SK287247B6 - Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom - Google Patents

Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287247B6
SK287247B6 SK1764-2001A SK17642001A SK287247B6 SK 287247 B6 SK287247 B6 SK 287247B6 SK 17642001 A SK17642001 A SK 17642001A SK 287247 B6 SK287247 B6 SK 287247B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
aminomethyl
acid
compound
solution
Prior art date
Application number
SK1764-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17642001A3 (sk
Inventor
Thomas Richard Belliotti
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
Lawrence David Wise
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of SK17642001A3 publication Critical patent/SK17642001A3/sk
Publication of SK287247B6 publication Critical patent/SK287247B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa kyselina (3S, 5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, ktorá je použiteľná ako terapeutické činidlo pri liečbe epilepsie, atakov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych ochorení, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických ochorení, artritídy, porúch spánku, IBS a ochorení žalúdka.

Description

Predkladaný vynález sa týka (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej kyseliny, vrátane jej farmaceutický vhodných solí a použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiva. Tiež sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom týchto zlúčenín. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné ako terapeutické činidlá pri liečbe epilepsie, atakov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych ochorení, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických ochorení, artritídy, porúch spánku, IBS a ochorení žalúdka.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny vzorca
(CH2)n kde R1 znamená kyslík alebo nižší alkylový radikál a n znamená 4, 5 alebo 6, sú opísané v US patente č. 4024175 a v US patente č. 4087544. Tieto zlúčeniny sú použiteľné proti kŕčom indukovaným tiosemikarbazidom; na ochranu pred kŕčmi indukovanými cardiazolom; pri ochoreniach mozgu, epilepsii, záchvatoch slabosti, hypokinéze a traumách hlavy; a na zlepšenie mozgových funkcií. Zlúčeniny sú použiteľné pri geriatrických pacientoch. Tieto patenty sú tu uvedené ako odkazy.
Zlúčeniny vzorca
H2NCH-C-CH2COOH alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R1 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, fenyl alebo cykloalkyl obsahujúci od 3 do 6 atómov uhlíka; R2 znamená vodík alebo metyl; a R3 znamená vodík alebo karboxyl, sú opísané v US patente č. 5563175 a jeho rôznych oddieloch. Tieto patenty sú tu uvedené ako odkazy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina, ktorou je kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo tejto kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Do rozsahu vynálezu patrí aj použitie tejto kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických porúch, porúch spánku, IBS a/alebo gastrického poškodenia alebo syndrómu nepokojných nôh.
Pretože je (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová kyselina, ako aminokyselina amfoterická, môžu byť farmakologicky prijateľné soli, keď R znamená vodík, soli vhodných organických alebo anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťaveľová, mliečna, citrónová, jablčná, salicylová, malónová, meleínová, jantárová a askorbová. Z príslušných hydroxidov alebo karbonátov sa pripravia soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, horčík alebo vápnik. Tiež môžu byť pripravené soli s kvartérnymi amóniovými iónmi, ako je napríklad tetrametylamóniový ión.
Proliečivá zlúčenín I-VIII tiež patria do rozsahu predkladaného vynálezu. Aminoacyl-glykolové a -mliečne estery sú známe ako proliečivá aminokyselín (Wermuth, C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433 - 435). Karbonylová skupina aminokyselín môže byť esterifikovaná známymi prostriedkami. Proliečivá sú známe v odbore (Palomino, E., Drugs of Future, 1990; 15(4): 361 - 368). Posledné dve citácie sú tu uvedené ako odkazy.
Účinnosť orálne podávaných liekov je závislá od účinného transportu lieku cez slizničný epitel a od jeho stability v enterohepatálnej cirkulácii. Lieky, ktoré sú účinné po parenterálnom podaní, ale menej účinné pri orálnom podaní, alebo ktorých plazmatický polčas je krátky, môžu byť chemicky modifikované do formy proliečiv.
Proliečivo je liek, ktorý bol chemicky modifikovaný a ktorý môže byť biologicky inaktívny v mieste svojho účinku, ale ktorý môže byť degradovaný alebo modifikovaný jedným alebo viacerými enzymatickými alebo inými procesmi in vivo na pôvodnú biologicky aktívnu formu.
Toto chemicky modifikované liečivo, alebo proliečivo, by malo mať iný farmakokinetický profil ako pôvodné liečivo, lepšiu absorpciu cez slizničný epitel, malo by lepšie tvoriť soli a/alebo mať lepšiu rozpustnosť, malo by mať lepšiu systémovú stabilitu (napríklad na dosiahnutie dlhšieho plazmatického polčasu). Týmito chemickými modifikáciami môžu byť:
1. Esterové alebo amidové deriváty, ktoré môžu byť štiepené, napríklad, esterázami alebo lipázami. Pre esterové deriváty je ester tvorený z karboxylovej skupiny lieku známymi prostriedkami. Pre amidové deriváty môže byť amid odvodený z karboxylovej skupiny alebo amínovej skupiny lieku známymi prostriedkami.
2. Peptidy, ktoré môžu byť rozpoznávané špecifickými alebo nešpecifickými proteinázami. Peptid môže byť naviazaný na molekulu lieku prostredníctvom amidovej väzby s amínovou alebo karboxylovou skupinou molekuly lieku známymi prostriedkami.
3. Deriváty, ktoré sa akumulujú v mieste účinku pomocou membránovej selekcie proliečivá alebo modifikovaného proliečivá.
4. Akákoľvek kombinácia 1 až 3.
Súčasný výskum na zvieratách preukázal, že orálna absorpcia niektorých liekov môže byť zlepšená prípravou „slabých“ kvartémych solí. Kvartéma soľ sa označuje ako „slabá“ kvartéma soľ preto, že - oproti normálnym kvartémym soliam, napríklad R-N’(CH3)3 - môže uvoľňovať aktívny liek pri hydrolýze.
„Slabé“ kvartéme soli majú výhodné fyzikálne vlastnosti v porovnaní so základnými liekmi alebo ich soľami. V porovnaní s inými soľami, napríklad hydrochloridom, môže byť zlepšená rozpustnosť vo vode, ale dôležitejšie je to, že môže byť zlepšená absorpcia lieku z čreva. Zlepšenie absorpcie je pravdepodobne spôsobené skutočnosťou, že „slabé“ kvartérne soli majú vlastnosti surfaktantu a môžu vytvárať micely a neionizované iónové páry so žlčovými kyselinami a pod., ktoré môžu účinnejšie prechádzať črevovým epitelom. Proliečivo je po absorpcii rýchlo hydrolyzované za uvoľňovania pôvodného aktívneho lieku.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v nesolvátovanej forme, rovnako ako vo forme solvátovanej, vrátane formy hydratovanej. Všeobecne, solvátované formy, vrátane hydratovaných foriem, sú ekvivalentné nesolvátovaným formám a patria do rozsahu predkladaného vynálezu.
Použil sa test väzby rádioligandu pri použití [3H]gabapentínu a a2ô podjednotky získanej z tkaniva mozgu ošípaných (Gee, N. S., Brown, J. P., Dissanayke, V. U. K., Offord, J., Turlow, R., Woodruff, G.N., „The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Chanel“, J. Biol. Chem. 1996, 271: 5879 - 5776.
Tabuľka 1
Vzorec
Väzba Antikonvulzivna [3H]GBP účinnosť % ochrany_____ (ICso,pM) lh 2h
0,218
1,8
0,04
100
100
0,206 testovaná
0,092
20
20
100
Tabuľka 1 ukazuje väzbovú afinitu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na a2Ó podjednotku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa porovnávali s Neurontinom®, liekom účinným pri liečbe ochorení, ako je epilepsia. Neurontin® je kyselina l-(aminometyl)-cyklohexánoctová vzorca
Gabapentin (Neurontin®) vykazuje v tomto teste približne 0,10 až 0,12 μΜ. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú mať farmakologické vlastnosti porovnateľné alebo lepšie ako gabapentin, napríklad pri použití ako činidiel proti kŕčom, úzkosti a bolesti.
Predkladaný vynález sa tiež týka terapeutického použitia mimetík zlúčenín ako činidiel na liečbu neurodegeneratívnych ochorení.
Medzi také neurodegeneratívne ochorenia patrí, napríklad, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza.
Predkladaný vynález sa tiež týka liečby neurodegeneratívnych ochorení označovaných ako akútne poškodenie mozgu. Medzi také stavy patrí mŕtvica, trauma hlavy a asfyxia.
Mŕtvica je cerebrovaskuláme ochorenie a označuje sa tiež ako cerebrovaskuláma príhoda (CVA) a zahŕňa akútnu tromboembolickú mŕtvicu. Mŕtvica zahŕňa tak fokálnu, ako globálnu ischémiu. Tento termín tiež zahŕňa prechodné mozgové ischemické ataky a iné cerebrovaskuláme problémy sprevádzané mozgovou ischémiou. Ďalej sem patria pacienti s karotickou enarterektómiou alebo inými cerebrovaskulárnymi alebo vaskulámymi procedúrami, alebo s diagnostickými vaskulámymi procedúrami, vrátane mozgovej angiografie a podobne.
Medzi ďalšie stavy patrí trauma hlavy, poranenie miechy alebo poškodenie z celkovej anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenzie, rovnako ako podobné poranenia spozorované pri embóliách, hyperfúze a hypoxii.
Predkladaný vynález bude použiteľný pri rôznych stavoch, napríklad pri kardiochirurgických by-passoch, pri intrakraniálnom krvácaní, pri perinatálnej asfyxii, pri srdcovej zástave a pri status epilepticus.
Bolesť označuje akútnu, rovnako ako chronickú bolesť.
Akútna bolesť je zvyčajne krátkodobá a je spojená s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Príkladmi sú pooperačná bolesť a allodynia.
Chronická bolesť je zvyčajne definovaná ako bolesť pretrvávajúca 3 až 6 mesiacov a zahŕňa somatogénnu bolesť a psychogénnu bolesť. Ďalším typom bolesti je bolesť nociceptívna.
Ešte ďalšia bolesť je spôsobená poranením alebo infekciou periférnych senzorických nervov. Takou bolesťou je, napríklad, bolesť pri poranení periférnych nervov, infekcii vírusom herpes, diabetes mellitus, causalgii, avulsii plexu, neuromu, amputácii končatín a vasculitíde. Neuropatická bolesť je tiež spôsobená pora nením nervov pri chronickom alkoholizme, infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie, hypotyreóze, urémii alebo deficitoch vitamínov. Neuropatickou bolesťou je tiež, napríklad, bolesť spôsobená poškodením nervov, ako je bolesť diabetikov.
Psychogénna bolesť je bolesť, ktorá sa vyskytuje bez organickej príčiny, ako je bolesť bedrovej chrbtice, atypická faciálna bolesť a chronická bolesť hlavy.
Ďalšími typmi bolesti sú: zápalová bolesť, bolesť pri osteoartritíde, neuralgia trigemínu, nádorová bolesť, diabetická neuropatia, fantómová bolesť, akútna herpetická a posterpetická neuralgia, cauzalgia, avulzia brachiálneho plexu, okcipitálna neuralgia, dna, syndróm nepokojných nôh, bolesť pri popáleninách a iné formy neuralgie, neuropatickej a idiopatickej bolesti.
Skúsený lekár bude schopný vybrať vhodnú situáciu, pri ktorej majú jedinci riziko iktu, rovnako ako bude schopný vybrať jedincov s iktom, ktorí sú vhodní na podanie prostriedku podľa predkladaného vynálezu.
Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú vhodné na liečbu depresie. Depresia môže byť dôsledkom organického ochorenia, môže byť dôsledkom stresu spojeného so stratou osobnosti, alebo môže byť idiopatická. Existuje silná tendencia k familiárnemu výskytu niektorých foriem depresie, čo ukazuje na mechanistickú príčinu aspoň niektorých foriem depresie. Diagnóza depresie je vykonaná primáme podľa kvantifikácie zmien nálady pacienta. Hodnotenie nálady zvyčajne vykoná lekár alebo neuropsychológ pri použití overených stupníc, ako je Hamiltonova stupnica depresie alebo stručná psychiatrická stupnica. Existuje veľa iných stupníc na kvantifikáciu a meranie stupňa alterácie nálady pri pacientoch s depresiou, kde tieto stupnice hodnotia nespavosť, poruchy pozornosti, nedostatok energie, pocity zbytočnosti a pocity viny. Štandardy na diagnostiku depresií a iných psychiatrických ochorení sú uvedené v Diagnostic and Sattiscical Manual of Mental Dizorder (4. vydanie) (DSM-IV-R manual, publikovaný Američan Psychiatrie Association, 1994).
GABA je inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme. Vo všeobecnom kontexte inhibície sa zdá pravdepodobné, že GABA-mimetiká môžu znižovať alebo inhibovať mozgové funkcie a preto môžu spomaľovať mozgové funkcie a indukovať zmeny nálady vedúce k depresii.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu mať antikonvulzívne účinky, pretože zvyšujú množstvo novo tvorenej GABA v synaptických spojoch. Keď gabapentin zvyšuje koncentrácie GABA alebo účinnosť GABA na synaptických zakončeniach, môže byť klasifikovaný ako GABA mimetikum a môže preto spomaľovať mozgové funkcie a indukovať zmeny nálady vedúce k depresii.
Skutočnosť, že GABA agonisty alebo GABA mimetiká môžu účinkovať opačným spôsobom a zlepšovať náladu a tak pôsobiť antidepresívne, je novým konceptom, ktorý sa odlišuje od prevažujúceho názoru na aktivitu GABA.
Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné pri liečbe úzkosti a paniky, ako bolo preukázané pri použití štandardných farmakologických postupov.
Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné pri liečbe porúch spánku. Poruchy spánku sú poruchy, ktoré ovplyvňujú schopnosť usnutia a/alebo spánku a patria medzi ne nadmerná spavosť a abnormálne správanie spojené so spánkom. Medzi také poruchy patrí, napríklad, nespavosť, spavosť asociovaná s liekmi, hypersomnia, narkolepsia, syndróm spánkovej apnoe a parasomnie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež použiteľné pri liečbe artritídy.
Biologická aktivita - Tabuľka 2
Príklad Väzba [3H]GBP (IC50, μΜ) Anxiolitická aktivita % aktivity Preg. Antikonvulzívna účinnosť % ochrany
1 h 2h
Pregabalin 0,218 100 100
Kyselina (3S,4R)3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová 2,2 12 20 20
Kyselina (3R,4S)3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová 1,7 58 20 0
Kyselina (3R,4R)3-aminometyl- 0,022 204 100 100
-4,5-dimetyl-hexánová
Tabuľka 2 - pokračovanie
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová 0,092 79 60 100
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-oktánová 0,019 NT 40 100
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-dekánová 0,150 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5metyl-nonánová 0,178 NT 40 80
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-undekánová 0,163 NT NT
Kyselina (3S,5R)-3-amino-metyl-5-metyl-heptánová testovaná testovaná 80 100
Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-oktánovej 0,012 160 100 100
Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-nonánovej 0,026 125,94 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-dekánová 0,0297 105,59 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-heptánová testovaná testovaná 0 0
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-heptánová 1,2 15,6 0 20
Kyselina (3S,5R)-aminometyl-5-metyl-nonánová testovaná testovaná 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl6-fenyl-hexánová 9,08 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5,7,7-trimetyl-oktánová >10 NT NT
Kyselina (S)-3-aminometyl-5metyl-oktánová 0,0126 135,38 100 100
Kyselina 3-aminometyl-5,7- 0,359 NT NT
-dimetyl-oktánová
Tabuľka 2 - pokračovanie
Kyselina 3-aminometyl-6,6,6- -trifluór-5-rnetyl-hexánová 4,69 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ánová >10 NT 0 0
Kyselina (S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová testovaná testovaná 0 0
Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánová 0,671 NT NT
Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-oktánová 5,4 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánová 0,49 NT 0 0
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-4-fenyl-hexánová NT 0 0
Kyselina (S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová 0,605 NT NT
Kyselina 3-aminometyl-5-cyklohexyl-hexánová 7,3 NT NT
Kyselina 3-aminometyl-5-cyklopentyl-hexánová >10
Kyselina 3-aminometyl-5-fenyl-hexánová 10,1 NT NT
Kyselina (3S,5S)3-amino- testované testovaná 0 20
metyl-5-metyI-dekánová * Zlúčeniny v dávke 30 mg/kg p. o.
NT = netestované
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné ako anxiolytiká a antikonvulzívna, ak je uvedené v tabuľke 2. Tieto zlúčeniny sú porovnávané s pregabalinom, čo je izobutylgaba alebo kyselina (S)-3-(aminometyl)-5-metyl-hexánová vzorca
Materiály a metódy
Hyperalgézia indukovaná karegeninom
Prahy nociceptívneho tlaku sa merali v tlakovom teste na labke potkana pri použití analgezimetru (Ran15 dall-Sellittova metóda: Randall, L. O. and Selitto, J. J., „A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue“, Árch. Int. Pharmacodyn. 1597: 4: 409 - 419). Samce Sprague-dawley potkanov (70 - 90 g) sa trénovali na tomto prístroji pred dňom testu. Tlak na zadnú lapku každého potkana sa postupne zvyšoval a nociceptívne prahy sa určili ako tlaky (g) nutné na vyvolanie odtiahnutia labky. Hranica 250 g bola použitá na prevenciu akéhokoľvek poranenia tkaniva labky. V deň testu boli vykonané dve alebo tri základné merania pred tým, ako sa zvieratám podalo 100 μΐ 2 % karageninu intraplantámou injekciou do pravej zadnej labky. Nociceptívne prahy sa potom určili opäť za 3 hodiny po podaní karageninu na určenie toho, či vykazujú zvieratá hyperalgéziu. 3,5-hodiny po karageninu bol zvieratám podaný buď gabapentin (3 - 300 mg s. c.), alebo morím (3 mg/kg s. c.), alebo salinický roztok a nociceptívne prahy boli merané v 4, 4,5 a 5 hodine po karagenine.
Hydrochlorid kyseliny (R)-2-aza-spiro[4.5]dekán-4-karboxylovej bol testovaný v opísanom modeli hyperalgézie indukovanej karageninom. Zlúčenina bola podaná orálne v dávke 30 mg/kg a 1 hodinu po aplikácii bolo percento maximálneho možného účinku (MPE) 53 %. V 2 hodinách po aplikácii bolo percento MPE iba 4,6 %.
Tonické kŕče indukované semikarbazidom
Tonické kŕče pri myšiach boli indukované podkožnou aplikáciou semikarbazidu (752 mg/kg). Merala sa latencia tonickej extenzie labiek. Akákoľvek myš, pri ktorej sa nevyskytli kŕče počas 2 hodín po aplikácii semikarbazidu, sa považovala za chránenú pred kŕčmi a maximálne skóre latencie bolo 120 minút.
Zvieratá
Samce Hooded Lister potkanov (200 - 250 g) sa získali od Interfauna (Huntigdon, UK) a samce TO myší (20 - 25 g) sa získali od Bantin and Kingman (Hull, UK). Obidva druhy hlodavcov sa chovali v skupinách po 6. 10 kosmáčov (Callithrix Jacchus) s hmotnosťou medzi 280 a 60 g, ktoré boli vyšľachtené na Manchester University Medical School (Manchester, UK), sa chovalo v pároch. Všetky zvieratá sa chovali za 12 hodinového cyklu svetlo/tma (svetlo od 7,00) a potrava a voda im bola dodávaná podľa potreby.
