HRP20020025A2 - Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids - Google Patents

Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids Download PDF

Info

Publication number
HRP20020025A2
HRP20020025A2 HR20020025A HRP20020025A HRP20020025A2 HR P20020025 A2 HRP20020025 A2 HR P20020025A2 HR 20020025 A HR20020025 A HR 20020025A HR P20020025 A HRP20020025 A HR P20020025A HR P20020025 A2 HRP20020025 A2 HR P20020025A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
aminomethyl
methyl
acid
hexanoic acid
phenoxy
Prior art date
Application number
HR20020025A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Richard Belliotti
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
Lawrence David Wise
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HRP20020025A2 publication Critical patent/HRP20020025A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Spojevi prikazani formulom
[image]
u kojoj R1 predstavlja vodik ili niži alkilni radikal, a n predstavlja brojeve 4, 5 ili 6 su poznati iz patenta Sjedinjenih američkih država pod brojem 4,024,175 i iz izvedenog patenta Sjedinjenih američkih država pod brojem 4,087,544. Uključene su slijedeće upotrebe: zaštitno djelovanje protiv grčeva pobuđenih djelovanjem tiosemikarbazida; zaštitno djelovanje protiv kardiazolnih grčeva; cerebralnih bolesti, epilepsije, napadaja slabosti, hipokinezije i kranijalnih trauma; i poboljšanja cerebralnih funkcija. Spojevi su korisni kod gerijatrijskih pacijenata. Ti patenti su ovdje uključeni literaturnim navodom.
Spojevi prikazani formulom
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R1 predstavlja ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu s od 1 do 6 ugljikovih atoma, fenil ili cikloalkil s od 3 do 6 ugljikovih atoma; R2 predstavlja vodik ili metil; a R3 predstavlja vodik ili karboksil, su poznati iz patenta Sjedinjenih američkih država pod brojem 5,563,175 i njegovih različitih izvedenih patenata.
Ti patenti su ovdje uključeni literaturnim navodom.
Bit izuma
Spojevi iz ovog izuma su oni prikazani formulom I
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u kojima: R1 predstavlja vodik, ravni ili razgranati alkil s od 1 do 6 ugljikovih atoma ili fenil; R2 predstavlja ravni ili razgranati alkil s od 1 do 8 ugljikovih atoma, ravni ili razgranati alkenil s od 2 do 8 ugljikovih atoma, cikloalkil s od 3 do 7 ugljikovih atoma, alkoksi s od 1 do 6 ugljikovih atoma,
-alkilcikloalkil,
-alkilalkoksi,
-alkil OH
-alkilfenil,
-alkilfenoksi,
-fenil ili supstituirani fenil; i
R1 je ravni ili razgranati alkil s od 1 do 6 ugljikovih atoma ili fenil, u slučaju kada je R2 metil. Preferirani spojevi su oni prikazani formulom I u kojoj R1 predstavlja vodik, a R2 predstavlja alkil. Drugi preferirani spojevi su oni prikazani formulom I u kojoj R1 predstavlja metil, a R2 predstavlja alkil. Još neki preferirani spojevi su oni prikazani formulom I u kojoj R1 predstavlja metil, a R2 predstavlja metil- ili etil.
Posebno preferirani spojevi su odabrani od:
3-aminometil-5-metilheptanske kiseline;
3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline;
3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline;
3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline;
3-aminometil-5-metil-undekanske kiseline;
3-aminometil-5-metil-dodekanske kiseline;
3-aminometil-5-metil-tridekanske kiseline;
3-aminometil-5-ciklopropil-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-ciklobutil-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-ciklopentil-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-cikloheksil-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-trifluormetil-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-fenil-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-(2-klorfenil)-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-(3-klorfenil)-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-(4-klorfenil)-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-(2-metoksifenil)-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-(3-metoksifenil)-heksanske kiseline;
3-aminometil-5-(4-metoksifenil)-heksanske kiseline; i
3-aminometil-5-(fenilmetil)-heksanske kiseline.
Drugi posebno preferirani spojevi su odabrani od:
(3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline;
3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline;
(3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline MP;
(3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline;
(3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline MP;
3-aminometil-4-isopropil-heksanske kiseline;
3-aminometil-4-isopropil-heptanske kiseline;
3-aminometil-4-isopropil-oktanske kiseline;
3-aminometil-4-isopropil-nonanske kiseline;
3-aminometil-4-isopropil-dekanske kiseline; i
3-aminometil-4-fenil-5-metil-heksanske kiseline.
Drugi preferirani spojevi su odabrani od
(3S,5S)-3-aminometil-5-metoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-etoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-propoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-isopropoksi-heksanske kiseline,
(3S,5S)-3-aminometil-5-terc-butoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-fluormetoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-fluor-etoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanske kiseline;
(3 S,5S)-3-aminometil-5-fenoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-klor-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-klor-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-klor-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-fluor-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-fluor-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-fluor-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-metoksi-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-metoksi-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-metoksi-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminomehtil-5-(4-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-hidroksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-etoksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-mehtil-6-propoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-isopropoksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-terc-butoksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-fluormetoksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenoksi-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-trifluormetil-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluormetil-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil6-(2-tirfluormetil-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-benziloksi-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-hidroksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-etoksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-propoksi-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-isopropoksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-terc-butoksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-fluormetoksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-benziloksi-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoksi-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kislelina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-trifluormetil-fenoksi)-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksi)-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-trifluormetil-fenoksi)heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoksi)-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoksi)-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoksi)-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-klor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-fluor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-klor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-klor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-klor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-okt-7-enske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-8-enske kiseline;
(E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enske kiseline;
(Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enske kiseline;
(Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enske kiseline;
(E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enske kiseline;
(E)-(3S,5R)-3-aminomehtil-5-metil-non-7-enske kiseline;
(Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-7-enske kiseline;
(Z)-(3S,5R)-3-aminomehtil-5-metil-dek-7-enske kiseline;
(E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undek-7-enske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5,6,6-trimetil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5,6-dimetil-heptanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-ciklopropil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-ciklobutil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-ciklopentil-heksanske kiseline; i
(3S,5S)-3-aminometil-5-cikloheksil-heksanske kiseline.
Još više preferirani spojevi su:
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undekanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dodekanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5,9-dimetil-dekanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5,7-dimetil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5,8-dimetil-nonanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-8-fluor-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-9-fluor-5-metil-nonanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-7,7,7-trifluor-5-metil-heptanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-8,8,8-trifluor-5-metil-oktanske kiseline;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-8-fenil-oktanske kiseline;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenil-heksanske kiseline; i
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanske kiseline.
Izum također daje farmaceutski pripravak koji obuhvaća terapeutski djelotvornu količinu jednog ili više spojeva prikazanih formulom I i farmaceutski prihvatljivih nositelja.
Spojevi iz izuma su korisni u tretmanu epilepsije, napadaja slabosti, hipokinezije, kranijalnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, tjeskobe, panike, boli, neuropatoloških poremećaja, artritisa, poremećaja spavanja, sindroma crijevne iritiranosti (IBS) i želučanih oštećenja.
Detaljan opis izuma
Spojevi iz ovog izuma su mono- i disupstituirane 3-propil-gama-aminomaslačne kiseline prikazane formulom I danom u ranijem tekstu.
Termini povezani s tom formulom su opisani u daljnjem tekstu ili su dani u specifikaciji.
Termin alkil ili alkenil se odnosi na ravnu ili razgranatu skupinu s od 1 do 8 ugljikovih atoma ili od 2 do 8 ugljikovih atoma što uključuje, ali nije ograničeno na: metil, etil, propil, n-propil, izopropil, butil, 2-butil, terc-butil, i oktil. Alkil može biti nesupstituiran ili supstituiran s od 1 do 3 atoma fluora. Preferirane skupine su metil i etil.
Cikloalkil predstavlja prstenastu skupinu s od 3 do 7 ugljikovih atoma.
Benzilne i fenilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s od 1 do 3 skupina, koje su neovisno jedna od druge odabrane između: halogena, a posebno fluora, alkoksi, alkil, i amino skupina.
Halogen uključuje fluor, klor, brom, i jod.
Termin alkoksi je već opisan kod objašnjenja za alkil.
Budući da su aminokiseline amfoterne, kada R predstavlja vodik farmakološki kompatibilne soli mogu biti soli odgovarajuće anorganske ili organske kiseline, na primjer, kloridna, sulfatna, fosfatna, octena, oksalna, mliječna, limunska, jabučna, salicilna, malonska, maleinska, jantarna, i askorbinska. Počevši od odgovarajućih hidroksida ili karbonata, formirane su soli s alkalijskim metalima ili zemnoalkalijskim metalima, na primjer, natrijem, kalijem, magnezijem, ili kalcijem. Soli s kvartarnim amonijevim ionima mogu također biti pripravljene s, na primjer, tetrametil-amonijevim ionom.
Preteče lijekova spojeva I-VIII su uključene u djelokrug ovog izuma. Aminoacil-glikolni esteri i esteri mliječne kiseline su poznati kao aminokiselinske preteče lijekova (Wermuth C. G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Karbonilna skupina aminokiseline može biti esterificirana primjenom poznatih sredstava. Preteče lijekova i meki lijekovi su poznati u struci (Palomino E., Drugs of Future, 1990; 15 (4): 361368). Zadnja dva citata su ovdje uključena literaturnim navodom.
Djelotvornost oralno davanog lijeka ovisi o efikasnosti transporta lijeka kroz sluzokožu (mucosal epithelium) i njegovoj stabilnosti kod enterohepatske cirkulacije. Lijekovi koji su djelotvorni nakon parenteralnonog davanja, ali manje djelotvorni kod oralnog davanja, ili čiji se plazmatski poluživot smatra prekratkim, mogu biti kemijski modificirani u oblik preteče lijeka.
Preteča lijeka je lijek koji je kemijski modificiran, te je biološki neaktivan na njegovom položaju djelovanja, ali koji se može modificirati primjenom jednog ili više enzimskih ili drugih in vivo procesa u polazni biološki aktivan oblik.
Takav kemijski modificirani lijek ili preteča lijeka, bi trebao imati različit farmakokinetički profil u odnosu na polazni lijek, što mu omogućava lakšu apsorpciju kroz sluzokožu, bolje formuliranje soli i/ili topljivost, poboljšanu stabilnost sustava (na primjer, za porast plazmatskog poluživota). Te kemijske modifikacije mogu predstavljati:
1) derivati estera ili amida koji mogu biti rezani s, na primjer, esterazama ili lipazama. Za esterske derivate, ester je dobiven iz karboksilne kiseline molekule lijeka primjenom poznatih postupaka. Za amidne derivate, amid može biti dobiven iz karboksilno kiselinskih ili aminskih skupina na molekuli lijeka, primjenom poznatih postupaka.
2) peptidi koje mogu prepoznati specifične ili nespecifične proteinaze. Peptid se može vezati za molekulu lijeka formiranjem amidne veze s aminskim ili karboksilnim skupinama molekule lijeka, primjenom postupaka poznatih u struci.
3) derivati koji se akumuliraju na položaju djelovanja prolazom kroz membranu spojeva u obliku preteče lijeka ili u modificiranom obliku preteče lijeka,
4) bilo koja kombinacija od 1 do 3.
Trenutni rezultati istraživanja iz eksperimenata na životinjama su pokazali da oralna apsorpcija određenih lijekova može porasti pripravom "meke" kvartarne soli.
Kvartarna sol je nazvana "meka" kvartarna sol, jer za razliku od normalnih kvartarnih soli, na primjer, R-N+(CH3)3, može oslobađati aktivni lijek prilikom hidrolize.
