): (relativní intenzita): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-Nj-tBu, 100%].
terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-aminomethyM,5-dimethylhexanové 23 a [4R-[4R*(S*)]]50 4(l,2-dimethylpropyl)pyrrolidin-2-on 24
Azid 8 (640 mg, 2,5 mmol) a Raneyho nikl (1 g) v methanolu (50 ml) se třepou v atmosféře vodíku po dobu 4 hodin. Roztok se přefiltruje a filtrát se zahustí za zisku směsi aminu 23 a laktamu 24, které se použijí bez dalšího přečištění v následujícím stupni.
-20CZ 301608 B6
Kyselina (3 R,4S)-3-aminomethyM,5-d imethy lhexanová (Příklad 2)
Roztok aminu 23 a laktamu 24 (500 mg) v 3M kyselině chlorovodíkové se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Roztok se zahustí a získaný pevný materiál se zpracuje sekvenčním přečištěním, které zahrnuje iontoměničovou chromatografií (Dowex 50WX8, silně kyselá), tvorbu oxalátové soli a potom další přečištění iontoměničovou chromatografií (Dowex 50WX8, silně kyselá) za zisku sloučeniny příkladu 2 (343 mg) ve formě bílého pevného materiálu. ’H NMR (D2O) δ 2,87 (m, 2H), 2,22 (dd, IH, J- 15,4 a 3,4 Hz), 2,12 (m, IH), 1,93 (dd, IH, J = 15,4 a 9,5 Hz), 1,38 (m, IH), 1,12 io (m, IH), 0,77 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,74 (d, IH, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, IH, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 174 [M+H, 100%].
Podobným způsobem mohou být připraveny sloučeniny z následujících příkladů: kyselina 3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanová;
kyselina (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethylhexanová; kyselina (3S,4S)-3-aminomethyM,5-dimethylhexanová; kyselina (3R,4R)-3-aminomethyl—4,5-dimethylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-4-isopropylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-4-isopropylheptanová;
kyselina 3-aminomethyM—isopropyloktanová;
kyselina 3-aminomethyl-4-isopropylnonanová; kyselina 3-aminomethyl-4-isopropyldekanová; a kyselina 3-aminomethyl-4 fenyl-5-methylhexanová.
-21 CZ 301608 B6
Rn
(32)
Sloučenina vzorce 30 může být připravena ze sloučeniny vzorce 29 reakcí s vodným roztokem 5 kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková a podobně, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Alternativně může být sloučenina vzorce 30 připravena ze sloučeniny vzorce reakcí a kyselinou trifluoroctovou v rozpouštědle jako je CH2CI2 nebo EtOc a podobně. Sloučenina 32 může být připravena bazickou hydrolýzou Boc-chráněného laktamu, jako je sloučenina 31, která může být připravena ze sloučeniny 29 reakcí s di-terc-butyldikarbonátem v rozpouš10 tědle jako je THF a podobně. Reakce boc-laktamu 31 svodným roztokem hydroxidu sodného povede k zisku kyseliny 32.
Sloučenina vzorce 29 může být připravena ze sloučeniny vzorce 28 (n=0) reakcí se sodíkem nebo lithiem v amoniaku. Výhodně je reakce provedena se sodíkem v amoniaku. Alternativně může být sloučenina vzorce 29 připravena ze sloučeniny vzorce 28 (n=l nebo 2) reakcí s dusičnanem ceričitoamonným ve směsi s acetonitrilem a vodou. Další metody pro odstranění substituovaných alkoxy-benzylových skupin z dusíku jsou popsány v Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2. vydání, 1991, ato způsoby mohou být použity.
-22CZ 301608 B6
Sloučeniny vzorce 28 mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogenid nebo alkylsulfonát, výhodnějodid) pomocí reakcí vytvářejících vazbu uhlík—uhlík, které jsou známé v oboru. V literatuře je popsáno několik metod pro kopulaci organohalogenidů nebo organoalkylsulfonátů s organokovovými činidly za přítomnosti různých solí kovů, jako je shrnuto v Comprehensive Organic Synthesis, svazek 3: 413. Například, sloučenina vzorce 28 může být připravena ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je jodid) reakcí s vhodným sekundárním halogenidem (chloridem nebo jodidem) za přítomnosti hořčíku, jodu a dimethylsulfidu brom-měďnatého, v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran. Alternativně může být použita metoda podle ElMarini, Synthesis, 1992: 1104. Tak může být sloučenina vzorio ce 28 připravena ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je jodid) reakcí s vhodným sekundárním halogenidem (jako je jodid) substituovaným methylem, za přítomnosti hořčíku, jodu a tetrachlorměďnanu lithného, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a podobně.
Sloučenina vzorce 27 inkorporuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, na které může být provedena is nukleofilní substituce vhodným nukleofilním činidlem. Příklady takových odštěpitelných skupin jsou halogenidy, jako je chlor, brom nebo jod, a sulfonové estery, jako je mesylat, tosylat, triflát, nosylat a podobně. Sloučenina vzorce 27 (kde LG znamená jodid) může být připravena ze sloučeniny vzorce 26 reakcí s jodem, trifenylfosfinem a imidazolem, v rozpouštědle jako je toluen a podobně.
Sloučenina vzorce 26 může být připravena ze sloučeniny vzorce 25 reakcí s borohydridem kovu, jako je borohydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo DMF a podobně.
Sloučenina vzorce 25 může být připravena způsobem podobným způsobu popsanému v J. Org.
Chem. 190, 45: 810-814; nebo Nielsen et al., J. med. Chem. 1990; 33: 71-77, za použití vhodného benzylaminu, jako je například benzylamin, 4-methoxybenzy lamin nebo 2,4-dimethoxybenzylamin.
Alternativně může sloučenina vzorce 26 reagovat se sodíkem a amoniakem za zisku
4-hydroxymethylpyrrolidinonu, který může být jodován za zisku 4-jodmethylpyrrolidinonu. 4-jodmethy 1 pyrrolidinon může potom reagovat s organokovovým činidlem podle výše uvedeného způsobu, což znamená, že není nutné chránění laktamového dusíku, jak je popsáno dále.
(26)
Analogicky s výše uvedenými způsoby může být použit laktam vzorce 33 (pro obecný způsob 35 přípravy viz Nielsen et al., J. med. Chem, 1990; 33: 71-77), což vede k dosažení fixovaného stereochemického uspořádání na C3 výsledných aminokyselin.
-23CZ 301608 B6
Mezi sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem, patří: Kyselina 3-arninomethyl-5-methyl-6-fenylhexanová; kyselina 3-aminomethy 1-6-( 4-chlorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-(3-chlorfenyl)-5-methylhexanová;
kyselina 3-aminomethyl-6-(2-ch]orfenyl)-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethy l-6-(4-fluorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-(3-f]uorfenyl)“5-methylhexanová; kyselina 3-amÍnomethyl-6-(2-fluorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-7-fenylheptanová;
io kyselina 3-aminomethy 1-7-( 4-chlorfeny l)-5-methy lheptanová;
kyselina 3-aminomethyl-7-(3-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-(2-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-(4-fluorfenyl)-5-methylheptanová; kysel ina 3-aminomethy l-7-(3-fluorfenyl)-5-methy lheptanová;
kyselina 3-am i nomethyl-7~(2-fluorfenyl)-5-methy lheptanová;
kyselina (3 S)-3-am inomethy l-6-cyklopropyl-5-methylhexanová; kyselina (3 S)-3-aminomethy l-6-cyklobuty 1-5-methylhexanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methylhexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methy lheptanová;
kysel ina (3 S)-3-aminomethy l-7-cykIobutyl-5-methylheptanová; kyselina (3 S)-3-am inomethy l-7-cyklopentyl-5-methy lheptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethy 1-7-cyklohexy 1-5-methy lheptanová; kyselina (3 S)-3-am inomethy l-8“cyklopropyl-5-methyloktanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methy lheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyloktanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyldekanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methylundekanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyI-5,9-dimethyldekanová; ky sel i na (3 S)-3 -am inomethy 1-5,6-d imethy lheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5,6,6-trimethylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-cyklopropylhexanová; kyselina (3S)-3-aminornethyl-6-fluor-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová; kyselina (3 S)-3-am inomethy 1-7,7,7—tr ifl uor-5-methy lheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyI-8,8,8-trifluor-5-methyloktanová kyselina (3S)-3~aminomethyl-5-methylhept~6-anová;
-24CZ JU16U8 BĎ kyselina (3S)-3-aminomethyl-5--methylokt-7-anová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methylnon-8-anová; kyselina (E)—(3 S)-3-aminomethy l-5-methylokt-6-anová; kyselina (ZH3S)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová;
kyselina (E)-43S)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anQvá; kyselina (Z)-(3 S)-3-aminomethyI-5-methy Inon-6-anová; kyselina (E)-(3 S)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (E)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyldec-7-anová; i o kyselina (Z)-(3 S)-3-aminomethy I-5-tnethyldec-7-anová;
kyselina 3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-cykk>pentyl_5-methylhexanová; kyselina 3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methylbexanová;
is kyselina 3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7”Cyklopentyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyloktanová;
kyselina 3-aminornethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-5“methyloktanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methyldekanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylundekanová; kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanová; kyselina 3-aminomethyl_5,8-dimethylnonanová;
kyselina 3-aminomethyl-5,9-dÍmethyldekanová; kyselina 3-aminomethyl-5,6-dimethyIheptanová; kyselina 3-aminomethyl-5,6,6“trimethylheptanová; kyselina 3-amÍnomethyl-5-cyklopropylhexanová kyselina 3-aminomethyl-6-fluor-5~methyIhexanová;
kyselina 3-aminomethyl-7-fluor-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methylheptanová; kyselina 3-aminomethyl-8,8,8-trifluor_5-methyloktanová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylhept-6-anová;
kyselina 3~aminomethyl-5-methylokt-7-anová; kyselina 3-aminomethyl-5-methylnon-8-anová; kysel ina (E)-3-aminomethy 1-5-methy lokt-6-anová; kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová; kyselina (E)-3-aminomethyl-5-niethylnon-6-anová;
-25CZ 301608 B6 kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anová; kyselina (E)-3-amÍnomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (E)-3-aminomethyl-5-methyldek-7-anová; a kyselina (Z)-3-aminomethyl-5-methyldek-7-anová.
Způsob 4
io Sloučenina vzorce 40 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí s diethy laminofluoridem síry v rozpouštědle jako je methylenchlorid, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Jsou známé a mohou být použité další metody fluorinace alkoholů, jak je popsáno ve Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92: 505-519. Sloučeniny vzorce 40 mohou být přeměněny na požadované γ-aminokyseliny způsobem popsaným ve způsobu 3,
Sloučenina vzorce 39 může být připravena ze sloučeniny vzorce 38 reakcí s oxidem osmičelým a jodistanem sodným v rozpouštědle jako je THF a voda a redukcí získaného meziproduktu s borohydridem sodným v rozpouštědle jako je ethanol.
Sloučeniny vzorců 38 a 34 mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce 33 způsobem popsaným ve způsobu 3.
-26CZ 301608 B6
Alternativní postup pro syntézu alkoholu 39 (n=0) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 36 s borohydridem kovu, jako je borohydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo DME a podobně, za zisku sloučeniny vzorce 37, fluorinaci, která může být provedena podobně jako při přípravě sloučeniny vzorce 40. Sloučenina vzorce 36 může být připravena ze sloučeniny vzorce
35 reakcí s chloridem sodným nebo lithným ve vodném DMSO při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Výhodně se reakce provede za použití chloridu sodného ve vodném roztoku DMSO při teplotě zpětného toku. Sloučenina vzorce 35 může být připravena ze sloučeniny vzorce 34 reakcí s vhodným diesterem kyseliny methylmalonové, jako je dimethylmethylmalonat a podobně, s hydridem sodným v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobit) ně. Výhodně je reakce provedena přidáním NaH do roztoku dimethy Imethy Imalonatu v DMSO a potom následuje přidání laktamu 34 (kde LG je výhodně jodid neboje stejný, jak je definován ve způsobu 3), který je předem rozpuštěný v DMSO.
Sloučeniny 39 a 37 mohou být přeměněny na volné aminokyseliny s hydroxylovou skupinou způsoby popsanými výše.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-amÍnomethyl-8-fIuor“5-methyloktanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-9-fluor-5-methylnonanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-hydroxy-5-methylheptanová; a kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-hydroxy-5-methylhexanová.
Způsob 5
(42) (43)
-27CZ 301608 Bó
Sloučenina vzorce 41 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí s vhodným alkyljodidem (nebo alkylsulfonátem), jako je methyljodid a podobně, a bází jako je n-butyllithium nebo hydrid sodný a podobně, v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Výhodně se reakce provede přidáním NaH do roztoku alkoholu v DMSO, po kterém následuje přidání alkyl5 jodídu a zahřívání reakční směsi pří teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Konverze sloučenin vzorce 41 na γ-aminokyseliny byla popsána výše.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 41 získány ze sloučenin vzorce 42 (kde LG = jodid, bromid nebo ester kyseliny sulfonové, jak je uvedeno ve způsobu 3) reakcí s vhodným alkoxyloio vým aniontem v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Sloučenina vzorce 42 může také sloužit jako substrát pro procesy vytvářející vazbu uhlík—uhlík, jak jsou popsány ve způsobu 3.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny:
kyselina (3S)-3-aminomethyf-7-hydroxy-5-methyÍheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyI-7-methoxy-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyI-5-methyl-7-propoxyheptanová; kysel ina (3 S)-3-aminomethyl-7-fluormethoxy-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-amÍnomethyl-7-(2-fluorethoxy)~5-methylheptanová;
kysel ina (3 S)-3--aminomethy]-5-methy 1-7-(3,3,3-trifluorpropoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-hydroxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-ó-ethoxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-propoxyhexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-6-fluormethoxy-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyM>-(2-fluorethoxy)-5-methylhexanová; a kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3,3,3-trifluorpropoxy)hexanová.
-28CZ 3016U8 B6
Způsob 6 (SVCitronellol a/nebo {S)-átroneUyibromid
(46)
I
Sloučeniny vzorce 53 mohou být připraveny ze sloučenin vzorce 45 způsobem uvedeným výše a obecnými postupy popsanými v Hoekstra et al, Organic Process Research and Devolopment, 1997; 1:26-38.
Sloučeniny vzorce 45 mohou být připraveny ze sloučenin vzorce 44 reakcí s roztokem oxidu chromového ve vodě/kyselině sírové. Mohou být použity alternativními metody štěpení olefinu ve sloučenině 44, jak je podrobně popsáno v Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS ío Monograph 186, ACS 1990: 77.
Sloučeniny vzorce 44 (kde R2 - alkyl, rozvětvený alkyl, cykloalkyl, alkylcykloalkyl) mohou být připraveny z (Sj-citronellylbromidu reakcemi vytvářejícími vazby uhlík—uhlík, které jsou známé v oboru a které jsou popsány ve způsobu 3. Substituce halogenidů v (S)-citronellylbromidu is alkoxyanionty může být použita pro získání sloučeniny vzorce 44, kde R = alkoxy- nebo fenoxy- ether (ajejich vhodné substituce podle vzorce 1). Alternativně může být (S)-citronellol použit pro získání sloučeniny vzorce 44 reakcí (S>—citronellolu s bází, jako je hydrid sodný, a reakcí vzniklého alkoxidu s vhodným alkylhalogenidem za zisku etherů. V jiném způsobu může být (S}-citronellylbromid (nebo vhodný sulfonový ester jako je, například, (S)-3,7-dimethyíokt20 6-enyl ester kyseliny methansulfonové) redukován s vhodným borohydridem kovu nebo s hydridy hliníku, jako je LAB, za zisku (R)-2,6-dimethylokta-2-enu.