Aplikácia liekov
Lieky sa aplikovali buď intraperitoneálne (IP), alebo podkožné (SC) 40 minút pred testom v objeme 1 ml/kg pre potkany a kosmáče a 10 ml/kg pre myši.
Myší box svetlo/tma
Prístroj je otvorený box, 45 cm dlhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký, rozdelený na malé (2/5) a veľké (3/5) oblasti priehradkami dosahujúcimi 20 cm nad steny (Costall B., et al., „Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety“ Pharmacal. Biochem. Behav.,198 9; 32: 777 - 785).
V strede priehradky na úrovni podlahy je otvor 7,5 x 7,5 cm. Malý kompartment je natrený na čierno a veľký na bielo. Biely kompartment je osvetlený 60 W volfrámovou žiarovkou. Laboratórium je osvetlené červeným svetlom. Každá myš sa testuje tak, že sa umiestni do centra bielej oblasti a nechá sa preskúmať nové prostredie počas 5 minút. Mieri sa čas strávený v osvetlenej oblasti (Kilfolej T., et al., „Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice“, Neurapharmacol., 1989; 28: 901 - 905).
Potkaní elevovaný X-labyrint
Štandardný elevovaný X-labyrint (Handley S. L., et al., „Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonísts in a maze-exploration model of 'fear' motivated behavior“, Naunyn-Schiedeberg's Árch. Pharmacol., 1984; 327: 1 - 5) sa použil spôsobom opísaným skôr (Field, et al., „Automation of rat elevated X-maze test of anxiety“, Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Zvieratá sa umiestnili do centra X-labyrintu čelom k jednému z otvorených ramien. Pri meraní anxiolytického účinku sa merali vstupy a čas strávený v koncovej polovine otvoreného ramena počas 5-minút testu (Costall et al., „Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in rat“ Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p).
Test ohrozenia kosmáčov človekom
Počas 2 minút testu sa zaznamenáva celkový počet postojov zvieraťa pri hrozbe (človek stojí približne 0,5 m od klietky a pozerá do očí kosmáča). Sledovanými znakmi sú zúžené zornice, pohyby chvosta, očuchávanie klietky, piloeTekcia, ustupovanie a ohnutie chrbta. Každé zviera sa vystaví v deň testu hrozbe dvakrát denne, pred a po podaní lieku. Rozdiel medzi dvoma skóre sa analyzuje pri použití jednocestnej analýzy variancie, a potom Dunnettovým t-testom. Všetky aplikácie lieku sa uskutočnia s. c. aspoň 2 hodiny po prvej (kontrolnej) hrozbe. Čas po aplikácii každej zlúčeniny je aspoň 40 minút.
Test konfliktu potkanov
Potkany sa nacvičia stláčať páčku na prísun potravy v boxe. Protokol sa skladá zo striedania štyroch 4-minútových periód bez trestu pri variabilnom intervale 30 sekúnd signalizovanom svetlom a z troch 3
-minútových periód s trestom pri fixnom pomere 5 (šok sprevádzajúci dodanie potravy) signalizovaným vypnutím svetla v boxe. Veľkosť šoku je upravená pre každého potkana tak, aby bola získaná približne 80 % až 90 % supresia odpovede v porovnaní s odpoveďou bez trestu. Pri nácviku sa potkanom aplikoval salinický roztok.
DBA2 myší model antikonvulzívnej účinnosti
Všetky postupy boli uskutočnené v súlade s N1H Guide for Čare and Use of Laboratory Animals podľa protokolu schváleného Parke-davis Animal Use Committee. Samce DBA/2 myší, staré 3 až 4 týždne, sa získali od Jacson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Bezprostredne pred antikonvulzným testom sa myši vložili na drôtené sito, 4 palce štvorcové, zavesené na kovovom ráme. Štvorec sa pomaly otáčal o 180° a myši sa pozorovali počas 30 sekúnd. Každá myš, ktorá spadla z drôteného sita, sa považovala za ataxickú (Coughenour L. L., McLean J. R., Parker, R. B., ,A new device for rapid measurement of impaired motor function in mice“, Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6(3): 351 - 3). Myši sa umiestnili do uzatvoreného akrylového plastového boxu (výška 21 cm, priemer približne 30 cm) s vysokofrekvenčným reproduktorom (priemer 4 cm) v centre horného vrchnáka. Generátor zvukového signálu (Protek model B-810) sa použil na produkciu kontinuálneho sínusoidového tónu, ktorý sa lineárne zvyšoval z frekvencie približne 8 kHz na 16 kHz každých 10 sekúnd. Priemerná hlasitosť (SPL) počas stimulácie bola približne 100 dB na dne komôrky. Myši sa umiestnili do komôrky a nechali sa aklimatizovať počas 1 minúty. DBA/2 v skupine liečenej vehikulom reagovali na zvukový podnet (aplikovaný dovtedy, ako došlo k tonickej extenzii, alebo počas maximálne 60 sekúnd) charakteristickou sekvenciou skladajúcou sa z divokého pobiehania, po ktorom nasledovali klonické záchvaty a nakoniec tonická extenzia a zástava respirácie a smrť pri 80 % a viac myší. V skupine myší liečených vehikulom trvala celá sekvencia záchvatov do zástavy respirácie približne 15 až 20 sekúnd. Zaznamenávala sa incidencia všetkých fáz záchvatu v skupinách liečených vehikulom a liekom a výskyt tonických záchvatov sa použil na výpočet antikonvulzívnych ED50 hodnôt pri použití probit analýzy (Litchfield J. T., Wilcoxon F., „A simplified method for evaluating dose-effects experiments“, J. Pharmacol. 1949; 96: 99- 113). Myši sa na testovanie použili iba raz jednou. Skupiny DBA/2 myší (n = 5 - 10 na dávku) sa testovali na záchvaty indukované zvukom 2 hodiny (skôr určený maximálny účinok) po orálnom podaní lieku. Všetky lieky v tomto teste boli rozpustené v destilovanej vode a boli podané orálne v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Nerozpustné zlúčeniny boli suspendované v 1 % karboxymetylcelulóze. Dávky sú vyjadrené ako hmotnosti aktívneho lieku.
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné tiež pri liečbe bolesti a fóbií (AM. J. Pain Manag. 1995, 5:7 -9).
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné tiež pri liečbe príznakov manickej, akútnej alebo chronickej, sporadickej alebo recidivujúcej depresie. Predpokladá sa tiež, že budú použiteľné tiež pri liečbe a/alebo prevencii maniodepresívnej psychózy (US patent č. 5510381).
Ďalej sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu budú použiteľné tiež pri liečbe porúch spánku. Hodnotenie je opísané v Drug Dev Res. 1988; 14: 151 - 159.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené a podané v rôznych orálnych a parenterálnych dávkových formách. Tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané injekciou, to znamená intravenózne, intramuskuláme, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Tiež môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané inhalačné, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané transdermálne. Odborníkom v odbore bude jasné, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď zlúčeninu vzorca (I), alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca (I).
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné, alebo kvapalné. Medzi pevné prípravky patria prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oblátky, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, chuťové prísady, spojivá, konzervačné činidlá, činidlá podporujúce rozpadavosť tabliet alebo enkapsulačný materiál.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne delenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má vhodné väzbové vlastnosti, a potom sa zmes lisuje do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od 5 - 10 % do 70 % aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talk, sacharóza, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne.
Termín „príprava“ označuje spracovanie aktívnej zlúčeniny s enkapsulačným materiálom ako nosičom za zisku kapsuly, v ktorej je aktívna zložka s alebo bez iných nosičov obklopená nosičom, ktorý je týmto v asociácii s aktívnou zložkou. Obdobne je možné použiť pastilky a oblátky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky a oblátky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Na prípravu čapíkov sa nechá vosk s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla, najskôr roztopiť a potom sa v ňom miešaním homogénne disperguje aktívna zložka. Roztopená homogénna zmes sa potom naleje do foriem s vhodnou veľkosťou, nechá sa vychladnúť a potom stuhnúť.
Medzi kvapalné prostriedky patria roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky vody a propylénglykolu. Pre parenterálne injekcie môžu byť kvapalné prípravky formulované v roztoku vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, chuťových prísad, stabilizačných a zahusťovacích činidiel.
Vodné suspenzie vhodné na orálne podanie môžu byť pripravené dispergovanim jemne delenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prirodzené alebo syntetické živice, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná a iné dobre známe suspenzačné činidlá.
Vynález ďalej zahŕňa pevné prostriedky, ktoré sú určené na premenu na kvapalné prípravky bezprostredne pred použitím. Medzi také kvapalné formy patria roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prostriedky môžu obsahovať, okrem aktívnej zložky, farbivá, chuťové prísady, stabilizačné činidlá, tlmivé roztoky, umelé a prirodzené sladidlá, disperzné činidlá, zahusťovacie činidlá, solubilizačné činidlá a podobne.
Farmaceutický prostriedok je výhodne vo forme dávkovej jednotky. V takej forme je prostriedok rozdelený do dávkových jednotiek obsahujúcich vhodné množstvá aktívnej zložky.
Dávková jednotka môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, ako sú balené tablety, kapsuly a prášok vo fiolách alebo ampulách. Tiež môžu byť dávkovou jednotkou kapsuly, tablety, oblátky alebo pastilky, alebo vhodný počet týchto dávkových foriem.
Množstvo aktívnej zložky v dávkovej jednotke môže byť rôzne a môže byť v rozsahu 0,1 mg až 1 g, podľa konkrétneho použitia a účinnosti aktívnej zložky. Pri použití v lekárstve môže byť liek podávaný 3-krát denne, napríklad vo forme kapsúl obsahujúcich 100 alebo 300 mg. Prostriedok môže, pokiaľ je to žiaduce, obsahovať tiež iné kompatibilné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití sú zlúčeniny použité vo farmaceutickej metóde podľa predkladaného vynálezu podávané v počiatočných dávkach približne 0,01 mg až približne 100 mg/kg/deň. Výhodná je denná dávka v rozmedzí od približne 0,01 mg do približne 100 mg/kg. Dávky však závisia od požiadaviek pacienta, závažnosti liečeného stavu a použitej zlúčeniny. Určenie správnej dávky pre konkrétnu situáciu je ľahké pre odborníka v odbore. Všeobecne, liečba sa začne nižšími dávkami, ktoré sú nižšie ako optimálne dávky zlúčeniny. Potom sa dávky zvyšujú po malých krokoch, kým nie je dosiahnutý optimálny účinok za daného stavu. Denná dávka môže byť rozdelená a podaná v čiastkových dávkach počas dňa, pokiaľ je to žiaduce.
Nasledujúce príklady dokresľujú predkladaný vynález a nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné schémy syntézy
SK 287247 Β6
a) LiAlH4;
b) pyridínium dichromát;
c) trietylfosfónacetát;
d) nitrometán DBU;
e) i. H2 Pd/C; ii. HCI; iii. iónomeničová chromatografia.
Spôsob 2
X = Oet alebo chirálna oxazolidínová pomocná skupina
a) trietylfosfónacetát, NaH;
b) i. NaOh; ii. pivaloylchlorid, Et3N, XH;
c) R’MgBr, CuBr2 DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HCI; iii. iónomeničová chromatografia.
Špecifické príklady
Syntéza príkladu 1: Kyselina 3-aminoetyl-5-metyl-lieptánová
a) PDC, CH2C12;
b) NaH, trietylfosfónacetát;
c) DBU, CH3NO2;
d) H2, 10 % Pd/C;
e) 6N HC1, reflux, iónomeničová živica (Dowex 50WX8, silne kyslá).
3-Metyl-l-pentanal 11
Do miešanej suspenzie pyridíniumdichromátu (112,17 g, 298,1 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pridá 3-metyl-l-pentanol (10) (15 g, 146,79 mmol). Po miešaní počas 2,5-hodiny sa pridá 400 ml éteru a miešanie pokračuje počas ďalších 5 minút. Filtrát zo zmesi sa zahustí na malý objem a aplikuje sa do Florisil kolóny. Zlúčenina sa eluuje petroléterom a ďalej sa spracuje chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití 10= éteru v petroléteri ako elučného činidla za zisku zlúčeniny (11) (6,5 g, 44 %). ’H-NMR (CDC13) δ 9,72 (d, -CHO), 2,38 (dd, 1H, -CH2CHO, 2,19 (dd, 1H, -CH2CHO), 1,95 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2-), 1,4 - 1,0 (m), 0,9 - 0,8 (m).
Etyl-5-metyl-2-heptenoát 12
Hydrid sodný (60 % disperzia, 2,4 g, 65 mmol) sa premyje hexánom a suspenduje sa v dimetoxyetáne (60 ml). Za chladenia v kúpeli ľad-voda sa pomaly pridá trietylfosfónacetát, počas 5 minút. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a pridá sa roztok 3-metyl-l-pentanalu (11) (6,5 g, 65 mmol) v imetoxyetáne (20 ml). Po zahrievaní cez noc pri teplote spätného toku sa roztok zahustí, pridá sa voda a hexán, organická fáza sa separuje a vodný podiel odstráni. Roztok sa premyje dvakrát solankou a suší sa na sírane horečnatom. Rozpúšťadlo sa odparí za zisku zlúčeniny (12) (6,75 g, 61 %). 1H-NMR (CDC13) δ 6,89 (m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5,77 (d, lH,-CH2CH:CHCOOEt), 4,16 (q, 2H,-COOCH2CH3), 2,15 a 1,98 (1H každý a multiplet, -CH2CH: CHCOOEt), 1,48 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1,30 -1,10 (m), a 0,83.
Etyl-5-metyl-3-nitrometyl-heptanoát (13)
Etyl-5-metyl-2-heptanoát 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitrometán (21,97 g, 359,9 mmol) v acetonitrile 80 ml sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka cez noc. Zmes sa zahustí na olej. Roztok oleja v éteri sa premyje IN HC1, solankou a suší sa. (11) sa odparí za zisku a svetlého oleja, ktorý sa spracuje chromatografiou na silikagéli, za elúcie 5 % až 10 % éterom v petroléteri za zisku (13) (3,6 g, 42 %). 1H-NMR (CDClj) δ 4,49 - 4,39 (m), 4,12 - 4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36 - 1,18 (m), 0,86 - 0,79.
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová (príklad 1)
Etyl-5-metyl-3-nitrometyl-heptanoát (13) (3,6 g) sa hydrogenuje v etanole v prítomnosti 20 % Pd/C a odparí sa za zisku (14). Pridá sa 30 ml kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí pri redukovanom tlaku a zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Vodný roztok zvyšku sa aplikuje do Dowex 50WX 8-100 iónomeničovej živice, ktorá sa premyla na neutrálne pH vodou HPLC čistoty. Kolóna sa eluuje vodou dovtedy, než je eluát neutrálny, a potom 0, 5N roztokom NH4OH za zisku frakcií obsahujúcich kyselinu 3-aminometyl-5-metyl-heptánovú. Frakcie sa zmiešajú a ďalej sa spracujú chromatografiou na C18 kolóne. Zlúčenina sa eluuje 40 % voda v metanole a kryštalizuje sa z metanoluéteru za zisku zlúčeniny príkladu 1 (630 mg).
1H-NMR (CD3OD) S 2,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (1H, bs), 1,38 (1H, m), 1,3 - 1,15 (m, 2H), 1,14 - 0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH3). MS zistený molekulový ión pri (M+l) 174 a ďalšie ióny pri 156, 139 a 102. Analýza vyrátaná pre C9H19NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Zistené: C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
Podobným spôsobom sa pripravia zlúčeniny nasledujúcich príkladov:
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-nonánová;
kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-dekánová; kyselina 3 -aminomety 1-5 -metyl-undekáno vá;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-dodekánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-tridekánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklobutyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklopentyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklohexyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-trifluórmetyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-fenyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(2-chlórfenyl)-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(3-chlórfenyl)-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(4-chlórfenyl)-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(2-metoxyfenyl)-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(3-metoxyfenyl)-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-5-(4-metoxyfenyl)-hexánová a kyselina 3-aminometyl-5-(fenylmetyl)-hexánová.
Syntéza zlúčeniny z príkladu 2:
Kyselina (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová
Phs
zlúčenina príkladu 2
Činidlá a reakčné podmienky:
a) (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinón, (CH3)3CCOC1, Et3N, LiCl, TF, -20 až 23 °C;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, TF, -35 °C;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, TF, -78 °C až -40 °C;
d) LiOR, H2O2, TF, H2O, 25 °C;
e) BH3Sme2, TF, 0 až 25 °C;
f) pTsCl, pyridín, 25 °C;
g) NaN3, DMSO, 60 °C;
h) Raney nikel, MeOR, H2;
i) -3M HC1, reflux, iónomeničová živica (Dowex 50WX8, silne kyslá).
[R-(E)]3-(4-Metyl-pent-2-enoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on (16)
Trimetylacetylchlorid (7,8 g, 0,065 mol) sa pridá ku kyseline (14) (6,9 g, 0,06 mol) a trietylamínu (18 g, 0,187 mol) v TF (200 ml) pri teplote -20 °C. Po 1 hodine sa pridá chlorid lítny (2,35 g, 0,55 mol) a (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinón (8,15 g, 0,05 mol) a hustá suspenzia sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 20 hodinách sa suspenzia prefiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný pevný materiál sa rekryštalizuje z hexánu/ etylacetátu (5 : : 1) za zisku oxazolidinónu (16) vo forme bieleho pevného materiálu (8,83 g, 68 %). 1H NMR (CDC13) δ 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, ÍR, J = 15,4 a 12 Hz), 7,02 (dd, ÍR, J = 15,4 a 6,8 Hz), 5,45 (dd, ÍR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, ÍR, J = 8,8 a 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, ÍR, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 260 [M+H, 100 %].
(3R, 3R*)3-(3,4-Dimetyl-pentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on (17)
Do komplexu bromidu med’ného - dimetylsulfidu v TF (45 ml) pri teplote -20 °C sa pridá metylmagnéziumchlorid (ako 3 M roztok v TF). Po 20 minútach sa oxazolidinón (16) (3,69 g, 0,014 mol) v TF (20 ml) pridá po kvapkách počas 10 minút. Po 2,5-hodinách sa reakčná zmes utlmí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa premyjú IM kyselinou chlorovodíkovou a potom 5 % vodným roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oxazolidinónu (17) vo forme bieleho pevného materiálu (3,39 g, 88 %). 'H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 8,8 a 3,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = = 8,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 a 3,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 16,1 a 5,6 Hz), 2,8 (dd, 1H, J = 16,1 a 8,5 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 276 [M+H, 100 %).
terc-butylester kyseliny [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-dimetyl-3-(2-oxo-4-fenyl-oxazoiidin-3-karbonyl)-hexánovej (18) bis(Trimetylsilyl)amid sodný (14,4 ml, 0,014 mol IM roztoku v TF) sa pridá do roztoku oxazolidinónu (17) (3,37 g, 0,012 mol) v TF (35 ml) pri teplote -78 °C. Po 35 minútach sa pridá terc-butylbrómacetát (3,5 g, 0,018 mol) a roztok sa ihneď zahreje na teplotu -40 °C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes utlmí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (gradient 9 : 1 až 5 : 1 hexánu/ etylacetátu) sa získa ester (18) (3,81 g, 82 %) vo forme bieleho pevného materiálu. 'H NMR (CDC13) Ô 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, 1H, J = 8,4 a 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = 12,0 a 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 a 3,1 Hz),2,65 (dd, 1H, J = 16,9 a 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 16,9 a 3,5 Hz), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 429 [M-H+CH3CN, 100 %],388 [M-H, 20 %].