"Meke" kvartarne soli imaju korisna fizikalna svojstva u usporedbi s bazičnim lijekom ili njegovim solima. Topljivost u vodi može porasti u usporedbi s drugim solima, kao što su hidrokloridi, ali važnije je da može doći do povećane apsorpcija lijeka u crijevu. Povećanje apsorpcije je vjerojatno uzrokovano činjenicom da "meka" kvarterna sol posjeduje površinsku aktivnost, te je u stanju formirati micele i neionizirane ionske parove sa kiselinama iz žuči, itd., koje su u stanju efikasnije prodrijeti u intestinalni epitelij. Preteča lijeka se, nakon apsorpcije, naglo hidrolizira uz oslobađanje polaznog aktivnog lijeka.
Određeni spojevi iz ovog izuma se mogu javiti u nesolvatiranim oblicima kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hidratizirane oblike. Općenito, solvatizirani oblici, uključujući hidratizirane oblike, su ekvivalentni s nesolvatiziranim oblicima i obuhvaćeni su unutar djelokruga ovog izuma.
Spojevi iz ovog izuma uključuju sve enantiomerne i epimerne oblike kao i njihove odgovarajuće smjese. Na primjer, spoj iz primjera 1 predstavlja smjesu svih četiri mogućih stereoizomera. Spoj iz primjera 6 je jedan od izomera. Kod spojeva kod kojih konfiguracija može biti definirana, konfiguracija na ugljikovim centarima u cikloheksanskom prstenu može biti R ili S.
Korišten je pokus radioligandnog vezanja uz upotrebu [3H]gabapentina i α2δ podjedinica dobivenih iz svinjskog moždanog tkiva (Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of a Calcium Channel,"J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776).
Tablica 1
[image]
Navedena tablica 1 pokazuje afinitet vezanja spojeva iz izuma za α2δ podjedinice.
Spojevi iz izuma su uspoređeni s Neurontinom®, lijekom s tržišta djelotvornim u tretmanu poremećaja kao što je epilepsija. Neurontin® je 1-(aminometil)-cikloheksanoctena kiselina sa strukturnom formulom
[image]
Koncentracija gabapentina (Neurontin®) je u tom pokusu bila oko 0,10 do 0,12 μM. Stoga se očekuje da će spojevi iz ovog izuma pokazivati farmakološka svojstva usporediva ili bolja od gabapentina. Na primjer, kao sredstva za konvulzije, tjeskobu i bol.
Ovaj izum se također odnosi na terapeutsku upotrebu spojeva oponašatelja kao sredstava za neurodegenerativne poremećaje.
Takvi neurodegenerativni poremećaji uključuju, na primjer, Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest i amiotrofnu lateralnu sklerozu.
Ovaj izum također obuhvaća tretiranje neurodegenerativnog poremećaja nazvanog akutna povreda mozga. To uključuje: moždani udar, traumu glave i asfiksiju, ali nije ograničeno samo na njih.
Moždani udar se odnosi na cerebralne vaskularne bolesti i može također biti naveden kao cerebralni vaskularni incident (CVA), a uključuje akutnu tromboembolijsku kap. Moždani udar uključuje i lokalnu i globalnu ishemiju. Također su uključeni i tranzijentni napad cerebralne ishemije, te drugi cerebralno vaskularni problemi koji prate cerebralnu ishemiju te pacijenti podvrgnuti karotidnoj endarterektomiji, specifično, ili drugim cerebrovaskularnim ili vaskularnim kirurškim procedurama, općenito, ili dijagnostičkoj vaskularnoj proceduri, uključujući cerebralnu angiografiju i tome slično.
Drugi incidenti su: trauma glave, trauma spinalnog korda ili povrede uslijed opće anoksije, hipoksije, hipoglikemije, hipotenzije, kao i slične povrede koje se javljaju za vrijeme procedura kod embolije, hiperfuzije i hipoksije.
Ovaj izum će biti koristan kod brojnih incidenata, na primjer, za vrijeme kirurške ugradnje srčanog premoštenja (bypass), kod incidenata vezanih s krvarenjem unutar lubanje (intracranial hemorrhage), kod perinatalne aspiksije, kod srčanog zastajkivanja i stanja epilepsije.
Bol se odnosi na akutne kao i kronične boli.
Akutna bol je obično kratkotrajna i povezana je s hiperaktivnošću simpatičkog živčanog sustava. Primjeri su postoperativna bol i alodinija (preosjetljivost kože).
Kronična bol se obično definira kao bol koja traje od 3 do 6 mjeseci i uključuje somatogenske boli i psihogenske boli. Drugi mogući uzrok boli je povezan s povredom tkiva (nociceptive pain).
Još neki drugi uzroci boli mogu biti povezani s povredama ili infekcijom perifernih osjetilnih živaca. To uključuje, ali nije ograničeno na bol uslijed: traume perifernih živaca, infekcije virusom herpesa, diabetes mellitusa, kauzalgije, avulzije pleksusa, neuroma, amputacije udova i upale krvnih sudova (vasculitis). Neuropatska bol je također uzrokovana živčanim oštećenjem uslijed kroničnog alkoholizma, infekcije virusom ljudske imunodeficijencije, hipotiroidizma, uremije, ili nedostatka vitamina. Neuropatska bol uključuje, ali nije ograničena na bol uzrokovanu povredom živaca kao što je, na primjer, bol od koje pate dijabetičari.
Psihogena bol je ona bol koja se javlja bez organskog porijekla kao što je bol u nižem predjelu leđa, atipična bol lica i kronična glavobolja. Drugi tipovi boli su: upalne boli, boli povezane s osteoartritisom, trigeminalna neuralgija, boli povezane s rakom, dijabetska neuropatija, "restless leg" sindrom, akutna herpetska i postherpetska neuralgija, kauzalgija, brahijalna avulzija pleksusa, ocipitalna neuralgija, kostobolja, fantomski udovi, opeklina i drugi oblici neuralgija, sindrom neuropatske i idiopatske boli.
Vješt liječnik će biti u stanju odrediti odgovarajuću situaciju, u kojoj su subjekti osjetljivi ili pod rizikom od, na primjer, moždanog udara kao i patnje od moždanog udara, za primjenu postupaka iz ovog izuma.
Spojevi iz izuma su također korisni kod tretmana depresije. Depresije se mogu javiti kao rezultat organske bolesti, kao sekundarna posljedica stresa povezanog s osobnim gubitkom, ili mogu biti idiopatskog porijekla. Postoji jaka tendencija familijarnog javljanja nekih oblika depresije što sugerira mehanistički uzrok za barem neke oblike depresije. Dijagnosticiranje depresije se primarno provodi kvantificiranjem promjena u pacijentovom raspoloženju. Te procjene raspoloženja općenito provodi liječnik ili ih kvantificira neuropsiholog, uz upotrebu potvrđenih skala za rangiranje kao što je Hamiltonova skala za rangiranja depresije ili kratka psihijatrijska skala rangiranja. Razvijene su i brojne druge skale za kvantificiranje i mjerenje stupnja promjene raspoloženja kod pacijenata s depresijom, što uključuju nesanicu, poteškoće s koncentracijom, nedostatak energije, osjećaj bezvrijednosti i krivnje. Standardi za dijagnosticiranje depresije kao i svih psihijatrijskih dijagnoza su sakupljeni u priručniku Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), navođenom i kao DSM-IV-R priručnik koji je 1994. godine izdala Američka psihijatrijska udruga.
GABA je inhibitorski neurotransmiter iz središnjeg živčanog sustava.
Unutar općeg konteksta inhibicije, čini se vjerojatnim da GABA-oponašatelji mogu smanjiti ili inhibirati cerebralne funkcije, te stoga mogu usporiti funkcije i smanjiti raspoloženja koja dovode do depresije.
Spojevi iz ovog izuma mogu proizvesti antikonvulzivne efekte povećanjem broja novo nastalih GABA na sinaptičkom spoju. Ako gabapentin stvarno dovodi do porasta GABA nivoa ili djelotvornosti GABA na sinaptičkom spoju, tada može biti klasificiran kao GABA-oponašatelj i može smanjiti ili inhibirati cerebralne funkcije, te, stoga, može usporiti funkcije i smanjiti raspoloženja koja dovode do depresije.
Činjenica da GABA agonist ili GABA-oponašatelj može djelovati na način da poboljšava raspoloženje, te stoga djeluje kao antidepresiv, predstavlja novi koncept, različit od do sada prevladavajućeg mišljenja o GABA aktivnosti.
Također se očekuje da će spojevi iz ovog izuma biti korisni u tretmanu tjeskobe i panike, kao što je pokazano primjenom standardnih farmakoloških procedura.
Također se očekuje da će spojevi iz izum biti korisni u tretmanu poremećaja spavanja. Poremećaji spavanja su smetnje koje djeluju na sposobnost da se zaspe i/ili ostane u snu, što uključuje previše spavanja, ili što rezultira u abnormalnom ponašanju povezanom sa spavanjem. Poremećaji uključuju, na primjer, nesanicu (insomnia), pomanjkanje sna povezano s uzimanjem lijeka, hipersomniu, narkolepsiju, apneja sindrome povezane sa spavanjem i parasomnije.
Spojevi iz izuma su također korisni u tretmanu artritisa.
Biološka aktivnosti
Tablica 2
[image] [image]
*Spojevi dozirani s 30 mg/kg PO
NT nije testiran.
Spojevi iz ovog izuma su korisni kao anksiolitici i antikonvulzijska sredstva kao što je pokazano u navedenoj tablici 2. Oni se mogu usporediti s pregabalinom koji predstavlja izobutilgaba ili (S)-3-(aminometil)-5-metilheksansku kiselinu prikazanu formulom
[image]
MATERIJAL I POSTUPCI
Karageninom pobuđena hiperalgezija
U testu pritiska u štakorovoj šapi je, uz upotrebu analgeziometra, određivan granični pritisak koji dovodi do boli uslijed povrede tkiva (Randall L. O. i Selitto J. J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn, 4: 409-419, 1957). Mužjaci Sprague-Dawley štakora (70-90 g) su prije dana testiranja uvježbavani na tom stroju. Pritisak je postepeno dovođen u stražnju šapu svakog štakora. Granica boli je određena kao pritisak (g) potreban da bi došlo do povlačenja šape. Gornja granica od 250 g je korištena kako bi se spriječilo bilo kakvo oštećenje tkiva u šapi. Na dan mjerenja su napravljena 2 do 3 mjerenja bazne linije prije nego li je životinjama dano 100 μl 2%-tne vodene otopine karagenina, davanjem injekcije u stražnju desnu šapu. Granica boli je ponovno određena 3 h nakon ubrizgavanja karagenina, kako bi se utvrdilo da životinje pokazuju hiperalgeziju. 3,5 h nakon ubrizgavanja karagenina životinjama je dana doza gabapentina (3 do 300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) ili slane otopine, a granica boli je ispitivana 4, 4,5 i 5 h nakon davanja karagenina.
(R)-2-aza-spiro[4,5]dekan-4-karboksilna kiselina hidroklorid je testiran u navedenom modelu hiperalgezije pobuđene karageninom. Spoj je dozirani oralno s 30 mg/kg, a 1 sat nakon davanja doze je postignuto 53% maksimalno mogućeg efekta (MPE). Dva sata nako davanja doze je dobiveno samo 4,6% od MPE.
Tonusni napadaji pobuđeni semikarbazidom
Tonusni napadaji su kod miševa pobuđeni potkožnim davanja semikarbazida (750 mg/kg). Zamijećeno je latentno tonusno istezanje u prednjoj šapi. Miševi kod kojih se nije javila konvulzija unutar 2 sata nakon davanja semikarbazida su smatrani zaštićenim i dobili su maksimalni rezultat od 120 minuta.