-29CZ 301608 B6
Odborník v oboru bude schopen provést racionální volbu R nebo S-citronellolu nebo R nebo
S-cítronellylbromidu, která povede k zisku požadovaného izomeru na C5 výsledné aminokyseliny.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny:
Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methy Iheptanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxyheptanová;
ío kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-isopropoxy-5-methylheptanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-am i nomethyl-7-terc-butoxy-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluormethoxy-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-{2-fluorethoxy)-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aTninomethyl-5-methyl-7-(3,373-trifluorpropoxy)heptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-benzyloxy-5-methylheptanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-am inomethy 1-5-methy l-7-fenoxyheptanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-aminomethyl-7-(4-chlorfenoxy)-5-methy Iheptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenoxy)-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminoniethyl-7-(2-chlorfenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-7-{4-fluorfenoxy)-5-methy Iheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-<3-fIuorfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-aminomethyl-7-(2-fluorfenoxy)-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5S)-3-amínomethyl-7-(4-methoxyfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-methoxyfenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3 S, 5 S)-3-am i nomethyl-7-(2-methoxyfenoxy)-5~methy Iheptanová;
kyše li na (3 S, 5 S)-3-am inomethy 1-5-methy l-7-(4-trifluormethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-triťluormethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluormethylfenoxy)heptanová; kysel ina (3 S,5 S)-3-am inomethy 1-5-methy l-7-(4-nitrofenoxy)heptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyI-7-(3-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5 R)-3-aminomethyl-7-cyklobuty 1-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methy Iheptanová;
kyselina (3 S, 5 R)-3-am inomethy 1-7-cyklohexy 1-5-methy Iheptanová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyÍ-8--cyklopropyl-5-methyloktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanová; kyselina (3 S, 5 R}-3~amÍnomethyl-8-cyklopenty 1-5-methy loktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminomethy 1-5-methy Iheptanová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-5-methyloktanová; kyselina (3S,5R)-3“aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina (3S,5R)~3-aminomethyl-5-methyldekanová, kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylundekanová;
kyselina (3 S,5R}-3-aminomethyl-5,9-dimethy Idekanová;
-30CZ 3V16UV B6 kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanová; kysel ina (3 S,5R)-3-aminomethy l-7-fiuor-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyloktanová;
kyselina (3S,5R)-3-amínomethyl-5-methyl-7-fenylheptanová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chlorfeny l)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-{3-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxyfeny l)-5-methylheptanová;
i o kyselina (3 S,5 R)-3-aminomethy l-7-(3-methoxyfenyl)-5-methy Iheptanová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminomethy l-7-(2-methoxyfenyl)-5-methy Iheptanová; kyselina (3 S,5R}-3-aminomethyl-7-(4-fluorfenyl)-5-methy Iheptanová; kysel ina (3 S,5 R)-3-aminomethyl-7-(3-fluorfenyl)-5-methy Iheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fIuorfenyl)-5-methylheptanová; a kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,10-dimethylundekanová.
Způsob 7
Sloučenina vzorce 58 může být připravena ze sloučeniny vzorce 57 reakcí s borontrifluoriddiethyletheratem a triethylsilanem v rozpouštědle jako je CH2C12. Alternativně může být použit způsob popsaný v Meyers, J. Org. Chem., 1993;58:36-42, ve kterém reaguje sloučenina vzorce 57 s kyanoborohydridem sodným v rozpouštědle jako je THF/methanol s 3% HCI v methanolu.
Sloučenina vzorce 57 může být připravena ze sloučeniny vzorce 56 reakcí s dimethylaminem v rozpouštědle jako je DMF a podobně způsobem popsaným v Koot, Tetrahedron Lett., 1992;33:7969-7972.
Sloučenina vzorce 56 může být připravena ze sloučeniny vzorce 54 reakcí vhodného primárního halogenidu 55 (jodidu, bromidu nebo chloridu) za standardních transmetalačních podmínek s tBuLi a reakcí vzniklého organokovového činidla s vhodnou solí mědi, jako je například
-31 CZ 301608 B6 bromid nebo jodid měďnatý. Vzniklá organo-měďnatá sloučenina se přidá k laktamu (viz Koot et al, J, Org. Chem., 1992;57:1059-1061, kde je popsána příprava chirálního laktamu 54) v rozpouštědle jako je THF a podobně. Postup podle Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972 je příkladem tohoto způsobu.
Odborník v oboru bude schopen provést racionální volbu R nebo S-primámího halogenidu 55, který povede k zisku požadovaného izomerů na C5 výsledné aminokyseliny.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: to Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methoxyhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-ethoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-5-propoxyhexanová; kyselina (3S,5S}-3-aminomethyl-5-isopropoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-terc-butoxyhexanová;
kyselina (3S,5Sý-3-aminomethyl-5-fluormethoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-fluorethoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3,3,3-trifluorpropoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-fenoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-chlorfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-chlorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-chlorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-fluorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-fluorfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-fluorfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-{4“methoxyfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(3-niethoxyfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-methoxyfenoxy)hexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-5-(4-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3 S, 5 S)-3-aminomethyl-5-(3-nitrofenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-(2-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-methoxy_5-methyIhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-ethoxy-5-methylhexanova; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-6-propoxyhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-Ísopropoxy-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-terc-butoxy-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fluonnethoxy-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorethoxy)-5-methylhexanová; kyselina(3S,5S)-3 -ami nomethy 1-5-methy 1-6-(3,3,3-tri fluorpropoxy )hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenoxyhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-ó-(4~chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-amtnomethyl-6-(3-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluorfenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-flu0rfenoxy}-5-methylhexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-ó-(4-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová;
-32CZ 301608 B6 kyselina (3 S, 5 S)-3-aminomethy 1-6-( 3-methoxyfenoxy )-5~methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethy l-5-methyl-6-(4-trifluormethy lfenoxy)hexanová;
kysel ina (3 S,5 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-6-(3-trifluormethy lfenoxy)hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl“5-methyl-ó-(2-trifluormethylfenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyI-5-rnethyl-ó-(4-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethyl-5-methy l-6-(3-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-ammomethyl-5-methyl-6-(2-nÍtrofenoxy)hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-benzyloxy-5-methylhexanová;
io kyselina (3 S, 5 R)-3-aminomethyl-6-cyklopropy 1-5-methy Ihexanová;
kyselina (3 S, 5 R)-3-aminomethyl-6-cyklobuty 1-5-methy Ihexanová; kyselina (3S,5R)-3-amínomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methylhexanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanová;
kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-5--methy (oktanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanová; kyselina (3 S, 5 R)-3-aminomethy 1-5-methy lundekanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethy 1-5-methy Idodekanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,7-dimethyloktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,8-dimethylnonanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,9-dimethyldekanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5,10-dimethylundekanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5,6-dimethylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5)6,6-trimethylheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cykIopropylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fIuor-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fIuor-5-methylheptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyloktanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyloktanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-ó-fenylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-amínomethyl-6-(4-chlorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-ehlorfenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-amÍnomethyl-6-(4—methoxyfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3$,5S}-3-ammomethyl-6-(3-methoxyfenyl)-5-methyIhexanová; kyselina (3S,5S}-3-aminomethyl-6-(2-methoxyfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3 S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluorfenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluorfenyl)-5-methylhexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluorfenyI)-5-methylhexanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-5-methyI-7-fenylheptanová; kyselina (3 S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chlorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3S.5R)-3-aminomethyl-7-(3-chlorfenyl)-5-methylheptanová;
-33CZ 301608 B6 kyselina (3 S,5 R)-3-aminomethyl-7-(2-ch lorfeny l)-5-methy lheptanová;
kyše li na (3 S,5 R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy feny I)-5-methy lheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxyfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxyfenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3 S, 5 R)-3-aminomethyl-7-(4-fluorfenyl)-5-methy lheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7“(3-fluorfenyl)-5-methylheptanová; kyselina (3 S.5 R)~3-aminomethyl-7-(2-fluorfenyl)-5-methy lheptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylhept-6-anová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylokt-7-anová;
io kyselina (3S,5R)-3-aminomethyI-5-methylrton-8-anová; kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová; kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylokt-6-anová; kyselina (Z)~(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anová; kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnon-6-anová;
kyselina (E>-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnon-7-anová; kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyI-5-methyldek-7-anová; a kyselina (EH3S, 5 R)-3-aminomethyl-5-methylundek-7-anová.
Způsob 8
(39> (59) (60)
Sloučenina vzorce 60 může být připravena ze sloučeniny vzorce 59 reakcí s vhodně substituovaným fenolem (včetně fenolu samotného) za podmínek popsaných v Mítsunobu, Synthesis, 1981:
1.
Sloučenina vzorce 59 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí se sodíkem nebo lithiem a podobně v amoniaku. Výhodně je reakce provedena se sodíkem v amoniaku.
Přímá hydrolýza sloučeniny 60 vede k zisku požadované aminokyseliny, nebo může být použito hydrolýzy Boc chráněného laktamu.
Mezi sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem, patří:
Kyselina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-7-fenoxyheptanová;
kyselina (3 S)-3-am i nomethyl-7-(4~chlorfenoxy)-5-m ethy lheptanová;
kyselina (3S)-3“aminomethyl-7-(3-chlorfenoxy)-5~methylheptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethy l-7-(2-chlorfenoxy)-5-methy lheptanová;
-34CZ 3U16U8 Bó kyselina (3 S)-3-aminomethy l-7-(4-fluorfenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3--aminomethyl-7-{3-fluorfenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3 S>-3-aminomethy 1-7-( 2-fluorfenoxy)-5-methylheptanová;
kysel ina (3 S)-3-aminomethy l-7-(4-methoxyfenoxy)-5-methy Iheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(3-methoxyfenoxy)-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxyfenoxy>-5-methylheptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-trifluormethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-triťluormethylfenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyí-7-(2-trifluormethylfenoxy)heptanová;
io kyše 1 ina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-7-{4-nitrofenoxy)heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitrofenoxy)heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-chlorfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminornethyl-6-(2-chlorfenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethy l-Ó-(4-fluorfenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-fluorfenoxy)-5-methylhexanová; kysel ina (3 S)-3-aminomethyl-6-(2-fIuorfenoxy)-5-methy Ihexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxyfenoxy)-5-methylhexanová;
kysel ina (3 S)-3-aminomethy l-6-{2-methoxy fenoxy)-5-methy Ihexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-{4-trifluormethy lfenoxy)hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl“ó-(3-trifluormethylfenoxy)hexanová; kysel ina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-ó-(2-trifluormethy lfenoxy)hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-nitrofenoxy)hexanová;
kyselina (3 S)-3-aminomethy 1-5-methy l-6-(3-nÍtrofenoxy)hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6~<2-nitrofenoxy)hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenoxyhexanová; a kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(4-chlorfenoxy)-5-methylhexanová.
Způsob 9: Syntéza C-4 substituovaných analogů
(63) (64)
Sloučenina vzorce 64 může být připravena ze sloučeniny vzorce 63 reakcí sloučeniny 63 s vodíkem při 344,7kPa (50 psi) za přítomnosti katalyzátoru, jako je Raneyho nikl, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je například methanol. Získaný materiál potom reaguje s vodným roztokem kyseliny, jako je 6M HCl, při teplotě mezi teplotou
-35CZ 301608 B6 místnosti a teplotou zpětného toku. Získaná směs může být zpracována iontoměničovou chromatografií za izolace produktu 64.
Sloučenina vzorce 63 může být připravena ze sloučeniny vzorce 62B reakcí s vhodnou bází, jako 5 je například hydrid sodný, n-butyllithium a podobně, a alkylačním činidlem, jako je terc-butylbromacetát nebo benzylbromacetát, v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Výhodně se reakce provede jako reakce roztoku sloučeniny vzorce 62B v THF s hydridem sodným a alkylace získaného aniontu s terc-butylbromacetátem.
io Sloučenina vzorce 62B může být připravena ze sloučeniny vzorce 62A reakcí s chloridem sodným v rozpouštědle jako je vodný DMSO při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku.
Sloučenina vzorce 62A může být připravena ze sloučeniny vzorce 61 reakcí s vhodným alkylhalogenidem kovu, jako je alkyllithiové činidlo nebo organo-mg-halogenid, v rozpouštědle, jako i? je THF nebo ether, za přítomnosti soli mědi, jako je například jodid měďnatý, dimethylsulfid bromidu měďnatého. Alternativně může být reakce provedena jako reakce nitrilu v rozpouštědle, jakoje ether, při teplotě místností nebo nižší teplotě s alkylmagnesiumchloridem.
Sloučenina vzorce 61 může být připravena za použití známých postupů pro kondenzaci isobutyl20 aldehydu a methylkyanoacetátu.
Způsob 10: C-4 substituce
(70) (7|) (72)
Dvojitě rozvětvené 3-substituované GABA analogy 72 mohou být připraveny ve dvoustupňovém procesu zazidu 71 pomocí hydrogenace azidu 71 za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je 5% palladium na uhlí, a hydrolýzou získaného laktamu se silnou kyselinou, jako je 6M HCl, při teplotě zpětného toku. Konečný produkt 72 může být izolován za použití iontoměničové chromatografie.
Sloučenina 71 může být připravena ve dvoustupňové reakci laktonu, jako je 70, s HBr, v rozpouštědle jako je ethanol, při teplotě například 0 °C, a reakcí získaného bromidu s azidem sodným, v rozpouštědle jakoje dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 10 a 80 °C.
-36CZ 301608 B6
Lakton 70 může být připraven ve dvou stupních oxidací sloučeniny, jako je 69, s oxidačním činidlem, jako je jodistan sodný, za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenía, v rozpouštědle jako je acetonitril, při teplotě mezi 0 a 100 °C, a reakcí získané sloučeniny s uhličitanem draselným v methanolu při teplotě mezi 25 a 70 °C a potom reakcí s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, v rozpouštědle jako je THF, při teplotě zpětného toku, nebo s vodným roztokem kyseliny, jako je HCI, při teplotě místnosti.
Sloučenina, jako je sloučenina 69, může být připravena redukcí sloučeniny 68 s hydridovým i o redukčním činidlem, jako je hydrid lithno-hlinitý, v rozpouštědle jako je ether nebo THF, a reakcí získaného alkoholu s acylačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny octové, za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin a podobně.
Sloučeniny vzorce 68 mohou být připraveny reakcí sloučenin, jako je 67, s vodíkem při přibližně
344,7 kPa (50 psi), za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je 5% palladium na uhlí, v rozpouštědle jako je ethanol. Sloučenina vzorce 67 může být připravena reakcí sloučeniny vzorce 66 s roztokem ethanolu nasyceného bromovodíkem. Sloučenina, jako je 66, může být připravena ze sloučeniny, jako je 65, reakcí sloučeniny se silnou bází, jako je diisopropylamin lithný, v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě -78 °C, a reakcí získaného anionu se sloučeninou, jako je benzylbromid nebo benzyljodid. Sloučeniny vzorce 66 (R = H nebo nižší alkyl) mohou být připraveny v optické formě způsoby známými z literatury (Davies, J., Org. Chem., 1999; 64(23):8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725-37; Monso, Tetrahedron, 1993; 49(20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10(7): 1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114(20):7652-60).