4-terc-Butylester kyseliny (3R,4S)-2-(l,2-dimetyl-propyl)-jantárovej (19)
Do oxazolidinónu (18) (3,62 g, 9,3 mmol) v TF (54 ml)/voda (15 ml) sa pridá vopred zmiešaný roztok hydroxidu lítneho (20 ml 0,8 M vodného roztoku, 0,016 mol)/H2O2 (5,76 ml 30 % vodného roztoku). Po 7 hodinách sa roztok nariedi vodou a pridá sa kyslý siričitan sodný (asi 10 g). Po miešaní počas ďalšej 0,5-hodiny, sa dve vrstvy separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa potom okyslí (pH 2) IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (5 : 1 hexán/etylacetát) sa získa kyselina (19) (2,1 g, 95 %) vo forme bezfarbého oleja.
'H NMR (CDClj) δ 3,0 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 a 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 16,6 a 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 243 [M-H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-hydroxymetyl-4,5-dimetylhexánovej
Komplex borán-metylsulfid (16 ml, 0,032 mol 2 M roztoku TF) sa pridá do miešaného roztoku kyseliny (19) (1,96 g, 8 mmol) v TF (20 ml) pri teplote 0 °C. Po 20 hodinách sa pridáva metanol dovtedy, než ustane šumenie, a roztok sa zahustí. Rýchlou chromatografiou (gradient 5 : 1 hexán/etyl) sa získa alkohol (20) (129 g, 70 %) vo forme bezfarbého oleja. 'H NMR (CDC13) δ 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,77 (d, 1H, J = 6,9 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 175 [M-tBu, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-4,5-dimetyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)hexánovej p-toluénsulfonylchlorid (847 mg, 4,4 mmol) sa pridá do miešaného roztoku alkoholu (6) (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) a trietylamínu (1,23 ml, 8,88 mmol) v CH2C12 (20 ml) pri teplote 0 °C a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 15 hodinách sa roztok premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (gradient 100 až 92 % hexán/etylacetát) sa získa tozylát (7) (1,22 g, 86 %) vo forme hustej živice. 'H NMR (CDC13) δ 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 127 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 311 [85 %], 198 [100 %], 157 [95 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-azidometyl-4,5-dimetylhexánovej
Roztok tozylátu (21) (1,19 g, 3,1 mmol) a azidu sodného (402 mg, 6,2 mmol) v DMSO (15 ml) sa zahreje na teplotu 60 °C počas 2,5-hodín. Pridá sa voda (100 ml) a roztok sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (9 : 1 hexán/etylacetát) sa získa azid (22) (628 mg, 80 %) vo forme bezfarbého oleja. ’H NMR (CDC13) δ 3,4 (dd, 1H, J = 12,21 a 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, J = 21,11 a 6,59 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 15,14 a 3,66 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, J = 15,14 a 9,04 Hz), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J = 6,59 Hz ),0,90 (d, 1H, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,08 Hz). MS (m/z): (relatívna intenzita): 228 [M-N2, 35 %], 172 [M-N2-tBu, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetylhexánovej (23) a [4R-[4R*(S*)]]-4-(l,2-dimetyl-propyl)-pyrolidin-2-on (24)
Azid (8) (640 mg, 2,5 mmol) a Raney nikel (1 g) v metanole (50 ml) sa trepú v atmosfére vodíka počas 4 hodín. Roztok sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za zisku a zmesi amínu (23) a laktámu (24), ktoré sa použijú bez ďalšieho prečistenia v nasledujúcom stupni.
Kyselina ('3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová (príklad 2)
Roztok amínu (23) a laktámu (24) (500 mg) v 3M kyseline chlorovodíkovej sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 9 hodín a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Roztok sa zahustí a získaný pevný materiál sa spracuje sekvenčným prečistením, ktoré zahŕňa iónomeničovú chromatografiu (Dowex 50WX8, silne kyslá), tvorbu oxalátovej soli a potom ďalšie prečistenie iónomeničovou chromatografiou (Dowex 50WX8, silne kyslá) za zisku zlúčeniny príkladu 2 (343 mg) vo forme bieleho pevného materiálu. ]H NMR (D2O) δ 2,87 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 15,4 a 3,4 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,93 (dd, 1H, J = 15,4 a 9,5 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relatívna intenzita): 174 [M+H, 100 %].
Podobným spôsobom môžu byť pripravené zlúčeniny z nasledujúcich príkladov: kyselina 3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová;
kyselina (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová; kyselina (3S,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová; kyselina (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-oktánová; kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-nonánová;
kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-dekánová a kyselina 3-aminometyl-4-fenyl-5-metyl-hexánová.
Spôsob 3
kde
R3 = OMe alebo H
R4 = Me,Et
A = 0až2
Zlúčenina vzorca (30) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (29) reakciou s vodným roztokom kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková a podobne, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Alternatívne môže byť zlúčenina vzorca (30) pripravená zo zlúčeniny vzorca (32) reakciou s kyselinou trifluóroctovou v rozpúšťadle, ako je CH2C12 alebo EtOc a podobne. Zlúčenina (32) môže byť pripravená bázickou hydrolýzou Boc-chráneného laktámu, ako je zlúčenina (31), ktorá môže byť pripravená zo zlúčeniny (29) reakciou s di-terc-butyl dikarbonátom v rozpúšťadle, ako je TF a podobne. Reakcia boc-laktámu (31) s vodným roztokom hydroxidu sodného povedie k zisku kyseliny (32).
Zlúčenina vzorca (29) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (28) (n = 0) reakciou so sodíkom alebo lítiom v amoniaku. Výhodne je reakcia vykonaná so sodíkom v amoniaku. Alternatívne môže byť zlúčenina vzorca (29) pripravená zo zlúčeniny vzorca (28) (n = 1 alebo 2) reakciou s dusičnanom ceričito-amónnym v zmesi s acetonitrilom a vodou. Ďalšie metódy na odstránenie substituovaných alkoxy-benzylových skupín z dusíka sú opísané v Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2. vydanie, 1991, a tieto spôsoby môžu byť použité.
Zlúčeniny vzorca (28) môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca (27) (kde LG je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogenid alebo alkylsulfonát, výhodne jodid) pomocou reakcií vytvárajúcich väzbu uhlík-uhlík, ktoré sú známe v odbore. V literatúre je opísaných niekoľko metód na kopuláciu organohalogenidov alebo organoalkylsulfonátov s organokovovými činidlami v prítomnosti rôznych solí kovov, ako je zhrnuté v Comprehensive Organic Synthesis, zväzok 3: 413. Napríklad, zlúčenina vzorca (28) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (27) (kde LG je jodid) reakciou s vhodným sekundárnym halogenidom (chloridom alebo jodidom) v prítomnosti horčíka, jódu a dimetylsulfidu bróm-med’natého, v rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydroľurán. Alternatívne môže byť použitá metóda podľa ElMarini, Synthesis, 1992: 1104. Tak môže byť zlúčenina vzorca (28) pripravená zo zlúčeniny vzorca (27) (kde LG je jodid) reakciou s vhodným sekundárnym halogenidom (ako je jodid) substituovaným metylom, v prítomnosti horčíka, jódu a tetrachlórmed’nanu lítneho, v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a podobne.
Zlúčenina vzorca (27) inkorporuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, na ktorej môže byť vykonaná nukleofilná substitúcia vhodným nukleofilným činidlom. Príkladmi takých odštiepiteľných skupín sú halogenidy, ako je chlór, bróm alebo jód, a sulfónové estery, ako je mezylát, tozylát, triflát, nozylát a podobne. Zlúčenina vzorca (27) (kde LG znamená jodid) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (26) reakciou s jódom, trifenylfosfínom a imidazolom, v rozpúšťadle ako je toluén a podobne.
Zlúčenina vzorca (26) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (25) reakciou s borohydridom kovu, ako je borohydrid sodný, v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo DMF a podobne.
Zlúčenina vzorca (25) môže byť pripravená spôsobom podobným spôsobu opísanému v J. Org. Chem. 190, 45: 810 - 814; alebo Nielsen et al., J. med. Chem. 1990; 33: 71 - 77, pri použití vhodného benzylamínu, ako je napríklad benzylamín, 4-metoxy-benzylamín alebo 2,4-dimetoxybenzylamín.
Alternatívne môže zlúčenina vzorca (26) reagovať so sodíkom a amoniakom za zisku 4-hydroxymetyl-pyrolidinónu, ktorý môže byť jódovaný za zisku 4-jódmetyl-pyrolidinónu. 4-Jódmetylpyrolidinón môže potom reagovať s organokovovým činidlom podľa uvedeného spôsobu, čo znamená, že nie je nutné chránenie laktámového dusíka, ako je opísané ďalej.
Analogicky s uvedenými spôsobmi môže byť použitý laktám vzorca (33) (všeobecný spôsob prípravy pozri v Nielsen et al., J. Med. Chem. 1990; 33: 71 - 77), čo vedie k dosiahnutiu fixovaného stereochemického usporiadania na C3 výsledných aminokyselín.
MeO0C 2 33
Medzi zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené týmto spôsobom, patrí: kyselina 3-aminometyl-5-metyl-6-fenyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-(3-chlór-fenyl)-5-ruetyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina 3 -aminometyl-5 -metyl-7-fenyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-7-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-cyklohexyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-cyklobutyí-5-metyí-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-cyklohexyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-cyklohexyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-dekáno vá;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-undekánová;
kyselina (3 S)-3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-8-íluór-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7,7,7-trifluór-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3 -aminometyl-8,8,8-trifluór-5 -metyl-oktánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ánová;
kyselina (3S)-3 -aminometyl-5 -metyl-okt-7-ánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-8-ánová;
kyselina (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová; kyselina (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová;
kyselina (Z)-(3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-6-ánová; kyselina (E)-(3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-7-ánová;
kyselina (Z)-(3 S)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-7-ánová; kyselina (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-dec-7-ánová; kyselina (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-dec-7-ánová;
kyselina 3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-hexánová;
kyselina 3-aminometyl-6-cyklohexyl-5-metyl-hexánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklopropyl-5 -metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptánová; kyselina 3-aminometyl-7-cyklohexyl-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-8-cyklohexyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-nonánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-dekánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-undekánová;
kyselina 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová;
kyselina 3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina 3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina 3 - aminomety 1-6- fluór- 5 -metyl-hexáno vá;
kyselina 3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-7,7,7-trifluór-5-metyl-heptánová;
kyselina 3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
kyselina 3-aminometyl-5-nietyl-liept-6-ánová;
kyselina 3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ánová;
kyselina 3-aminomctyl-5-mctyl-non-8-ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (Z)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová;
kyselina (Z)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová;
kyselina (Z)-3 -aminometyl-5 -metyl-non-7-ánová;
kyselina (E)-3-aminometyl-5-metyl-dek-7-ánová a kyselina (Z)-3-aminometyl-5-metyl-dek-7-ánová.
Spôsob 4
Zlúčenina vzorca (40) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (39) reakciou s dietylaminofluoridom síry v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, pri teplote medzi -78 °C a teplotou miestnosti. Sú známe a môžu byť použité ďalšie metódy fluorinácie alkoholov, ako je opísané vo Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92: 505 - 519. Zlúčeniny vzorca (40) môžu byť premenené na požadované γ-aminokyseliny spôsobom opísaným v spôsobe 3.
Zlúčenina vzorca (39) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (38) reakciou s oxidom osmičelým a jodistanom sodným v rozpúšťadle, ako je TF a voda a redukciou získaného medziproduktu s borohydridom sodným v rozpúšťadle, ako je etanol.
Zlúčeniny vzorcov (38) a (34) môžu byť pripravené zo zlúčeniny vzorca (33) spôsobom opísaným v spôsobe 3.
Alternatívny postup syntézy alkoholu (39) (n = 0) zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (36) s borohydridom kovu, ako je borohydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo DME a podobne, za zisku zlúčeniny vzorca (37), fluorináciu, ktorá môže byť vykonaná podobne ako pri príprave zlúčeniny vzorca (40). Zlúčenina vzorca (36) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (35) reakciou s chloridom sodným alebo lítnym vo vodnom DMSO pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Výhodne sa reakcia uskutoční pri použití chloridu sodného vo vodnom roztoku DMSO pri teplote spätného toku. Zlúčenina vzorca (35) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (34) reakciou s vhodným diesterom kyseliny metylmalónovej, ako je dimetylmetylmalonát a podobne, s hydridom sodným v rozpúšťadle, ako je DMSO alebo TF a podobne. Výhodne je reakcia vykonaná pridaním NaH do roztoku dimetylmetyl-malonátu v DMSO a potom nasleduje pridanie laktámu (34) (kde LG je výhodne jodid alebo je rovnaký, ako je definovaný v spôsobe 3), ktorý je vopred rozpustený v DMSO.
Zlúčeniny (39) a (37) môžu byť premenené na voľné aminokyseliny s hydroxylovou skupinou opísanými spôsobmi.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová; kyselina (3 S)-3 -aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-9-fluór-5-metyl-nonánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-hydroxy-5-metyl-heptánová a kyselina (3S)-3-aminometyl-6-hydroxy-5-metyl-hexánová.
SK 287247 Β6
Zlúčenina vzorca (41) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (39) reakciou s vhodným alkyljodidom (alebo alkylsulfonátom), ako je metyíjodid a podobne, a bázou ako je n-butyllítium alebo hydrid sodný a podobne, v rozpúšťadle ako je DMSO alebo TF a podobne. Výhodne sa reakcia uskutoční pridaním NaH do roztoku alkoholu v DMSO, po ktorom nasleduje pridanie alkyljodidu a zahrievanie reakčnej zmesi pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Konverzia zlúčenín vzorca (41) na γ-aminokyseliny bola opísaná.
Alternatívne môžu byť zlúčeniny vzorca (41) získané zo zlúčenín vzorca (42) (kde LG = jodid, bromid alebo ester kyseliny sulfónovej, ako je uvedené v spôsobe 3) reakciou s vhodným alkoxylovým aniónom v rozpúšťadle ako je DMSO alebo TF a podobne. Zlúčenina vzorca (42) môže tiež slúžiť ako substrát pre procesy vytvárajúce väzbu uhlík-uhlík, ako sú opísané v spôsobe 3.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3S)-3-aminometyl-7-hydroxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-metoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-etoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-propoxy-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-fluórmetoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3 S)-3-aminometyl-5 -metyl-7-(3,3,3 -trifluór-propoxy)-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-hydroxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-etoxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-propoxy-hexánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-6-fluórmetoxy-5-metyl-hexánová; kyselina (3S)-3-armnometyl-6-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-hexánová a kyselina (3 S)-3-aminometyl- 5 -metyl-6-(3,3,3 -trifluór-propoxy)-hexánová.
,R2
Spôsob 6 (S)-citronelol a/alebo (S)citronelylbromid
Zlúčeniny vzorca (53) môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (45) uvedeným spôsobom a všeobecnými postupmi opísanými v Hoekstra et al., Organic Process Research and Devolopment, 1997; 1: 26 - 38.
Zlúčeniny vzorca (45) môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (44) reakciou s roztokom oxidu chrómového vo vode/kyseline sírovej. Môžu byť použité alternatívne metódy štiepenia olefínu v zlúčenine (44) ako je podrobne opísané v Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77.
Zlúčeniny vzorca (44) (kde R2 = alkyl, rozvetvený alkyl, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl) môžu byť pripravené z (S)-citronelylbromidu reakciami vytvárajúcimi väzby uhlík-uhlík, ktoré sú známe v odbore a ktoré sú opísané v spôsobe 3. Substitúcia halogenidu v (S)-citronelylbromide alkoxyaniónmi môže byť použitá na získanie zlúčeniny vzorca (44), kde R = alkoxy- alebo fenoxy-éter (a ich vhodné substitúcie podľa vzorca (1)). Alternatívne môže byť (S)-citronelol použitý na získanie zlúčeniny vzorca (44) reakciou (S)-citronelolu s bázou, ako je hydrid sodný, a reakciou vzniknutého alkoxidu s vhodným alkylhalogenidom za zisku éterov. V inom spôsobe môže byť (S)-citronelylbromid (alebo vhodný sulfónový ester ako je, napríklad, (S)-3,7-dimetyl-okt-6-enyl ester kyseliny metánsulfónovej) redukovaný s vhodným borohydridom kovu alebo s hydridmi hliníka, ako je LAB, za zisku (R)-2,6-dimetyl-okt-2-énu.
Odborník v odbore bude schopný vykonať racionálnu voľbu R alebo S-citronelolu alebo R alebo S-citronelylbromidu, ktorá povedie k zisku požadovaného izoméru na C5 výsledné aminokyseliny.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: Kyselina (3 S,5 S)-3 -aminometyl-7-metoxy-5 -metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-etoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-propoxy-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-izopropoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-terc-butoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluórmetoxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-fluór-etoxy)-5-tnetyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3,3,3-trifluór-propoxy)-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-benzyloxy-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenoxy-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S, 5 S)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová; kyselina (3S,5 S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3 -trifluórmetyl-fenoxyj-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-nitro-fenoxy)-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-nitro-fenoxy)-heptánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-nitro-fenoxy)-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklohexyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S, 5R)-3-aminometyl-8-cyklohexyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová; kyselina (3S,5R )-3-aminometyl-5-metyl-nonánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová; kyselina (3S, 5R)-3-aminometyl-5-metyl-undekánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
SK 287247 Β6 kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3 S, 5 R)-3 -aminometyl-7-(2-chlór-fenyl)- 5 -metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová a kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,10-dimetyl-undekánová.
Spôsob 7
Zlúčenina vzorca (58) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (57) reakciou s boróntrifluoriddietyléterátom a trietylsilánom v rozpúšťadle, ako je CH2CI2. Alternatívne môže byť použitý spôsob opísaný v Meyers, J. Org. Chem., 1993; 58: 36 - 42, v ktorom reaguje zlúčenina vzorca (57) s kyánborohydridom sodným v rozpúšťadle, ako je TF/metanol s 3 % HC1 v metanole.
Zlúčenina vzorca (57) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (56) reakciou s dimetylamínom v rozpúšťadle, ako je DMF a podobne spôsobom opísaným v Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969 -7972.
Zlúčenina vzorca (56) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (54) reakciou vhodného primárneho halogenidu (55) (jodidu, bromidu alebo chloridu) za štandardných transmetalačných podmienok s tBuLi a reakciou vzniknutého organokovového činidla s vhodnou soľou medi, ako je napríklad bromid alebo jodid meďnatý. Vzniknutá organo-meďnatá zlúčenina sa pridá k laktámu (pozri Koot et al, J. Org. Chem., 1992; 57: 1059 - 1061, kde je opísaná príprava chirálneho laktámu (54)) v rozpúšťadle, ako je TF a podobne. Postup, ktorý opísal Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969 - 7972 je príkladom tohto spôsobu.