Životinje
Mužjaci Hooded Lister štakora (200-250 g) su dobiveni od Interfauna (Huntingdon, UK), a mužjaci TO miševa (20-25 g) su dobiveni od Bantin i Kingman-a (Hull, UK). Obje vrste glodavaca su udomljene u skupinama od po šest članova. Deset marmozeta (Callithrix Jacchus) koji su težili između 280 i 360 g, uzgojenih u medicinskoj školi mančesterskog sveučilišta (Manchester, UK) su udomljeni u parovima. Sve životinje su držane pod režimom svijetlo/mrak u trajanju od 12 sati (svjetlo je uključeno u 07,00 sati), te uz davanje hrane i vode ad libitum.
Davanje lijeka
Lijekovi su davani 40 minuta prije testa intraperitonealno (IP) ili potkožno (SC) u volumenu od 1 ml/kg za štakore i marmozete, te 10 ml/kg za miševe.
Mišja kutija svjetla i tame
Naprava predstavlja kutiju s otvorenim vrhom, 45 cm dugu, 27 cm široku i 27 cm visoku, podijeljenu pomoću pregrada koja se proteže 20 cm iznad zidova na mala (2/5) i velika (3/5) područja (Costall B., i suradnici, "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety," Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785).
U centru podjele na podnom nivou se nalazio otvor veličine 7,5 × 7,5.
Mali odjeljci su obojeni crno, a veliki odjeljci bijelo. Bijeli odjeljci su osvijetljeni pomoću 60 W volframove žarulje. Laboratorij je osvijetljen s crvenim svjetlom. Svaki miš je testiran postavljanjem u centar bijelog područja i puštanjem da istraži novi okoliš tijekom 5 minuta. Mjereno je vrijeme provedeno u osvijetljenom području (Kilfoil T. i suradnici, "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice," Neuropharmacol., 1989; 28: 901-905).
Povišeni X-labirint za štakore
Standardni povišeni X-labirint (Handley S. L. i suradnici, "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior," Naunyn-Schiedeberg's Arch. Farmacol., 1984; 327: 1-5), je automatiziran kao što je ranije opisano (Field i suradnici, "Automation of rat elevated X-maze test of anxiety," Br. J. Farmacol., 1991; 102 (Suppl.) :304P). Životinje su smještene u centar X-labirinta, usmjerene prema jednom od otvorenih kanala. Za određivanje anksiolitskog djelovanja, mjereno je vrijeme provedeno na krajnjim djelovima tijekom 5 minutnog perioda testiranja. kanala (Costall i suradnici, "Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in rat,"Br. J. Farmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p).
Testiranje marmozeta na ljudsku prijetnju
Ukupan broj položaja tijela koje pokazuje životinja suočena s prijetećim podražajem (čovjek koji stoji na udaljenosti od približno 0,5 m od kaveza s marmozetom i zuri u oči marmozeta) je zabilježen tijekom testiranja u periodu od 2 minute. Položaji tijela koji su zbrajani su bili: stiskanje očiju, položaji repa, mirisne oznake kaveza/šipki, kostrušenje dlake (piloerection), uzmicanje i savijanje leđa. Svaka životinja je na dan testiranja dva puta izložena prijetećem podražaju, prije i nakon tretmana s lijekom. razlika između dva rezultata je analizirana uz upotrebu jednosmjerne analize promijene praćene s Dunnettovim t-testom. Svi tretmani lijekom su provedeni SC, najmanje 2 sata nakon prve (kontrolne) prijetnje. Vrijeme koje je prethodilo tretmanu je za svaki spoj iznosilo 40 minuta.
Test konflikta kod štakora
Štakori su u komori za ispitivanje uvježbavani da pritisnu polugu kako bi dobili nagradu u hrani. Raspored se sastojao od izmjena četiri 4-minutna perioda bez kažnjavanja s promjenjivim intervalima od 30 sekundi, signaliziranim paljenjem svjetlosti u komori, i s tri 3-minutna perioda kažnjavanja s fiksnim omjerom 5 (davanjem šoka u nogu praćenim s dostavom hrane), signaliziranim gašenjem svjetlosti u komori. Stupanj šoka je podešen za svakog štakora kako bi se dobilo približno 80% do 90% obuzdavanje odgovora u usporedbi s odgovorom dobivenim kod izostanka kažnjavanja. Štakori su u dane uvježbavanja primili prenosnik u obliku slane otopine.
DBA2 mišji model djelotvornosti sprečavanja konvulzije
Svi postupci su bili provedeni u skladu s NIH priručnikom za brigu i upotrebu laboratorijskih životinja, prema protokolu odobrenom od Parke-Davisovog odbora za upotrebu životinja. Mužjaci DBA/2 miševa, stari 3 do 4 tjedna su dobiveni iz Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Neposredno prije testiranja sposobnosti sprječavanja konvulzije, miševi su smješteni na žičanu mrežu od 4 kvadratna inča, obješenu o čelični štap. Mreža je polako preokrenuta za 180°, a miševi su promatrani tijekom 30 sekundi. Bilo koji miš koji je pao sa žičane mreže je uračunat kao ataksičan (Coughenour L. L., McLean J. R., Parker R. B.,"A new device for rapid measurement of impaired motor function in mice, "Farm. Biochem. Behav., 1977; 6 (3): 351-3). Miševi su smješteni u komoru od akrilne plastike (21 cm visoka, približno 30 cm promjer) s visokofrekventnim zvučnikom (promjer 4 cm) u središtu gornjeg poklopca. Dobiveni zvučni signal (Protek model B-810) je korišten za proizvodnju kontinuiranog sinusoidalnog zvuka koji se, jednom u svakih 10 msek, linearno širio unutar frekvencijskog područja između 8 kHz i 16 kHz. Prosječni nivo zvučnog pritiska (SPL) za vrijeme stimulacija je bio približno 100 dB pri dnu komore. Miševi su smješteni unutar komore i pušteni da se aklimatiziraju tijekom jedne minute. DBA/2 miševi iz skupine tretirane s prijenosnikom su reagirali na zvučni podražaj (davan sve dok nije došlo do tonusnog istezanja ili do maksimalno 60 sekundi) s karakterističnim napadajima koji su se sastojali od divljeg trčanja praćenog klonusnim napadajima, te kasnije s tonusnim istezanjem i konačno s prekidom disanja i kod 80% ili više miševa sa smrću. Kod miševa tretiranih s prenosnikom, cjelokupan niz napadaja do prekida disanja je trajao približno 15 do 20 sekundi. Zabilježeno je javljanje svih faza napadaja kod miševa tretiranih s lijekom i miševa tretiranih s prijenosnikom, a pojava tonusnog napadaja je korištena za računanje ED50 vrijednosti sprečavanja konvulzije, primjenom analize vjerojatnosti (Litchfield J. T., Wilcokson F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments,"J. Farmacol., 1949; 96: 99-113). Miševi su korišteni samo jednom za testiranje svakog davanja doze. Reakcije skupine DBA/2 miševa (n = 5-10 po dozi) na napadaje pobuđene zvukom su testirane 2 sata (ranije određeno vrijeme maksimalnog djelovanja) nakon oralnog davanja lijeka. Svi lijekovi iz ove studije su otopljeni u destiliranoj vodi i davani oralno, šopanjem u volumenu od 10 ml/kg tjelesne težine. Netopljivi spojevi su suspendirani u 1% karboksimetocelulozi. Doze su izražene preko težine aktivnog lijeka.
Također se očekuje da će spojevi iz ovog izuma biti korisni u tretmanu boli i fobijskih poremećaja (Am. J. Bol. Manag, 1995; 5: 7-9).
Također se očekuje da će spojevi iz ovog izuma biti korisni u tretiranju simptoma manične, akutne ili kronične depresije. Također se očekuje da će oni biti korisni u tretiranju i/ili prevenciji bipolarnog poremećaja (Patent Sjedinjenih američkih država broj 5,510,381).
Također se očekuje da će spojevi iz ovog izuma biti korisni kod poremećaja spavanja. Procjena je provedena kao što je opisano u Drug Dev. Res. 1988; 14: 151-159.
Spojevi iz ovog izum mogu biti pripravljeni i davani u širokom rasponu oralnih i parenteralnih oblika doziranja. Stoga, spojevi iz ovog izum mogu biti davani pomoću injekcije, što obuhvaća, intravenozno, intramuskularno, intracutano, potkožno, intraduodenalno ili intraperitonealno. Također, spojevi iz ovog izuma mogu biti davani putem inhalacije, na primjer, intranazalno. Pored toga, spojevi iz ovog izuma mogu biti davani transdermalno. Za one koji su vješti u struci će biti jasno da slijedeći oblici doziranja mogu kao aktivnu komponentu obuhvaćati spoj prikazan formulom I ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol spoja prikazanog formulom I.
Za pripravu farmaceutskih pripravaka od spojeva iz ovog izuma, farmaceutski prihvatljivi nositelji mogu biti ili kruti ili tekući. Kruti oblik pripravaka uključuje praške, tablete, pilule, kapsule, supozitorije i dispergirane zrnca. Kruti nositelj može biti jedna ili više tvari koje također mogu djelovati i kao razrjeđivači, sredstva za davanje okusa, veziva, konzervansi, sredstva za razgradnju tableta ili materijal zatvoreni u kapsule.
Kod prašaka je nositelj fino usitnjena krutina u smjesi s fino usitnjenom aktivnom komponentom.
Kod tableta je aktivna komponenta pomiješana s nositeljem koji, u pogodnim proporcijama, posjeduje nužna vezivna svojstva i sabijena u željeni oblik i veličinu.
Prašci i tablete preferirano sadrže od pet ili deset do oko sedamdeset posto aktivnog spoja. Pogodni nositelji su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, vosak niskog tališta, kakao maslac i tome slično. Termin "pripravak" uključuje formulacije aktivnog spoja s materijalom unutar kapsule kao nositeljem, što daje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, s ili bez drugih nositelja, okružena nositeljem koji je stoga povezan s njim. Slično vrijedi za kapsule i lozenge. Tablete, prašci, kapsule, pilule i lozenge mogu biti korišteni kao kruta doziranja u oblicima pogodnim za oralna davanja.
Za pripravu supozitorija je vosak niskog tališta, kao što je smjesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslac, rastaljen, te je aktivna komponenta homogeno dispergirana u njemu, npr. miješanjem. Rastaljena homogena smjesa je nakon toga ulivena u kalup pogodne veličine, puštena da se ohladi i nakon toga skrućena.
Tekući oblici pripravaka uključuju otopine, suspenzije i emulzije, na primjer, voda ili otopine voda propilen glikol. Za parenteralno davanje injekcija, tekući pripravci mogu biti formulirani u vodenoj otopini polietilen glikola.
Vodena otopina pogodna za oralnu upotrebu može biti pripravljena otapanjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem prema želji pogodnog bojila, davatelja okusa, stabilizatora i sredstva za zgušnjavanje.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti načinjene dispergiranjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi zajedno s viskoznim materijalom kao što su: prirodne ili sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza i druga dobro poznata suspenzijska sredstva.
Također su uključujeni kruti oblici pripravaka koji se neposredno prije upotrebe prevode u tekuće oblike pripravaka namijenjene oralnom davanju. Takvi tekući oblici uključuju: otopine, suspenzije i emulzije. Ti pripravci mogu, kao dodatak aktivnoj komponenti, sadržavati bojila, davatelje okusa, stabilizatore, pufere, umjetna i prirodna sladila, dispergirajuća sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za otapanje i tome slično.
Farmaceutski pripravak je preferirano u obliku jedinične doze. U takvom obliku je pripravak podijeljen na pojedinačne doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinična doziranja mogu biti pakirani pripravci, pri čemu pakiranja sadrže diskretne količine pripravaka, kao što su pakiranja tableta, kapsula i prašaka u vijalama ili ampulama. Također, oblici jediničnih doza mogu biti kapsule, tablete ili same lozenge ili mogu činiti pakiranja odgovarajućeg broja bilo koje od njih.