Specifické příklady
Příklad 3: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-5-methyloktanové
(Příklad 3)
-benzyl-4-hydroxymethylpyrrolidin-2-on 74
Borohydrid sodný (8,0 g, 0,211 mol) se přidá do roztoku methyl-l-benzyl-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 73 (viz Zoretic et al., 1: Org. Chem., 1980;45:810-814, kde je popsán obecný způsob syntézy) (32,0 g, 0,137 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (600 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 19 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml vody. Reakční směs se utlumí 1M kyselinou citrónovou a zahustí se za redukovaného tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem, suší se na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za zisku 17,47 g, 62 % alkoholu 74 ve formě čirého oleje. 'H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H), 4,38 (d, IH,
-37CZ 301608 B6
J = 14,7), 4,46 (d, IH, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, IH). MS, m/z (relativní intenzita): 207 [M+2H, 66%]. IR (KBr)-3345, 2946, 2866, 1651,
1445, 1025,737 a 698 cm1.
l-benzyM-jodmethylpyrrolidin-2-on 75
Do alkohol-laktamu 74 (ll,18g, 0,056 mol) v 210 ml toluenu se přidá trifenylfosfin (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) a jód (19,0 g, 0,075 mol). Po míšeni suspenze po dobu 1,5 hodiny se supematant vnese do jiné zkumavky, Lepivý žlutý zbytek se promyje dvakrát etherem a roztoky se smísí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu ío křemičitém, za eluce 1:1 směsí aceton/hexan, za zisku 7,92 g, 46 % jodlaktamu 75 ve formě žlutého oleje. 'H NMR (CDCL) δ 7,25 (m, 5H), 4,38 (d, IH, J = 14,6), 4,46 (d, IH, J = 14,6),
3,38 (dd, 1H, J = 7,8 a 2,2), 3,20 (dd, 1H, J = 5,6 a4,4), 3,12 (dd, IH, J = 7,3 a 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 a 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, IH, J - 10,5 a 9,7). MS, m/z (relativní intenzita): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 (M+2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 143S, 1267 a 701 cm'1.
l-benzyl^L-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 76
Do suspenze hořčíkových hoblin (0,50 g, 0,021 mol) v 15 ml suchého THF pod atmosférou dusíku se přidá krystal jodu a 2-brompentan (2,88 g, 0,019 mol). Po exotermické reakci, která se periodicky chladí v ledové lázni, se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. 8 ml
Li3CuCl4 (připraveného z 84 mg LiCl a 134 mg CuCl2 v 10 ml suchého THF) se přidá při teplotě 0 °C a potom se po kapkách přidá l-benzyM-jodmethyIpyrrolÍdin-2-on 75 v 15 ml suchého THF a získaná suspenze se mísí při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Míšení pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se reakce utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného. Voda se přidá pro rozpuštění vzniklé sraženiny a roztok se potom extrahuje etherem a suší se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 1:1 směsí aceton/hexan za zisku 1,13 g 69 % l-benzyl-4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 76, 'H NMR (CDCl,) δ 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, IH), 2,86 (m, IH), 2,56 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, IH), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH,CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-methy!pentyl)pyrrolidin-2-on 77
250 ml 3—hrdla baňka vybavená kondenzátorem se suchým ledem se ochladí na -78 °C. V baňce se kondenzuje amoniak (80 ml) a přidá se l-benzyl-4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) v 15 ml THF. Čerstvě připravené sodíkové korálky se přidávají do té doby, dokud přetrvává tmavě modré zabarvení. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku (-33 °C) po dobu 1 hodiny. Reakční směs se utlumí chloridem amonným a nadbytek amoniaku se nechá odpařit. Získaný zbytek se naředí vodou, extrahuje se dichlormethanem a suší se přes síran hořečnatý. Odpařením rozpouštědla, po kterém následuje chromatografie na oxidu křemičitém za eluce 1:1 směsí acetonu/hexanu, se získá 0,94 g, 86%
4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2~onu 77, ’H NMR (CDCb) δ 6,25 (br, IH), 3,44 (m, IH), 2,95 (m, IH), 2,54 (m, IH), 2,40 (m, IH), 1,98 (m, IH), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyIoktanová (příklad 3)
4-(2-Methylpentyl)pyrrolidin-2-on 77 (0,94, 0,007 mol) se rozpustí v 70 ml 6M HCl a směs se zahřívá pří teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a vodný roztok zbytku se aplikuje do Dowex 50WX 8-100 (silně kyselé) iontoměničové pryskyřice, která se promyla vodou HPLC čistoty. Kolona se eluovala, nejprve vodou, dokud neměl eluát konstantní pH, a potom 5% roztokem hydroxidu amonného. Frakce hydroxidu amonného se odpařily a azeotropovaly se s toluenem. Bílá sraženina se promyla acetonem, přefiltrovala se a sušila se ve vakuové pícce po dobu 24 hodin za zisku aminokyseliny (0,61 g, 59%). ’HNMR (CD3OD) δ 3,00 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,48 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,14 (brm, IH), 1,60 (brm, IH), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+H, 100%).
-38CZ 301608 B6
Příklad 4: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-5,7-dirnethyloktanové
l
(81) (80) f
Methylester kyseliny l-(4-methoxybenzyl)-5-oxopynOlidin-3-karboxylové 79
Do 4-methoxybenzylaminu (42 g, 0,306 mmol) v methanolu (40 ml) při teplotě 0 °C se přidá dimethylitakonát (48 g, 0,306 mmol) v methanolu (13 ml). Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Do roztoku se přidá IM HCl a potom ether. Dvě vrstvy se separují a vodná fáze se io extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4). Po přefiltrování se požadovaný materiál 79 vysráží zroztoku, odebere se a suší se ve vakuu. 23,26g, 296/0,
MS, m/z (relativní intenzita): 264 [M+H, 100%]. Analýza vypočtena pro C14H17N1O4: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Zjištěno: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4~hydroxymethykl-(4-methoxybenzyl)pyrrolidin-2-on 80
NaBHt (15 g, 0,081 mol) se přidá v podílech k esteru 79 v ethanolu (600 ml) při teplotě místnosti. Po 4,5 hodinách se do reakční směsi opatrně přidá voda (200 ml) a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc. Získaný pevný materiál se odebere filtrací a filtrát se zahustí za zisku alkoholu 80 ve formě oleje. 15,33 g, 81 %. MS, m/z (relativní intenzita): 235 [M+H, 100%].
-39CZ 301608 B6
4-jodmethy 1-1 -{4-methoxybenzy l)pyrrolidin-2-on 81
Do alkoholu 80 (12,9 g, 0,055 mol) v PhMe se přidá trifenylfosfin(20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol), a jod (19 g, 0,075 mol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu
5 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (6:1 až 4:1 toluen/aceton) zbytku se získá jodid 81 ve formě oleje. 11,9 g, 63 %. MS, m/z (relativní intenzita): 346 [M+H, 100%].
io 4-(2,4-dimethylpentyl)-l-(4-methoxybenzyl)pyrrolidin-2-on 82
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1 -benzy 1—4-(2-methyIpentyl)pyrrolidin-2-onu 76 za zisku 4-(2,4-dimethylpentyl)-l-(4-methoxybenzyl)pyrrolidin-2-onu ve formě oleje. 1,22g, 29%. MS, m/z (relativní intenzita): 304 [M+H, 100%].
4-(2,4-dimethylpentyl)pyrrolÍdin-2-on 83
Do laktamu (1,17 g, 3,86 mmol) v MeCN (20 ml) při teplotě 0°C se přidá dusičnan ceričito-amonný (4,2 g, 7,7 mmol) v H2O (10 ml). Po 50 minutách se přidá další podíl dusičnanu ceričito-amonného (2,1 g, 3,86 mmol) a po 1 hodině se směs absorbuje na oxid křemičitý a zpracuje se chromatografií za zisku oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 183 [M+H, 100%]. Kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethy)oktanová (Příklad 4)
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu kyseliny 3-am inomethy 1-5-methyloktanové (Příklad 3) za zisku aminokyseliny ve formě pevné látky. MS, m/z (relativní intenzita): 202 [M+H, 100%].
Příklad 5: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-5-methyloktanové
(Příklad 5)
-40CZ 301608 B6 (S)-4-hydroxytnethyl-l-((S}-l-fenylethyl)pyiTolidin-2-On 84
Do esteru 33 (49 g, 0,198 mol) v EtOH (600 ml) se přidá borohydrid sodný (22 g, 0,595 mol). Po 7 hodinách se opatrně přidá 1M kyselina citrónová a po odeznění Šumění se přidá voda pro úplné utlumení reakce. Ethanol se odstraní za redukovaného tlaku a přidá se ethylacetát. Získané dvě vrstvy se separují, vodná fáze se extrahuje EtOAc a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku hustého oleje. MS, m/z (relativní intenzita): [M+H, 100%]. (S)-#-jodmethyl-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2-on 85
Použije se postup podobný jodinaci sloučeniny 80 za zisku jodídu 85 ve formě oleje. 35,2 g, 56%. Analýza vypočtena pro CuHiJiNiOi: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25, Zjištěno: C, 47,41;
io H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-methylpentyl)-l-((S>“l-fenyIethyl)pyrrolidin-2-on 86
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu l-benzyM—(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 76 za zisku 2,71 g, 81,0% sloučeniny 86 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%].
(S>4--(2-inethylpentyÍ)pyrrolidin-2-on 87
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 4-(2-methy1 pentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku 1,14 g, 72,8% sloučeniny 87 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 170 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 90%].
Příklad 5: Kyselina (S)-3-aminomethyl-5-methyloktanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu kyseliny 3-aminomethyl-5_methyIoktanové (Příklad 3), za zisku aminokyseliny (příklad 5) (0,88 g, 74,3%). 'H NMR (CDjOD)
52,95 (m, IH), 2,80 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,05 (brm, IH), 1,50 (brm, IH), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m,6H). MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+ 1H+CHjCN, 30%].
Příklad 6: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methylheptanové
-41 CZ 301608 B6 (S)—4-(2-methylpent-4-enyl)“14(S)-l-fenylethyl)pyrrolidin“2-on 88
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1 -benzyl-4-(2-methylpentyl)5 pyrrolidin—2—onu 76 za zisku aduktu 88 ve formě oleje. 6 g, 74 %. MS, m/z (relativní intenzita):
272 [M+1H, 100%].
(S)-4-(4-hydroxy-2-methylbutyl)-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2“On 89
OsO4 (2-ml 4% hmotn. roztoku vterc-BuOH) se přidá kalkenu 88 (5,8 g, 0,021 mol) v THF/H2O (3:1, 100 ml). Po 1 hodině se přidájodistan sodný (11,4 g, 0,053 mol). Po 2 hodinách se suspenze přefiltruje a pevné látky se promyjí dichlormethanem. Filtrát se zahustí a zbytek se azeotropuje s toluenem. Zbytek se rozpustí v ethanolu a přidá se borohydrid sodný (2,5 g). Suspenze se mísí při teplotě místnosti pres noc. Přidá se ÍM kyselina citrónová a směs se naředí etherem. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (1:1 hexan/EtOAc) zbytku se získá olej (4,2 g, 73 %). MS m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%). (S)~4-(4’methoxy-2-methylbutyl)“l-((S)“l“fenylethyI)pyrrolidin-2-on 90
Do alkoholu 89 (2 g, 7,66 mol) v DMSO (60 ml) při teplotě místnosti se přidá NaH (368 mg, 60% v oleji). Po 30 minutách se přidá methyljodid (1,08 g, 7,66 mmol) a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se reakční směs naředí vodou (500 ml). Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (90% až 50% hexan/aceton) zbytku se získá produkt 90 ve formě oleje (1,1 g, 52 %). MS m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%).
(S)-4-(4-methoxy-2-methy lbuty l)pyrrolidin-2-on 91
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu 4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku laktamu 91 ve formě oleje. MS m/z 186 (M+H, 100%).
Příklad 6: Kyselina (S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methylheptanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny z příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z intoměničové chromatografie se rekrystalizuje z methanolu/ethylacetátu za zisku sloučeniny příkladu 6 ve formě bílé pevné látky. MS m/z 204 (MH, 100%). Analýza vypočtena pro C^H^NiCh: C, 59,09; H, 10,41; N, 6,89. Zjištěno: C, 58,71; H, 10,21;
4ΰ N, 6,67.
-42CZ 301608 B6
(93)
NaBH4,EtOH
HÍ^C (Příklad 7)
Dimethylester kyseliny 2-methyl-2-[(S)-5-oxo-l-{(S)-l”fenylethyl)pyrrolidÍn-3-ylmethyl]jablečné 92
Do dimethylmethylmalonátu (1,06 g, 7,29 mmol) v DMSO (7 ml) při teplotě místnosti se přidá NaH (291 mg, 60% disperze voleji). Po odeznění šumění se přidá laktam 85 (2 g, 7,29mol) v DMSO (5 ml). Po 1 hodině se přidá voda a vodný roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (1:1 hexan/aceton) io zbytku se získá produkt ve formě oleje (1,7 g, 81 %). MS m/z 348 (M+H, 100%).
Methylester kyseliny 2-methyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-3-yl]propionové 93
Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), voda (105 μί) a DMSO (5 ml) se zahřívají při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a vodný roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (80% až 66% hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (160 mg, 40%). MS m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4~(3-hydroxy-2-methylpropyl)-l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2-on 37
Do esteru 93 (4,82 g, 0,017 mol) v EtOH (100 ml) se přidá NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) a směs se zahřívá pri teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a opatrně se přidá
ÍM kyselina citrónová a potom voda. Roztok se zahustí na poloviční objem a extrahuje se etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (1:1 hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (2,6 g, 59%). MS m/z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-<3-fluor-2-methylpropyl)_l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2-on 94
-43CZ 301608 B6
Do DAST (1 g, 6,2 mmol) v CH2C12 (20 ml) při teplotě -78 °C se přidá alkohol 37 v CH2C12 (10 ml). Po 1 hodině při teplotě -78 °C se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 7 hodinách se roztok opatrně utlumí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvě vrstvy se separují. Organická fáze se suší (MgSO^ a zahustí se. Rychlou chromatografii (90% až 66% hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (600 mg, 37%). MS m/z 264 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-fluor-2-methylpropyl)pyrrolidin-2-on 95 io Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 4-(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku laktamu ve formě oleje (242 mg, 68 %). MS m/z 159 (Μ, 100%).
Příklad 7: Kyselina (S)-3-aminomethyl-6-fluor~5-methylhexanová 15
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměníčové chromatografie se rekrystalizuje z methanolu/ethy Iacetátu za zisku sloučeniny příkladu 7 ve formě bílého pevného materiálu. MS m/z 177 (M, 100%). Analýza vypočteno pro C8H,6F,N,O2: 0,02 H2O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89, Zjištěno:
C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Příklad 8: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanové 96
6MHC1
(S)-^t-(3-methoxy-2-methylpropyl)-l-((S)-l-feny lethy l)pyrrolidin-2-on 96
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu (S)-4-(4-methoxy-2-methylbutyl)l-((S)-l-fenylethyl)pyrrolidin-2-onu 90 za zisku etheru 96 ve formě oleje (90 mg, 37%). MS m/z 276 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-methoxy-l-methyIpropyl)pyrrolidin-l-on 97
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu 4—(2-methylpentyl)pyrrolidin-2-onu 77 za zisku sloučeniny 97 ve formě oleje (760 mg, 93 %). MS, m/z 171 (M+H, 100%).