Odborník v odbore bude schopný vykonať racionálnu voľbu R alebo S-primámeho halogenidu (55), ktorý povedie k zisku požadovaného izoméru na C5 výsledné aminokyseliny.
Týmto spôsobom môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny: kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-etoxy-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-propoxy-hexánová; kyselina (3 S ,5 S)-3-aminometyl-5 -izopropoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-terc-butoxy-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-fluórmetoxy-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-fluór-etoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3,3,3-trifluór-propoxy)-hexánová;
kyselina (3 S,5S)-3-aminometyl-5-fenoxy-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-chlór-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-chlór-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-chlór-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-fluór-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-fluór-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S.5S)-3-aminometyl-5-(2-fluór-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-metoxy-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-metoxy-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-ammometyl-5-(2-metoxy-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-etoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-propoxy-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-izopropoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomety 1 -6-terc-butoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-fluórmetoxy-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluór-etoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3,3,3-trifluór-propoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenoxy-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5 S)-3-aminometyl-6-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-ammometyl-6-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-ammometyl-5-metyl-6-(2-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3 S, 5 S)-3 -aminometyl-6-benzy1oxy-5 -metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklohexyl-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-mctyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dodekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl -5,8-dimetyl-nonánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-dekánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5,l O-dimetyl-undekánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-cyklopropyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluór-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8-fluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-7,7,7-trifluór-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-8,8,8-trifluór-5-metyl-oktánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenyl-hexánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-chlór-feny])-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-metoxy-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-metoxy-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-metoxy-feny])-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5S)-3-aminometyl]-6-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-hexánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenyl)-5-metyl heptánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-fluór-fenyl)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ánová;
kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ánová; kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-8-ánová;
kyselina (E)-(3 S,5 S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová;
kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ánová; kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová;
kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ánová; kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová;
kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ánová;
kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dek-7-ánová a kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undek-7-ánová.
Spôsob 8
Zlúčenina vzorca (60) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (59) reakciou s vhodne substituovaným fenolom (vrátane fenolu samotného) za podmienok opísaných v Mitsunobu, Synthesis, 1981: 1.
Zlúčenina vzorca (59) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (39) reakciou so sodíkom alebo lítiom a podobne v amoniaku. Výhodne je reakcia vykonaná so sodíkom v amoniaku.
Priania hydrolýza zlúčeniny (60) vedie k zisku požadovanej aminokyseliny, alebo môže byť použitá hydrolýza Boe chráneného laktámu.
Medzi zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené týmto spôsobom, patrí: kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenoxy-heptánová; kyselina (3 S)-3 -aminometyl-7-(4-chlór-fenoxy)-5 -metyl-heptánová; kyselina (3 S)-3 -aminometyl-7-(3-chlór-fenoxy)-5 -metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová; kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-fluór-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-7-(2-metoxy-fenoxy)-5-metyl-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-trifluórraetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3 S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3 -trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-nitro-fenoxy)-heptánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(3-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(2-chlór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(4-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(3-fluór-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(2-fluór-fenoxy)-5-rnetyl hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(4-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(3-metoxy-fenoxy)-5-metyl-hexánová;
kyselina (3 S)-3 -aminometyl-6-(2-metoxy-fenoxy)-5 -metyl-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(2-trifluórmetyl-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(4-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(2-nitro-fenoxy)-hexánová;
kyselina (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenoxy-hexánová a kyselina (3S)-3-aminometyl-6-(4-chloro-fenoxy)-5-metyl-hexánová.
Spôsob 9: Syntéza C-4 substituovaných analógov
Zlúčenina vzorca (64) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (63) reakciou zlúčeniny (63) s vodíkom pri 343,5 kPa v prítomnosti katalyzátora, ako je Raney nikel, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol. Získaný materiál potom reaguje s vodným roztokom kyseliny, ako je 6N HCI, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku. Získaná zmes môže byť spracovaná iónomeničovou chromatografiou za izolácie produktu (64).
Zlúčenina vzorca (63) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (62B) reakciou s vhodnou bázou, ako je napríklad hydrid sodný, n-butyllítium a podobne, a alkylačným činidlom, ako je terc-butylbrómacetát alebo benzylbrómacetát, v rozpúšťadle ako je DMSO alebo TF a podobne. Výhodne sa reakcia vykoná ako reakcia roztoku zlúčeniny vzorca (62B) v TF s hydridom sodným a alkylácia získaného aniónu s terc-butylbrómacetátom.
Zlúčenina vzorca (62B) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (62A) reakciou s chloridom sodným v rozpúšťadle, ako je vodný DMSO pri teplote medzi 50 °C a teplotou spätného toku.
Zlúčenina vzorca (62A) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (61) reakciou s vhodným alkylhalogenidom kovu, ako je alkyllitiové činidlo alebo organo-mg-halogenid, v rozpúšťadle, ako je TF alebo éter, v prítomnosti soli medi, ako je napríklad jodid meďnatý, dimetylsulfid bromidu meďnatého. Alternatívne môže byť reakcia realizovaná ako reakcia nitrilu v rozpúšťadle, ako je éter, pri teplote miestnosti alebo nižšej teplote, s alkylmagnéziumchloridom.
Zlúčenina vzorca (61) môže byť pripravená pri použití známych postupov na kondenzáciu izobutylaldehydu a metylkyánacetátu.
Spôsob 10: C-4 substitúcia
Dvojito rozvetvené 3-substituované GABA analógy (72) môžu byt pripravené v dvojstupňovom procese z azidu (71) pomocou hydrogenácie azidu (71) v prítomnosti katalyzátora zo vzácneho kovu, ako je 5 % paládium na uhlíku, a hydrolýzou získaného laktámu so silnou kyselinou, ako je 6N HC1, pri teplote spätného toku. Konečný produkt (72) môže byť izolovaný pri použití iónomeničovej chromatografie.
Zlúčenina (71) môže byť pripravená v dvojstupňovej reakcii laktónu, ako je (70) s HBr, v rozpúšťadle ako je etanol, pri teplote napríklad 0 °C, a reakciou získaného bromidu s azidom sodným, v rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, pri teplote medzi 10 °C a 80 °C.
Laktón (70) môže byť pripravený v dvoch stupňoch oxidáciou zlúčeniny, ako je (69) s oxidačným činidlom, ako je jodistan sodný, v prítomnosti katalytického množstva chloridu ruténia, v rozpúšťadle ako je acetónitril, pri teplote medzi 0 °C a 100 °C, a reakciou získanej zlúčeniny s uhličitanom draselným v metanole pri teplote medzi 25 °C a 70 °C a potom reakciou s kyselinou, ako je kyselina p-toluénsulfónová, v rozpúšťadle ako je TF, pri teplote spätného toku, alebo s vodným roztokom kyseliny, ako je HC1, pri teplote miestnosti.
Zlúčenina, ako je zlúčenina (69) môže byť pripravená redukciou zlúčeniny (68) s hydridovým redukčným činidlom, ako je hydrid lítno-hlinitý, v rozpúšťadle ako je éter alebo TF, a reakciou získaného alkoholu s acylačným činidlom, ako je anhydrid kyseliny octovej, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín a podobne.
Zlúčeniny vzorca (68) môžu byť pripravené reakciou zlúčenín, ako je (67), s vodíkom pri približne 343,5 kPa, v prítomnosti katalyzátora z vzácneho kovu, ako je 5 % paládium na uhlíku, v rozpúšťadle ako je etanol. Zlúčenina vzorca (67) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (66) s roztokom etanolu nasýteného bromovodíkom. Zlúčenina, ako je (66), môže byť pripravená zo zlúčeniny, ako je (65), reakciou zlúčeniny so silnou bázou, ako je diizopropylamín lítny, v rozpúšťadle, ako je TF, pri teplote -78 °C, a reakciou získaného aniónu so zlúčeninou, ako je benzylbromid alebo benzyljodid. Zlúčeniny vzorca (66) (R = H alebo nižší alkyl) môžu byť pripravené v optickej forme spôsobmi známymi z literatúry (Davies, J., Org. Chem., 1999; 64(23): 8501 - 8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725 - 37; Monso, Tetrahedron, 1993; 49(20): 4283 až 92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10(7): 1369 - 1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc, 1992; 114 (20): 7652 - 60).
Špecifické príklady
Príklad 3
-Benzyl-4-hydroxymetyl-pyrolidin-2-on (74)
Borohydrid sodný (8,0 g, 0,211 mol) sa pridá do roztoku metyl-l-benzyl-5-oxo-3-pyrolidínkarboxylátu (73) (pozri Zoretic et al, 1: Org. Chem., 1980; 45: 810 - 814, kde je opísaný všeobecný spôsob syntézy) (32,0 g, 0,137 mol) v 1,2-dimetoxyetáne (600 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 19 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 200 ml vody. Reakčná zmes sa utlmí IM kyselinou citrónovou a zahustí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, suší sa na sírane horečnatom a odparí sa do sucha za zisku 17,47 g, 62 % alkoholu (74) vo forme číreho oleja. ’H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H). MS, m/z (relatívna intenzita): 207 [M+2H, 66 %]. IR (KBr)-3345, 2946, 2866, 1651, 1445,1025, 737 a 698 cm’'.
l-Benzyl-4-jódmetyl-pyrolidin-2-on (75)
Do alkohol-laktámu (74) (11,18 g, 0,056 mol) v 210 ml toluénu sa pridá trifenylfosfin (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) a jód (19,0 g, 0,075 mol). Po miešam suspenzie počas 1,5-hodiny sa supematant vnesie do inej skúmavky. Lepivý žltý zvyšok sa premyje dvakrát éterom a roztoky sa zmiešajú. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom, za elúcie 1 : 1 zmesou acetón/hexán, za zisku 7,92 g, 46 % jódlaktámu (75) vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDC13) δ 7,25 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = = 14,6), 4,46 (d, 1H, J = 14,6),3,38 (dd, 1H, J = 7,8 a 2,2), 3,20 (dd, 1H, J = 5,6 a 4,4), 3,12 (dd, 1H, J = 7,3 a 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 a 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 10,5 a 9,7). MS, m/z (relatívna intenzita): 224 [M-H-Bn, 94 %], 317 (M+2H, 64 %]. IR 3027, 2917, 1688, 143S, 1267 a 701 cm’1.
l-Benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on (76)
Do suspenzie horčíkových hoblín (0,50 g, 0,021 mol) v 15 ml suchého TF pod atmosférou dusíku sa pridá kryštál jódu a 2brómpentán (2,88 g, 0,019 mol). Po exotermickej reakcii, ktorá sa periodicky chladí v ľadovom kúpeli, sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. 8 ml Li2CuCl4 (pripraveného z 84 mg LÍCI a 134 mg CuCl2 v 10 ml suchého TF) sa pridá pri teplote 0 °C a potom sa po kvapkách pridá 1-benzyl-4-jód-metyl-pyrolidin-2-on (75) v 15 ml suchého TF a získaná suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 hodín. Miešanie pokračuje pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom sa reakcia utlmí nasýteným roztokom chloridu amónneho. Voda sa pridá na rozpustenie vzniknutej zrazeniny a roztok sa potom extrahuje éterom a suší sa cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 1 : 1 zmesou acetón/hexán za zisku 1,13 g, 69 % l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu (76), ’H NMR (CDC13) ô 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 261 [M+2H, 100 %],301 [M-H+CH3CN, 82 %], 260 [M+H,72 %].
4-(2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on (77)
250 ml 3-hrdlá banka vybavená kondenzátorom so suchým ľadom sa ochladí na -78 °C. V banke sa kondenzuje amoniak (80 ml) a pridá sa l-benzyl-4-(2-metylpentyl)-pyrolidin-2-on (76) (1,67 g, 0,006 mol) v 15 ml TF. Čerstvo pripravené sodíkové korálky sa pridávajú dovtedy, kým pretrváva tmavomodré zafarbenie. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku (-33 °C) počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa utlmí chloridom amónnym a nadbytok amoniaku sa nechá odpariť. Získaný zvyšok sa nariedi vodou, extrahuje sa dichlórmetánom a suší sa cez síran horečnatý. Odparením rozpúšťadla, po ktorom nasleduje chromatografia na oxide kremičitom za elúcie 1 : 1 zmesou acetónu/hexánu, sa získa 0,94 g, 86 % 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu (77), 'H NMR (CDCI3) δ 6,25 (br, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 212 5 [M+2H+CH3CN, 100 %], 171 [M+2H, 72 %], 170 [M+1H, 65 %].
Kyselina 3-aminometyl-5-metyl-oktánová (príklad 3)
4-(2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on (77) (0,94, 0,007 mol) sa rozpustí v 70 ml 6N HC1 a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 20 hodín. Roztok sa odparí vo vákuu a vodný roztok zvyšku sa aplikuje do 10 Dowex 50WX 8-100 (silne kyslé) iónomeničovej živice, ktorá sa premyla vodou HPLC čistoty. Kolóna sa eluovala, najskôr vodou, kým nemal eluát konštantné pH, a potom 5 % roztokom hydroxidu amónneho. Frakcie hydroxidu amónneho sa odparili a azeotropovali sa s toluénom. Biela zrazenina sa premyla acetónom, prefiltrovala sa a sušila sa vo vákuovej piecke počas 24 hodín za zisku aminokyseliny (0,61 g, 59 %). ‘H NMR (CD3OD) δ 3,00 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 15 1H), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m,2H), 0,60 (m,6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 188 [M+H, 100 %).
Príklad 4: Syntéza kyseliny 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktánovej
Metylester kyseliny l-(4-metoxy-benzyl)-5-oxo-pyrolidín-3-karboxylovej (79)
Do 4-metoxybenzylamínu (42 g, 0,306 mmol) v metanole (40 ml) pri teplote 0 °C sa pridá dimetylitakonát (48 g, 0,306 mmol) v metanole (13 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Do roztoku sa pridá IN HCI a potom éter. Dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4). Po prefiltrovaní sa požadovaný materiál (79) vyzráža z roztoku, odoberie sa a suší sa vo vákuu. 23,26 g, 296/0, MS, m/z (relatívna intenzita): 264 [M+H, 100 %]. Analýza vyrátaná pre C14H17N1O4: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Zistené: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-Hydroxymetyl-1 -(4-metoxy-benzyl)-pyrolidin-2-on (80)
NaBH4 (15 g, 0,081 mol) sa pridá v podieloch k esteru (79) v etanole (600 ml) pri teplote miestnosti. Po 4,5-hodinách sa do reakčnej zmesi opatrne pridá voda (200 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Získaný pevný materiál sa odoberie filtráciou a filtrát sa zahustí za zisku alkoholu (80) vo forme oleja. 15,33 g, 81 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 235 [M+H, 100 %].
4-Jódmetyl-1 -(4-metoxy-benzyl)-pyrolidin-2-on (81)
Do alkoholu (80) (12,9 g, 0,055 mol) v PhMe sa pridá trifenylfosfin (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol) a jód (19 g, 0,075 mol). Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok tiosíranu sodného a dve vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa premyjú solankou, sušia sa (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (6 : 1 až 4 : 1 toluén/acetón) zvyšku sa získa jodid (81) vo forme oleja. 11,9 g, 63 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 346 [M+H, 100 %].
4-(2,4-Dimetyl-pentyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-pyrolidin-2-on (82)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu (76) za zisku 4-(2,4-dimetyl-pentyl)-l-(4-metoxybenzyl)-pyrolidin-2-onu vo forme oleja. 1,22 g, 29 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 304 [M+H, 100 %].
4-(2,4-Dimetyl-pentyl)-pyrolidin-2-on (83)
Do laktámu (1,17 g, 3,86 mmol) v MeCN (20 ml) pri teplote 0 °C sa pridá dusičnan ceričito-amónny (4,2 g, 7,7 mmol) v H2O (10 ml). Po 50 minútach sa pridá ďalší podiel dusičnanu ceričito-amónneho (2,1 g, 3,86 mmol) a po 1 hodine sa zmes absorbuje na oxid kremičitý a spracuje sa chromatografiou za zisku oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 183 [M+H, 100 %].
Kyselina 3-aminometyI-5,7-dimetyl-oktánová (príklad 4)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu kyseliny 3-aminometyl-5-metyloktánovej (príklad 3) za zisku aminokyseliny vo forme pevnej látky. MS, m/z (relatívna intenzita): 202 [M+H, 100 %].
Príklad 5: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej
Príklad 5 (S)-4-Hydroxymetyl-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on (84)
Do esteru (33) (49 g, 0,198 mol) v EtOH (600 ml) sa pridá borohydrid sodný (22 g, 0,595 mol). Po 7 hodinách sa opatrne pridá IM kyselina citrónová a po odznení šumenia sa pridá voda na úplné utlmenie reakcie. Etanol sa odstráni za redukovaného tlaku a pridá sa etylacetát. Získané dve vrstvy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje EtOAc a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za zisku hustého oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): [M+H, 100 %].
(S)-4-Jódmetyl-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on (85)
Použije sa postup podobný jodinácii zlúčeniny (80) za zisku jodidu (85) vo forme oleja. 35,2 g, 56 %. Analýza vyrátaná pre CuH^ÉNiOi: C, 47, 43; H, 4,90; N, 4,25, zistené: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-Metyl-pentyl)-1 -((S)-1 -fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on (86)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu (76) za zisku 2,71 g, 81,0 % zlúčeniny (86) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 274 (M+1H, 100 %], 315 [M+H+CH3CN, 65 %].
(S)-4-(2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on (87)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu (77) za zisku 1,14 g, 72,8 % zlúčeniny (87) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 170 [M+1H, 10 %], 211 (M+1H+CH3CN, 90 %].
Príklad 5: Kyselina (S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu kyseliny 3-aminometyl-5-metyloktánovej (príklad 3), za zisku aminokyseliny (príklad 5) (0,88 g, 74,3 %). ‘H NMR (CD3OD) ô 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (brm, 1H), 1,50 (brm, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relatívna intenzita): 188 [M+1H, 100 %],186 [M-1H, 100 %], 229 [M+ 1H+CH3CN, 30 %].
Príklad 6: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-7-metoxy-5-metyl-heptánovej
NaH, Mel |
(S)-4-(2-Metyl-pent-4-enyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on (88)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)pyrolidin-2-onu (76) za zisku aduktu (88) vo forme oleja. 6 g, 74 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 272 [M+H, 100 %].
(S)-4-(4-Hydroxy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on (89)
OsO4 (2-ml 4 % hmotn. roztoku v terc-BuOH) sa pridá k alkénu (88) (5,8 g, 0,021 mol) v TF/H2O (3 : 1, 100 ml). Po 1 hodine sa pridá jodistan sodný (11,4 g, 0,053 mol)á. Po 2 hodinách sa suspenzia prefiltruje a pevné látky sa premyjú dichlórmetánom. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Zvyšok sa rozpustí v etanole a pridá sa borohydrid sodný (2,5 g). Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa IN kyselina citrónová a zmes sa nariedi éterom. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (1 : : 1 hcxán/EtOAc) zvyšku sa získa olej (4,2 g, 73 %). MS m/z (relatívna intenzita): 276 [M+H, 100 %).