Količina aktivne komponente u jediničnoj dozi pripravka može varirati ili biti podešena na 0,1 mg do 1 g s obzirom na određenu aplikaciju i potencijal aktivne komponente. U medicinskoj upotrebi, lijek može biti davan tri puta dnevno u obliku, na primjer, kapsula sa 100 ili 300 mg. Pripravak može, ukoliko je to poželjno, također sadržavati druga kompatibilna terapeutska sredstva.
Kod terapeutske upotrebe, spojevi korišteni u farmaceutskim postupcima iz ovog izuma su davani s polaznim doziranjem od približno 0,01 mg do približno 100 mg/kg dnevno. Dnevne doze su se preferirano kretale od približno 0,01 mg do približno 100 mg/kg. Doziranja, međutim, mogu varirati ovisno o zahtjevima pacijenta, žestine stanja koje se tretira i spoju koji se koristi. Određivanje prikladnog doziranja za određenu situaciju spada unutar vještine u području struke. Općenito, tretman se na početku provodi s malim dozama, koje su manje od optimalne doze spoja. Nakon toga se doziranja povećavaju uz mali porast sve dok nije dosegnut optimalni efekt u danim okolnostima.
Po želji, ako je pogodnije može se ukupna dnevna doza podijeliti i davati u porcijama tijekom dana.
Slijedeći primjeri su ilustrativni za ovaj izum; nije im namjera ograničiti njegov djelokrug.
Opće sintetske sheme
Opći opis
[image]
a) LiAlH4;
b) piridin dikormat;
c) trietilfosfonoacetat, NaH;
d) nitrometan DBU;
e) i. H2 Pd/C; ii. HCl; iii kromatografija ionske izmjene.
[image]
X = OEt ili pomoćni kiralni oksazolidin.
a) trietilfosfonoacetat, NaH;
b) i. NaOH, ii. pivaloil klorid, Et3N, XH;
c) R1MgBr, CuBr2 DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HCI, iii. kromatografija ionske izmjene.
Specifični primjeri
Sinteza iz primjera 1: 3-aminometil-5-metilheptanska kiselina
[image]
a) PDC, CH2Cl2;
b) NaH, trietilfosfonoacetat;
c) DBU, CH3NO2;
d) H2, 10% Pd/C;
e) 6N HC1, refluks, smola za ionsku izmjenu (Dowex 50WX8, jako kisela).
3-metil-1-pentanal 11
U 500 ml miješane suspenzije piridin dikromata (112,17 g, 298,1 mmol) u diklormetanu je dodan 3-metil-1-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Nakon miješanja tijekom 2,5 sata, dodano je 400 ml etera, i miješanje je nastavljeno tijekom dodatnih 5 minuta. Filtrat smjese je koncentriran do malog volumena i stavljen u a kolonu od Florisila. Spoj je eluiran petroleterom i kromatografiran na koloni od silika gela uz upotrebu eluensa od 10% etera u petrol eteru, čime je dobiven spoj 11 (6,5 g, 44%). 1H-NMR (CDCl3) δ 9,72, (d,-CHO), 2,38 (dd, 1H,-CH2CHO), 2,19 (dd, 1H, -CH2CHO), 1,95 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1,4-1,0 (m), 0,9-0,8 (m).
Etil 5-metil-2-heptenoat 12
Natrijev hidrid (60% disperzija, 2,4 g, 65 mmol) je ispiran s heksanom i suspendiran u 60 ml dimetoksietana. Dok se hladio u kupelji leda i vode polako je, tijekom 5 minuta, dodavan trietil fosfonoacetat. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 minuta na 0°C, te je dodana otopina 3-metil-1-pentanala 11 (6,5 g, 65 mmol) u 20 ml imetoksietana. Nakon refluksiranja preko noći, smjesa je koncentrirana, dodani su voda i heksan, organska faza je odijeljena, a vodeni dijelovi su uklonjeni. Otopina je ispirana dva puta sa zasićenom vodenom otopinom soli i sušena pomoću magnezijevog sulfata. Otapalo je upareno, čime je dobiven spoj 12 (6,75 g, 61%). 1H-NMR (CDCl3) δ 6,89 (m, 1H,-CH2CH: CHCOOEt), 5,77 (d, 1H, -CH2CH: CHCOOEt), 4,16 (q, 2H,-COOCH2CH3), 2,15 i 1,98 (1H svaki i multiplet,-CH2CH: CHCOOEt), 1,48 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1,30-1,10 (m) i 0,83.
Etil 5-metil-3-nitrometilheptanoat 13
Etil 5-metil-2-heptanoat 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol) i nitrometan (21,97 g, 359,9 mmol) u 80 ml acetonitrila su miješani preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika. Smjesa je koncentrirana do nastanka ulja. Otopina ulja u eteru je ispirana s HCl-om i zasićenom vodenom otopinom soli, te sušena. Otopina je uparena, čime je dobiveno svjetlo ulje koje je kromatografirano na silika gelu, eluirano s 5 do 10%-tnim eterom u petrolej eteru, čime je dobiven spoj 13 (3,6 g, 42%). 1H-NMR (CDCl3) δ 4,49-4,39 (m), 4,12-4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36-1,18 (m), 0,86-0,79.
3-aminometil-5-metilheptanska kiselina (primjer 1)
Etil 5-metil-3-nitrometilheptanoat 13 (3,6 g) je hidrogeniran u etanolu u prisutnosti 20% Pd/C i uparen, čime je dobiven spoj 14. Dodano je 30 ml šest normalne kloridne kiseline i refluksirano preko noći. Otapalo je bilo upareno pod smanjenim tlakom, a ostatak je preveden u azeotropnu smjesu s toluenom.
Vodeni ostatak je stavljen u Dowex 50WX 8-100 smolu za ionsku izmjenu
koja je prethodno bila ispirana do neutralne pH vrijednosti s vodom čistoće za HPLC. Kolona je eluirana s vodom sve dok eluens nije imao neutralnu pH vrijednost i nakon toga s 0,5 N otopinom NH4OH, čime je dobiveno razdvajanje koje je sadržavalo 3-aminometil-5-metilheptansku kiselinu. Razdvojene komponente su spojene i ponovno kromatografirane na C18 koloni. Spoj je eluiran s 40% vode u metanolu i kristaliziran iz metanol-etera, čime je dobiveno 630 mg spoja iz primjera 1. 1H-NMR (CD3OD) δ 2,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (1H, bs), 1,38 (lH, m), 1,3-1,15 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 2H). 0,80 (m, 2CH3). MS-om nađen molekularni ion kod (M+1) 174 i drugi ioni kod 156, 139 i 102. Izračunato za C9H19NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Nađeno C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
Na sličan način mogu biti priređeni slijedeći primjeri spojeva.
3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-dodekanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-tridekanska kiselina;
3-aminometil-5-ciklopropil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-ciklobutil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-ciklopentil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-cikloheksil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-trifluormetil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-fenil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-(2-klorfenil)-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-(3-klorfenil)-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-(4-klorfenil)-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-(2-metoksifenil)-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-(3-metoksifenil)-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-(4-metoksifenil)-heksanska kiselina; i
3-aminometil-5-(fenilmetil)-heksanska kiselina.
Sinteza spoja iz primjera 2: (3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina
[image]
Reagensi i uvjeti:
a) (R)-(-)-4-fenil-2-oksazolidinon, (CH3)3CCOC1, Et3N, LiCl, THF, -20 do 23°C;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF,-35°C;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF,-78°C do –40°C;
d) LiOH, H2O2, THF, H2O,25°C;
e) BH3SMe2, THF, 0 do 25°C;
f) pTsCl, piridin, 25°C;
g) NaN3, DMSO, 60°C;
h) Raney nikal, MeOH, H2;
i) 3 M HCl, refluks, smola za ionsku izmjenu (Dowex 50WX8, jako kisela).
[R-(E)]3-(4-metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oksazolidin-2-on 16
Trimetilacetil klorid (7,8 g, 0,065 mol) je na –20°C dodan u kiselinu 14 (6,9 g, 0,06 mol) i trietilamin (18 g, 0,187 mol) u THF-u (200 ml). Nakon 1 sata su dodani litijev klorid (2,35 g, 0,55 mol) i (R)-(-)-4-fenil-2-oksazolidinon (8,15 g, 0,05 mol) i gusta suspenzija je zagrijana do sobne temperature. Nakon 20 sati, suspenzija je filtrirana, a filtrat je koncentriran. Dobivena krutina je rekristalizirana iz smjese heksan/etil acetat (5:1), čime je dobiven oksazolidinon 16 u obliku bijele krutine (8,83 g, 68%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, 1H, J = 15,4 i 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 15,4 i 6,8 Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,9 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R*)-3-(3,4-dimetil-pentanoil)-4-fenil-oksazolidin-2-on 17
U kompleks bakar(I)bromid-dimetil-sulfida u THF-u (45 ml) je na –20°C dodan metilmagnezijev klorid (kao 3 M otopina u THF-u). Nakon 20 minuta je dokapavanjem tijekom 10 minuta dodan oksazolidinon 16 (3,69 g, 0,014 mol) u THF (20 ml). Nakon 2,5 sata, reakcija je prekinuta dodatkom zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Dobivena dva sloja su odijeljena i vodena faza je ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su ispirane s 1 M kloridnom kiselinom, nakon toga s 5% vodenom otopinom amonijevog hidroksida. Organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane, čime je dobiven oksazolidinon 17 u obliku bijele krutine (3,39 g, 88%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 16,1 i 5,6 Hz), 2,8 (dd, 1H, J = 16,1 i 8,5 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 276 [M+H, 100%].
Terc-butil ester [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-dimetil-3-(2-okso-4-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-heksanske kiseline 18
Natrijev bis(trimetilsilil)amid (14,4 ml, 0,014 mol od 1 M otopine u THF-u) je na –78°C dodan u otopinu oksazolidinona 17 (3,37 g, 0,012 mol) u THF-u (35 ml). Nakon 35 minuta je dodan terc-butil bromacetat (3,5 g, 0,018 mol) i otopina je odmah zagrijana na –40°C. Nakon 3 sata je reakcija prekinuta dodatkom zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Dobivena dva sloja su odijeljena i vodena faza je ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (gradijent heksan/etil acetata od 9:1 do 5:1), čime je dobiven ester 18 (3,81 g, 82%) u obliku bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, 1H, J = 8,4 i 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = 12,0 i 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 i 3,1 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 16,9 i 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 16,9 i 3,5 Hz), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
4-terc-butil ester (3R,4S)-2-(1,2-dimetil-propil)-jantarna kiselina 19
U oksazolidinon 18 (3,62 g, 9,3 mmol) u THF-u (54 ml)/voda (15 ml) je dodana prethodno pomiješana otopina litijevog hidroksida (20 ml 0,8 M vodene otopine, 0,016 mol)/H2O2 (5,76 ml od 30% vodene otopine). Nakon 7 sati, otopina je razrjeđena s vodom, te je dodan natrijev bisulfit (~10 g). Nakon miješanje tijekom daljnjih 0,5 sati, dva sloja su odijeljena i vodena faza je ekstrahirana s eterom. Vodena faza je nakon toga ponovno zakiseljena (pH 2) s 1 M kloridnom kiselinom i ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (5:1 heksan/etil acetat) je dala kiselinu 19 (2,1 g, 95%) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 3,0 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 i 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 16,6 i 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 243 [M-H, 100%].
Terc-butil ester (3R,4S)-3-hidroksimetil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 20
Kompleks boran-metil-sulfid (16 ml, 0,032 mol iz 2 M otopine u THF-u) je pri 0°C dodan u miješanu otopinu kiseline 19 (1,96 g, 8 mmol) u THF-u (20 ml). Nakon 20 sati je dodan metanol sve dok nije došlo do prestanka pjenjenja i otopina je koncentrirana. Flash kromatografija (gradijentno eluiranje sa smjesom heksan/etil acetat u omjeru 5:1) je dala alkohol 20 (1,29 g, 70%) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,77 (d, 1H, J = 6,9 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 175 [M-tBu, 100%].