-44CZ 301608 B6
Příklad 8: Kyselina (Sy-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methylhexanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografie se rekrystalizuje z methanolu/ethyl5 acetátu za zisku sloučeniny příkladu 8 ve formě bílého pevného materiálu. MS m/z 190 (M+H, 100%). Analýza vypočtena pro C9Hi9NiO3: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Zjištěno: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Druhá šarže se vysráží z původní kapaliny (poměr C5 izomerů 1:5 podle 'H NMR). MS m/z 190 (M+H, 100%).
to
Příklad 9: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyloktanové
(103) (HM) (105)
RaNi,THF, H2
6MHCI XO^tBu
(106) (příklad 9) o (107) (R)-2,6-dimethylnon-2-en 98 (R)-2,6-dimethyl-non-2-en 98
Do (Sj-citronellylbromidu (50 g, 0,228 mol) v THF (800 ml) při teplotě 0 °C se přidá LiCI (4,3 g) a potom CuCl2 (6,8 g). Po 30 minutách se přidá methylmagnesiumchlorid (152 ml, 3M roztoku v THF, Aldrich) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 10 hodinách se roztok ochladí na teplotu 0 °C a opatrně se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, 32,6 g; 93 %, který se použije bez dalšího přečištění. nCNMR (100 MHz; CDCI3) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
-45CZ 301608 B6
Kyselina (R)-4-methylheptanová 99
Do alkenu 98 (20 g, 0,13 mol) v acetonu (433 ml) se přidá roztok CrC3 (39 g, 0,39 mol) v H2SO4 (33 ml)/H2O (146 ml) během 50 minut. Po 6 hodinách se přidá další dávka CrO3 (26 g, 0,26 mol) v H2SO4 (22 ml)/H2O (100 ml). Po 12 hodin se roztok naředí solankou a extrahuje se etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 6:1 až 2:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 99 ve formě oleje. 12,1 g; 65%. MS, m/z (relativní intenzita): 143 [M-H, 100%].
io (4R,5SH-methyl-3-((R)“4-methylheptanyl)-5-fenyloxazolÍdÍn-2-on 100
Do kyseliny 99 (19 g, 0,132 mol) a triethylaminu (49,9 g, 0,494 mol) v THF (500 ml) při teplotě 0 °C se přidá trimethylacetylchlorid (20 g, 0,17 mol). Po 1 hodině se přidá LiCl (7,1 g, 0,17 mol) a potom oxazolidinon (30 g, 0,17 mol). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se filtrát odstraní filtrací a roztok se zahustí za redukovaného tlaku. Rychlou chromatografií (7:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 100 ve formě oleje. 31,5 g; 79%. [a]D = 5,5 (c 1 v CHC13). MS, m/z (relativní intenzita): 304 (M+H, 100%).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methy]-2-oxokarbonyl)oktanové 101
Do oxazolidinonu 100 (12,1 g, 0,04 mol) v THF (200 ml) při teplotě -50 °C se přidá NaHMDS (48 ml 1 M roztoku v THF). Po 30 minutách se přidá terc-butylbromacetát (15,6 g, 0,08 mol). Roztok se mísí po dobu 4 hodiny při teplotě -50 °C a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a dvě vrstvy se separuji. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (9:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 101 ve formě bílého pevného materiálu, 12 g; 72 %. [a]D = 30,2 (c 1 v CHCb). I3C NMR (100 MHz; CDCb) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 35,77, 35,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,35, 20,13, 14,50, 14,28.
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-methylpentyl)jantarové 102
Do esteru 101 (10,8 g, 0,025 mol) v H2O (73 ml) a THF (244 mi) při teplotě 0 °C se přidá předem promísený roztok LiOH (51,2 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (14,6 ml 30% roztoku). Po 4 hodinách se přidá dalších 12,8 ml LiOH (0,8 M roztoku) a 3,65 ml H2O2 (30% roztoku). Po 30 minutách se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a potom hexan (100 ml) a ether (100 ml). Dvě vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se zahustí na olej, který se rozpustí v heptanu (300 ml). Získaná pevná látka se odfiltruje a filtrát se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (6 g, 93 %), který se použije bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 257 [M+H, 100%].
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)~3-hydroxymethyl-5-methyloktanové 103
Do kyseliny 102 (3,68 g, 0,014 mol) v THF (100 ml) při teplotě 0 °C se přidá BH3.Me2 (36 ml
2M roztoku v THF, Aldrich) a potom se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se do roztoku opatrně přidá led (pro kontrolu tvorby plynu) a potom solanka. Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za redukovaného tlaku. Rychlou chromatografií (4:1 hexan/EtOAc) se získá alkohol 103 ve formě oleje (2,0g, 59 %). '•'CNMR (100 MHz; CDCl,) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, jo 20,18,19,99,14,56.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3“(toluen^-sulfonyioxymethyl)oktanové 104
Do alkoholu 103 (1,98 g, 8,1 mmol) v CH2C12 (40 ml) při teplotě místnosti se přidá triethylamin (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) a tosylchlorid (2,3 g, 0,012 mol). Po 14 hodinách se přidá ÍM
-46CZ 301608 B6
HCl dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (95% hexan/EtOAc) se získá tosylat 104 ve formě oleje (2,94 g, 91 %). l3CNMR(100 MHz; CDCI,) 171,60,144,92,133,07,130,02,128,12, 80,80,72,15,39,73,38,09,37,89,32,67,29,71,28,22,21,83,20,10,19,54, 14,49.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyloktanové 105
Tosylat 104 (2,92 g, 7,3 mmol) a azid sodný (1,43 g, 0,02 mol) se zahřejí na -50 °C v DMSO (30 ml). Po 2 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a naředí se vodou. Roztok se io extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje,
1,54 g, 79%. Dalším přečištěním rychlou chromatografií (95% hexan/EtOAc) se získá olej.
[<x]D= -8,3 (c 1 vCHClj). I3C NMR (100 MHz; CDCI,) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46,
39,00,33,40,29,85,28,30,20,15, 19,82, 14,52.
(S)-A-(K)-2-methylpentyl)pyrrolídin-2-on 107 a terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3~aminomethyl-5-methyloktanové 106
Azid 105 se zpracuje 5% Pd/C a třepe se v atmosféře vodíku po dobu 20 hodin a potom se přidá dalších 200 mg 5% Pd/C. Po 6 hodinách se filtrát zahustí za zisku oleje, který je podle ’H NMR směsí primárního aminu 106 a laktamu 107 (1,75 g), který se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 9: Hydrochloríd kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyI-5“methyloktanové
Směs aminu 106 a laktamu 107 (1,74 g) reaguje s 3M HCl (40 ml) a roztok se zahřeje na 50 °C 25 na dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se roztok zahustí a zbytek se rekrystaíizuje z ethylacetátu za zisku aminokyseliny ve formě bílé pevné látky,
605 mg. MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+H, 100%]. Analýza vypočtená pro C10H21N1O2:
HTC1,: C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26, Zjištěno: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
-47CZ 301608 B6 ho2c
Příklad 10: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3~aminomethyl-5-methylheptanové
CSX-y-Citronellol
I .OMs
THF,0eCi (108) Ιβρίθ18 místnosti
CtO^SO*,
(109)
O LáOřLHjOj, θ θ . Λ' -γγγ
COjtBa (113)
Ph' (112)
NaKMDS, i Jř
THF,-78eC VJ i
CC^tBu ,,ΛΛ (lit)
TsCl, Et3N, DMAP.CHjCIj
NaN3, DMSO, 50®C
CO2tBu (114)
XOjtBu (115) ^ΎΤ όο^η ( Příklad 10)
XOjtBu (116)
RaNÍ, THF, |
TOjtBu
6MHCI (117) +
(118) (S)-3,7-dimethylokt-6-enyl ester kyseliny methansu Ifonové 108 5
Do S-(-)-citronellolu (42,8 mg, 0,274 mg) a triethylaminu (91 ml, 0,657 mol) v CH2C12 (800 ml) při teplotě 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (26 ml, 0,329 mol) v CH2C12 (200 ml). Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se roztok promyje ÍM HCI a potom solankou. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (60,5 g, 94 %), který se použije bez dalšího přečištění.
'HNMR(400MHz;CDCl,)5,05(IH,m),4,2(2H,m),2,95(3H,s), t,98(2H,m), l,75(lH,m), 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (IH, m), 0,91 (3H, J = 6,5 Hz).
-48CZ 301608 B6 (R)-2,6-dimethy lokt-2-en 109
Do alkenu 108 (60 g, 0,256 mol) v THF (1 1) při teplotě 0 °C se přidá hydrid lithno—hlinitý (3,8 g, 0,128 mol). Po 7 hodinách se přidá dalších 3,8 g hydridu lithno—hlinitého a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se přidá dalších 3,8 g hydridu lithno—hlinitého. Po dalších 18 hodinách se reakění směs opatrně utlumí 1M kyselinou citrónovou a roztok se naředí další solankou. Získané dvě fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, který se použije bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 139 [M-H, 100%].
i o Kyselina (R)-4-methy lhexanová 110
Použije se postup podobný syntéze kyseliny (R)-4-methylheptanové 99 za zisku kyseliny ve formě oleje (9,3 g, 56 %), MS, m/z (relativní intenzita): 129 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4_methyl-3-((R)-4-methylhexanoyl)-5-fenyloxazolÍdÍn-2-on 111
Použije se postup podobný syntéze (4R,5S)-4-methyl-3-((R>-4-methylheptanoyl45-fenyloxazolidin-2-onu 100 za zisku oxazolidinonu 111 ve formě oleje (35,7 g, 95 %). MS, m/z (relativní intenzita): 290 [M+H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-[ l-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-methanoyI)heptanové 112
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-525 methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)oktanové 101 za zisku sloučeniny 112 ve formě oleje (7,48 g; 31 %).
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-methylbutyl)jantarové 113
Do esteru 112 (7,26 g, 0,018 mol) v H2O (53 ml) a THF (176 ml) při teplotě 0 °C se přidá předem promísený roztok LiOH (37 ml, 0,8 M roztoku) a H2O2 (10,57 ml 30% roztoku) a roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a dvě vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se zahustí na olej, který se rozpustí v heptanu (200 ml). Získaný pevný materiál se přefiltruje a filtrát se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (4,4 g), který se použije bez dalšího přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methylheptanové 114
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3hydroxymethyl-5-methyloktanové 103 za zisku alkoholu 114 ve formě oleje (2,68 g; 69 %). MS, m/z (relativní intenzita): 216 [89%], 174 [M-{CH3)3C. 100%].
Terc-butylester kyseliny (3 S, 5 R)-5-methyI-3-(toluen-4-su Ifony loxy methy l)heptanové 115
Do alkoholu 114 (2,53 g, 0,011 mmol) v CH2C12 (140 ml) při teplotě 0 °C se přidá pyridin (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) a tosylchlorid (3,15 g, 0,016 mol) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti na dobu 3,5 hodin, a potom se přidá další DMAP a TsCI (3,15 g). Po 14 hodin se přidá 1M HCI a dvě vrstvy se separují. Organická fáze se promyje solankou nebo se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografii (95% až 86% hexan/EtOAc) se získá tosylat 115 ve formě oleje (1,53 g, 36 %). l3C NMR (100 MHz; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49,29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,37.
-49CZ 301608 B6
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methylheptanové 116
Použije se postup podobný přípravě terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5~methyloktanové 105 za zisku oleje 0,956 g, 97 %. MS, m/z (relativní intenzita): 282 [M-N2, 80%].
(S)-4-(R)-2-methylbutyl)pyrrolidin-2-on 118 a terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové 117
Azid 116 (689 mg) se zpracuje 20% Pd/C (90 mg) v THF (20 ml) a třepe se v atmosféře vodíku io po dobu 36 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a získaný olej se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 10: Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanová
Směs aminu 117 a laktamu 118 se zpracuje s 6M HCl a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C na dobu 17 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Získaný olej se zpracuje na iontoměničové chromatografii (Dowex, silně kyselá pryskyřice) za použití 5% hydroxidu amonného za zisku krémové pevné látky, která se rekrystalizuje z methanolu/ethylacetátu za zisku kyseliny (3S,5R)-3-ammomethyl-5-methylheptanové, příklad 10. MS, m/z (relativní intenzita):
1 74 [M+H, 100%], Analýza vypočtena pro C|9Hi9N,O2: C, 62,39; Η, 11,05; N, 8,08. Zjištěno: C,
62,23; H, 11,33; N, 7,89.
Příklad 11: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3“aminomethyl-5-methyloktanové (R)-crtronellylbromid .— (119)
(Příklad Xl)
-50CZ 301608 B6 (S>-2,6-dimethylnon-2-en 119
CuCl2 (5,36 g, 39,7 mmol) a LiCl (3,36 g, 80,0 mmol) se mísí společně v suchém THF (40 ml) po dobu 15 minut. Získaný roztok se přidá k methylmagnesiumchloridu, 3,0 M v THF (168 ml), při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku a směs se mísí při této teplotě po dobu 15 minut. Do reakční suspenze se pomalu přidá (R)-(-)-citronellyIbromid (55,16 g, 251,8 mmol) v THF (100 ml) a směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míšení pokračuje po dobu další 1 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C a utlumí se nasyceným roztokem chloridu amonného. Suspenze se potom extrahuje do etheru, promyje se vodou a suší se io přes MgSO4. Roztok se zahustí za redukovaného tlaku za zisku 36,3 g; 94 % (S)-2,6-dimethylnon-2-enu ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-lH+CHjCN, 45%].
Kyselina (S)-4-methylheptanová 120
Do (S}-2,6-dimethyinon-2-enu 119 (39,0 g, 253,2 mmol) v acetonu (1 1) při teplotě 0 °C se po kapkách během 1,5 hodiny přidá Jonesovo činidlo (2,7 M, 600 ml) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se vnese do nasyceného roztoku Na2SO4 a extrahuje se do etheru. Směs se promyje solankou a zahustí se ve vakuu. Olejový zbytek se rozpustí v metha20 nolu (70 ml) a 1M NaOH (700 ml) a potom se mísí po dobu 30 minut. Vodný roztok se promyje CH2C12, okyselí se 10% HCl a extrahuje se do CH2C12. Roztok se suší přes MgSO4 a zahustí se do sucha za zisku 24,22 g; 66 % kyseliny (S)-4-methylheptanové ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-methyl-3-((S)-4-methy lheptanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 121
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (4R,5S)-4-methyl-3-(R)-^-methylheptanoyl)-5-fenyloxazoÍidin-2-onu 100 za zisku (4R,5S)-4-methyl-3--(S}-4-methylheptanoyl)-5-fenyÍoxazolidÍn-2-onu 121 6,2 g; 80,0 %, ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita):
304 [M+1H, 90%], 355 [M+1H+CH3CN, 60%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5$)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)oktanové 122 n-BuLi, 1,6 M v hexanu (18,0 ml, 30,1 mmol) se přidá po kapkách do roztoku d i isopropylaminu (4,6 ml, 32,6 mmol) v suchém THF (50 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C za udržování teploty pod 0 °C během adice. Směs se mísí při teplotě -5 °C po dobu 20 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Sloučeniny 121 (7,6 g, 25,1 mmol) v suchém THF (12 ml) se přidá do roztoku a roztok se mísí při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Přidá se terc-butylbromacetát (4,8 ml, 32,6 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě -78 °C po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti před míšením po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se utlumí přidáním nasyceného roztoku NaH2PO4, extrahuje se do ethylacetátu a suší se přes MgSO4. Roztok se zahustí za zisku pevného zbytku, který se rozpustí v horkém hexanu. Hexanový roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti před dalším ochlazením v ledové lázni.
Získaná sraženina se odebere a suší se na vzduchu za zisku sloučeniny 122 ve formě vločkovité bílé pevné látky. 4,3 g; 41 %. MS, m/z (relativní intenzita): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methylpentyl)jantarové a terc-butylester kyseliny (3S,5$>-3-hydroxymethyl-5-methyloktanové 123
Do esteru 22 ve směsi THF (203,0 ml) a vody (61,0 ml) při teplotě 0 °C se přidá předem promísený roztok 30% H2O2 (12,2 ml) a LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Získaný roztok se mísí při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin. Do reakční směsi se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml). Přidá se 1:1 směs ether/hexan (200 ml) a organická fáze se separuje.