(S)-4-(4-Metoxy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on(90)
Do alkoholu (89) (2 g, 7,66 mol) v DMSO (60 ml) pri teplote miestnosti sa pridá NaH (368 mg, 60 % v oleji). Po 30 minútach sa pridá metyljodid (1,08 g, 7,66 mmol) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa reakčná zmes nariedi vodou (500 ml). Roztok sa extrahuje éterom a kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (90 % až 50 % hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt (90) vo forme oleja (1,1 g, 52 %). MS m/z (relatívna intenzita): 276 [M+H, 100 %).
(S)-4-(4-Metoxy-2-metyl-butyl)-pyrolidin-2-on (91)
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu (77) za zisku laktámu (91) vo forme oleja. MS m/z 186 (M+H, 100 %).
Príklad 6: Kyselina (S)-3-aminometyl-7-metoxy-5-metyl-heptánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu zlúčeniny z príkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iónomeničovej chromatografie sa rekryštalizuje z metanolu/etylacetátu za zisku zlúčeniny príkladu 6 vo forme bielej pevnej látky. MS m/z 204 (MH, 100 %). Analýza vyrátaná pre CioH2iN>03: C, 59, 09; H, 10,41; N, 6,89. Zistené: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
Príklad 7: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánovej
NaBH4, EtOH
DAST
Príklad 7
Dimetylester kyseliny 2-metyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-3-ylmetyl]-jablčnej (92)
Do dimetylmetylmalonátu (1,06 g, 7,29 mmol) v DMSO (7 ml) pri teplote miestnosti sa pridá NaH (291 mg 60 % disperzia v oleji). Po odznení šumenia sa pridá laktám (85) (2 g, 7,29 mol) v DMSO (5 ml). Po 1 hodine sa pridá voda a vodný roztok sa extrahuje éterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (1 : 1 hexán/ acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (1,7 g, 81 %). MS m/z 348 (M+H, 100 %).
Metylester kyseliny 2-metyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-3-yl]-propiónovej (93)
Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), voda (105 μΐ) a DMSO (5 ml) sa zahrievajú pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa voda a vodný roztok sa extrahuje éterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (80 % až 66 % hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (160 mg, 40 %). MS m/z 290 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Hydroxy-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on(37)
Do esteru (93) (4,82 g, 0,017 mol) v EtOH (100 ml) sa pridá NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2,5 hodín. Roztok sa ochladí na 0 °C a opatrne sa pridá IM kyselina citrónová a potom voda. Roztok sa zahustí na polovičný objem a extrahuje sa éterom. Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (1:1 hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (2,6 g, 59 %). MS m/z 262 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Fluór-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-feny]-etyl)-pyrolidin-2-on (94)
Do DAST (1 g, 6,2 mmol) v CH2C12 (20 ml) pri teplote -78 °C sa pridá alkohol (37) v CH2C1j (10 ml). Po 1 hodine pri teplote -78 °C sa roztok zahreje na teplotu miestnosti. Po 7 hodinách sa roztok opatrne utlmí nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dve vrstvy sa separujú. Organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (90 % až 66 % hexán/acetón) zvyšku sa získa produkt vo forme oleja (600 mg, 37 %). MS m/z 264 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Fluór-2-metyl-propyl)-pyrolidin-2-on (95)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu (77) za zisku laktámu vo forme oleja (242 mg, 68 %). MS m/z 159 (M, 100 %).
Príklad 7: Kyselina (S)-3-aminometyl-6-fluór-5-metyl-hexánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu zlúčeniny príkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iónomeničovej chromatografre sa rekryštalizuje z metanolu/etylacetátu za zisku zlúčeniny príkladu 7 vo forme bieleho pevného materiálu. MS m/z 177 (M, 100 %). Analýza vyrátaná pre C8Hi6FiN1O2: 0,02 H2O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89, zistené: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Príklad 8: Syntéza kyseliny (S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánovej (96)
37
Príklad 8 (S)-4-(3-Metoxy-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-on (96)
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu (S)-4-(4-metoxy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrolidin-2-onu (90) za zisku éteru (96) vo forme oleja (90 mg, 37 %).
MS m/z 276 (M+H, 100 %).
(S)-4-(3-Metoxy-1 -metyl-propyl)-pyrolidin-1 -on (97)
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu 4-(2-metyl-pentyl)-pyrolidin-2-onu (77) za zisku zlúčeniny (97) vo forme oleja (760 mg, 93 %). MS m/z 171 (M+H, 100 %).
Príklad 8: Kyselina (S)-3-aminometyl-6-metoxy-5-metyl-hexánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na syntézu zlúčeniny príkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iónomeničovej chromatografie sa rekryštalizuje z metanolu/etylacetátu za zisku zlúčeniny príkladu 8 vo forme bieleho pevného materiálu. MS m/z 190 (M+H, 100 %). Analýza vyrátaná pre C,
57,12; H, 10,12; N, 7,40. Zistené: C, 57, 04; H, 10,37; N, 7,30. Druhá šarža sa vyzráža z pôvodnej kvapaliny (pomer C5 izomérov 1 : 5 podľa 'H NMR). MS m/z 190 (M+H, 100 %).
Príklad 9: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej
103
105
RaNi, THF, H2
H2
6NHCI XOjtBu ioe
Príklad 9 (R)-2,6-Dimetyl-non-2-én (98)
Do (S)-citronelylbromidu (50 g, 0,228 mol) v TF (800 ml) pri teplote 0 °C sa pridá LiCl (4,3 g) a potom CuCli (6,8 g). Po 30 minútach sa pridá metylmagnéziumchlorid (152 ml 3M roztoku v TF, Aldrich) a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 10 hodinách sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a opatrne sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Získané dve vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za zisku oleja, 32,6 g; 93 %, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. 13C NMR (100 MHz; CDC13) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
Kyselina (R)-4-metyl-heptánová (99)
Do alkénu (98) (20 g, 0,13 mol) v acetóne (433 ml) sa pridá roztok CrO3 (39 g, 0,39 mol) v H2SO4 (33 ml)/H20 (146 ml) počas 50 minút. Po 6 hodinách sa pridá ďalšia dávka CrO3 (26 g, 0,26 mol) v H2SO4 (22 ml)/H2O (100 ml). Po 12 hodinách sa roztok nariedi solankou a extrahuje sa éterom. Kombinované orga
SK 287247 Β6 nické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (gradient 6 : 1 až 2 : 1 hexán/EtOAc) sa získa produkt (99) vo forme oleja. 12,1 g; 65 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 143 [M-H, 100 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-heptanyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (100)
Do kyseliny (99) (19 g, 0,132 mol) a trietylamínu (49,9 g, 0,494 mol) v TF (500 ml) pri teplote 0 °C sa pridá trimetylacetylchlorid (20 g, 0,17 mol). Po 1 hodine sa pridá LiCl (7,1 g, 0,17 mol) a potom oxazolidinón (30 g, 0,17 mol). Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 16 hodinách sa filtrát odstráni filtráciou a roztok sa zahustí za redukovaného tlaku. Rýchlou chromatografiou (7 : 1 hexán/EtOAc) sa získa produkt (100) vo forme oleja. 31,5 g; 79 %. [a)D = 5,5 (c 1 v CHC13). MS, m/z (relatívna intenzita): 304 (M+H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-karbonyl)-oktánovej (101)
Do oxazolidinónu (100) (12,1 g, 0,04 mol) v TF (200 ml) pri teplote -50 °C sa pridá NaHMDS (48 ml IM roztoku v TF). Po 30 minútach sa pridá terc-butylbrómacetát (15,6 g, 0,08 mol). Roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote -50 °C a potom sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 16 hodinách sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a dve vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (9 :1 hexán/EtOAc) sa získa produkt (101) vo forme bieleho pevného materiálu, 12 g; 72 %. [ct]D = 30,2 (c 1 v CHC13). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 35,77, 35,15, 37,58, 30,60, 28,23,20,35,20,13, 14,50, 14,28.
4-terc-Butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-metyl-pentyl)-jantárovej (102)
Do esteru (101) (10,8 g, 0,025 mol) v H2O (73 ml) a TF (244 ml) pri teplote 0 °C sa pridá vpred premiešaný roztok LiOH (51,2 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (14,6 ml 30 % roztoku). Po 4 hodinách sa pridá ďalších 12,8 ml LiOH (0,8 M roztoku) a 3,65 ml H2O2 (30 % roztoku). Po 30 minútach sa pridá kyslý siričitan sodný (7 g), siričitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a potom hexán (100 ml) a éter (100 ml). Dve vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa zahustia na olej, ktorý sa rozpustí v heptáne (300 ml). Získaná pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja (6 g, 93 %), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 257 [M+H, 100 %].
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej (103)
Do kyseliny (102) (3,68 g, 0,014 mol) v TF (100 ml) pri teplote 0 °C sa pridá BH3.Me2 (36 ml 2M roztoku v TF, Aldrich) a potom sa roztok zahreje na teplotu miestnosti. Po 15 hodinách sa do roztoku opatrne pridá ľad (na kontrolu tvorby plynu) a potom solanka. Roztok sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za redukovaného tlaku. Rýchlou chromatografiou (4 : 1 hexán/EtOAc) sa získa alkohol (103) vo forme oleja (2,0 g, 59 %). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18, 19,99,14,56.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej (104)
Do alkoholu (103) (1,98 g, 8,1 mmol) v CH2C12 (40 ml) pri teplote miestnosti sa pridá trietylamín (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) a tozylchlorid (2,3 g, 0,012 mol). Po 14 hodinách sa pridá IN HC1 a dve vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa. Rýchlou chromatografiou (95 % hexán/EtOAc) sa získa tozylát (104) vo forme oleja (2,94 g, 91 %). I3C NMR (100 MHz; CDC13) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22,21,83,20,10, 19,54, 14,49.
Terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej (105)
Tozylát (104) (2,92 g, 7,3 mmol) a azid sodný (1,43 g, 0,02 mol) sa zahrejú na 50 °C v DMSO (30 ml). Po 2 hodinách sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a nariedi sa vodou. Roztok sa extrahuje éterom a kombinované organické fázy sa sušia (MgSO4) a zahustia sa za zisku oleja, 1,54 g, 79 %. Ďalším prečistením rýchlou chromatografiou (95 % hexán/EtOAc) sa získa olej, [a] D = -8,3 (c 1 v CHC13). I3C NMR (100 MHz; CDC13) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82, 14,52.
(S)-4-(R)-2-Metyl-pentyl)-pyrolidin-2-on (107) a terc-butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej (106)
Azid (105) sa spracuje 5 % Pd/C a trepe sa v atmosfére vodíka počas 20 hodín a potom sa pridá ďalších 200 mg 5 % Pd/C. Po 6 hodinách sa filtrát zahustí za zisku oleja, ktorý je podľa ’H NMR zmesou primárneho amínu (106) a laktámu (107) (1,75 g), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 9: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminoinetyl-5-metyl-oktánovej
Zmes amínu (106) a laktámu (107) (1,74 g) reaguje s 3N HC1 (40 ml) a roztok sa zahreje na 50 °C na 4 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po 12 hodinách sa roztok zahustí a zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu za zisku aminokyseliny vo forme bielej pevnej látky, 605 mg. MS, m/z (relatívna intenzita): 188 5 [M+H, 100 %]. Analýza vyrátaná pre CioH21N]02: H^lf C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Zistené: C, 53,83; H,
10,12; N, 6,07.
Príklad 10: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (S)-(-)-Citronelol
CrOj, H2SO^, HjO
BHjSMe^THF
114
TsCl,Et3N, dmap.ch2ci2
NaN3,DMSO,
(S)-3,7-Dimetyl-okt-6-enyl ester kyseliny metánsulfónovej (108)
Do S-(-)-citronelolu (42,8 mg, 0,274 mg) a trietylamínu (91 ml, 0,657 mol) v CH2CI2 (800 ml) pri teplote 0 °C sa pridá metánsulfonylchlorid (26 ml, 0,329 mol) v CH2C12 (200 ml). Po 2 hodinách pri teplote 0 °C sa roztok premyje IN HC1 a potom solankou. Organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja (60,5 g, 94 %), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
'H NMR (400 MHz; CDC13) 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H,s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, J = 6,5 Hz).
(R) -2,6-Dimetyl-okt-2-en (109)
Do alkénu (108) (60 g, 0,256 mol) v TF (11) pri teplote 0 °C sa pridá hydrid lítno-hlinitý (3,8 g, 0,128 mol). Po 7 hodinách sa pridá ďalších 3,8 g hydridu lítno-hlinitého a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 18 hodinách sa pridá ďalších 3,8 g hydridu lítno-hlinitého. Po ďalších 18 hodinách sa reakčná zmes opatrne utlmí IN kyselinou citrónovou a roztok sa nariedi ďalšou solankou. Získané dve fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 139 [M-H, 100 %].
Kyselina (R)-4-metyl-hexánová (110)
Použije sa postup podobný syntéze kyseliny (R)-4-metyl-heptánovej (99) za zisku kyseliny vo forme oleja (9,3 g, 56 %). MS, m/z (relatívna intenzita): 129 [M-H, 100 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (111)
Použije sa postup podobný syntéze (4R,5S)-4-metyl-3-((R)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu (100) za zisku oxazolidinónu (111) vo forme oleja (35,7 g, 95 %). MS, m/z (relatívna intenzita): 290 [M+H, 100%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-[l-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-metanoyl)-heptánovej (112)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidine-3-karbonyl)-oktánovej (101) za zisku zlúčeniny (112) vo forme oleja (7,48 g; 31 %).
4-terc-Butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-metyl-butyl)-jantárovej (113)
Do esteru (112) (7,26 g, 0,018 mol) v H2O (53 ml) a TF (176 ml) pri teplote 0 °C sa pridá vopred premiešaný roztok LiOH (37 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (10,57 ml 30 % roztoku) a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 2 hodinách sa pridá kyslý siričitan sodný (7 g), siričitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a dve vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa zahustia na olej, ktorý sa rozpustí v heptáne (200 ml). Získaný pevný materiál sa prefiltruje a filtrát sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku oleja (4,4 g), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-heptánovej (114)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej (103) za zisku alkoholu (114) vo forme oleja (2,68 g, 69 %). MS, m/z (relatívna intenzita): 216 [89 %], 174 [M-(CH,)3C. 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-heptánovej (115)
Do alkoholu (114) (2,53 g, 0,011 mmol) v CH2C12 (140 ml) pri teplote 0 °C sa pridá pyridín (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) a tozylchlorid (3,15 g, 0,016 mol) a roztok sa zahreje na teplotu miestnosti na 3,5-hodiny, a potom sa pridá ďalší DMAP a TsCl (3,15 g). Po 14 hodinách sa pridá IN HC1 a dve vrstvy sa separujú. Organická fáza sa premyje solankou alebo sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Rýchlou chromatografiou (95 % až 86 % hexán/EtOAc) sa získa tozylát 115 vo forme oleja (1,53 g, 36 %). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,37.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-heptánovej (116)
Použije sa postup podobný príprave terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej (105) za zisku oleja 0,956 g, 97 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 228 [M-N2, 80 %].
(S) -4-(R)-2-Metyl-butyl)-pyrolidin-2-on (118) a terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (117)
Azid (116) (689 mg) sa spracuje 20 % Pd/C (90 mg) v TF (20 ml) a trepe sa v atmosfére vodíka počas 36 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a získaný olej sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 10: Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová
Zmes amínu (117) a laktámu (118) sa spracuje s 6N HC1 a roztok sa zahreje na teplotu 50 °C na 17 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa. Získaný olej sa spracuje na iónomeničovej chromatografii (Dowex, silne kyslá živica) pri použití 5 % hydroxidu amónneho za zisku krémovej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu/etylacetátu za zisku kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej, príklad 10. MS, m/z (relatívna intenzita): 174 [M+H, 100 %]. Analýza vyrátaná pre Ci9H19NiO2: C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08.
Zistené: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
Príklad 11: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej (R)-citronelylbromid
119
(S)-2,6-Dimetyl-non-2-en (119)
CuCl2 (5,36 g, 39,7 mmol) a LiCl (3,36, 80,0 mmol) sa mieša spoločne v suchom -TF (40 ml) počas- 15 minút. Získaný roztok sa pridá k metylmagnéziumchloridu, 3,0 M v TF (168 ml), pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 15 minút. Do reakčnej suspenzie sa pomaly pridá (R)-(-)-citronelylbromid (55,16 g, 251,8 mmol) v TF (100 ml) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2,5-hodín. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje počas ďalšej 1 hodiny. Zmes sa ochladí na 0 °C a utlmí sa nasýteným roztokom chloridu amónneho. Suspenzia sa potom extrahuje do éteru, premyje sa vodou a suší sa cez MgSO4. Roztok sa zahustí za redukovaného tlaku za zisku 36,3 g; 94 % (S)-2,6-dimetyl-non-2-énu vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 153 [M-1H, 100 %],194 [M-1H+CH3CN, 45 %].
Kyselina (S)-4-metyl-heptánová (120)
Do (S)-2,6-dimetyl-non-2-énu (119) (39,0 g, 253,2 mmol) v acetóne (1 1) pri teplote 0 °C sa po kvapkách počas 1,5-hodiny pridá Jonesove činidlo (2,7 M, 600 ml) a zmes sa mieša sa pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do nasýteného roztoku Na2SO4 a extrahuje sa do éteru. Zmes sa premyje solankou a zahustí sa vo vákuu. Olejový zvyšok sa rozpustí v metanole (70 ml) a IM NaOH (700 ml) a potom sa mieša počas 30 minút. Vodný roztok sa premyje CH2C12, okyslí sa 10 % HC1 a extrahuje sa do CH2C12.
SK 287247 Β6
Roztok sa suší cez MgSO4 a zahustí sa do sucha za zisku 24,22 g; 66 % kyseliny (S)-4-metyl-heptánovej vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 143 [M-1H, 100 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on(121)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu (4R5S)-4-metyl-3-(R)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu (100) za zisku (4R,5S)-4-metyl-3-(S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu (121) 6,2 g; 80,0 %, vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 304 [M+1H, 90 %],355 [M+IH+CH3CN, 60%].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-oktánovej (122) n-BuLi, 1,6 M v hexáne (18,0 ml, 30,1 mmol) sa pridá po kvapkách do roztoku diizopropylamínu (4,6 ml, 32,6 mmol) v suchom TF (50 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote -5 °C za udržovania teploty pod 0 °C počas adície. Zmes sa mieša pri teplote -5 °C počas 20 minút a potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Zlúčenina (121) (7,6 g, 25,1 mmol) v suchom TF (12 ml) sa pridá do roztoku a roztok sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút. Pridá sa terc-butylbrómacetát (4,8 ml, 32,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas ďalších 2 hodín. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti pred miešaním počas ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa utlmí pridaním nasýteného roztoku NaH2PO4, extrahuje sa do etylacetátu a suší sa cez MgSO4. Roztok sa zahustí za zisku pevného zvyšku, ktorý sa rozpustí v horúcom hexáne. Hexánový roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti pred ďalším ochladením v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa odoberie a suší sa na vzduchu za zisku zlúčeniny (122) vo forme vločkovitej bielej pevnej látky. 4,3 g; 41 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100 %], 418 (M+1H, 20 %].