Terc-butilni ester (3R,4S)-4,5-dimetil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-heksanske kiseline 21
U miješanu otopinu alkohola 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) i trietilamina (1,23 ml, 8,88 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) je pri 0°C dodan p-toluensulfonil klorid (847 mg, 4,4 mmol) i otopina je zagrijana do sobne temperature. Nakon 15 sati, otopina je isprana s kloridnom kiselinom, a nakon toga sa zasićenom vodenom otopinom soli. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (gradijent od 100 do 92% heksan/etil acetat) je dala tosilat 7 (1,22 g, 86%) u obliku guste smole. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,27 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
Terc-butilni ester (3R,4S)-3-azidometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 22
Otopina tosilata 21 (1,19 g, 3,1 mmol) i natrijevog azida (402 mg, 6,2 mmol) u DMSO-u (15 ml) je zagrijana do 60°C tijekom 2,5 sata. Dodana je voda (100 ml) i otopina je ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (9:1 heksan/etil acetat) je dala azid 22 (628 mg, 80%) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) δ 3,4 (dd, 1H, J = 12,21 i 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, J = 21,11 i 6,59 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 15,14 i 3,66 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, J = 15,14 i 9,04 Hz), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J = 6,59 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,08 Hz). MS (m/z): (relativni intenzitet): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
Terc-butilni ester (3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 23 i [4R-[4R*(S*)]]-4-(1,2-dimetil-propil)-pirolidin-2-on 24
Azid 8 (640 mg, 2,5 mmol) i Raney-ev nikal (1 g) u metanolu (50 ml) su tijekom 4 sata mućkani pod atmosferom vodika. Otopina je filtrirana i filtrat koncentriran, čime je dobivena smjesa amina 23 i laktama 24 koja je u slijedećem koraku korištena bez daljnjeg pročišćavanja.
(3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina (primjer 2)
Otopina amina 23 i laktama 24 (500 mg) u 3 M otopini kloridne kiseline je grijana uz refluks tijekom 9 sati i nakon toga miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 15 sati. Otopina je koncentrirana, a dobivena krutina je podvrgnuta daljnjem pročišćavanju koje je uključivalo kromatografiju s ionskom izmjenom (Dowex 50WX8, jako kiseli), formiranje oksalatne soli i nakon toga daljnje pročišćavanje pomoću kromatografije s ionskom izmjenom (Dowex 50WX8, jako kiseli), čime je dobiveno spoj iz primjera 2 (343 mg) u obliku bijele krutine. 1H NMR (D2O) δ 2,87 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 15,4 i 3,4 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,93 (dd, 1H, J = 15,4 i 9,5 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/z (relativni intenzitet): 174 [M+H, 100%].
Na sličan način mogu biti pripravljeni sljedeći primjeri spojeva:
3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina;
(3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina MP;
(3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina;
(3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina MP;
3-aminometil-4-izopropil-heksanska kiselina;
3-aminometil-4-izopropil-heptanska kiselina;
3-aminometil-4-izopropil-oktanska kiselina;
3-aminometil-4-izopropil-nonanska kiselina;
3-aminometil-4-izopropil-dekanska kiselina; i
3-aminometil-4-fenil-5-metil-heksanska kiselina.
[image]
Spoj sa strukturom 30 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 29 tretmanom s vodenom otopinom kiseline kao što je kloridna kiselina ili neka druga slična kiselina, pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa. Kao druga mogućnost, spoj sa strukturom 30 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 32 primjenom tretmana s trifluoroctenom kiselinom u otapalu kao što je CH2Cl2, EtOAc ili sličnom. Spoj 32 može biti pripravljen preko bazom posredovane hidrolize Boc zaštićenog laktama kao što je spoj 31 koji i sam može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 29 primjenom tretmana s di-terc-butil dikarbonatom u otapalo kao što je THF ili sličnom. Tretman Boc-laktama 31 s vodenom otopinom natrijevog hidroksida će, na primjer, dati kiselinu 32.
Spoj sa strukturom 29 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 28 (n = 0) primjenom tretmana s natrijevim ili litijevim metalima u amonijaku.
Preferirano se reakcija provodi s metalom natrija u amonijaku.
Alternativno, spoj sa strukturom 29 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 28 (n = 1 ili 2) primjenom tretmana s cerijevim amonij nitratom u smjesi s acetonitrilom i vodom. Drugi postupci poznati u literaturi za uklanjanje supstituiranih alkoksi benzilnih skupina sa dušika su opisani u Greenovo knjizi, Protective Groups in Organic Syntesis, Wiley, 2 ed, 1991 i mogu biti korištene.
Spoj sa strukturom 28 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 27 (u kojoj je LG pogodna izlazna skupina kao što je halid ili alkil sulfonat, preferirano će biti korišten jodid) primjenom dobro poznatih reakcija iz struke kojima se formira veza ugljik-ugljik. U literaturi je dano nekoliko postupaka koji se mogu koristiti za vezanje organohalida ili organoalkil sulfonata s organometalnim reagensima u prisutnosti različitih metalnih soli, što je sažeto u Comprehensive Organic Syntesis, volume 3: 413. Na primjer, spoj sa strukturom 28 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 27 (u kojoj LG predstavlja jodid) primjenom tretmana s pogodnim sekundarnim halidom (klorid ili jodid) u prisutnosti metala magnezija, joda i bakrovog bromid dimetilsulfida u otapalu kao što je tetrahidrofuran ili sličnom. Alternativno može biti korišten postupak prema
El Marini, Sintesis, 1992: 1104. Zbog toga, spoj sa strukturom 28 može biti pripravljena iz spoja sa strukturom 27 (u kojoj LG predstavlja jodid) primjenom tretmana s pogodnim metil-supstituiranim sekundarnim halidom kao što je jodid, u prisutnosti magnezija, joda i litijevog tetraklorkuprata u
otapalu kao što je tetrahidrofuran ili sličnom.
Spoj sa strukturom 27 uključuje pogodnu izlaznu skupinu, koja će proći nukleofilnu supstituciju s pogodnim nukleofilom. Primjeri izlaznih skupina uključuju halide kao što su klorid, bromid ili jodid i sulfonske estere kao što su mesilat, tosilat, triflat, nosilat i tome slično. Spoj sa strukturom 27 (u kojoj LG = jodid) može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 26 primjenom tretmana s jodom, trifenilfosfinom i imidazolom u otapalu kao što je toluen ili sličnom.
Spoj sa strukturom 26 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 25 primjenom tretmana s metalnim borhidridom, kao što je natrijev borhidrid u otapalu kao što je tetrahidrofuran, DME ili sličnom.
Spoj 25 može biti pripravljen na sličan način kao kod postupaka koji su dali Zoretic i suradnici, J. Org Chem. 1980; 45: 810-814 ili Nielsen i suradnici, J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77 uz upotrebu odgovarajućeg benzilamina, kao što su, ali bez ograničenja samo na njih, benzilamin, 4-metoksibenzilamin ili 2,4-dimetoksibenzilamin.
Kao alternativni pristup, spoj sa strukturom 26 može biti tretiran s metalom natrijem i amonijakom, čime se dobiva 4-hidroksimetil-pirolidinon koji može biti jodiran dajući 4-jodmetil-pirolidinon. 4-jodmetilpirolidinon može nakon toga biti povezan s organometalnim reagensom prema navedenim postupcima uz izbjegavanje zaštite laktamovog dušika kao što je navedeno u daljnjem tekstu.
[image]
Analogno navedenim postupcima, laktam sa strukturom 33 (vidjeti Nielsen i suradnici, J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77 za općniti postupak priprave) može biti korišten, čime se uspostavlja fiksna stereokemija na položaju C3 dobivenih aminokiselina.
[image]
Spojevi koji mogu biti pripravljeni na taj način su slijedeći:
3-aminometil-5-metil-6-fenil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-(4-klor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-(3-klor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-(2-klor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-(4-fluor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-(3-fluor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-(2-fluor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-(4-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-(3-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-(2-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-(4-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-(3-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-(2-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5,6-dimetil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5,6,6-trimetil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-ciklopropil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8-fluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7,7,7-trifluor-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8,8,8-trifluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-hept-6-enska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-okt-7-enska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-non-8-enska kiselina;
(E)-(3S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina;
(Z)-(3S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina;
(E)-(3S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina;
(Z)-(3S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina;
(E)-(3S)-3-aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina;
(Z)-(3S)-3-aminometil-5-metil- non-7-enska kiselina;
(E)-(3S)-3-aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina;
(Z)-(3S)-3-aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina;
3-aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
3-aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina;
3-aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina;
3-aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina;
3-aminometil-5,6-dimetil-heptanska kiselina;
3-aminometil-5,6,6-trimetil-heptanska kiselina;
3-aminometil-5-ciklopropil-heksanska kiselina;
3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanska kiselina;
3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-8-fluor-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-7,7,7-trifluor-5-metil-heptanska kiselina;
3-aminometil-8,8,8-trifluor-5-metil-oktanska kiselina;
3-aminometil-5-metil-hept-6-enska kiselina;
3-aminometil-5-metil-okt-7-enska kiselina;
3-aminometil-5-metil-non-8-enska kiselina;
(E)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina;
(Z)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina;
(E)-3-aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina;
(Z)-3-aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina;
(E)-3-aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina;
(Z)-3-aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina;
(E)-3-aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina; i
(Z)-3-aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina.
[image]
Spoj sa strukturom 40 može biti pripravljena iz spoja sa strukturom 39 primjenom tretmana s dietilaminosumpor trifluoridom u otapalu kao što je metilen klorid, na temperaturi između –78°C i sobne temperature. Poznati su i drugih postupci za fluoriranje alkohola i mogu biti korišteni kao što je pokazao Wilkinson, Chem. Rev. 1992; 92: 505-519. Spojevi sa strukturom 40 mogu biti prevedeni u traženu γ-aminokiselinu, kao što je ranije opisano u postupku 3.
Spoj sa strukturom 39 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 38 primjenom tretmana s osmijevim tetroksidom i natrijevim perjodatom u otapalu kao što je THF i voda, te redukcijom dobivenog međuprodukta s natrijevim borhidridom u otapalu kao što je etanol.
Spojevi sa strukturama 38 i 34 mogu biti pripravljeni iz spoja sa strukturom 33 prema principima opisanim u postupku 3.
Alternativna procedura za sintezu alkohola 39 (n = 0) uključuje tretman spoja sa strukturom 36 s metalnim borhidridom, kao što je natrijev borhidrid, u otapalu kao što je tetrahidrofuran, DME i njima sličnim, čime je dobiven spoj sa strukturom 37, fluoriranje kojeg može biti postignuto na sličan način kao i kod priprave spoja sa strukturom 40. Spoj sa strukturom 36 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 35 primjenom tretmana s natrijevim ili litijevim kloridom u vodenoj otopini DMSO-a pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa. Preferirano je reakcija provedeni uz upotrebu natrijevog klorida u vodenoj otopini DMSO-a, te uz refluksiranje. Spoj sa strukturom 35 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 34 primjenom tretmana s pogodnim diesterom metil-malonske kiseline, kao što je dimetil-metilmalonat i tome slično, uz natrijev hidrid u otapalu kao što je DMSO, THF ili njima sličnom. Reakcija se preferirano provodi dodavanjem NaH u otopinu dimetil-metilmalonata u DMSO-u, praćenim s dodatkom laktama 34 (u kojem je LG preferirano jodid ili je definiran kao u postupku 3) prethodno otopljenog u DMSO-u.
Spojevi 39 i 37 mogu, primjenom ranije opisanih postupaka, biti prevedeni u slobodne aminokiseline koje nose hidroksilnu skupinu.