-51 CZ 301608 B6
Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v heptanu a mísí se po dobu 5 minut. Získaná sraženina se přefiltruje a filtrát se zahustí do sucha za zisku sloučeniny ve formě oleje.
Terc-buty lester kyseliny (3 S, 5 S)-3-hydroxymethy 1-5-methyloktanové 123
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3hy droxy methy 1-5-methyloktanové 103 za zisku sloučeniny 123 ve formě oleje, 4,0 g; 76,0%. MS, m/z (relativní intenzita): 230 [MC(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, ío 70%].
Terc-buty lester kyseliny (3S,5S)-5-methyI-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)oktanové 124
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-515 methy 1-3-(toluen-4-sulfonyíoxymethyl)oktanové 104 za zisku 6,9 g sloučeniny 124, MS, m/z (relativní intenzita): 343 [M-C(CH3)3 +IH, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%].
Terc-buty lester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methylheptanové 125
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3azidomethyl-5-methyIoktanové 105 za zisku 2,9 g; 66% sloučeniny 125 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 212 (M^C(CH3)3-1H, 45%].
Terc-buty lester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyloktanové 126
Směs sloučeniny 125 (2,8 g, 10,4 mmol) a 10% Pd/C (1,0 g) v methanolu (50,0 ml) se hydrogenuje při 282,7 kPa (41 psi) po dobu 96 hodin. Roztok se přefiltruje za zisku 1,7 g surové sloučeniny 126, která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 244 [M+1H, 100%], 285 (M+1H+CH3CN, 25%].
Příklad 11: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyloktanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny příkladu 10 kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové za zisku sloučeniny příkladu 11, 380 mg; 29,0 %.
'HNMR (CD3OD) δ 2,90 (dd, J= 3,9, 8,8 Hz, IH), 2,80 (dd, J= 7,5, 5,1 Hz, IH), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, IH), 2,20 (dd, J= 8,8, 6,8 Hz, IH), 2,05 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1,30 (m,3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); MS, m/z (relativní intenzita): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+lH+CH3CN,30%],
-52CZ 301608 B6
HO (128)
Příklad 12: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylheptanové (Ry-cftronellylbromid
(127)
(129)
(S)-2,6-dimethylokt-2-en 127 5 (R)-(-)cÍtronellylbrornid (49,1 g, 224,2 mmol) se po kapkách přidá do roztoku LAH (1,0 M) v THF (336 ml, 336 mmol) při teplotě 0 °C během 45 minut. Míšení pokračuje po dobu dalších 4 hodin při teplotě 0 °C. Reakce se pomalu utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného a potom se přidá ether (100 ml). Získaná bílá kaše se přefiltruje a filtrát se suší přes MgSO4. Roz10 tok se zahustí za redukovaného tlaku za zisku 26,2 g; 83 % sloučeniny 127 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 180 [M-1H+CH3CN, 100%), 139 (M-1H, 90%).
Kyselina (Sý^-methylhexanová 128
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 120 za zisku 15,9 g sloučeniny 128 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-IH+CH3CN, 70%].
(4R,5S}-4-methyl-3-((S)-4-methylhexanoyl)-5-fenyloxazolÍdÍn-2-on 129 20
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (4R,5S)-4-methyl-3-(S)-4-methylheptanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-onu 121 za zisku 35,0 g surového (4R,5S)-4-methyl-3-((S)4-methylhexanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-onu 129 ve formě oleje. Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+l H+CH3CN, 20%].
-53CZ 301608 B6
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbony l)heptanové 130
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5$)-5-methyl-3-(4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)oktanové 122 za zisku 4,60 g, 25,4% sloučeniny 130 ve formě bílého pevného materiálu. MS, m/z (relativní intenzita): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [Μ-lH, 55%], 404 [M+1H, 45%].
io
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methylheptanové 131
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (35.55) -3-hydroxymethyl-5-methyloktanové 123 za zisku 1,2 g, 52,1% sloučeniny 131 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H,
100%], 216 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 95%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen^!t-sulfonyloxymethyl)heptanové 132
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-5methyl-3-(toIuen-4-su Ifony loxy methy l)oktanové 104 za zisku 2,1 g sloučeniny 132 ve formě oleje. Produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85%], 370 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 65%]
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methylheptanové 133
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (35.55) -3-azidomethyl-5-methyloktanové 105 za zisku 0,76 g, 54,0 % sloučeniny 133 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylheptanové 134
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3aminomethy 1-5-methy loktanové 126 za zisku 0,62 g sloučeniny 134 ve formě oleje. Produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 230 [M+1H+CH3CN, 45%].
Příklad 12: Kyselina (3 S,5 S)-3-aminomethy 1-5-methy lheptanová 40
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny příkladu 11 za zisku kyseliny (3S,5S)-3-amÍnoinethyl-5-methylheptanové (0,3 g, 65,1 %) ve formě bílého pevného materiálu. 'H NMR (CD,OD) 82,80-3,00 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, IH), 2,05 (m, IH), 1,30- 1,50 (m, 3H), 1,00- 1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/z (relativní intenzita): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. MS, m/z (relativní intenzita): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H +CH3CN, 20%].
-54CZ 301608 B6 · u -a EtMgCLCuCl2,UCl (S)-citroneUylbroimd-±-Příklad 13: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyInonanové CTO3.H2SO4.H2O (135) (136)
HO
UOH.»2°2· θο LDA.
jim jags.
Ph' ' xCO2tBu 1HÍ| Ph' ' (138) (137)
2' (139)
IBHjSM^THF
I TsCl, EtjN, DMAP, £1¾¾_ TsO-^W^^ NaNj.DMSO tXJjtBu (140) (i4i) πογγ^
XC^tBu
XOntBu (142)
Pd/C, H2
CO^H (Příklad 13)
6NWC1 VCO2lBu (143)
Kyselina (R)-4-methyloktanová 136
Chlorid lithný (0,39 g, 9,12 mmol) a chlorid měďný (0,61 g, 4,56 mmol) se smísí ve 45 ml THF při teplotě místnosti a směs se mísí 15 minut, potom se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se přidá ethylmagnesiumbromid (IM roztok v THF, 45 ml, 45 mmol). (S)-citronellyIbromid (5,0 g, 22,8 mmol) se přidá po kapkách a roztok se přes noc za míšení nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se utlumí opatrným přidáním nasyceného roztoku NH4CI (vod10 ného) a mísí se s Et2O a nasyceným vodným roztokem NH4CI po dobu 30 minut. Fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Surový produkt se použije bez přečištění.
Do roztoku alkenu 135 (3,8 g, 22,8 mmol) v 50 ml acetonu při teplotě 0 °C se přidá Jonesovo činidlo (2,7 M v H2SO4 (vodný), 40 ml, 108 mmol) a roztok se přes noc nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti za míšení. Směs se rozdělí mezi Et2O a H2O, fáze se separují a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii (8:1 hexan:EtOAc) za zisku 2,14 g (59 %) kyseliny 136 ve formě bezbarvého oleje: LRMS: m/z
156.9 (M+); ‘HNMR (CDC13): δ 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, IH), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, IH), 0,86 (m, 6H). Jonesovo Činidlo se připraví jako 2,7M roztok smísením 26,7 g CrO3,
23 ml H2SO4 a naředěním na 100 ml H2O.
(4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyloktanoyl)-5-feny1oxazolidin-2-on 137
Do kyseliny 136 (2,14 g, 13,5 mmol) ve 25 ml CH2C12 při teplotě 0 °C se přidají 3 kapky DMF a potom oxalylchlorid (1,42 ml, 16,2 mmol), což vede k silné tvorbě plynu. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti, mísí se 30 minut a zahustí se. Mezitím se do roztoku oxazolidinonu (2,64 g,
14.9 mmol) v 40 ml THF při teplotě -78 °C přidá po kapkách n-butyllithium (1,6 M roztok v hexanu, 9,3 ml, 14,9 mmol). Směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá chlorid kyseliny v 10 ml THF. Reakční směs se mísí 30 minut při teplotě -78 °C, potom se zahřeje na teplotu místnosti a utlumí se nasyceným roztokem NH4C1. Směs se rozdělí mezi Et2O
-55CZ 301608 B6 a nasycený vodný roztok NRtCl, fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku 3,2g oxazolidinonu 137 ve formě bezbarvého oleje. LRMS: m/z 318,2 (M+); 'HNMR (CDCh): δ 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, IH), 4,73 (kvint., J = 6,8 Hz, IH), 2,96 (m, IH),
2,86 (m, IH), 1,66 (m, IH), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, IH), 0,88 (m, 9H). Surový produkt se použije bez přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methy 1-3-((4R,5S)-4—methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)nonanové 138 io
Do roztoku diisopropylaminu (1,8 ml, 12,6 mmol) ve 30 ml THF při teplotě -78 °C se přidá n-butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 7,6 ml, 12,1 mmol) a směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá oxazolidinon 137 (3,2 g, 10,1 mmol) v 10 ml THF. Roztok se mísí po dobu 30 minut, rychle se po kapkách přidá terc-butylbromacetát (1,8 ml, 12,1 mmol) při teplotě -50 °C a směs se nechá pomalu zahřát na teplotu 10 °C během 3 hodin. Směs se rozdělí mezi Et2O a nasycený vodný roztok NH4C1, fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (16:1 až 8:1 hexany:EtOAc) za zisku 2,65 g (61 %) esteru 138 ve formě bezbarvé krystalické pevné látky, t.t. = 84 až 86 °C. [a]D +17,1 (c - 1,00, CHC13); 'HNMR (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 4,73 (kvint., J - 6,8 Hz, IH), 4,29 (m, IH), 2,67 (dd, J = 9,8,16,4 Hz, IH), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz,
IH), 1,69 (m, IH), 1,38 (s,9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, IH), 0,88 (m,9H); ,3C NMR (CDCh) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Analýza vypočtena pro C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Zjištěno: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-methylhexyl)jantarové 139
Do roztoku esteru 138 (2,65 g, 6,14 mmol) v 20 ml THF při teplotě 0 °C se přidá předem ochlazený (0 °C) roztok LiOH monohydrátu (1,0 g, 23,8 mmol) a peroxidu vodíku (30% hmotn. vodný roztok, 5,0 ml) v 10 ml H2O. Směs se důkladně mísí po dobu 90 minut, potom se zahřeje na teplotu místnosti a mísí se 90 minut. Reakční směs se utlumí při teplotě 0 °C přidáním 100 ml 10% NaHSO3 (vodný roztok) a potom se extrahuje Et2O, fáze se separují, a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se. Surový kyselina 139 se použije bez přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methylnonanové 140
Do roztoku surové kyseliny 139 (6,14 mmol) ve 30 ml THF při teplotě 0 °C se přidá komplex boran-dimethylsulfid (2,0M roztok v THF, 4,6 ml, 9,2 mmol) a směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti přes noc. Přidává se další BH3-DMS do té doby, dokud není kyselina zcela vypotřebovaná (přibližně 5 ml). Reakční směs se utlumí přidáním MeOH, potom se rozdělí mezi
Et2O a nasycený vodný roztok NaHCO3, fáze se separují a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se za zisku alkoholu 140, LRMS: m/z 226,1; 'H NMR (CDCI3): δ 3,63 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, IH), 3,42 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, IH), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, IH), 2,20 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, IH), 2,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m, 6H). Surový produkt se použije bez přečištění.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toliien^4-sulfonyloxymethyl)nonanové 141
Do alkoholu 140 (6,14 mmol) v 30 ml CH2C12 při teplotě 0 °C se přidá DMAP (0,1 g), p-toluensulfonylchlorid (1,37 g, 7,2 mmol) a potom se rychle po kapkách přidá triethylamin (1,8 ml, so 13 mmol). Směs se zahřeje ihned po adici na teplotu místnosti a mísí se přes noc, a reakce se nedokončí. Směs se rozdělí mezi Et2O a ÍM HCI (vodný roztok), fáze se separují a organická fáze promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3, suší se (MgSO4) a zahustí se za zisku tosylátu 141, který se použije bez dalšího přečištění.
-56CZ 301608 B6
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methylnonanové 142
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3 S,5R)-3-azidomethy 1-5-methyloktanové 105 za zisku azidu 142 ve formě bezbarvého oleje.
LRMS; m/z 200,1; 'HNMR (CDCh): δ 3,31 (dd, J= 12,2, 4,2Hz, IH), 3,19 (dd, J= 12,2,
5,9 Hz, IH), 2,22 (m, IH), 2,10 (τη, IH), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H). Příklad 13: Hydrochlorid kyseliny (3 S,5R)-3-aminomethy 1-5-methy Inonanové
Azid 142 (1,0 g) se hydrogenuje za přítomnosti 20% Pd/C, EtOH, při 310,3 kPa (45 psi) H2 po dobu 15 hodin za zisku surového aminoesteru 143, který se zahustí a použije bez přečištění. Do aminoesteru 143 se přidá 6 ml 6M HCI (vodného roztoku) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 90 minut, ochladí se a zahustí se. Rekrystalizací z EtOAc:hexanu se získá 0,38 g (45 % z azidu) hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyInonanové ve formě is bezbarvé krystalické pevné látky (HCI soli), a také se získá druhý podíl (82 mg) (10 % z azidu). t.t. = 146 až 156 °C. LRMS: m/z 200,1 (M+); Ή NMR (CDC13): δ 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, IH), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, IH), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, IH), 1,31 (m, IH), 1,09 (m, 7H, 0,92 (m, IH), 0,68 (m, 6H). Analýza vypočtena pro CnH24NO2Cl: C, 55,57; H, 10,17;
N, 5,89. Zjištěno: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
EtMgCl, CuCl2, UC1 ((S)-citroneUylbromid * -— --—*
Příklad 14: Syntéza kyseliny (3S,5S}-3-aminomethyl-5-methylnonanové
CiOjt H^SO^, (144) (145)
O LiOH, LDA, λ
Asr· jtM’ ^tBu (148) |bh3sm2,thf
Ph'*’4' SxxtBu THF,-78*C ph< (147) (146)
HO ♦ TsCl, Et3N, DMAP,
---* CH2C12__ NaN3,DMSO^
ΧΟ,ιΒιι (149) 'CO^tBu (150) :o2tBu (151)
Pd/C, H6MHCI
ΤΟ,Η (Přiklad M)
XO,tBu
OjtBu (152) (S)-kyselina 145 se připraví z (R)-citronellylbromidu způsobem popsaným výše pro kyselinu 25 (R)-4-methyloktanovou 136. Výtěžek byl srovnatelný a H NMR spektrum bylo identické jako pro(R)-enantiomer kyseliny. LRMS: m/z 158,9 (M+l).
Oxazolidinon 146 se připraví z kyseliny 145 způsobem popsaným výše pro (4R,5S)-4_methyl3-{(R)-4-methyloktanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 137, LRMS: m/z 290,1 (M-27); 'HNMR
-57CZ 301608 B6 (CDCh): δ 7,38 (m,3H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, IH), 4,74 (kvint, J = 6,8 Hz, IH),
2,92 (m,2H), 1,71 (m, IH), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, IH), 0,88 (m,9H).
terc-butylester 147 se připraví z oxazolídinonu 146 způsobem popsaným výše pro sloučeninu 5 138, LRMS: m/z 348,1 (M-83).