4-terc-Butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-metyl-pentyl)-jantárovej a terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymety 1- 5 -mety 1-oktánovej (123)
Do esteru (22) v zmesi TF (203,0 ml) a vody (61,0 ml) pri teplote 0 °C sa pridá vopred premiešaný roztok 30 % H2O2 (12,2 ml) a LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Získaný roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá kyslý siričitan sodný (7 g), siričitan sodný (13 g) a voda (60 ml). Pridá sa 1 : 1 zmes éter/hexán (200 ml) a organická fáza sa separuje. Vodná fáza sa extrahuje éterom a kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v heptáne a mieša sa počas 5 minút. Získaná zrazenina sa prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha za zisku zlúčeniny vo forme oleja.
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej (123)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej (103) za zisku zlúčeniny (123) vo forme oleja. 4,0 g; 76,0 %. MS, m/z (relatívna intenzita): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100 %], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej (124)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej (104) za zisku 6,9 g zlúčeniny (124), MS, m/z (relatívna intenzita): 343 [M-C(CH3)3+1H, 70 %], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-heptánovej (125)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej (105) za zisku 2,9 g; 66 % zlúčeniny (125) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 212 (M-C(CH3)3-1H, 45 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej (126)
Zmes zlúčeniny (125) (2,8 g, 10,4 mmol) a 10 % Pd/C (1,0 g) v metanole (50,0 ml) sa hydrogenuje pri 281,7 kPa počas 96 hodín. Roztok sa prefiltruje za zisku 1,7 g surovej zlúčeniny (126) ktorá sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 244 [M +1H, 100 %], 285 (M+1H+CH3CN, 25 %].
Príklad 11: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny príkladu 10 kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej za zisku zlúčeniny príkladu 11, 380 mg; 29,0 %. Ή NMR (CDjOD) ô 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6FI); MS, m/z (relatívna intenzita): 187 [M+1H, 100 %], 211 [M+1H+CH3CN, 30 %].
Príklad 12: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (R)-citronelylbromid
co2h Príklad 12 (S)-2,6-Dimetyl-okt-2-en (127) (R)-(-)Citronelylbromid (49,1 g, 224,2 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku LAH 1,0 M v TF (336 ml, 336 mmol) pri teplote 0 °C počas 45 minút. Miešanie pokračuje počas ďalších 4 hodín pri teplote 0 °C. Reakcia sa pomaly utlmí nasýteným roztokom chloridu amónneho a potom sa pridá éter (100 ml). Získaná biela kaša sa prefiltruje a filtrát sa suší cez MgSO4. Roztok sa zahustí za redukovaného tlaku za zisku 26,2 g; 83 % zlúčeniny (127) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 180 [M-IH+CH3CN, 100 %), 139 (M-1H, 90 %).
Kyselina (S)-4-metyl-hexánová (128)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (120) za zisku 15,9 g zlúčeniny (128) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 129 [M-1H, 100 %], 170 [M-1H+CH3CN, 70 %].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (129)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu (4R,5S)-4-metyl-3-(S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu (121) za zisku 35,0 g surového (4R,5S)-4-metyl-3-((S)-4-metyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu (129) vo forme oleja. Táto zlúčenina sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 290 [M+1H, 100 %], 331 [M+l H+CH3CN, 20 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-heptánovej (130)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidine-3-karbonyl)-oktánovej (122) za zisku 4,60 g, 25,4 % zlúčeniny (130) vo forme bieleho pevného materiálu. MS, m/z (relatívna intenzita): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100 %], 443 [M-lH+CHjCN, 100 %], 402 [M-1H, 55 %], 404 [M+1H, 45 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-heptánovej (131)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-oktánovej (123) za zisku 1,2 g, 52,1 % zlúčeniny (131) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100 %], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100 %], 216 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 95 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-heptánovej (132)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oktánovej (104) za zisku 2,1 g zlúčeniny (132) vo forme oleja. Produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85 %], 370 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 65 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-heptánovej (133)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej (105) za zisku 0,76 g, 54,0 % zlúčeniny (133) vo forme oleja. MS, m/z (relatívna intenzita): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100 %].
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (134)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktánovej (126) za zisku 0,62 g zlúčeniny (134) vo forme oleja.
Produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia. MS, m/z (relatívna intenzita): 230 [M+1H, 100 %], 271 [M+1H +CH3CN, 45 %].
Príklad 12: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánová
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny príkladu 11 za zisku kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptánovej (0,3 g, 65,1 %) vo forme bieleho pevného materiálu. *H NMR (CD3OD) 82,80 - 3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30 - 1,50 (m, 3H), 1,00 - 1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/z (relatívna intenzita): 187 [M+1H, 100 %], 211 [M+1H+CH3CN, 30 %]. MS, m/z (relatívna intenzita): 174 [M+1H, 100 %], 172 [M-1H, 100 %],215 [M+1H +CH3CN, 20 %].
Príklad 13: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej (S)-citronelylbromid EtMga,CuCl2,ĽCl
135
CtO,,H?S0a,H70 —T,. ho2c·
136
HO' ' TT THF, H?O
XO,tBu
LDA,
139 aS—
Ph' ' ''CO-.tBu THF,-78«>C ph138
137 bh3sm2,ihf
HO'
TsCl.Et3N.DMAP,
CH2C12 ^CO-uBu
141
NaN,,DMSO „—
--2----»N3 TI
XO2tBu
142
Pd/C,H2
H,N l T C°2H
Príklad 13
6NHC1
XlOjtBu
143
Kyselina (R)-4-metyl-oktánová (136)
Chlorid lítny (0,39 g, 9,12 mmol) a chlorid med’ný (0,61 g, 4,56 mmol) sa zmiešajú v 45 ml TF pri teplote miestnosti a zmes sa mieša 15 minút, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa pridá etylmagnéziumbromid (IM roztok v TF, 45 ml, 45 mmol). (S)-Citronelylbromid (5,0 g, 22,8 mmol) sa pridá po kvapkách a roztok sa cez noc za miešania nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa utlmi opatrným pridaním nasýteného roztoku NH4C1 (vodného) a mieša sa s Et2O a nasýteným vodným roztokom NH4C1 počas 30 minút. Fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Surový produkt sa použije bez prečistenia.
Do roztoku alkénu (135) (3,8 g, 22,8 mmol) v 50 ml acetónu pri teplote 0 °C sa pridá Jonesove činidlo (2,7M v H2SO4 (vodný), 40 ml, 108 mmol) a roztok sa cez noc nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti za miešania. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a H2O, fázy sa separujú a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (8 : 1 hexány : EtOAc) za zisku 2,14 g (59 %) kyseliny (136) vo forme bezfarbého oleja: LRMS: m/z 156,9 (M+); *H NMR (CDC13): δ 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Jonesove činidlo sa pripraví ako 2,7 M roztok zmiešaním 26,7 g CrO3,23 ml H2SO4 a nariedením na 100 ml H2O.
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-oktanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (137)
Do kyseliny (136) (2,14 g, 13,5 mmol) v 25 ml CH2C12 pri teplote 0 °C sa pridajú 3 kvapky DMF a potom oxalylchlorid (1,42 ml, 16,2 mmol), čo vedie k silnej tvorbe plynu. Roztok sa zahreje na teplotu miestnosti, mieša sa 30 minút a zahustí sa. Medzitým sa do roztoku oxazolidinónu (2,64 g, 14,9 mmol) v 40 ml TF pri teplote -78 °C pridá po kvapkách n-butyllítium (1,6 M roztok v hexánoch, 9,3 ml, 14,9 mmol). Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa po kvapkách pridá chlorid kyseliny v 10 ml TF. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a utlmí sa nasýteným roztokom NH4C1. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený vodný roztok NH4C1, fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa za zisku 3,2 g oxazolidinónu (137) vo forme bezfarbého oleja. LRMS: m/z 318,2 (M+); 'H NMR (CDC13): ô 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvínt., J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1Η), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Surový produkt sa použije bez prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-nonánovej (138)
Do roztoku diizopropylaminu (1,8 ml, 12,6 mmol) v 30 ml TF pri teplote -78 °C sa pridá n-butyllítium (1,6 M roztok v hexánoch, 7,6 ml, 12,1 mmol)azmes sa mieša počas 10 minút a potom sa po kvapkách pridá oxazolidinón (137) (3,2 g, 10,1 mmol) v 10 ml TF. Roztok sa mieša počas 30 minút, rýchlo sa po kvapkách pridá terc-butylbrómacetát (1,8 ml, 12,1 mmol) pri teplote -50 °C a zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu 10 °C počas 3 hodín. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený vodný roztok NH4C1 fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (16 : 1 až 8 : 1 hexány : EtOAc) za zisku 2,65 g (61 %) esteru (138) vo forme bezfarbej kryštalickej pevnej látky, t. t. = 84 - 86 °C. [a]D +17,1 (c = 1,00, CHCI3); Ή NMR (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvínt., J = = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); ,3C NMR (CDC13) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Analýza vyrátaná pre C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Zistené: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
4-terc-Butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-metyl-hexyl)-jantárovej (139)
Do roztoku esteru (138) (2,65 g, 6,14 mmol) v 20 ml TF pri teplote 0 °C sa pridá vopred ochladený (0 °C) roztok LiOH monohydrátu (1,0 g, 23,8 mmol) a peroxidu vodíka (30 % hmotn. vodný roztok, 5,0 ml) v 10 ml H2O. Zmes sa dôkladne mieša počas 90 minút, potom sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 90 minút. Reakčná zmes sa utlmí pri teplote 0 °C pridaním 100 ml 10 % NaHSO3 (vodný roztok) a potom sa extrahuje Et2O, fázy sa separujú, a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a zahustí sa. Surová kyselina (139) sa použije bez prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-nonánovej (140)
Do roztoku surovej kyseliny (139) (6,14 mmol) v 30 ml TF pri teplote 0 °C sa pridá komplex borándimetylsulfid (2,0 M roztok v TF, 4,6 ml, 9,2 mmol) a zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti cez noc. Pridáva sa ďalší BH3-DMS dovtedy, kým nie je kyselina celkom vypotrebovaná (približne 5 ml). Reakčná zmes sa utlmí pridaním MeOH, potom sa rozdelí medzi Et2O a nasýtený vodný roztok NaHCO3, fázy sa separujú a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a zahustí sa za zisku alkoholu (140), LRMS: m/z 226,1; 'H NMR (CDC13): δ 3,63 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,03 (m,2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (tn,6H). Surový produkt sa použije bez prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-nonánovej (141)
Do alkoholu (140) (6,14 mmol) v 30 ml CH2C12 pri teplote 0 °C sa pridá DMAP (0,1 g), p-toluénsulfonylchlorid (1,37 g, 7,2 mmol) a potom sa rýchlo po kvapkách pridá trietylamín (1,8 ml, 13 mmol). Zmes sa zahreje ihneď po adícii na teplotu miestnosti, mieša sa cez noc a reakcia sa nedokončí. Zmes sa rozdelí medzi Et2O a IN HC1 (vodný roztok), fázy sa separujú a organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, suší sa (MgSO4) a zahustí sa za zisku tozylátu (141) ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-nonánovej (142)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktánovej (105) za zisku azidu (142) vo forme bezfarebného oleja.
LRMS: m/z 200,1; *H NMR (CDC13): δ 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, lH)t2,10 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Príklad 13: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej
Azid (142) (1,0 g) sa hydrogenuje v prítomnosti 20 % Pd/C, EtOH, pri 309,1 kPa H2 počas 15 hodín za zisku surového aminoesteru (143), ktorý sa zahustí a použije bez prečistenia. Do aminoesteru (143) sa pridá 6 ml 6N HC1 (vodného roztoku) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 90 minút, ochladí sa a zahustí sa. Rekryštalizáciou z EtOAc: hexánov sa získa 0,38 g (45 % z azidu) hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky (HC1 soli), a tiež sa získa druhý podiel (82 mg) (10 % z azidu). T. t. = 146 - 156 °C. LRMS: m/z 200,1 (M+); 'H NMR (CDC13): δ 2, 87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H, 0,92 (m, 1H), 0,68 (m, 6H). Analýza vyrátaná pre CnH^NOjCl: C, 55,57; H, 10,17; N, 5,89. Zistené: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
Príklad 14: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej (S)-citronelyibromid
CrCL, HaSO4, H7O —3 1 AL -Z
148
EtMgCl, CuCl2, LiCi
TsCl, Et3N, DMAP, ch2ci2
150
NaN3,DMSO
151
Pd/C, H2
Príklad 14
6N Ηα ————————— AJO^tBu
152 (S)-Kyselina (145) sa pripraví z (R)-citronelylbromidu spôsobom opísaným pre kyselinu (R)-4-metyl-oktánovú (136). Výťažok bol porovnateľný a ’H NMR spektrum bolo identické ako pre (R)-enantiomér kyseliny. LRMS: m/z 158,9 (M+l).
Oxazolidinón (146) sa pripraví z kyseliny (145) spôsobom opísaným pre (4R,5S)-4-metyl-3-((R)-4metyl-oktanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (137), LRMS: m/z 290,1 (M-27); ’H NMR (CDC13): δ 738 (m, 3H),
7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74 (kvínt., J = 6,8 Hz, 1H), 2,92 (m,2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 9H).
terc-Butylester (147) sa pripraví z oxazolidinónu (146) spôsobom opísaným pre zlúčeninu (138, LRMS: m/z 348,1 (M-83).
Alkohol (149) sa pripraví z terc-butylesteru (147) spôsobom opísaným pre terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-nonánovej (140), LRMS: m/z 156,9 (M-100); ’H NMR (CDC13): δ 3,60 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17 -1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
Príklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová
Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-nonánová sa získa zo zlúčeniny (149) spôsobom opísaným pre hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonánovej. Takto získaná surová HC1 soľ sa prečistí iónomeničovou chromatografíou na Dowex 50WX8 50-100 mesh, H-Form živici, pri použití 10 % NH4OH ako elučného činidla za zisku voľnej bázy. Vosková pevná látka sa premyje dvakrát Et2O a suší sa za zisku amorfnej bielej pevnej látky, 1.1. 144 - 146 °C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); *H NMR (CDC13): δ 2,76 (d, J = = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Príklad 15: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej nPrMgCl, CuCl2, LiCl CrO·,. H,SO,, H,O (S)-(-)-Citronelylbroniid i-------------THF, O°C až teplota miestnosti 153 q 154
Ph' '·
O HO
'2' líoh,h2o2, ihf,h2o
157
BH3SM2, THF
Líci, Et3N, Mc-COCl, THF UJA, _
Br€H2CO2tBu X
THF,-78-C tort ph9-í až teplota miestnosti
155
TsCl, Et3N, DMAP, NaN DMSOi
5% Pd/C, THF, H2 co2h
Príklad 15
3NHC1 *C
161 (R)-2,6-Dimetylundek-2-án (153)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu (S)-2,6-dimetyl-non-2-énu (119) za zisku zlúčeniny (153) vo forme bezfarebného oleja (20,16 g, 98 %). ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,10 - 5,06 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 11H).
Kyselina (R)-4-metylnonánová (154) (R)-2,6-Dimetylundek-2-án (153) (10,03 g, 55,03 mmol) sa rozpustí v acetóne (270 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Jonesove činidlo (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 120 ml) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do vody/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový olej sa rozpustí v CH2C12 (400 ml) a
SK 287247 Β6 ochladí sa na teplotu -78 °C. Ozón sa nechá prebublávať reakčnou zmesou do jej zmodrania na odstránenie kontaminujúceho (6E)(3S)-3,7-di-metylokta-l,6-diénu. Pridá sa dimetylsulfid (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 20 % EtOAc/hexánom za zisku oleja. Olej sa rozpustí v éteri (100 ml) a extrahuje sa 10 % NaOH (2 x 25 ml). Vodné vrstvy sa kombinujú a extrahujú sa éterom (50 ml). Vodná vrstva sa ochladí na teplom 0 °C a okyslí sa HC1. Kyslá vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml) a kombinované extrakty sa sušia pred MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku zlúčeniny (154) vo forme oleja (6,86 g, 54 %). Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,40 - 2,25 (m, 4H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,47 - 1,11 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 6H); [a]D = -11,4 (c 1 v CHC13).
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-nonanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (155)
Zlúčenina (154) (6,504 g, 37,76 mmol) sa rozpustí v TF (95 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Trietylamín (19,74 ml, 141,6 mmol) sa pridá po kvapkách a potom sa po kvapkách pridá trimetylacetylchlorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Hustá biela suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 90 minút. Pridá sa LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metyl-5-fenyl-l,3-oxa-zolidin-2-on (6,824 g, 38,51 mmol) a TF (70 ml) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí, pevné látky sa odoberú v EtOAc, prefiltrujú sa a premyjú sa dôkladne EtOAc. Filtrát sa premyje vodou (2 x 50 ml) a solankou. Organické látky sa sušia na MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 10 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny (155) vo forme oleja (10,974 g, 88 %). ‘H NMR. (400 MHz, CDC13) δ 7,44 - 7,35 (m, 311), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,76 (kvínt. J = 7,03 Hz), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,52 -1,47 (m, 1H), 1,46 -1,36 (m, 2H), 1,27 -1,16 (m, 2H), 0,92 - 0,87 (m, 8H); [a]D = +34,1 (c 1 v CHC13).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-dekánovej (156)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-oktánovej (122) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-dekánovej (156) vo forme oleja (0,668 g, 90 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,41 - 7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kvin. J = = 6,84 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, 1H), 1,68 (kvin. J = 6,6 Hz, 1H), 1,50 -1,32 (m, 10H), 1,28 - 1,21 (m, 1H), 1,15 - 1,08 (m, 1H), 0,90 - 0,86 (m, 9H); MS (APCI) m/z 348 (M+ -97, 100 %); [a]D = +18,8 (cl v CHC13).
4-terc-Butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-metyl-heptyl)-jantárovej (157)
Zlúčenina (156) (5,608 b, 12,59 mmol sa rozpustí v TF/H2O (60 ml/14 ml) a zmes sa ochladí na 0 °C. LiOH (IN, 18,89 ml) a H2O2 (35 %, 4,45 ml, 50,4 mmol) sa zmieša a potom sa po kvapkách pridajú do reakčnej zmesi, za udržovania teploty < 5 °C.
Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín a reakcia sa utlmí Na2SO3 (6,3 g) a NaHSO3 (3,4 g) v 50 ml H2O, ktoré sa pridajú po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a vrstvy sa separujú. Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml) a kombinované extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový materiál sa rozpustí v EtOAc (10 ml) a pridá sa po kvapkách do heptánu (250 ml). Suspenzia sa mieša počas 20 minút a pevný materiál sa prefiltruje a premyje sa heptánom. Filtrát sa premyje 60 °C H2O (100 ml), suší sa na MgSO4, prefiltruje sa a odparí sa na rotačnom odparovači za zisku zlúčeniny (157) vo forme oleja (3,52 g). Materiál sa použije priamo v ďalšom stupni.