Slijedeći spojevi mogu biti pripravljeni na taj način:
(3S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-8-fluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-9-fluor-5-metil-nonanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-hidroksi-5-metil-heptanska kiselina; i
(3S)-3-aminometil-6-hidroksi-5-metil-heksanska kiselina.
[image]
Spoj sa strukturom 41 može biti pripravljena iz spoja sa strukturom 39 primjenom tretmana s pogodnim alkil jodidom (ili alkil sulfonatom), kao što je metil-jodid i tome slično, i bazom kao što je n-butil litijev ili natrijev hidrid i tome slično, u otapalu kao što je DMSO, THF ili njima sličnom. Preferirano se reakcija provodi dodavanjem NaH u otopinu alkohola u DMSO-u, te nakon toga dodatkom alkil jodida i grijanjem reakcijske smjese na temperaturi između sobne temperature i temprature refluksa. Prevođenje spojeva sa strukturom 41 u γ-aminokiseline je opisano ranije.
Alternativno, spojevi sa strukturom 41 mogu biti dobiveni iz spojeva sa strukturom 42 (u kojoj LG = jodid, bromid ili ester sulfonske kiseline, kao što je prikazano u postupku 3), primjenom tretmana odgovarajućeg alkoksi aniona u otapalu kao što je DMSO, THF ili sličnom. Spoj sa strukturom 42 će također služiti kao supstrat za formiranje veze ugljik-ugljik, prema ranije danoj proceduri iz postupka 3.
Spojevi koji mogu biti pripravljeni na taj način su slijedeći:
(3S)-3-aminometil-7-hidroksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-etoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-propoksi-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-fluormetoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-hidroksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-etoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-propoksi-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-fluormetoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heksanska kiselina; i
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanska kiselina.
[image]
Spojevi sa strukturom 53 mogu biti pripravljeni iz spoja sa strukturom 45 kao što je pokazano ranije, te primjenom općenitih postupaka koje su opisali Hoekstra i suradnici, Organic Process Research and Development, 1997; 1: 26-38.
Spojevi sa strukturom 45 mogu biti pripravljeni iz spojeva sa strukturom 44 primjenom tretmana s otopinom krom trioksida u vodi/sumpornoj kiselini. Alternativni postupci za cijepanje olefina u spoju 44 mogu biti korišteni, što je detaljno opisao Hudlicky u Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77.
Spojevi sa strukturom 44 (u kojoj je R2 = alkil, razgranati alkil, cikloalkil, alkil-cikloalkil) mogu biti pripravljeni iz (S)-citronelil bromida primjenom reakcija formiranja veze ugljik-ugljik poznatih u struci, a koje su opisane u postupku 3. Zamjena halida u (S)-citronelil bromidu s alkoksi anionima može također biti korištena za dobivanje spojeva sa strukturom 44 u kojoj R = alkoksi ili fenoksi eteri (i njihove odgovarajuće zamjene kao prema formuli 1). Alternativno (S)-citronelol može biti korišten da bi se dobili spojevi sa strukturom 44 primjenom tretmana (S)-citronelola s bazom kao što je natrijev hidrid, te tretmanom rezultirajućeg alkoksida s odgovarajućim alkil halidom da bi se dobili eteri. Kod drugog postupka (S)-citronelil bromid (ili odgovarajući sulfonski ester kao što je, ali bez ograničenja samo na njega, (S)-3,7-dimetil-okt-6-enil ester metansulfonske kiseline) može biti reduciran s odgovarajućim metalnim borhidridom ili s aluminijevim hidridima, kao što je LAH, da bi se dobio (R)-2,6-dimetil-okt-2-en.
Za onog tko je vješt u struci će biti jasno da će racionalan odabir R- ili S-citronelola ili R- ili S-citronelil bromida dovesti do nastanka traženog izomera na C5 položaju konačne aminokiseline.
Spojevi koji mogu biti pripravljeni na taj način su slijedeći:
(3S,5S)-3-aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-etoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-propoksi-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-izopropoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-terc-butoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-fluormetoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-benziloksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoksi-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptnska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-trifluormetil-fenoksi)heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-trifluormetil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminomehtil-5-metil-7-(3-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8-fluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8,8,8-trifluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; i
(3S,5R)-3-aminometil-5,10-dimetil-undekanska kiselina.
[image]
Spoj sa strukturom 58 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 57 primjenom tretmana s bortrifluorid dietileteratom i trietilsilanom u otapalu kao što je CH2C12. Druga mogućnost je primjena postupka koji je opisao Meyers u J. Org. Chem., 1993; 58: 36-42, u kojem se spoj sa strukturom 57 tretira s natrijevim cijanoborhidridom u otapalu kao što je THF/metanol uz 3% HCl u metanolu.
Spoj sa strukturom 57 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 56 primjenom tretmana s dimetilaminom u otapalu kao što je DMF ili sličnom prema proceduri koju je dao Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972.
Spoj sa strukturom 56 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 54 tretmanom pogodnog primarnog halida 55 (jodid, bromid ili klorid) pod standardnim uvjetima transmetalacije s t-BuLi, te tretmanom dobivenog organometalnog reagensa s pogodnom bakarnom soli, kao što je bakrov bromid ili bakrov jodid, ali bez ograničenja samo na njih. Rezultirajući organo-kuprat je dodan u laktam (vidjeti Koot i suradnici, J. Org. Chem., 1992; 57: 1059-1061 za pripravu kiralnog laktama 54) u otapalu kao što je THF ili sličnom. Procedura koju je dao Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972 predstavlja primjer tog postupka.
Onaj tko je vješt u struci će razumjeti da će racionalan odabir R- ili S-primarnih halida 55 dovesti do nastanka traženog izomera na C5 položaju dobivene aminokiseline.
Spojevi koji mogu biti pripravljeni na taj način su slijedeći:
(3S,5S)-3-aminometil-5-metoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-etoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-propoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-izopropoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-terc-butoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-fluormetoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-fluor-etoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-fenoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-klor-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-klor-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-klor-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-fluor-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-fluor-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(42-fluor-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-metoksi-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-metoksi-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-metoksi-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(4-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(3-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-(2-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-etoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-propoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-izopropoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-terc-butoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-fluormetoksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenoksi-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil6-(4-trifluormetil-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluormetil-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-trifluormetil-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-benziloksi-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dodekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5,10-dimetil-undekanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5,6-dimetil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5,6,6-trimetil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-ciklopropil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8-fluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-7,7,7-trifluor-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-8,8,8-trifluor-5-metil-oktanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-klor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(4-fluor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-fenil)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-klor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-hept-6-enska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-okt-7-enska kiselina;
(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-8-enska kiselina;
(E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina;
(Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina;
(Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina;
(E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina;
(E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina;
(Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina;
(Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina; i
(E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undek-7-enska kiselina.
[image]
Spoj sa strukturom 60 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 59 primjenom tretmana s odgovarajućim supstituiranim fenolom (uključujući i sam fenol) pod uvjetima koje je opisao Mitsunobu, Synthesis, 1981: 1.
Spoj sa strukturom 59 može biti pripravljena iz spoja sa strukturom 39 primjenom tretmana s metalom natrijem i litijem ili sličnim u amonijaku.
Preferirano se reakcija provodi s metalom natrijem u amonijaku.
Direktna hidroliza spoja 60 će dovesti do nastanka željene aminokiseline ili može biti korišten pristup preko hidrolize Boc zaštićenog laktama.
Spojevi koji mogu biti pripravljeni na taj način su slijedeći:
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoksi-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S,)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-trifluormetil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-trifluormetil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-trifluormetil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-trifluormetil-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluormetil-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-trifluormetil-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina;
(3S)-3-aminometil-5-metil-6-fenoksi-heksanska kiselina; i
(3S)-3-aminometil-6-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina.
[image]
Spoj sa strukturom 64 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 63 primjenom tretmana spoja 63 s vodikom pri 50 psi u prisutnosti katalizatora kao što je Raney nikal, te u prisutnosti baze kao što je trietil amin u organskaom otapalu, na primjer, metanolu. Dobiveni produkt je nakon toga tretiran s vodenom otopinom kiseline kao što je 6 N HCl pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa. Dobivena smjesa može biti podvrgnuta kromatografiji s ionskom izmjenom kako bi se izolirao produkt 64.
Spoj sa strukturom 63 može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 62B primjenom tretmana s odgovarajućim bazama, kao što su: natrijev hidrid, n-butil litij i slično, ali bez ograničenja na njih, i alkilirajućim reagensom kao što je t-butilbromacetat ili benzilbromacetat u otapalo kao što DMSO i THF ili sličnom. Preferirano se reakcija provodi tretiranjem otopine spoja sa strukturom 62B u THF-u s natrijevim hidridom i alkilacijom rezultirajućeg aniona s t-butilbromaceatom.
Spoj sa strukturom 62B može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 62A primjenom tretmana s natrijevim kloridom u otapalu kao što je vodena otopina DMSO-a pri temperaturi koja se kreće između 50°C i temperature refluksa.
Spoj sa strukturom 62A može biti pripravljen iz spoja sa strukturom 61 primjenom tretmana s odgovarajućim alkilmetalnim halidom, kao što je alkillitijev reagens ili organomagnezijev halid u otapalu kao što je THF ili eter u prisutnosti bakrovih soli kao što su bakrov jodid i bakrov bromid dimetilsulfid, ali bez ograničenja na njih. Alternativno, reakcija može biti provedena tretmanom nitrila u otapalu kao što je eter s alkilmagnezijevim kloridom, pri sobnoj temperaturi ili manjoj.
*spoj kao što je 61 može biti pripravljen primjenom postupaka poznatih iz literature za kondenzciju izobutilaldhida i metilcijanoacetata.
[image]
Dvostruko razgranati 3-supstituirani GABA analozi 72 mogu biti pripravljeni u dva koraka iz azida 71 primjenom hidrogenacije azida 71 u prisutnosti katalizatora od plemenitog metala kao što je 5% paladij na ugljiku i hidrolizom dobivenog laktama s jakom kiselinom kao što je 6 N HC1 uz refluks. Konačni produkt 72 može nakon toga biti izoliran uz upotrebu kromatografije s ionskom izmjenom.
Spoj 71 može biti pripravljen u dva koraka tretmanom laktona kao što je 70 s HBr-om u otapalu kao što je etanol pri temperaturi od 0°C i podvrgavanjem dobivenog bromida reakciji s natrijevim azidom u otapalu kao što je dimetil-sulfoksid pri temperaturi između 10°C i 80°C.
Lakton 70 može biti pripravljen u dva koraka oksidacijom spoja, kao što je 69, s oksidansom kao što je natrijev perjodat u prisutnosti katalitičke količine rutenijevog triklorida u otapalu kao što je acetonitril pri temperaturi koja se kreće između 0°C i 100°C, te tretmanom dobivenog spoja s kalijevim karbonatom u metanolu pri temperaturama između 25°C i 70°C, a nakon toga tretmanom s kiselinom kao što je p-toluensulfonska kiselina u otapalu kao što je THF uz refluks ili s vodenom otopinom kiseline, kao što je HCl u vodi pri ambijentnoj temperaturi.
Spoj kao što je 69 može biti pripravljen redukcijom spoja kao što je 68 s hidridnim redukcijskim sredstvom, kao što je litijev aluminij hidrid u otapalu kao što je eter ili THF i reakcijom dobivenog alkohola s acilirajućim sredstvom kao što je anhidrid octene kiseline u prisutnosti baze kao što je trietil amin ili piridin ili sličnim.