Alkohol 149 se připraví z terc-butylesteru 147 způsobem popsaným výše pro terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methylnonanové 140, LRMS: m/z 156,9 (M-100); 'HNMR (CDCIj): δ 3,60 (dd, J= 11,0, 4,6 Hz, IH), 3,45 (dd, J= 11,0, 6,8 Hz, IH), 2,24 io (m, 2H), 2,04 )m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17 - 1,38 (m, 7H), 1,11 (m, IH), 0,84 (m, 6H).
Příklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnonanová
Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methylnonanová se získá ze sloučeniny 149 způsobem 15 popsaným výše prohydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylnonanové. Takto získaná surová HCl sůl se přečistí intoměničovou chromatografií na Dowex 50WX8
50-100 mesh, H-Form pryskyřici, za použití 10% NH4OH jako eluens za zisku volné báze, Voskává pevná látka se promyje dvakrát Et2O a suší se za zisku amorfní bílé pevné látky, t.t. 144 až 146°C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); 'HNMR (CDCI,): δ 2,76 (d, J= 5,9Hz, 2H), 2,14 (m, 1 Η), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1 Η), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Příklad 15: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanové
(Příklad 15) (161) (R)-2,6-dimethylundek-2-an 153
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (S}-2,6-dimethylnon-2-enu 119 za zisku sloučeniny 153 ve formě bezbarvého oleje (20,16 g, 98%). ]HNMR (400 MHz, CDCh)
-58CZ 301608 B6 δ 5,10 - 5,06 (m, IH), 2,10- 1,89 (m,2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34- 1,23 (m, 4H),
1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 11H).
Kyselina (R)-4-methylnonanová 154 (R)-2,6-dimethylundek-2-an 153 (10,03 g, 55,03 mmol) se rozpustí v acetonu (270 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 CC. Jonesovo Činidlo (Cr03/H2S04) (2,7 M, 120 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 18 hodin. Reakční směs se vnese do vody/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový olej se rozpustí v CH2C12 (400 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. Ozon se nechá probublávat reakční směsí do jejího zmodrání pro odstranění kontaminujícího (6E) (3S)-3,7-dimethylokta-l,6-dienu. Přidá se dimethylsulfid (5 ml) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu is křemičitém za eluce 20% EtOAc/hexanem za zisku oleje. Olej se rozpustí v etheru (100 ml) a extrahuje se 10% NaOH (2x 25 ml). Vodné vrstvy se kombinují a extrahují se etherem (50 ml). Vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se HO, Kyselá vrstva se extrahuje EtOAc (3x100 ml) a kombinované extrakty se suší před MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku sloučeniny 154 ve formě oleje (6,86 g, 54%), 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,40- 2,25 (m, 4H), 1,70- 1,62 (m, 2H), 1,47- 1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); [a]D = -ll,4 (clvCHCh).
(4R,5S)-4-methyl-3-((R}-4-methylnonanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 155
Sloučenina 154 (6,504 g, 37,76 mmol) se rozpustí v THF (95 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C. Triethylamin (19,74 ml, 141,6 mmol) se přidá po kapkách a potom se po kapkách přidá trimethylacetylchlorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Hustá bílá suspenze se mísí při teplotě 0 °C po dobu 90 minut. Přidá se LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R>-4-methyl-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2on (6,824 g, 38,51 mmol) a THF (70 ml) a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti přes noc.
Rozpouštědlo se odpaří, pevné látky se odeberou v EtOAc, přefiltrují se a promyjí se důkladně EtOAc. Filtrát se promyje vodou (2x 50 ml) a solankou). Organické látky se suší na MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 10% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 155 ve formě oleje (10,974 g, 88 %). 'H NMR. (400 MHz, CDCh) δ 7,44 - 7,35 (m, 311), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz,
IH), 4,76 (kvint., J = 7,03 Hz), 3,04 - 2,96 (m, IH), 2,93 - 2,86 (m, IH), 1,74 - 1,66 (m, IH), 1,52 - 1,47 (m, IH), 1,46 - 1,36 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 2H), 0,92 - 0,87 (m, 8H); [ďfo = +34,1 (cl vCHCh).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyIoxazoIÍdin-340 karbonyl)dekanové 156
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)oktanové 122 za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazol45 Ídin-3-karbonyl)dekanové 156 ve formě oleje (0,668g, 90%). ‘HNMR (400 MHz, CDC13) 57,41-7,28 (m,5H), 5,63 (d, J- 7,33 Hz, IH), 4,74 (kvin. J= 6,84 Hz, IH), 4,33-4,26 (m, IH), 2,68 (dd, J - 16,4,9,77 Hz, IH), 2,41 (dd, J = 16,4,4,88 Hz, IH), 1,68 (kvin. J = 6,6 Hz, IH), 1,50- 1,32 (m, 10H), 1,28- 1,21 (m, IH), 1,15- 1,08 (m, IH), 0,90- 0,86 (m, 9H); MS (APCI) m/z 348 (M+ -97, 100%); [a]D = +18,8 (cl v CHC13).
4-terc-butylester kyseliny (S}-2-(R)-2-methylheptyl)jantarové 157
Sloučenina 156 (5,608 g, 12,59 mmol) se rozpustí v THF/H2O (60 ml/14 ml) a směs se ochladí na 0 °C. LiOH (IN, 18,89 ml) a H2O2 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol) se smísí a potom se po kapkách
-59CZ 301608 B6 přidají do reakční směsi, za udržování teploty < 5 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin a reakce se utlumí Na2SO3 (6,3 g) a NaHSO3 (3,4 g) v 50 ml H2O, které se přidají po kapkách. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3x 100 ml) a kombinované extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový materiál se rozpustí v EtOAc (10 ml) a přidá se po kapkách do heptanu (250 ml). Suspenze se misi po dobu 20 minut a pevný materiál se přefiltruje a promyje se heptanem. Filtrát se promyje 60 °C H2O (100 ml), suší se na MgSO4, přefiltruje se a odpaří se na rotační odparce za zisku sloučeniny 157 ve formě oleje (3,52 g). Materiál se použije přímo v dalším stupni.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyldekanové 158
Sloučenina 157 (3,52 g, 12,3 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (123 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá komplex boran-dimethylsulfid (10 M, 3,69 ml) a reakční směs se potom zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a reakce se utlumí MeOH (20 ml), který se přidá po kapkách. Reakční směs se mísí po dobu 18 hodin a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 20% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 158 (2,28 g, 68%) ve formě oleje. 'HNMR (400 MHz, CDCh) δ 3,65- 3,59 (m, IH), 3,43 (dd, J = 11,1,
6,96 Hz, IH), 2,31 (dd, J= 14,9, 7,57 Hz, IH), 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, IH), 2,06-2,02 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m,4H), 1,07-1,13 (m, IH), 1,03 -0,96 (m, IH), 0,86-0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+ -56, 100%).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen^4-sulfonyloxymethyl)dekanové 159
Sloučenina 158 (2,27 g, 8,33 mmol) se rozpustí v CH2C12 (30 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C, Přidá se tosylchlorid (1,91 g, 10,0 mmol) a katalytické množství DMAP a potom se po kapkách přidá triethylamin (2,55 ml, 18,33 mmol). Reakční směs se potom mísí pri teplotě 0 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce (odstraní se za redukovaného tlaku) a surový materiál se promyje EtOAc a přefiltruje se. Pevný materiál se promyje EtOAc a filtrát se promyje 0,5M HCl (20 ml), solankou (30 ml), suší se přes MgSO4, přefiltruje se a odpaří se na rotační odparce. Olej se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 5% EtOAc/hexan až 10% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 159 (3,399 g, 96%) ve formě oleje. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 9,65, 3,54
Hz, IH), 3,89 (dd, J= 9,52, 5,37 Hz, IH), 2,42 (5, 3H), 2,28 (dd, J= 14,7, 6,23 Hz, IH), 2,19- 2,14 (m, IH), 2,10 (dd, J= 14,9, 6,35 Hz, IH), 1,38 (s, 9H), 1,31 - 1,17 (m, 3H), 1,08 - 0,81 (m, 2H), 0,79 - 0,76 (m, 6H); [a]D= -10,1 (c 1 v CHC13).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyldekanové 160
Sloučenina 159 (3,01 g, 7,05 mmol), azid sodný (1,26 g, 19,40 mmol) a DMSO (12 ml) se smísí a směs se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Do reakční směsi se přidá EtOAc (100 ml) a směs se přefiltruje. Pevné látky se promyjí EtOAc (20 ml) a filtrát se odpaří. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 5% EtOAc/hexan za zisku sloučeniny 160 ve formě oleje (1,86 g, 89 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyldekanové 161
Roztok sloučeniny 160 (1,86 g, 6,25 mmol) v THF (50 ml) se třepe přes 5% Pd/C pod atmosférou vodíku po dobu 8 hodin s třemi dávkami vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce methanolem za zisku sloučeniny 161 ve formě oleje (1,21 g, 71 %). 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,70 (dd, J= 12,9, 4,40 Hz, IH), 2,54 (dd, 12,7, 6,59 Hz, IH), 2,26 (dd, J= 14,5, 6,96 Hz, IH), 2,12 )dd, J = 14,5, 6,47 Hz, IH), 1,91 (m, IH), 1,91 (m, IH), 1,43 (s, 12H), 1,39 - 1,25 (m, 4H),
1,14- 1,07 (m, IH), 1,03-0,97 (m, IH), 0,86-0,82 (m, 6H).
-60CZ 30160» B6
Příklad 15: Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5“methyldekanová
Sloučenina 161 (1,20 g, 4,44 mmol) se zahřeje na teplotu 50 °C v 3M HCI (30 ml) na dobu 5 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a olej se promyje toluenem a odpaří se. Surový materiál se zpracuje na iontoměničové koloně (Dowex 50WX8-100, silně kyselá) za eluce vodou, potom
0,5M NH4OH. Izolátem je kyselina (3S,5R)-3-aminomethyI-5-methyIdekanová ve formě bílého pevného materiálu (0,725 g, 75 %): t.t. = 174 až 175 °C; 'H NMR (400 MHz, CDCI,) δ 2,83 (dd, J= 12,69,4,88 Hz, IH),2,70(dd,J= 13,1,7,45 Hz, 1H),2,08(d, J = 6,59Hz,2H), l,98(m, IH),
1,28 - 1,20 (m, IH), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (tn, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APC1) m/z 215 (M+, 10%), 174 (M+—41,100%); [ct]D - -5,7 (cl,025 v H2O).
Příklad 16: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyI-5-methyídekanové nPrMgCÍ, CuCk.LiCl (R)-cttrenellyl bromide---až teplota místnosti
CrO3?H2SQ4, H2O (162) <&«
Ph' ' LiCl,Et3N MejCOCtTHF (163)
O LiOKH^ lda, Λ T ^tB (166)
IBH3SM2,THF
HO
tBu (167) pt* ' ^τ·η ttt.. THF, -78 °C pt’ * řb COjlBu ™ (165) místnosti
TsCl, EtjN, DMAP, NáNj, DMSO, CH2C12_50*C , N <2O2tBv (168) co2h (Příklad 16) (164)
5% Pd/C, THF, H
3yHCl
XO^tBn (170) (S)-2,6-dimethy lundek-2-an 162
Roztok propylmagnesiumchloridu/etheru (2,0 M, 228 ml) se ochladí na teplotu -20 °C pod atmosférou Nj. LiCl (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl2 (6,13 g, 45,63 mmol) a destilovaný THF (456 ml) se smísí a směs se mísí po dobu 30 minut. Roztok Li2CuCU se přidá kanylou do
Grignardova činidla a získaný roztok se mísí po dobu 30 minut při teplotě -20 °C. R-(-)-citroneÍlylbromid (50 g, 228,1 mmol) se rozpustí v THF (60 ml) a přidá se po kapkách do Grignardova roztoku. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu -40 °C a reakce se utlumí NH4CI (nasyceným roztokem, 200 ml), který se přidá po kapkách. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem (3x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexanem za zisku sloučeniny 162 ve formě bezbarvého oleje (9,15 g, 22 %), 'HNMR (400 MHz, CDC13)
-61 CZ 301608 Bó
5,10- 5,06 (m, IH), 2,10- 1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34- 1,23 (m,4H),
1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 11H).
Kyselina (S)-4-methylnonanová 163
Sloučenina 162 (7,97 g, 43,7 mmol) se rozpustí v acetonu (214 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Jonesovo činidlo (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 95 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá zahrát na teplotu místnosti během 18 hodin. Reakční směs se nalije na vodu/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový olej se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexanem za zisku sloučeniny 163 ve formě oleje (5,56 g, 74 %). 'HNMR (400 MHz, CDCl,) δ 2,40 - 2,25 (m, 4H), 1,70- 1,62 (m, 2H), 1,47 - 1,11 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 6H); MS APCI m/z 170,9 (M-l, 100%).
(4R,5S)-4-methyl-3-((S)-4-methylnonanoyl)-5-fenyloxazolidin-2-on 164
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 155 stou výjimkou, že jako činidlo se použije kyselina (S)-4-methylnonanová 163 (5,56 g, 32,27 mmol), za zisku sloučeniny 164 ve formě oleje (10,70, 100 %). *H NMR (400 CDC!3) δ 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,28 (d,
J= 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J= 7,33, IH), 4,74 (q, J = 6,78 Hz, IH), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 1,73 - t ,67 (m, 1 Η), 1,47 - 1,43 (m, 1 Η), 1,39 - 1,22 (m, 7H), 0,90 - 0,84 (m, 8H).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3karbonyl)dekanové 165
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 156 za zisku sloučeniny 165 ve formě pevné látky (4,25 g, 61 %). MS (APCI) m/z 446 (M+ +1,10%), 390 (M-55, 100%, -tBu).
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methyIheptyl)jantarové 166
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 157 stou výjimkou, že jako činidlo se použije ester 165 (8,42 g, 18,89 mmol), za zisku sloučeniny 166 ve formě oleje (5,81 g). Materiál se použije přímo v dalším stupni. MS (APCI) m/z 285 (M-l, 100%).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyldekanové 167
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 158 stou výjimkou, že jako činidlo se použije 4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methylheptyl)jantarové 166 (5,78 g, 20,18 mmol), za zisku sloučeniny 167 ve formě oleje (4,18 g, 76%). ’H NMR (400 MHz,
CDCh) δ 3,64 - 3,58 (m, IH), 3,84 - 3,42 (m, IH), 2,28 - 2,20 (m, IH), 2,09 - 2,02 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 1,26 - 1,18 (m, 8H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,87 - 0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/z 217 (M+-55, 50%,-tBu).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyI)dekanové 168
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 159 stou výjimkou, že jako činidlo se použije sloučenina terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyldekanové 167 (4,164 g, 15,29 mmol), za zisku sloučeniny 168 ve formě oleje (4,17 g, 64%).
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, IH), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, IH), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27 - 1,01 (m, 1 IH), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
-62CZ 301608 B6
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyldekanové 169
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 160 stou výjimkou, že jako činidlo se použije terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxy5 methyl)dekanové 168 (4,155 g, 9,74 mmol), za zisku sloučeniny 169 ve formě oleje (2,77 g, 96 %). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30%, -N2, 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-amínomethyl-5-methyldekanové 170 ío Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 161 stou výjimkou, že terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyldekanové 169 (2,50 g, 8,405 mmol) se použije jako Činidlo, za zisku sloučeniny 170 ve formě oleje (1,648 g, 72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100%).
Příklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyldekanová
Použije se postup podobný postupu použitému v příkladu 15 stou výjimkou, že jako činidlo se použije terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-(aminomethyl)-5-methyldekanoat 170 (1,6 g, 6,00 mmol), za zisku sloučeniny příkladu 16 ve formě bílého pevného materiálu (72 %).
MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100%). t.t. = 174 až 175 °C; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, IH), 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, IH), 2,43 (dd, J = 15,6, 3,17 Hz, IH), 2,19 (dd, J= 15,6, 8,80 Hz, IH), 2,08- 2,04 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,38 - 1,27 (m, 7H), 1,78 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M++l, 100%), 214 (M-l, 100%); [a]D = +21,4 (cl v MeOH).
-63CZ 301608 B6
Příklad 17: Syntéza kyseliny (3R,4R)-3-aminomethyM,5-dimethylhexanové ! OH
AAAAJ
AA
(Příklad 17) ((S)-2-benzyl-3-methylbutan-l-ol 172
Odkaz: JACS 1997;119:6510, Amide 171.
Průmyslový postup pro syntézu (S)-2-benzyl-3-methylbutytesteru kyseliny octové 173 ze io sloučeniny 171
N-butyllithium (10M v hexanu, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 ekv.) se přidá do roztoku diisopropylaminu (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekv.) v THF (600 ml), při teplotě -78 °C. Získaný roztok se mísí po dobu 10 minut a zahřeje se na teplotu 0 ŮC a udržuje se při této teplotě po dobu
10 minut. Najednou se přidá komplex boran-amoniak (31,65 g, 1,025 mmol a 4,0 ekv.) a suspenze se mísí při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a při teplotě 23 °C po dobu 15 minut, a potom se ochladí na teplotu 0°C. Roztok amidu 171 (86 g, 256,41 mmol, l ekv.) v THF se přidá do chladného hydridu kanylou během 3 minut. Reakční směs se mísí při teplotě 23 °C přes noc, potom se ochladí na 0 °C. Nadbytek hydridu se utlumí pomalým přidáním 3M HCI (700 ml).
Reakční směs se naředí vodným roztokem HCI (3M, 200 ml) a solankou a potom se extrahuje etherem (4x 15 ml). Etherový roztok se zahustí na malý objem a přidá se 200 ml 2M NaOH a roztok se mísí při teplotě 23 °C po dobu 2,5 hodin. Přidá se více etheru a vrstvy se separují.
-64CZ 301608 B6
Vodná vrstva se nasytí solí a extrahuje se etherem (3x 200 ml). Kombinované organické fáze se promyjí solankou a suší se přes síran sodný. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (petrolether-25% ether-TEA) za zisku alkoholu 172, 50 g. NMR (CDC13) δ 7,35 - 7,16 (m, 5H, C$H5),
3,55 (app. t, 2H, -CH2OH), 2,71 (dd, IH, ArCH2CH-), 2,52 (dd, IH, ArCH2CH), 1,87 (m, IH,
CHCH(Me), 1,67 (m, IH, CHÍMeh), 0,98 (d, 3H, CH3) a 0,96 (d, 3H, CH3).
Vzorek 3,3 g se uloží pro charakterizaci a zbytek se ihned acyluje (triethylamin 50 ml, DMAP 4,6 g, anhydrid kyseliny octové, 32 ml) přes noc při teplotě místnosti. Po zpracování se provede chromatografie na silikagelu eluovaném petroletherem a potom 10% etherem v petroletheru za io zisku 62 g sloučeniny 173.
NMR (CDC13) δ 7,30 - 7,14 (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H, -CH2OAc), 2,71 (dd, IH, ArCH2CH-), 2,51 (dd, IH, ArCH2CH), 1,99 (s, 3H, CH3C=O), 1,82 (m, IH, CHCH(Me) a CHíMeh), 0,97 (d,3H, CH3)a0,95 (d, 3H,CH3).
Kyselina (S)-acetoxymethyM-methylpentanová 17 a (S)-4-isopropy ldihydrofuran-2-on 175
Acetát 173 (15 g, 68,18 mmol) se rozpustí v CH3CN (150 ml), tetrachlormethan (150 ml) a voda HPLC čistoty (300 ml) a směs se mísí. Přidá se jodistan sodný (262,50 g, 1220 mmol) a potom chlorid ruthenia (650 mg, 3,136 mmol). Po míšení přes noc se směs naředí etherem a vodou a přefiltruje se přes vrstvu Celitu. Organický podíl se separuje a vodná fáze se dále extrahuje etherem. Po sušení přes síran hořečnatý se rozpouštědlo odpaří. Ke zbytku se přidá uhličitan draselný (42 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc v methanolu (250 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Po odpaření se přidá voda pro rozpuštění pevných látek, a dále se přidá konc. HCl pro snížení pH na 2. Přidá se chloroform a směs se extrahuje přes noc. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje chloroformem. Kombinované organické extrakty se suší, odpaří se a produkt se přečistí na silikagelové koloně a sloučenina se eluuje 20% etherem v methylenchloridu. Frakce se monitorují TLC a skvrny se detekují I2/K1 roztokem. Frakce se kombinují za zisku 4,6 g laktonu 175. NMR (CDCh) δ 4,38 (dd, IH,
CHaHbO), 3,93 (app. t, IH, CHaHbO), 2,54 (dd, IH, CHcHa C=O), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) a CHcHd C=O), 1,60 (m, IH, CH(Me)2), 0,92 (d, 3H, CH3) a 0,85 (d, 3H, CH3). (3R,4R)-3-benzyl-4-isopropyldihydrofuran-2-on 176
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M roztok v THF, 92 ml, 92 mmol) se přidá během 3 až 5 minut do roztoku (S)-(3-{2-propyI)-Y-butyn>Iaktonu 175 (11,68 g, 91,25 mmol) v suchém THF (100 ml) pri teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. Směs se mísí po dobu 1 hodiny a potom se rychle přidá roztok benzyljodidu (21,87 g, 100,37 mmol) v suchém THF. Míšení pokračuje po dobu 1,5 hodiny a reakce se utlumí při teplotě -78 °C přidáním roztoku solanky a potom ethyl40 acetátu. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje etherem. Chromatografií na silikagelu eluovaného nejprve 5% methylenchloridem v petroletheru a potom 10% etherem v petroletheru se získá požadovaná sloučenina, 11,6 g, 58%. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,02 (app. t, IH, CHaHbO), 3,87 (dd, IH, CHaHbO), 2,98 (d, 2H, AiCH2), 2,57 (q, IH, BnCHC=O), 2,05 (m, IH, CHCH(Me)2,1,55 (m, IH, CH(Me)2), 0,81 (d, 3H, CH3) a 0,72 (d, 3H,
CH3).
Ethylester kyseliny (2R,3R)-2-benzyl-3-brommethyl-4-methylpentanové 177
Lakton 176 (6,5 g, 29,8 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (80 ml) a ochladí se ve vodní lázni. Bezvodý HBr se nechá probublávat roztokem po dobu 1 hodiny a roztok se mísí při teplotě místnosti pres noc za uchovávání reakční směsi v suché atmosféře. Směs se nalije na ledem chlazenou směs petroletheru a solanky. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje petroletherem. Kombinovaný organický roztok se promyje opakovaně chladnou vodou a suší se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surové sloučeniny (7,0 g). NMR (CDC13) δ 7,27
-65CZ 301608 B6 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH3CH2O), 3,70 (dd, IH, CHaHbBr), 3,55 (dd, IH, CHaHbBr), 2,97 (m, 2H, ArCHj), 2,83 (q, IH, BnCHC=O), 2,11 (m, IH, CHCH(Me)2, 1,97 (m, IH, CH(Me)2),
1,10 (t, 3H, CH3CH2O), 0,96 (d, 3H, CH3) a 0,93 (d, 3H, CH3).
Ethylester kyseliny (2R,3R)-2-benzyl-3,4-dimethylpentanové 178
Bromester 177 (7,25 g, přibližně 80% čistoty), v ethanolu (100 ml) obsahující triethylamin (3,2 ml) se hydrogenuje přes noc za přítomnosti 20% Pd/C (1,0 g). Směs se přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se odebere v etheru, ve to kterém se pevné látky (Et3N.HCl) separují. Pevný materiál se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a postup se opakuje pro eliminaci veškeré hydrochloridové soli. Produkt se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně, která se eluuje petroletherem, za zisku požadované debromované sloučeniny 3,35 g. NMR (CDC13) δ 7,21 (m, 5H, C6H5), 3,95 (m, 2H, CH3CH2O), 2,85 (m, 2H,
ArCH2), 2,64 (q, IH, BnCHC=O), 1,85 (m, IH, CHCH(Me)2, 1,62 (m, IH, CH(Me)2), 1,05 is (1,3H, CH3CH2O), 0,95 (d, 3H, CH3), 0,84 (d, 3H, CH3) a 0,82 (d, 3H, CH3), MS se získá 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1), a další při 203. Další eluci etherem se získá lakton (2,25 g), který se přenese z předešlého stupně.
(2R,3R)-2-benzyI-3,4-dimethylpentylester kyseliny octové 179
Ethylester 178 (3,20 g, 12,85 mmol) se rozpustí v bezvodém etheru a směs se ochladí v ledové lázni za inertní atmosféry. Přidá se hydrid lithno—hlinitý (500 mg, 13,15 mmol) a suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Nadbytek LAH se eliminuje opatrným přidáním ethylacetátu a reakční směs se mísí v ledové lázni. Nasycený roztok síranu sodného se opatrně přidá pro koagulaci kamence, který se separuje pri teplotě místnosti ve formě bílé sraženiny. Reakční směs se naředí methylenchloridem a do suché směsi se přidá bezvodý síran sodný, Po filtraci se roztok zahustí za zisku oleje (3,0 g).
Materiál (3,0 g) se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a přidá se triethylamin (2,5 ml), DMAP (200 mg) a anhydrid kyseliny octové (1,5 ml). Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a naředí se etherem. Etherový roztok se promyje vodou, 1M HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se. Roztok se zahustí ve vakuu za zisku acetoxy sloučeniny 179 (3,16 g). NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6HS), 4,03 (m, 2H, CH3CH2O), 2,69 (m,2H, ArCH2), 2,09 (m, IH, BnCHCH2O), 2,02 (s, 3H, CH3C=O), 1,68 (m, IH, CH3CHCH(Me)2), 1,23 (m, IH, CH(Me)2), 0,87 (d, 3H, CH3), 0,84 (d, 3H, CH3) a 0,81 (d, 3H, CH3).
(R)-4-((R)-l ,2-dimethy Ipropy l)dihydrofuran-2-on 180
Do roztoku aromatické sloučeniny 179 (5,0 g, 20,16 mmol) v acetonitrilu HPLC čistoty (60 ml), tetrachlormethanu (60 ml) a vodě (120 ml) se přidá jodistan sodný (86,24 g, 403,32 mmol, 20 ekv.) a potom RuCl3 (414 mg, 10 mol. %). Směs se intenzivně musí přes noc pri teplotě místnosti a naředí se methylenchloridem (400 ml). Směs se přefiltruje přes vrstvu Celitu pro odstranění pevné sraženiny. Organický podíl se separuje a vodná vrstva se dále extrahuje methylenchloridem. Po zahuštění kombinovaných organických podílů se zbytek rozpustí v etheru a apli45 kuje se do Florisil kolony. Sloučenina se eluuje 3% methanolem v etheru, odpaří se na pastu, která se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se uhličitan draselný (8,0 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se rozpustí ve vodě. pH se upraví na 2 opatrným přidáním konc. HCI za chlazení v ledové lázni a míšení. Do roztoku se přidá chloroform (200 ml) a roztok se mísí přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze se separuje a vodný podíl se dále extrahuje chloroformem. Po sušení se rozpouštědlo odpaří za zisku laktonu 180 5,0g. NMR (CDC13) δ 4,36 (app, t, IH, CHaHbBr), 3,85 (app. t, IH, CHaHbO), 2,46 (m, 2H, CHcHd C=O), 2,13 (m, 2H, CHCH2C=O), 1,60 (m, IH, CH(Me)2), 1,35 (m, IH, CH3CHCH(Me)2), 0,86 (d, 3H, CH3) a 0,72 (t, 3H, CH3).
-66Cl 301608 B6
Ethylester kyseliny (3R,4R)-3-brommethyl-4,5-dimethylhexanové 181
Lakton 180 (5,0g) se rozpustí v absolutním ethanolu (25 ml) a probublá se argonem. Za chlazení ve směsi led-voda se bezvodý HBr plyn nechá probublávat směsí po dobu 45 minut a směs se potom nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Směs se vnese do směsi led—sůl voda a hexan. Organická fáze se separuje a vodná se dále extrahuje hexanem. Kombinované organické extrakty se suší a odpaří se. Rychlou chromatografií 10% etherem v petroletheru na silikagelové koloně se získá bromester 181 (3,54 g). NMR (CDCh) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,60 (dd, IH, CHaHbBr), 3,41 (dd, IH, CHaHbBr), 2,54 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,44 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,22 (m, IH, io O=CCH2CHCH2Br), 1,67 (m, IH, CHCH3CH(Me)2), 1,37 (m, IH, CH(Me)2), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O), 0,94 (d, 3H, CHCH3CH(Me2), 0,81 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) a 0,79 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH).
Ethylester kyseliny (3R,4R)-3-azidomethylmethyM,5-dimethylhexanové 182 a Příklad 17: is Kyselina (3R,4R)-3-aminomethyM,5-dimethylhexanová
Bromester 181 (3,54 g, 13,34 mmol), azid sodný (1,04 g, 16,13 mmol) v bezvodém DMF (8,0 ml) se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (16 ml) a hexan, organický podíl se separuje a vodný podíl se dále extrahuje hexanem. Tento podíl se suší a odpaří se za zisku azido esteru (3,0 g). NMR (CDCh) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,48 (dd, IH, CHaHbN3), 3,21 (dd, IH, CHJÍbN-,), 2,34 (m, 2H, CHaHbC=O), 2,20 (m, IH, O=CCH2CHCH2N3), 1,60 (m, IH, CHCH3CH(Me)2. Sloučenina se hydrogenuje (HPL, 66480 x 100). Hydrogenovaný surový materiál se rozpustí v 6M HCI a zahřívá se při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se azeotropuje s toluenem. Surový materiál se bez dalšího přečištění vnese do iontoměničové chromatografické kolony (Dowex 50Wb x 8-100), která se promyje na neutrální eluát vodou HPLC čistoty a potom se eluuje sloučenina pomocí 0,5M roztoku NH4OH. Krystalizaci produktu z methanolu se získá 720 mg. NMR (CD3OD) δ 3,04 (dd, 1H, CHaHbNH2), 2,82 (dd, IH, CHcHbNH:), 2,52 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,40 (dd, IH, CHaHbC=O), 2,07 (m, IH, Q=CCH2CHCH2NH2), 1,67 (m, IH, CHCH3CH(Me)2), 1,35 (m, IH, CH(Me)2), 0,97 (d, 3H,
CHCH3CH(Me)2), 0,88 (d, 3H, (CH3)2)CHCH3CH) a 0,83 (d, 3H, (CH3)2)CHCH3CH). [a]D -5,3 (c, MeOH, 1,9 mg/ml). Analýza vypočtena pro C9Hi9NO2: C, 62,39; Η, 11,05; N, 8,08. Zjištěno C, 62,01; H11,35; N 7,88.
MS ukazuje ionty při 215 (M + CH3CN), 197 (M+Na+), 174 (M+H). Analýzou derivátu HPLC se reverzní fází, Hypersil BDS Cl8 5 mikronů a mobilní fáze 50/50 CH3CN-voda obsahující 0,1% TFA, se získá 99,93% čistota při retenčním času 8,21 minut.