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymetyl-5-metyl-dekánovej (158)
Zlúčenina (157) (3,52 g, 12,3 mmol) sa rozpustí v bezvodom TF (123 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridá komplex borán-dimetylsulfid (10 M, 3,69 ml) a reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a reakcia sa utlmi MeOH (20 ml), ktorý sa pridá po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 20 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny (158) (2,28 g, 68 %) vo forme oleje. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,65 -3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, J= 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31 (dd, J= 14,9, 7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, J= 15,1, 5,62 Hz, 1H), 2,06 -2,02 (m, 1H), 1,43 (s,9H), 1,40 - 1,25 (m,4H), 1,07 -1,13 (m, 1H), 1,03 - 0,96 (m, 1H), 0,86 - 0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+ -56,100 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-dekánovej (159)
Zlúčenina (158) (2,27 g, 8,33 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (30 ml) a zmes sa ochladí na teplom 0 °C. Pridá sa tozylchlorid (1,91 g, 10,0 mmol) a katalytické množstvo DMAP a potom sa po kvapkách pridá trietylamín (2,55 ml, 18,33 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači (odstráni sa za redukovaného tlaku) a surový materiál sa premyje EtOAc a prefiltruje sa. Pevný materiál sa premyje EtOAc a filtrát sa premyje 0,5N HC1 (20 ml), solankou (30 ml), suší sa cez MgSO4, prefiltruje sa a odparí sa na rotačnom odparovači. Olej sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 5 % EtOAc/hexány až 10 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny (159) (3,399 g, 96 %) vo forme oleja. Ή NMR (400 MHz, CDC13) ô 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = = 9,65, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,52, 5,37 Hz, 1H), 2,42 (5, 3H), 2,28 (dd, J = 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 14,9, 6,35 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,31 - 1,17 (m,3H), 1,08 - 0,81 (m,2H), 0,79 -0,76 (m,6H); [a]D= -10,1 (cl v CHC13).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-dekánovej (160)
Zlúčenina (159) (3,01 g, 7,05 mmol), azid sodný (1,26 g, 19,40 mmol) a DMSO (12 ml) sa zmiešajú a zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá EtOAc (100 ml) a zmes sa prefiltruje. Pevné látky sa premyjú EtOAc (20 ml) a filtrát sa odparí. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie 5 % EtOAc/hexány za zisku zlúčeniny (160) vo forme oleja (1,86 g, 89 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej (161)
Roztok zlúčeniny (160) (1,86 g, 6,25 mmol) v TF (50 ml) sa trepe cez 5 % Pd/C pod atmosférou vodíka počas 8 hodín s tromi dávkami vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za elúcie metanolom za zisku zlúčeniny (161) vo forme oleja (1,21 g, 71 %). ’H NMR (400 MHZ, CDC13) δ 2,70 (dd, J = 12,9, 4,40 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,5, 6,96, 1H), 2,12 (dd, J = 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39 - 1,25 (m,4H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,03 - 0,97 (m, 1H), 0,86 - 0,82 (m, 6H).
Príklad 15: Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová
Zlúčenina (161) (1,20 g, 4,44 mmol) sa zahreje na teplotu 50 °C v 3N HC1 (30 ml) na 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a olej sa premyje toluénom a odparí sa. Surový materiál sa spracuje na iónomeničovej kolóne (Dowex 50WX8-100, silne kyslá) za elúcie vodou, potom 0,5N NH4OH. Izolátom je kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová vo forme bieleho pevného materiálu (0,725 g, 75 %): 1.1. = 174 - 175 °C; ’H NMR (400 MHz, CDC13) ô 2,83 (dd, J = 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J = = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28 -1,20 (m, 1H), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 215 (M+, 10 %), 174 (M+-41,100 %); [a]D= -5,7 (cl, 025 v H2O).
Príklad 16: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej nPrMgCl, CuCl2, LiCl Λ ^CrO3, H2SO4, H70 (R)-citronelylbromid
162 «
163
LiOH, H2O2, THF, H2O
166
BH3SM2,THF o^nh Ph' '* LÍCI, EtjN, Me,COCl, THF
165
164
167
TsCÍ, Et3N. DMAP, ch2ci2
NáN3,DMSO, 50°C .
5% Pd/C, THF, H2
3N HC1
C
170
SK 287247 Β6
Príklad 16 (S)-2,6-Dimetyl-undek-2-án (162)
Roztok propylmagnéziumchloridu/éteru (2,0 M, 228 ml) sa ochladí na teplotu -20 °C pod atmosférou N2. LÍCI (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl2 (6,13 g, 45,63 mmol) a destilovaný TF (456 ml) sa zmiešajú a zmes sa mieša počas 30 minút. Roztok Li2CuCl4 sa pridá kanylou do Grignardovho činidla a získaný roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote -20 °C. R-(-)-Citronelyl-bromid (50 g, 228,1 mmol) sa rozpustí v TF (60 ml) a pridá sa po kvapkách do Grignardovho roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -40 °C a reakcia sa utlmí NH4C1 (nasýteným roztokom, 200 ml), ktorý sa pridá po kvapkách. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje éterom (3 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový materiál sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom eluovanom hexánmi za zisku zlúčeniny (162) vo forme bezfarebného oleja (9,15 g, 22 %). ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,10 - 5,06 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s,3H), 1,34 - 1,23 (m,4H), 1,15 -1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 11H).
Kyselina (S)-4-metylnonánová (163)
Zlúčenina (162) (7,97 g, 43,7 mmol) sa rozpustí v acetóne (214 ml) a zmes sa ochladí na 0 °C. Jonesove činidlo (CrO3/ H2SO4) (2,7 M, 95 ml) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje na vodu/Na2SO4 (200 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a odparia sa na rotačnom odparovači za zisku oleja. Surový olej sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom eluovanom hexánmi za zisku zlúčeniny (163) vo forme oleja (5,56 g, 74 %). [H NMR (400 MHz, CDC13) 52,40 - 2,25 (m, 4H), 1,70 -1,62 (m,2H), 1,47 - 1,11 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 6H); MS APCI m/z 170,9 (M-l, 100 %)· (4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-nonanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on (164)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (155) s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije kyselina (S)-4-metylnonánová (163) (5,56 g, 32,27 mmol), za zisku zlúčeniny (164) vo forme oleja (10,70, 100 %). 'H NMR (400 CDC13) δ 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = = 7,33, 1H), 4,74 (q, J = 6,78 Hz, 1H), 2,94 - 2,85 (m,2H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,47 - 1,43 (m, 1H), 1,39 -1,22 (m, 7H), 0,90 -0,84 (m, 8H).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidín-3-karbonyl)-dekánovej (165)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (156) za zisku zlúčeniny (165) vo forme pevnej látky (4,25 g, 61 %). MS (APCI) m/z 446 (M++l, 10 %), 390 (M+-55,100 %, -tBu).
4-terc-Butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-metyl-heptyl)-jantárovej (166)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (157) s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije ester (165) (8,42 g, 18,89 mmol), za zisku zlúčeniny (166) vo forme oleja (5,81 g). Materiál sa použije priamo v ďalšom stupni. MS (APCI) m/z 285 (M-l, 100 %).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-dekánovej (167)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (158) s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije 4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-metyl-heptyl)-jantárovej (166) (5,78 g, 20,18 mmol), za zisku zlúčeniny (167) vo forme oleja (4,18 g, 76 %). 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,64 - 3,58 (m, 1H), 3,84 až 3,42 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26 - 1,18 (m, 8H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,87 - 0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/z 217 (M+-55, 50 %, -tBu).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-dekánovej (168)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (159) s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije zlúčenina terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymetyl-5-metyl-dekánovej (167) (4,164 g, 15,29 mmol), za zisku zlúčeniny (168) vo forme oleja (4,17 g, 64 %). [H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19 - 2,13 (m,2H), 1,37 (s, 9H), 1,27- 1,01 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-dekánovej (169)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (160) s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije terc-butylester kyseliny (3S,5S)-5-metyl-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)dekánovej (168) (4,155 g, 9,74 mmol), za zisku zlúčeniny (169) vo forme oleja (2,77 g, 96 %). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30 %, -N2, 214 (M+-87, 100 %, -tBu, -N2).
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-dekánovej (170)
Použije sa postup podobný postupu použitému na prípravu zlúčeniny (161) s tou výnimkou, že terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-dekánovej (169) (2,50 g, 8,405 mmol) sa použije ako činidlo, za zisku zlúčeniny (170) vo forme oleja (1,648 g, 72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100 %).
Príklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-dekánová
Použije sa postup podobný postupu použitému v príklade 15 s tou výnimkou, že ako činidlo sa použije terc-butyl-(3S,5S)-3-(aminometyl)-5-metyldekanoát (170) (1,6 g, 6,00 mmol), za zisku zlúčeniny príkladu 16 vo forme bieleho pevného materiálu (72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100 %). t. t. = 174 - 175 °C; ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = = 15,6, 3,17 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 15,6, 8,80 Hz, 1H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 7H), 1,78 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M++I, 100 %), 214 (M-l, 100 %); [a]D = +21,4 (cl v MeOH).
Príklad 17: Syntéza kyseliny (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánovej
177
178
179
COOEt
COOEt •Bi
180
181
182
COOH
I i
Príklad 17 ((S)-2-Benzyl-3 -metyl-butan- l-ol(172)
Odkaz: JACS 1997; 119: 6510, Amide 171.
Priemyselný postup syntézy (S)-2-benzyl-3-metylbutylesteru kyseliny octovej (173) zo zlúčeniny (171)
N-Butyllítium (10 M v hexáne, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 ekv.) sa pridá do roztoku diizopropylamínu (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekv.) v TF (600 ml), pri teplote -78 °C. Získaný roztok sa mieša počas 10 minút a zahreje sa na teplotu 0 °C a udržuje sa pri tejto teplote počas 10 minút. Naraz sa pridá komplex borán-amoniak (31,65 g, 1,025 mmol a 4,0 ekv.) a suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a pri teplote 23 °C počas 15 minút, a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Roztok amidu (171) (86 g, 256,41 mmol, 1 ekv.) v TF sa pridá do chladného hydridu kanylou počas 3 minút. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 23 °C cez noc, potom sa ochladí na 0 °C. Nadbytok hydridu sa utlmí pomalým pridaním 3N HC1 (700 ml). Reakčná zmes sa nariedi vodným roztokom HC1 (3N, 200 ml) a solankou a potom sa extrahuje éterom (4 x 15 ml). Éterový roztok sa zahustí na malý objem a pridá sa 200 ml 2N NaOH a roztok sa mieša pri teplote 23 °C počas 2,5-hodín. Pridá sa viac éteru a vrstvy sa separujú. Vodná vrstva sa nasýti soľou a extrahuje sa éterom (3 x 200 ml). Kombinované organické fázy sa premyjú solankou a sušia sa cez síran sodný. Zvyšok sa spracuje rýchlou chromatografiou (petroléter-25 % éter-TEA) za zisku alkoholu (172), 50 g. NMR (CDC13) ô 7,35 - 7,16 (m, 5H, C6H5), 3,55 (app. t, 2H, -CH2OH),2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2,52 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,87 (m, 1FI, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) a 0,96 (d, 3H, CH3).
Vzorka 3,3 g sa uloží na charakterizáciu a zvyšok sa ihneď acyluje (trietylamín 50 ml, DMAP 4,6 g, anhydrid kyseliny octovej, 32 ml) cez noc pri teplote miestnosti. Po spracovaní sa vykoná chromatografia na silikagéli eluovanom petroléterom a potom 10 % éterom v petroléteri za zisku 62 g zlúčeniny (173).
NMR (CDCI3) δ 7,30 - 7,14 (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H, -CH2OAc), 2,71 (dd, 1H, ArCHjCH-), 2,51 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,99 (s, 3H, CH3O0), 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) a CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CH3) a 0,95 (d, 3H, CH3).
Kyselina (S)-acetoxymetyl-4-metyl-pentánová (174) a (S)-4-izopropyl-dihydro-fúran-2-ón (175)
Acetát (173) (15 g, 68,18 mmol) sa rozpusti v CH3CN (150 ml), tetrachlórmetán (150 ml) a voda s HPLC čistotou (300 ml) a zmes sa mieša. Pridá sa jodistan sodný (262,50 g, 1220 mmol) a potom chlorid ruténia (650 mg, 3,136 mmol). Po miešaní cez noc sa zmes sa nariedi éterom a vodou a prefiltruje sa cez vrstvu Celitu. Organický podiel sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje éterom. Po sušení cez síran horečnatý sa rozpúšťadlo odparí. K zvyšku sa pridá uhličitan draselný (42 g) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc v metanole (250 ml) a ochladí sa na teplotu miestnosti. Po odparení sa pridá voda na rozpustenie pevných látok, a ďalej sa pridá kone. HC1 na zníženie pH na 2. Pridá sa chlorform a zmes sa extrahuje cez noc. Organická fáza sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje chloroformom. Kombinované organické extrakty sa sušia, odparia sa a produkt sa prečistí na silikagélovej kolóne a zlúčenina sa eluuje 20 % éterom v metylénchloride. Frakcie sa monitorujú TLC a škvrny sa detekujú I2/KI roztokom. Frakcie sa kombinujú za zisku 4,6 g laktónu (175). NMR (CDC13) δ 4,38 (dd, 1H, CHaHbO), 3,93 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,54 (dd, 1H, CHcHd C=O), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) a CHcHd C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me)2), 0,92 (d, 3H, CH3) a 0,85 (d, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-Benzyl-4-izopropyl-dihydro-furan-2-on (176) bis(Trimetylsilyl)amid sodný (1,0 M roztok v TF, 92 ml, 92 mmol) sa pridá počas 3-5 minút do roztoku (S)-/3-(2-propyl)-7-butyrolaktónu (175) (11,68 g, 91,25 mmol) v suchom TF (100 ml) pri teplote -78 °C pod atmosférou argónu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa rýchlo pridá roztok benzyljodidu (21,87 g, 100,37 mmol) v suchom TF. Miešanie pokračuje počas 1,5-hodiny a reakcia sa utlmí pri teplote -78 °C pridaním roztoku solanky a potom etylacetátu. Organická fáza sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje éterom. Chromatografiou na silikagéli eluovaného najskôr 5 % metylénchloridom v petroléteri a potom 10 % éterom v petroléteri sa získa požadovaná zlúčenina, 11,6 g, 58 %. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,02 (app. t, 1H, CHaHbO), 3,87 (dd, 1H, CHaHbO), 2,98 (d, 2H, ArCH2), 2,57 (q, 1H, BnCHC=O), 2,05 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,55 (m, 1H, CH(Me)2), 0,81 (d, 3H, CH3) a 0,72 (d, 3H, CH3).
Etylester kyseliny (2R,3R)-2-benzyl-3-brómmetyl-4-metyl-pentánovej (177)
Laktón (176) (6,5 g, 29,8 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (80 ml) a ochladí sa vo vodnom kúpeli. Bezvodý HBr sa nechá prebublávať roztokom počas 1 hodiny a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc za uchovávania reakčnej zmesi v suchej atmosfére. Zmes sa naleje na ľadom chladenú zmes petroléteru a solanky. Organická fáza sa separuje a vodná fáza sa ďalej extrahuje petroléterom. Kombinovaný organický roztok sa premyje opakovane chladnou vodou a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku surovej zlúčeniny (7,0 g). NMR (CDCI3) δ 7,27 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH3CH2O), 3, 70 (dd, 1H, CHaHbBr), 3,55 (dd, 1H, CHaHbBr), 2,97 (m,2H, ArCH2), 2,83 (q, 1H, BnCHC=O), 2,11 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,97 (m, 1H, CH(Me)2), 1,10 (t, 3H, CH3CH2O), 0, 96 (d, 3H, CH3) a 0,93 (d, 3H, CH3).
Etylester kyseliny (2R,3R)-2-benzy)-3,4-dimetyl-pentánovej (178)
Brómester (177) (7,25 g, približne 80 % čistoty) v etanole (100 ml) obsahujúci trietylamín (3,2 ml) sa hydrogenuje cez noc v prítomnosti 20 % Pd/C (1,0 g). Zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa premyje etanolom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa odoberie v éteri, v ktorom sa pevné látky (Et3N.HCl) separujú. Pevný materiál sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí a postup sa opakuje na elimináciu všetkej hydrochloridovej soli. Produkt sa spracuje chromatografiou na silikagélovej kolóne, ktorá sa eluuje petroléterom, za zisku požadovanej debrómovanej zlúčeniny 3,35 g. NMR (CDC13) δ 7,21 (m, 5H, C6H5), 3,95 (m, 2H, CH3CH2O), 2,85 (m,2H, ArCH2), 2,64 (q, 1H, BnCHC=O), 1,85 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,62 (m, 1H, CH(Me)2), 1,05 (1, 3H, CH3CH2O), 0,95 (d, 3H, CH3) 0,84 (d, 3H, CH3) a 0,82 (d, 3H, CH3). MS sa získa 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1) a ďalší pri 203. Ďalšou elúciou éterom sa získa laktón (2,25 g), ktorý sa prenesie z predchádzajúceho stupňa.
(2R,3R)-2-Benzyl-3,4-dimetyl-pentylester kyseliny octovej (179)
Etylester (178) (3,20 g, 12,85 mmol) sa rozpustí v bezvodom éteri a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli za inertnej atmosféry. Pridá sa hydrid lítno-hlinitý (500 mg, 13,15 mmol) a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Nadbytok LAH sa eliminuje opatrným pridaním etylacetátu a reakčná zmes sa mieša v ľadovom kúpeli. Nasýtený roztok síranu sodného sa opatrne pridá na koaguláciu kamenca, ktorý sa separuje pri teplote miestnosti vo forme bielej zrazeniny. Reakčná zmes sa nariedi metylénchloridom a do suchej zmesi sa pridá bezvodý síran sodný. Po filtrácii sa roztok zahustí za zisku oleja (3,0 g).
Materiál (3,0 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml) a pridá sa trietylamín (2,5 ml), DMAP (200 mg) a anhydrid kyseliny octovej (1,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a nariedi sa éterom. Eterový roztok sa premyje vodou, IN HC1, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší sa. Roztok sa zahusti vo vákuu za zisku acetoxy zlúčeniny (179) (3,16 g). NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,03 (m, 2H, CH3CH2O), 2,69 (m, 2H, ArCH2), 2,09 (m, 1H, BnCHCH2O), 2,02 (s, 3H, CH3C=O), 1,68 (m, 1H, CHjCHCH (Me)2), 1,23 (m, 1H, CH(Me)2), 0,87 (d, 3H, CH3), 0,84 (d, 3H, CH3) a 0,81 (d, 3H, CH,).