Spojevi sa strukturom 68 mogu biti pripravljeni reakcijom spoja kao što je 67 s vodikom na približno 50 psi u prisutnosti katalizatora od plemenitog metala kao što je 5% paladij na ugljiku u otapalu kao što je etanol. Spoj prikazan formulom 67 može biti pripravljen reakcijom spoj sa strukturom 66 s otopinom etanola zasićenom s plinom bromovodikom. Spoj kao što je 66 može biti pripravljen iz spoja kao što je 65 primjenom tretmanom takvog spoja s jakom bazom kao što je litijev diizopropil amin u otapalu kao što je THF pri temperaturi od –78°C, te reakcijom dobivenog aniona sa spojem kao što je benzil bromid ili benzil jodid.
Spojevi sa strukturom 66 (R = H ili niži alkil) mogu biti pripravljeni u optičkom obliku primjenom postupaka koji su poznati u literaturi (Davies, J. Org. Chem., 1999; 64 (23): 8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49 (20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10 (7): 1369 1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114 (20): 7652-60).
Specifični primjeri
[image]
1-benzil-4-hidroksimetil-pirolidin-2-on 74
Natrijev borhidrid (8,0 g, 0,211 mol) je dodan u otopinu metil-benzil-5-okso-3-pirolidnkarboksilata 73 (vidjeti Zoretic i suradnici, J. Org. Chem., 1980; 45: 810-814 za opći postupak sinteze) (32,0 g, 0,137 mol) u 1,2-dimetoksietanu (600 ml) i refluksiran tijekom 19 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, te je dodano 200 ml vode. Reakcija je prekinuta dodatkom 1 M limunske kiseline i smjesa je koncentriran pod smanjenim tlakom. Ostatak je ekstrahiran s diklormetanom, sušen pomoću magnezijevog sulfata i uparen do suha, čime je dobiveno 17,47 g, 62% alkohola 74 u obliku bistrog ulja. 1H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, lH), 3,10 (m, lH), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H). MS, m/z (relativni intenzitet): 207 [M+2H, 66%]. IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 i 698 cm-1.
l-benzil-4-jodmetil-pirolidin-2-on 75
U alkohol laktam 74 (11,18 g, 0,056 mol) u 210 ml toluena su dodani, trifenilfosfin (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) i jod (19,0 g, 0,075 mol). Nakon miješanja suspenzije tijekom 1,5 sati, matičnica je izlivena u drugu bocu. Žuti ljepljivi ostatak je ispiran dva puta s eterom, a otopine su sakupljene. Otapalo je upareno i ostatak je kromatografiran na silika gelu, eluiran sa smjesom aceton/heksan u omjeru 1:1, čime je dobiveno 7,92 g, 46% jodlaktama 75 u obliku žutog ulja. 1H NMR (CDC13) δ 7,25 (m, SH), 4,38 (d, 1H, J = 14,6), 4,46 (d, 1H, J = 14,6), 3,38 (dd, 1H, J = 7,8 i 2,2), 3,20 (dd, 1H, J = 5,6 i 4,4), 3,12 (dd, 1H, J = 7,3 i 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 i 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 10,5 i 9,7). MS, m/z (relativni intenzitet): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%]. IR 3027, 2917,1688, 1438, 1267 i 701 cm-1.
1-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 76
U miješanu suspenziju magnezija (0,50 g, 0,021 mol) u 15 ml suhog THF su, pod dušikom, dodani kristali joda i 2-brompentan (2,88 g, 0,019 mol). Nakon egzotermne reakcije koja je periodički hlađena u ledenoj kupelji, reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Dodano je osam millilitara Li2CuCl4 (načinjenog od 84 mg LiCl i 134 mg CuC12 u 10 ml suhog THF), pri 0°C, nakon čega je dokapavanjem dodan 1-benzil-4-jodmetilpirolidin-2-on 75 u 15 ml suhog THF-a, a dobivena suspenzija je ostavljena da se miješa pri 0°C tijekom 3 sata. Miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata prije nego li je reakcija prekinuta dodatkom zasićene otopine amonijevog klorida. Voda je dodana da bi se otopio nastali talog, a otopina je nakon toga ekstrahirana s eterom i sušena pomoću magnezijevog sulfata. Otapalo je upareno pod vakuumom, a ostatak je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje sa smjesom aceton/heksan u primjeru 1:1, čime je dobiveno 1,13 g, 69% 1-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 76. 1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3. 32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativni intenzitet): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 77
Trogrla tikvica od 250 ml opremljena s kondenzatorom sa suhim ledom je ohlađena na –78°C. Amonijak (80 ml) je kondenziran u boci i dodan je l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) u 15 ml THF-a. Svježe izrezana natrijeva zrnca su dodavana sve dok se nije zadržala tamno plava boja. Kupel za hlađenje je uklonjena i reakcija je miješana pri temperaturi refluksa (-33°C) tijekom 1 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom amonijevog klorida, a višak amonijaka je pušten da ispari. Dobiveni ostatak je razrjeđen s vodom, ekstrahiran s diklormetanom i sušen pomoću magnezijevog sulfata. Uparivanje otapala je praćeno kromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa smjesom aceton/heksan u omjeru 1:1, čime je dobiveno 0,94 g, 86% 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77. 1H NMR (CDC13) δ 6,25 (br, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/z (relativni intenzitet): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina (Primjer 3)
4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 77 (0,94 g, 0,007 mol) je otopljen u 70 ml 6 N HC1 i refluksiran tijekom 20 sati. Otopina je uparena pod vakuumom, a vodeni ostatak je stavljena u Dowex 50WX 8-100 (jako kiseli) smolu za ionsku izmjenu koja je bila ispirana s vodom HPLC čistoće. Kolona je eluirana, prvo s vodom sve dok eluens nije pokazivao konstantan pH, a nakon toga s 5% otopinom amonijevog hidroksida. Frakcije amonijevog hidroksida su uparene i prevedene u azeotropnu smjesu s toluenom. Bijela krutina je ispirana s acetonom, filtrirana i sušene u vakuum sušioniku tijekom 24 sata, čime je dobiveno 0,61 g, 59% aminokiseline. 1H NMR (CD3OD) δ 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H). MS, m/z (relativni intenzitet): 188 [M+H, 100%].
Primjer 4: Sinteza 3-aminometil-5,7-dimetil-oktanske kiseline
[image]
1-(4-metoksi-benzil)-5-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina metil-ester 79
U 4-metoksibenzilamin (42 g, 0,306 mol) u metanolu (40 ml) je pri 0°C dodan dimetil itakonat (48 g, 0,306 mol) u metanolu (13 ml). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 dana. U otopinu je dodan 1 N HC1, a nakon toga eter. Dva sloja su odijeljena i vodena faza je ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4). Nakon filtracije sredstva za sušenje željeni materijal 79 je istaložen iz otopine koja je skupljena i sušena pod vakuumom. 23,26 g, 29%. MS, m/z (relativni intenzitet): 264 [M+H, 100%]. Izračunato za C14H17N1O4 : C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32.
Nađeno: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-hidroksimetil-l-(4-metoksi-benzil)-pirolidin-2-on 80
NaBH4 (15 g, 0,081 mol) je pri sobnoj temperaturi dodan u porcijama u ester 79 u etanolu (600 ml). Nakon 4,5 sata je u reakcijsku smjesu pažljivo dodana voda (~200 ml) i otopina je miješana pri sobnoj temperature preko noći. Dobivena krutina je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentriran, čime je dobiven alkohol 80 u obliku ulja. 15,33 g, 81%. MS, m/z (relativni intenzitet): 235 [M+H, 100%].
4-jodmetil-1-(4-metoksi-benzil)-pirolidin-2-on 81
U alkohol 80 (12,9 g, 0,055 mol) u PhMe je dodan trifenilfosfin (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol) i jod (19 g, 0,075 mol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 5 sati. Dodana je zasićena vodena otopina natrijevog tiosulfata i dva sloja su odijeljena. Vodena faza je ekstrahirana s eterom, a skupljene organske faze su ispirane sa zasićenom vodenom otopinom soli, sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (6:1 do 4:1 toluen/aceton) ostatka je dala jodid 81 u obliku ulja. 11,9 g, 63%. MS, m/z (relativni intenzitet): 346 [M+H, 100%].
4-(2,4-dimetil-pentil)-l-(4-metoksi-benzil)-pirolidin-2-on 82
Korištena je procedura slična pripravi 1-benzil-4-(2-metil-pentil)pirolidin-2-ona 76, čime je dobiven 4-(2,4-dimetil-pentil)-1-(4-metoksi-benzil)-pirolidin-2-on u obliku ulja. 1,22 g, 29%. MS, m/z (relativni intenzitet): 304 [M+H, 100%].
4-(2,4-dimetil-pentil)-pirolidin-2-on 83
U laktam (1,17 g, 3,86 mmol) u MeCN (20 ml) je pri 0°C dodan cerijev amonij nitrat (4,2 g, 7,7 mmol) u H2O (10 ml). Nakon 50 minuta je dodana daljnja porcija cerijevog amonij nitrata (2,1 g, 3,86 mmol), a nakon 1 sata je smjesa adsorbirana na silika gelu i podvrgnuta flash kromatografiji, čime je dobiveno ulje. MS, m/z (relativni intenzitet): 183 [M+H, 100%].
3-aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina (primjer 4)
Korištena je procedura slična pripravi 3-aminometil-5-metiloktanske kiseline (primjer 3), čime je dobivena aminokiselina u obliku krutine. MS, m/z (relativni intenzitet): 202 [M+H, 100%].
Primjer 5: Sinteza (S)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline
[image]
(S)-4-hidroksimetil-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 84
U ester 33 (49 g, 0,198 mol) u EtOH (600 ml) je dodan natrijev borhidrid (22 g, 0,595 mol). Nakon 7 sati je pažljivo dodana 1 M limunska kiselina i, nakon što je došlo do vrenja, dodana je voda da bi se reakcija u potpunosti prekinula. Etanol je uklonjen pod smanjenim tlakom i dodan je etil acetat. Dobivena dva sloja su odijeljena, vodena faza je ekstrahirana s EtOAc, a skupljena organska faza je sušena (MgSO4) i koncentrirana, čime je dobiveno gusto ulje. MS, m/z (relativni intenzitet): [M+H, 100%].
(S)-4-jodmetil-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 85
Korištena je procedura slična jodiranju spoja 80, čime je dobiven jodid 85 u obliku ulja. 35,2 g, 56%. Izračunato za C13H16I1N1O1: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25. Nađeno: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-metil-pentil)-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 86
Korištena je procedura slična pripravi 1-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 76, čime je dobiven 2,71 g, 81,0% spoja 86 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%].
(S)-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 87
Korištena je procedura slična pripravi 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77, čime je dobiven 1,14 g, 72,8% spoja 87 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+1H+CH3CN, 90%].
Primjer 5: (S)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina
Korištena je procedura slična pripravi 3-aminometil-5-metiloktanske kiseline (primjer 3), čime je dobiveno 0,88 g, 74,3%, aminokiseline (primjer 5). 1H NMR (CD3OD) δ 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (brm, 1H), 1,50 (brm, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativni intenzitet): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+1H+CH3CN, 30%].
Primjer 6: Sinteza (S)-3-aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanske kiseline
[image]
(S)-4-(2-metil-pent-4-enil)-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 88
Korištena je procedura slična pripravi l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 76, čime je dobiven adukt 88 u obliku ulja. 6 g, 74%. MS, m/z (relativni intenzitet): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-hidroksi-2-metil-butil)-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 89
OsO4 (2 ml 4% tež. otopina u t-BuOH) je dodan u alken 88 (5,8 g, 0,021 mol) u THF/H2O (3:1, 100 ml). Nakon 1 sata je dodan natrijev perjodat (11,4 g, 0,053 mol). Nakon 2 sata je suspenzija filtrirana, a krutina je ispirana s diklormetanom. Filtrat je koncentriran, a ostatak kromatografiran (1:1 heksan/EtOAc), čime je dobiveno ulje. 4,2 g, 73%. MS, 772/z (relativni intenzitet): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-metoksi-2-metil-butil)-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 90
U alkohol 89 (2 g, 7,66 mmol) u DMSO-u (60 ml), je pri sobnoj temperaturi dodan NaH (368 mg, 60% u ulja). Nakon 30 minuta je dodan metil-jodid (1,08 g, 7,66 mmol) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je reakcijska smjesa razrjeđena s vodom (500 ml). Otopina je ekstrahirana s eterom, a skupljeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO4) i koncentrirani. Flash kromatografija (90% do 50% heksan/aceton) ostataka je dala produkt 90 u obliku ulja (1,1 g, 52%). MS m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(4-metoksi-2-metil-butil)-pirolidin-2-on 91
Korištena je procedura slična sintezi 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77, čime je dobiven laktam 91 u obliku ulja. MS m/z 186 (M+H, 100%).