-67CZ 301608 B6
Příklady 18 až 20: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropylheptanové
NC^^C02Me
1) NaH,THF
2) t-Bu Br-acetate
<183R = nPr)
Ra Ni, MeOH, TEA
(186R = nPr)
(Příklad 18R“nPr) (Příklad IPP^nBu) (Příklad 20R = Br)
Methylester kyseliny 2~kyano-4-methyl-2-pentenové
Roztok isobutyraldehydu (30,0 g, 416 mmol), methylkyanoacetátu (20,6 g, 208 mmol), hydroxidu amonného (3,2g, 41,6 mmol) a kyseliny octové (5,0 g, 83,2 mmol) v 500 ml toluenu se zahřívá při teplotě zpětného toku v Dean-Starkově kondenzátorů po dobu 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se nasyceným NaHSO3 (3x 100 ml), nasyceným NaHCO3 (3x 100 ml) a 100 ml solanky. Organická vrstva se suší přes Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří, io Zbývající olej se destiluje ve vysokém vakuu (0,5 mm Hg, teplota varu = 115 až 120 °C) za zisku
28,8 g methylesteru kyseliny 2-kyano-4-methy 1-2-pentenové 61 ve formě oleje (90% výtěžek).
-68CZ 301608 B6
Methylester kyseliny 2-kyano-3-isopropylhexanové 183
2,0 M roztok propylmagnesiumchloridu v Et2O (9,8 ml, 19,6 mmol) se přidá do roztoku kyseliny 2-kyano-4-methyl-2-pentenové (3,0 g, 19,6 mmol) v 50 ml THF, který se chladí v lázni
IPA/suchý led na teplotu -40 ŮC, pod atmosférou argonu. Roztok se mísí po dobu 4 hodin a reakce se utlumí přidáním 50 ml nasyceného KH2PO4. THF se odpaří a zbývající olej se zpracuje chromatografií za středního tlaku na silikagelu s 50% CH2Cl2/hexanem. Výtěžek — 1,9 g (50 %) methylesteru kyseliny 2-kyano-3-isopropylhexanové ve formě oleje.
io 4-terc-butylester I-methylester kyseliny 2-kyano-2-(l-isopropylbutyl)jantarové 184
Roztok methylesteru kyseliny 2-kyano-3-isopropylhexanové (1,9 g, 9,6 mmol) v 10 ml THF se přidá do kaše NaH (promyté hexanem, 0,23 g, 9,6 mmol) v 20 ml THF, která je chlazena v lázni led/voda pod atmosférou argonu. Roztok se mísí po dobu 10 minut a přidá se terc-butylbrom15 acetát (2,1 g, 10,6 mmol). Roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se reakce utlumí přidáním 50 ml nasyceného KH2PO4 a THF se odpaří. Organické produkty se extrahují do Et2O (3x 50 ml) a kombinované organické vrstvy se suší přes MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se zpracuje chromatografií za středního tlaku na silikagelu za použití 25% hexanu/CH2Cl2. Výtěžek 4-terc-butylesteru 1-methylesteru kyseliny 2-kyano-2-(l-isopropyl20 butyl)jantarové = 1,3 g (42 %) ve formě oleje.
Terc-butylester kyseliny 3-kyano-4-isopropylheptanové 185
Směs 4-terc-butylesteru 1-methylesteru kyseliny 2-kyano-2-(l-isopropybutyl)jantarové (1,3 g,
4,2 mmol), NaCI (0,25 g, 4,2 mmol) a H2O (0,15 g, 8,3 mmol) ve 25 ml DMSO se zahřeje na teplotu 130 °C na dobu 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a naředí se 100 ml solanky. Organické produkty se extrahují se Et2O (3x50 ml). Organické vrstvy se kombinují a promyjí se 50 ml H2O a 50 ml solanky. Sušením přes Na2SO4 a odpařením rozpouštědla se získá 0,8 g (75% výtěžek) terc-butylesteru kyseliny 3-kyano-4-isopropylheptanové ve formě oleje.
4-(l-Ísopropylbutyl)-2-pynOlidon 186
Terc-butylester kyseliny 3-kyano-4-isopropylheptanové (0,8 g, 3,2 mmol) se redukuje při
3 44,7 kPa (50 psi) H2 v MeOH obsahujícím TEA a Ra Ni. Když se odebere teoretické množství
H2, odstraní se katalyzátor filtrací a rozpouštědlo se odpaří za zisku 0,6 g (100% výtěžek) 4-(l-isopropylbutyí)-2-pyrrolidonu ve formě oleje.
Příklad 18: Kyselina 3-aminomethyl-4-isopropylheptanová
4-( l-Isopropylbutyl)-2-pyrrolidon (0,6 g, 2,3 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v 50 ml 6,0M HCl po dobu 12 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místností a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se odpaří a pevný zbytek se rekrystalizuje z MeOH/EtOAc. Získá se 0,035 g (6% výtěžek) kyseliny 3-aminomethyM-isopropylheptanové ve formě HCl soli, t.t. 160 až 170 °C. ’H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, IH), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 201 (M+, 100%).
Příklad 19: Kyselina 3-aminomethyM-isopropyloktanová
Postupuje se způsobem podle příkladu 18. Získá se 0,13 g (15 %) kyseliny 3-aminomethyl-4isopropylheptanové. T.t. = 160 až 170 °C. *H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, IH), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O), 198 (M-17,
100%), 216 (M+, 50%).
-69CZ 301608 B6
Příklad 20: Kyselina 3-aminomethylM-isopropylhexanová
Postupuje se způsobem podle příkladu 18. Získá se 0,11 g (42 %) kyseliny 3-aminomethyl-4isopropylhexanové. T.t. = 170 až 180°C. 'HNMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, IH), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O), 188 (M+, 100%).
Příklad 21
(190) (191) (Příklad 21) (i) MeO2CCH=Pph3, THF, 40 °C; (ii) MeN02, DBU; (iii) Raneyho nikl, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6M HCl
Syntéza nenasyceného esteru 188 (S)—(—)—citronellal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) se mísí při teplotě 40 °C v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) s methyltrifenylfosforanylídenacetátem (3,69 g, 11,03 mmol). Po 8 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se mísí s n-pentanem (50 ml). Po 1 hodině se pevný materiál odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku oleje, který se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetákheptan 1:9) za zisku 2,05 g (88 %) sloučeniny 188 ve formě Čirého oleje. 'HNMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12- 1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (IH, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (IH, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (IH, m); 5,82 (IH, d, J = 16 Hz); 6,94 (IH, m).
MS (CI+) (m/z): 211 (MH+, 75%), 179 (78%), 151 (100%).
IR (tenký film) (cm1) v: 1271,1436, 1728,2917.
Syntéza nitroesteru 189
Ester 188 (2,02 g, 9,6 mmol) se rozpustí v nitromethanu (25 ml) s l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek7-anem (1,44 ml, 9,6 mmol) a směs se mísí při teplotě místnosti. Po 23 hodinách se směs naředí diethyletherem (150 ml) a promyje se vodou (50 ml) a potom 2M HCl (50 ml). Organická fáze se
-70CZ 3U16U8 B6 odebere, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát:heptan 3:7) za zisku 2,26 g (87 %) sloučeniny 189 ve formě čirého oleje. Povšimněte si, že tato a všechny další sloučeniny jsou ekvimolámí směsi diastereoizomerů. *H NMR (400 MHz) (CDCh) δ 0,90 (2 x 3H, každý d, J = 6 Hz); 1,09 -1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s);
4,42 (4H, m), 5,07 (2H, m).
MS (Cf) (m/z): 272 (MH+, 90%), 240 (100%), 151 (100%). io IR (tenký film) (cm-1) v: 1554, 1739,2918.
Syntéza laktamu 191
Nitroester 189 (2,09 g, 7,7 mmol) se rozpustí v methanolu (75 ml) a směs se třepe přes Raneyho nikl (katalytické množství, předem promytý vodou a potom methanolem) v atmosféře vodíku 268,9 kPa (39 psi) při teplotě 35 °C. Po 17 hodinách se směs přefiltruje pres Celit. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku oleje. ’H NMR ukáže, že proběhla částečná redukce dvojné vazby, takže se tento krok provede bez dalšího přečištění. Vzorek tohoto částečně redukovaného produktu (440 mg, 2,1 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a třepe se s 5% Pd-C pod atmosfé20 rou vodíku. Po 18 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací přes Celit za zisku 442 mg (99 % z částečně redukovaného materiálu) ve formě čirého oleje, který nepotřebuje přečištění. Povšimněte si, Že tato a všechny další sloučeniny jsou ekvimolámí směsi 2 diastereoizomerů.
’H NMR (400 MHz) (CDCh) δ: 0,88 (18 H, m); 1,04- 1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); 3,45 (2H, m); 5,82 (2H, br s).
MS (Cf) (m/z): 212 (MH+, 100%).
Syntéza příkladu 21
Laktam 191 (428 mg, 2,0 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v 6M HCI (20 ml). Po 5 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a promyje se dichlormethanem (2x 10 ml). Vodná fáze se odebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml) a lyofilizuje se za zisku 382 mg (71 %) sloučeniny příkladu 34 ve formě bílé pevné látky.
Povšimněte si, že tato sloučenina je ekvimolámí směsi 2 diastereoizomerů. lH NMR (400 MHz) (dé-DMSO) δ 0,82 (18H, m); 0,95- 1,55 (20H, m); 2,05- 2,45 (6H, m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, brs).
MS (Cf) (m/z): 230 ([MH-HC1]+, 90%), 212 (100%).
Mikroanalýza: Vypočteno pro C13H28NO2CI: C 58,74; H, 10,62; N, 5,27. Zjištěno: C, 58,46; H, 10,50; N, 5,33.
Jak bude odborníkům v oboru jasné, povede použití (R)-(+)-cÍtronellalu k zisku sloučeniny s opačnou C5-stereochemii než má sloučenina příkladu 21.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny zvolený z kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methylheptanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-niethylhexanové, kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methylhexanové, kyseliny (3S,5R)-3“ aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát, kterým je kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-cyklopentyI-5-methylhexanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné 15 množství derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  4. 4. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení epilepsie savce.
  5. 5. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení záchvatů slabosti, hypokinézy a kraniálnich poruch savce.
  6. 6. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení neurodegenerativních poruch savce.
  7. 7. Použití derivátu podle nároku I nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení deprese savce.
  8. 8. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení úzkosti savce.
  9. 9. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení paniky savce.
  10. 10. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení bolesti savce.
  11. 11. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení neuropatologických poruch savce.
  12. 12. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení, poruch spánku savce.
  13. 13. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení syndromu dráždivého střeva a/nebo gastrického poškození savce.
  14. 14. Použití derivátu podle nároku 1 nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na výrobu léčiva na léčení syndromu neklidných nohou savce.
CZ20080760A 1999-06-10 2000-05-31 Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ301608B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301608B6 true CZ301608B6 (cs) 2010-04-28

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014285A CZ300834B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné
CZ20080760A CZ301608B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014285A CZ300834B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (cs)
JP (1) JP3904452B2 (cs)
KR (1) KR100694735B1 (cs)
CN (2) CN1196671C (cs)
AP (1) AP1397A (cs)
AR (1) AR033335A1 (cs)
AT (1) ATE419231T1 (cs)
AU (1) AU776723C (cs)
BG (1) BG65561B1 (cs)
BR (1) BR0011727A (cs)
CA (2) CA2374755C (cs)
CO (1) CO5200791A1 (cs)
CR (1) CR6529A (cs)
CU (1) CU23101A3 (cs)
CY (1) CY1108827T1 (cs)
CZ (2) CZ300834B6 (cs)
DE (1) DE60041256D1 (cs)
DK (1) DK1192125T3 (cs)
DZ (1) DZ3253A1 (cs)
EA (1) EA004398B1 (cs)
EE (1) EE200100672A (cs)
ES (1) ES2317839T3 (cs)
GE (1) GEP20074142B (cs)
HK (1) HK1046401B (cs)
HR (1) HRP20020025A2 (cs)
HU (1) HUP0201601A3 (cs)
IL (2) IL146969A0 (cs)
IS (1) IS6181A (cs)
MA (1) MA26804A1 (cs)
ME (1) MEP44808A (cs)
MX (1) MXPA01012319A (cs)
NO (2) NO327746B1 (cs)
NZ (1) NZ515668A (cs)
OA (1) OA11962A (cs)
PE (1) PE20010285A1 (cs)
PT (1) PT1192125E (cs)
RS (2) RS20090257A (cs)
SI (1) SI1192125T1 (cs)
SK (2) SK287247B6 (cs)
TR (1) TR200103587T2 (cs)
UA (1) UA72519C2 (cs)
WO (1) WO2000076958A2 (cs)
ZA (1) ZA200109711B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
KR20040016882A (ko) * 2001-06-11 2004-02-25 제노포트 인코포레이티드 감소된 독성을 가진 ｇａｂａ 유사체 프로드러그의 구강투여용 투여 형태물
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
MXPA04004105A (es) * 2002-01-31 2004-11-29 Warner Lambert Co Metodo de tratamiento de tinnitus.
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
PL377662A1 (pl) * 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Pregabalina i jej pochodne w leczeniu fibromialgii i innych zaburzeń pokrewnych
KR20050085636A (ko) * 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
OA13258A (en) * 2003-09-25 2007-01-31 Warner Lambert Co Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein.
JP2007506729A (ja) 2003-09-25 2007-03-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー α２δタンパク質に親和性を有するアミノ酸のプロドラッグ
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
JP2009507870A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
CA3234750A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
WO1999021824A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
CZ291147B6 (cs) * 1995-06-07 2002-12-11 Warner-Lambert Company Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
WO1993023383A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
HU228426B1 (hu) * 1996-07-24 2013-03-28 Warner Lambert Co Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
CZ291147B6 (cs) * 1995-06-07 2002-12-11 Warner-Lambert Company Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
WO1999021824A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
AU776723B2 (en) 2004-09-16
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
CN1196671C (zh) 2005-04-13
HK1046401B (zh) 2005-12-02
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
CN1660779A (zh) 2005-08-31
MEP44808A (en) 2011-02-10
CN1355784A (zh) 2002-06-26
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
NO20091094L (no) 2001-12-05
UA72519C2 (en) 2005-03-15
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
CN1310872C (zh) 2007-04-18
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
AR033335A1 (es) 2003-12-17
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
BR0011727A (pt) 2002-03-05
NZ515668A (en) 2004-02-27
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
CA2374755C (en) 2010-03-30
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
NO327746B1 (no) 2009-09-14
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
AU776723C (en) 2005-06-02
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
AU5311900A (en) 2001-01-02
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
RS20090257A (en) 2010-03-02
GEP20074142B (en) 2007-07-10
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
EE200100672A (et) 2003-02-17
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
NO20015949L (no) 2001-12-05
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
IL146969A (en) 2008-03-20
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
OA11962A (en) 2006-04-17
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CR6529A (es) 2003-11-25
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
RS50352B (sr) 2009-11-10
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
ZA200109711B (en) 2003-03-20
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
AP1397A (en) 2005-04-19
BG106292A (bg) 2002-05-31
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CU23101A3 (es) 2005-12-20
IL146969A0 (en) 2002-08-14
IS6181A (is) 2001-11-28
YU87001A (sh) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301608B6 (cs) Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
EP1226110B1 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
US8796335B2 (en) Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
ZA200100837B (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids.
US20070027212A1 (en) Alpha 2 delta ligands for fibromyalgia and other disorders
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP0499755A1 (fr) Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
AU2004266247A1 (en) 1-carbamoylcycloalkylcarboxylic acid compounds, processes for making and uses thereof
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110531