(R)-4-((R)-1,2-Dimetyl-propyl)-dihydro-furan-2-on (180)
Do roztoku aromatickej zlúčeniny (179) (5,0 g, 20,16 mmol) v acetonitrile s HPLC čistotou (60 ml), tetrachlórmetáne (60 ml) a vode (120 ml) sa pridá jodistan sodný (86,24 g, 403,32 mmol, 20 ekv.) a potom RuCl3 (414 mg, 10 mol %). Zmes sa intenzívne mieša cez noc pri teplote miestnosti a nariedi sa metylénchloridom (400 ml). Zmes sa prefiltruje cez vrstvu Celitu na odstránenie pevnej zrazeniny. Organický podiel sa separuje a vodná vrstva sa ďalej extrahuje metylénchloridom. Po zahustení kombinovaných organických podielov sa zvyšok rozpustí v éteri a aplikuje sa do Florisil kolóny. Zlúčenina sa eluuje 3 % metanolom v éteri, odparí sa na pastu, ktorá sa rozpustí v metanole (100 ml). Pridá sa uhličitan draselný (8,0 g) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný zvyšok sa rozpustí vo vode. pH sa upraví na 2 opatrným pridaním kone. HC1 za chladenia v ľadovom kúpeli a miešania. Do roztoku sa pridá chloroform (200 ml) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Organická fáza sa separuje a vodný podiel sa ďalej extrahuje chloroformom. Po sušení sa rozpúšťadlo odparí za zisku laktónu (180) 5,0 g. NMR (CDC13) δ 4,36 (app. t, 1H, CHaHbBr), 3,85 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,46 (m, 2H, CHcHd C=O), 2,13 (m, 2H, CHCH2C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me),), 1,35 (m, 1H, CH3CHCH (Me)2), 0,86 (d, 3H, CH3) a 0,72 (t, 3H, CH,).
Etylester kyseliny (3R,4R)-3-brómmetyl-4,5-dimetyl-hexánovej (181)
Laktón (180) (5,0 g) sa rozpustí v absolútnom etanole (25 ml) a prebublá sa argónom. Za chladenia v zmesi ľad-voda sa bezvodý Hbr plyn nechá prebublávať zmesou počas 45 minút a zmes sa potom nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa vnesie do zmesi ľad-soľ voda a hexán. Organická fáza sa separuje a vodná sa ďalej extrahuje hexánom. Kombinované organické extrakty sa sušia a odparia sa. Rýchlou chromatografiou 10 % éterom v petroléteri na silikagélovej kolóne sa získa brómester (181) (3,54 g). NMR (CDC1,) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3,41 (dd, 1H, CHaHbBr), 2,54 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,44 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,22 (m, 1H, O=CCH2CHCH2Br), 1,67 (m, 1H, CHCH,CH(Me)2), 1,37 (m, 1H, CH(Me)2), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O), 0,94 (d, 3H, CHCH3CH(Me2), 0,81 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) a 0,79 (d, 3H, ((CH,)2)CHCH3CH).
Etylester kyseliny (3R,4R)-3-azidometyl-4,5-dimetyl-hexánovej (182) a príklad 17: Kyselina (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-hexánová
Brómester (181) (3,54 g, 13,34 mmol), azid sodný (1,04 g, 16,13 mmol) v bezvodom DMF (8,0 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda (16 ml) a hexán, organický podiel sa separuje a vodný podiel sa ďalej extrahuje hexánom. Tento podiel sa suší a odparí sa za zisku azido esteru (3,0 g). NMR (CDC13) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3, 48 (dd, 1H, CHaHbN3), 3,21 (dd, 1H, CHcHbN3), 2,34 (m, 2H, CHaHbC=O), 2,20 (m, 1H, O=CCH2CHCH2N3), 1,60 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2. Zlúčenina sa hydrogenuje (HPL, 66480 x 100). Hydrogenovaný surový materiál sa rozpustí v 6N HC1 a zahrieva sa pri teplote spätného toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Surový materiál sa bez ďalšieho prečistenia vnesie do iónomeničovej chromatografickej kolóny (Dowex 50Wb x 8-100), ktorá sa premyje na neutrálny 5 eluát vodou HPLC čistoty a potom sa eluuje zlúčenina pomocou 0,5N roztoku NH4OH. Kryštalizáciou produktu z metanolu sa získa 720 mg. NMR (CD3OD) δ 3,04 (dd, 1H, CHaHbNH2), 2,82 (dd, 1H, CHcHbNH2), 2,52 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,40 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,07 (m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2), 1,67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2), 1,35 (m, 1H, CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2), 0,88 (d, 3H, (CH3),)CHCH3CH) a 0,83 (d, 3H, (CH3)2)CHCH3CH). [a]D -5,3 (c, MeOH, 1,9 mg/ml). Analýza vyrátaná pre C9H19NO2: C, 62,39; 10 H 11,05; N 8,08. Zistené C, 62,01; H 11,35; N 7,88. MS ukazuje ióny pri 215 (M + CH3CN) , 197 (M+Na+),
174 (M+H+)· Analýzou derivátu HPLC s reverznou fázou, Hypersil BDS C18 5 mikrónov a mobilnou fázou 50/50 CH3CN-voda obsahujúcou 0,1 %TFA, sa získa 99,93 % čistota pri retenčnom čase 8,21 minút.
Príklady 18-20: Syntéza kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánovej
1) NaH, THF
2) t-Bu Br-acetáte
NaCl, DMSO H9O, 130°C z υ
RaNi, MeOH, TEA
-------------------->-
186R=nPr
HCl, reflux
Príklad. 18
Príklad 19
Príklad 20
R=nPr
R=nBu
R=Et
Metylester kyseliny 2-kyán-4-metyl-2-penténovej
Roztok izobutyraldehydu (30,0 g, 416 mmol), metyl-kyano-acetátu (20,6 g, 208 mmol), hydroxidu amónneho (3,2 g, 41,6 mmol) a kyseliny octovej (5,0 g, 83,2 mmol) v 500 ml toluénu sa zahrieva pri teplote spätného toku v Dean-Starkovom kondenzátore počas 12 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa nasýteným NaHSO3 (3 x 100 ml), nasýteným NaHCO3 (3 x 100 ml) a 100 ml solanky. Organická vrstva sa suší cez Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zostávajúci olej sa destiluje vo vysokom vákuu (67 Pa, teplota varu =115 -120 °C) za zisku 28,8 g metylesteru kyseliny 2-kyán-4-metyl-2-penténovej (61) vo forme oleja (90 % výťažok).
Metylester kyseliny 2-kyán-3-izopropyl-hexánovej (183)
2,0 M roztok propylmagnéziumchloridu v Et2O (9,8 ml, 19,6 mmol) sa pridá do roztoku kyseliny 2-kyán-4-metyl-2-penténovej (3,0 g, 19,6 mmol) v 50 ml TF, ktorý sa chladí v kúpeli IPA/suchý ľad na teplotu -40 °C, pod atmosférou argónu. Roztok sa mieša počas 4 hodín a reakcia sa utlmi pridaním 50 ml nasýteného KH2PO4. TF sa odparí a zostávajúci olej sa spracuje chromatografiou za stredného tlaku na silikagéli s 50 % CFECE/hexánom. Výťažok = 1,9 g (50 %) metylesteru kyseliny 2-kyán-3-izopropyl-hexánovej vo forme oleja·
4-terc-Butylester 1-metylester kyseliny 2-kyán-2-(l-izopropyl-butyl)-jantárovej (184)
Roztok metylesteru kyseliny 2-kyán-3-izopropyl-hexánovej (1,9 g, 9,6 mmol) v 10 ml TF sa pridá do kaše NaH (premyté hexánom, 0,23 g, 9,6 mmol) v 20 ml TF, ktorá je chladená v kúpeli ľad/voda pod atmosférou argónu. Roztok sa mieša počas 10 minút a pridá sa terc-butylbrómacetát (2,1 g, 10,6 mmol). Roztok sa zahreje na teplotu miestnosti. Po 12 hodinách sa reakcia utlmí pridaním 50 ml nasýteného KH2PO4 a TF sa odparí. Organické produkty sa extrahujú do Et2O (3 x 50 ml) a kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO4. Rozpúšťadlo sa odparí a zostávajúci olej sa spracuje chromatografiou za stredného tlaku na silikagéli pri použití 25 % hexánu/CH2Cl2. Výťažok 4-terc-butylesteru 1-metylesteru kyseliny 2-kyán-2-(l-izopropylbutyl)-jantárovej = 1,3 g (42 %) vo forme oleja.
Terc-butylester kyseliny 3-kyán-4-izopropyl-heptánovej (185)
Zmes 4-terc-butylesteru 1-metylesteru kyseliny 2-kyán-2-(l-izopropyl-butyl)-jantárovej (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol) a H2O (0,15 g, 8,3 mmol) v 25 ml DMSO sa zahreje na teplotu 130 °C na 12 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a nariedi sa 100 ml solanky. Organické produkty sa extrahujú do Et2O (3 x 50 ml). Organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa 50 ml H2O a 50 ml solanky. Sušením cez Na2SO4 a odparením rozpúšťadla sa získa 0,8 g (75 % výťažok) terc-butylesteru kyseliny 3-kyán-4-izopropyl-heptánovej vo forme oleja.
4-( 1 -Izopropyl-butyl)-2-pyrolidón (186)
Terc-butylester kyseliny 3-kyán-4-izopropyl-heptánovej (0,8 g, 3,2 mmol) sa redukuje pri 343,5 kPa H2 v MeOH obsahujúcom TEA a Ra Ni. Keď sa odoberie teoretické množstvo H2, odstráni sa katalyzátor filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí za zisku 0,6 g (100 % výťažok) 4-(l-izopropyl-butyl)-2-pyrolidónu vo forme oleja.
Príklad 18: Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánová
4-(l-Izopropyl-butyl)-2-pyrolidon (0,6 g, 2,3 mmol) sa zahrieva pri teplote spätného toku v 50 ml 6,0 M HC1 počas 12 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez Celit. Filtrát sa odparí a pevný zvyšok sa rekryštalizuje z MeOH/EtOAc. Získa sa 0,035 g (6 % výťažok) kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánovej vo forme HC1 soli, 1.1. 160 - 170 °C. Ή NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,45 (m,lH), 2,95 (m,2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 201 (M+, 100 %).
Príklad 19: Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-oktánová
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 18. Získa sa 0,13 g (15 %) kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-heptánovej. T. t. = 160 - 170 °C. *H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,45 (m,lH), 2,95 (m,2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 198 (M-17, 100 %), 216 (M+, 50 %).
Príklad 20: Kyselina 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánová
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 18. Získa sa 0,11 g (42 %) kyseliny 3-aminometyl-4-izopropyl-hexánovej. T. t. = 170 - 180 °C. 'H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 188 (M+, 100 %).
Príklad 21 (i) MeO2CCH=Pph3, TF, 40 °C; (ii) MeNO2, DBU; (iii) Raney nikel, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6NHC1
Syntéza nenasýteného esteru (188) (S)-(-j-Citronelal (187) (2,0 ml, 11,03 mmol) sa mieša pri teplote 40 °C v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) s metyltrifenylfosforanylidénacetátom (3,69 g, 11,03 mmol). Po 8 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa mieša s n-pentánom (50 ml). Po 1 hodine sa pevný materiál odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za zisku oleja, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát: heptán 1 : 9) za zisku 2,05 g (88 %) zlúčeniny (188) vo forme číreho oleja. Ή NMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12 -1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (1H, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H, m); 5,82 (1H, d, J = = 16 Hz); 6,94 (1H, m).
MS (CI+) (m/z): 211 (MH+,75 %), 179 (78 %), 151 (100 %). IR (tenký film) (cm’1) v: 1271, 1436, 1728, 2917.
Syntéza nitroesteru (189)
Ester (188) (2,02 g, 9,6 mmol) sa rozpustí v nitrometáne (25 ml) s l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-ánom (1,44 ml, 9,6 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 23 hodinách sa zmes nariedi dietyléterom (150 ml) a premyje sa vodou (50 ml) a potom 2N HCI (50 ml). Organická fáza sa odoberie, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, etylacetát: : heptán 3 : 7) za zisku 2,26 g (87 %) zlúčeniny (189) vo forme číreho oleja. Povšimnite si, že táto a všetky ďalšie zlúčeniny sú ekvimoláme zmesi 2 diastereoizomérov. 'H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (2 x 3H, každý d, J = 6 Hz); 1,09 - 1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70(6H, s); 4,42 (4H, m), 5,07 (2H, m).
MS (CI+) (m/z): 272 (MH+, 90 %), 240 (100 %), 151 (100 %).
IR (tenký film) (cín1) v: 1554, 1739, 2918.
Syntéza laktámu (191)
Nitroester (189) (2,09 g, 7,7 mmol) sa rozpustí v metanole (75 ml) a zmes sa trepe cez Raney nikel (katalytické množstvo, vopred premytý vodou a potom metanolom) v atmosfére vodíka (268 kPa) pri teplote 35 °C. Po 17 hodinách sa zmes prefiltruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku oleja. *H NMR ukáže, že prebehla čiastočná redukcia dvojitej väzby, takže sa tento krok vykoná bez ďalšieho prečistenia. Vzorka tohto čiastočne redukovaného produktu (440 mg, 2,1 mmol) sa rozpustí v metanole (40 ml) a trepe sa s 5 % Pd-C pod atmosférou vodíka. Po 18 hodinách sa katalyzátor odstráni filtráciou cez Celit za zisku 442 mg (99 % z čiastočne redukovaného materiálu) vo forme číreho oleja, ktorý nepotrebuje prečistenie. Povšimnite si, že táto a všetky ďalšie zlúčeniny sú ekvimoláme zmesi 2 diastereoizomérov.
'H NMR (400 MHz) (CDC13) ú: 0,88 (18 H, m); 1,04 - 1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H,m); 2,58 (2H,m); 2,98 (2H,m); 3,45 (2H,m); 5,82 (2H,br s).
MS (Cl+) (m/z): 212 (MH+, 100 %).
Syntéza príkladu 21
Laktám (191) (428 mg, 2,0 mmol) sa zahrieva pri teplote spätného toku v 6N HC1 (20 ml). Po 5 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa dichlórmetánom (2x10 ml). Vodná fáza sa odoberie a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (10 ml) a lyofilizuje sa za zisku 382 mg (71 %) zlúčeniny príkladu 34 vo forme bielej pevnej látky. Povšimnite si, že táto zlúčenina je ekvimolárna zmes 2 diastereoizomérov. ‘H NMR (400 MHz) (d6-DMSO) δ 0,82 (18H, m); 0,95 - 1,55 (20H,m); 2,05 - 2,45 (6H,m); 2,75 (4H,m); 7,98 (6H,br s).
MS (CI+) (m/z): 230 ([MH-HC1]+, 90 %), 212 (100 %).
Mikroanalýza: Vyrátané pre C13H28NO2C1: C 58, 74; H, 10,62; N, 5,27. Zistené: C, 58,46; H, 10,50; N, 5,33.
Ako bude odborníkom v odbore jasné, povedie použitie (R)-(+)-citronelalu k zisku zlúčeniny s opačnou C5-stereochémiou, ako má zlúčenina príkladu 21.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Zlúčenina, ktorou je kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie epilepsie, záchvatov slabosti, hypokinézy, kraniálnych porúch, neurodegeneratívnych porúch, depresie, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických porúch, porúch spánku, IBS a/alebo gastrického poškodenia alebo syndrómu nepokojných nôh.
SK1764-2001A 1999-06-10 2000-05-31 Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom SK287247B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015070 WO2000076958A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17642001A3 SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
SK287247B6 true SK287247B6 (sk) 2010-04-07

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5045-2009A SK287399B6 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
SK1764-2001A SK287247B6 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5045-2009A SK287399B6 (sk) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (sk)
JP (1) JP3904452B2 (sk)
KR (1) KR100694735B1 (sk)
CN (2) CN1310872C (sk)
AP (1) AP1397A (sk)
AR (1) AR033335A1 (sk)
AT (1) ATE419231T1 (sk)
AU (1) AU776723C (sk)
BG (1) BG65561B1 (sk)
BR (1) BR0011727A (sk)
CA (2) CA2689997A1 (sk)
CO (1) CO5200791A1 (sk)
CR (1) CR6529A (sk)
CU (1) CU23101A3 (sk)
CY (1) CY1108827T1 (sk)
CZ (2) CZ301608B6 (sk)
DE (1) DE60041256D1 (sk)
DK (1) DK1192125T3 (sk)
DZ (1) DZ3253A1 (sk)
EA (1) EA004398B1 (sk)
EE (1) EE200100672A (sk)
ES (1) ES2317839T3 (sk)
GE (1) GEP20074142B (sk)
HK (2) HK1046401B (sk)
HR (1) HRP20020025A2 (sk)
HU (1) HUP0201601A3 (sk)
IL (2) IL146969A0 (sk)
IS (1) IS6181A (sk)
MA (1) MA26804A1 (sk)
ME (1) MEP44808A (sk)
MX (1) MXPA01012319A (sk)
NO (2) NO327746B1 (sk)
NZ (1) NZ515668A (sk)
OA (1) OA11962A (sk)
PE (1) PE20010285A1 (sk)
PT (1) PT1192125E (sk)
RS (2) RS50352B (sk)
SI (1) SI1192125T1 (sk)
SK (2) SK287399B6 (sk)
TR (1) TR200103587T2 (sk)
UA (1) UA72519C2 (sk)
WO (1) WO2000076958A2 (sk)
ZA (1) ZA200109711B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (en) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
PL371944A1 (en) 2002-01-31 2005-07-11 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2505788A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
MXPA06003396A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Warner Lambert Co Profarmacos de aminoacidos con afinidad por la proteina a 2d.
KR100768974B1 (ko) * 2003-09-25 2007-10-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파2델타-단백질에 대한 친화성을 갖는 아미노산
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
NZ566240A (en) * 2005-09-15 2011-05-27 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
US20070141684A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
HUE061437T2 (hu) * 2015-10-23 2023-06-28 Navitor Pharm Inc A Sestrin-GATOR2 kölcsönhatás modulátorai és ezek alkalmazásai

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
CA2134674C (en) * 1992-05-20 2004-12-21 Richard B. Silverman Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
USRE41920E1 (en) * 1996-07-24 2010-11-09 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
DE69737719D1 (de) * 1996-10-23 2007-06-21 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
GEP20094817B (en) * 1997-10-27 2009-11-10 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100672A (et) 2003-02-17
CU23101A3 (es) 2005-12-20
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
CN1196671C (zh) 2005-04-13
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
GEP20074142B (en) 2007-07-10
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
CN1310872C (zh) 2007-04-18
NZ515668A (en) 2004-02-27
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
UA72519C2 (en) 2005-03-15
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
RS50352B (sr) 2009-11-10
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
NO20091094L (no) 2001-12-05
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
NO20015949L (no) 2001-12-05
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
OA11962A (en) 2006-04-17
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
MEP44808A (en) 2011-02-10
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
BG106292A (en) 2002-05-31
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
AU776723B2 (en) 2004-09-16
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
YU87001A (sh) 2004-07-15
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
CN1660779A (zh) 2005-08-31
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
AU776723C (en) 2005-06-02
IS6181A (is) 2001-11-28
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
IL146969A (en) 2008-03-20
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
ZA200109711B (en) 2003-03-20
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
NO327746B1 (no) 2009-09-14
HK1046401B (zh) 2005-12-02
AP1397A (en) 2005-04-19
CR6529A (es) 2003-11-25
AU5311900A (en) 2001-01-02
AR033335A1 (es) 2003-12-17
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
PL352431A1 (en) 2003-08-25
CA2374755C (en) 2010-03-30
RS20090257A (en) 2010-03-02
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
CN1355784A (zh) 2002-06-26
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
BR0011727A (pt) 2002-03-05
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
IL146969A0 (en) 2002-08-14
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287247B6 (sk) Kyselina (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktánová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
EP1226110B1 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
US7381747B2 (en) Alpha 2 delta ligands for post-traumatic stress disorder
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110531