Primjer 6: (S)-3-aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanska kiselina
Korištena je procedura slična sintezi iz primjera 3. Dobivena aminokiselina, izolirana pomoću kromatografije s ionskom izmjenom, je rekristalizirana iz smjese metanol/etil acetat, čime je dobiven spoj iz primjera 6 u obliku bijele krutine. MS m/z 204 (M+H, 100%). Izračunato za C10H21N1O3: C, 59,09; H, 10,41; N, 6,89. Nađeno: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
Primjer 7: Sinteza (S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanske kiseline
[image]
Dimetil-ester 2-metil-2-[(S)-5-okso-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-3-ilmetil]-malonske kiseline 92
U dimetil-metilmalonat (1,06 g, 7,29 mmol) u DMSO-u (7 ml) je pri sobnoj temperaturi dodan NaH (291 mg 60% disperzije u ulju). Nakon što je došlo do vrenja dodan je laktam 85 (2 g, 7,29 mol) u DMSO-u (5 ml). Nakon 1 sata je dodana voda i vodena otopina je ekstrahirana s eterom. Skupljena organski ekstrakti su sušeni (MgSO4) i koncentrirani. Flash kromatografija (1:1 heksan/aceton) ostatka je dala produkt u obliku ulja (1,7 g, 81%). MS m/z 348 (M+H, 100%).
Metil-ester 2-metil-3-[(S)-5-okso-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-3-il]-propionske kiseline 93
Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), voda (105 μl) i DMSO (5 ml) su grijani uz refluksiranje tijekom 2 sata. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je voda, te je vodena otopina ekstrahirana s eterom. Skupljeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO4) i koncentrirani. Flash kromatografija (80% do 66% heksan/aceton) ostatka je dala produkt u obliku ulja (160 mg, 40%). MS m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-hidroksi-2-metil-propil)-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 37
U ester 93 (4,82 g, 0,017 mol) u EtOH (100 ml) je dodan NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) i smjesa je grijana uz refluks tijekom 2,5 sata. Otopina je ohlađena na 0°C i 1 M limunska kiselina je pažljivo dodana praćena s vodom. Otopina je koncentrirana do polovice volumena i ekstrahirana s eterom. Skupljeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO4) i koncentrirani. Flash kromatografija (1:1 heksan/aceton) ostatka je dala produkt u obliku ulja (2,6 g, 59%). MS m/z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-fluor-2-metil-propil)-1-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 94
U DAST (1 g, 6,2 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) je pri –78°C dodan alkohol 37 u CH2Cl2 (10 ml). Nakon 1 sata na –78°C otopina je zagrijana do sobne temperature. Nakon 7 sati je u otopinu pažljivo dodana zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata i dva sloja su odijeljena. Organska faza je sušena (MgSO4) i koncentrirana. Flash kromatografija (90% do 66% heksan/aceton) ostatka je dala produkt u obliku ulja (600 mg, 37%). MS m/z 264 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-fluor-2-metil-propil)-pirolidin-2-on 95
Korištena je procedura slična pripravi 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2ona 77, čime je dobiven laktam u obliku ulja (242 mg, 68%). MS m/z 159 (M, 100%).
Primjer 7 (S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanska kiselina
Korištena je procedura slična sintezi iz primjera 3. Dobivena aminokiselina, izolirana kromatografijom s ionskom izmjenom, je rekristalizirana iz smjese metanol/etil acetat, čime je dobiven spoj iz primjera 7 u obliku bijele krutine. MS m/z 177 (M, 100%). Izračunato za C8H16F1N1O2:0,02 H2O: C, 54,11; H, 9,10;
N, 7,89. Nađen: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Primjer 8: Sinteza (S)-3-aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanske kiseline
[image]
(S)-4-(3-metoksi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirolidin-2-on 96
Korištena je procedura slična sintezi (S)-4-(4-metoksi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirolidin-2-on 90, čime je dobiven eter 96 u obliku ulja (90 mg, 37%). MS m/z 276 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-metoksi-2-metil-propil)-pirolidin-2-on 97
Korištena je procedura slična sintezi 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77, čime je dobiven 97 u obliku ulja (760 mg, 93%). MS m/z 171 (M+H, 100%).
Primjer 8 (S)-3-aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanska kiselina
Korištena je procedura slična sintezi iz primjera 3. Dobivena aminokiselina, izolirana kromatografijom s ionskom izmjenom, je rekristalizirana iz smjese metanol/etil acetat, čime je dobiven spoj iz primjera 8 u obliku bijele krutine. MS m/z 190 (M+H, 100%). Izračunato za C9H19N1O3: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Nađeno: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Druga skupina istaložena iz matičnice (omjer C5 izomera prema 1H NMR-u je bio 1:5). MS m/z 190 (M+H, 100%).
Primjer 9: Sinteza (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline hidroklorida
[image]
(R)-2,6-dimetil-non-2-en 98
U (S)-citronelil bromid (50 g, 0,228 mol) u THF-u (800 ml) je pri 0°C dodan LiCl (4,3 g) praćen s CuC12 (6,8 g). Nakon 30 minuta je dodan metilmagnezijev klorid (152 ml 3 M otopina u THF-u, Aldrich) i otopina je zagrijana do sobne temperature. Nakon 10 sati je otopina ohlađena na 0°C i dodana je zasićena vodena otopina amonijevog klorida. Dobivena dva sloja su odijeljena i vodena faza je ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane, čime je dobiveno ulje. 32,6 g; 93%. Korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. 13C NMR (100 MHz; CDC13) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
(R)-4-metil-heptanska kiselina 99
U alken 98 (20 g, 0,13 mol) u acetonu (433 ml) je tijekom 50 minuta dodavana otopina CrO3 (39 g, 0,39 mol) u H2SO4 (33 ml)/H2O (146 ml). Nakon 6 sati je dodana dodatna količina CrO3 (26 g, 0,26 mol) u H2SO4 (22 ml)/H2O (100 ml). Nakon 12 sati je otopina razrjeđena sa zasićenom vodenom otopinom soli, te je otopina ekstrahirana s eterom. Skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (gradijent od 6:1 do 2:1 heksan/EtOAc) je dala produkt 99 u obliku ulja. 12,1 g; 65%. MS, m/z (relativni intenzitet): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 100
U kiselinu 99 (19 g, 0,132 mol) i trietilamin (49,9 g, 0,494 mol) u THF-u (500 ml) je pri 0°C dodan trimetilacetilklorid (20 g, 0,17 mol). Nakon 1 sata je dodan LiCl (7,1 g, 0,17 mol) praćen s oksazolidinonom (30 g, 0,17 mol). Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu, te je nakon 16 sati filtrat uklonjen filtracijom, a otopina je koncentrirana pod smanjenim tlakom. Flash kromatografija (7:1 heksan/EtOAc) je dala produkt 100 u obliku ulja. 31,5 g; 79%. [α]D = 5,5 (c 1 u CHC13). MS, m/z (relativni intenzitet): 304 [M+H, 100%].
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 101
U oksazolidinon 100 (12,1 g, 0,04 mol) u THF-u (200 ml) je pri –50°C dodan NaHMDS (48 ml 1 M otopine u THF-u). Nakon 30 minuta je dodan t-butilbromaceat (15,6 g, 0,08 mol). Otopina je miješana tijekom 4 sata pri –50°C i nakon toga zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 16 sati je dodana zasićena vodena otopina amonijevog klorida i dva sloja su odijeljena. Vodena faza je ekstrahirana s eterom, a skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (9:1 heksan/EtOAc) je dala 12 g produkta 101 u obliku bijele krutine; 72%. [α]D = 30,2 (c 1 u CHCL3). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
4-terc-butil ester (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-jantarna kiselina 102
U ester 101 (10,8 g, 0,025 mol) u H2O (73 ml) i THF (244 ml) je pri 0°C dodana prethodno pomiješana otopina LiOH (51,2 ml 0,8 M otopine) i H2O2 (14,6 ml 30% otopine). Nakon 4 sata je dodano dodatnih 12,8 ml LiOH (0,8 M otopina) i 3,65 ml H2O2 (30% otopina). Nakon 30 minuta je dodan natrijev bisulfit (7 g), natrijev sulfit (13 g) i voda (60 ml), a nakon toga heksan (100 ml) i eter (100 ml). Dva sloja su odijeljena i vodeni sloj je ekstrahiran s eterom. Skupljene organske faze su koncentrirane u ulje koje je otopljeno u heptanu (300 ml). Dobivena krutina je uklonjena filtriranjem, a filtrat je sušen (MgSO4) i koncentriran, čime je dobiveno ulje (6 g, 93%) koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. MS, m/z (relativni intenzitet): 257 [M+H, 100%].
Terc-butil ester (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 103
U kiselinu 102 (3,68 g, 0,014 mol) u THF-u (100 ml) je pri 0°C dodan BH3Me2 (36 ml 2 M otopine u THF, Aldrich) nakon čega je otopina zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 15 sati je u otopinu pažljivo dodan led (u svrhu kontrole vrenja), praćen zasićenom vodenom otopinom soli. Otopina je ekstrahirana s eterom, a skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane pod smanjenim tlakom. Flash kromatografija (4:1 heksan/EtOAc) je dala alkohol 103 u obliku ulja (2,0 g, 59%). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18, 19,99, 14,56.
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-oktanske kiseline 104
U alkohol 103 (1,98 g, 8,1 mmol) u CH2C12 (40 ml) je pri sobnoj temperaturi dodan trietilamin (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) i tosil klorid (2,3 g, 0,012 mol). Nakon 14 sati je dodan HC1 i dva sloja su odijeljena. Vodena faza je ekstrahirana s eterom, a skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane. Flash kromatografija (95% heksan/EtOAc) je dala tosilat 104 u obliku ulja (2,94 g, 91%). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49.
Terc-butil ester (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105
Tosilat 104 (2,92 g, 7,3 mmol) i natrijev azid (1,43 g, 0,02 mol) su zagrijani na –50°C u DMSO-u (30 ml). Nakon 2 sata je otopina ohlađena na sobnu temperaturu i razrjeđena s vodom. Otopina je ekstrahirana s eterom, a skupljene organske faze su sušene (MgSO4) i koncentrirane, čime je dobiveno 1,54 g ulja, 79%. Dodatno pročišćavanje s flash kromatografijom (95% heksan/EtOAc) je dalo ulje. [α]D = -8,3 (c 1 u CHCl3). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82, 14,52.
(S)-4-((R)-2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 107 i terc-butil ester (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline 106
Azid 105 je tretiran s 5% Pd/C i mućkan pod atmosferom vodika tijekom 20 sati, tijekom čega je dodano dodatnih 200 mg 5% Pd/C. Nakon 6 sati je filtrat koncentriran, čime je dobiveno ulje za koje je pomoću 1H NMR-a nađeno da predstavlja smjesu primarnog amina 106 i laktama 107 (1,75 g), a korišteno je bez dodatnih pročišćavanja.
Primjer 9 (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina hidroklorid
Smjesa amina 106 i laktama 107 (1,74 g) je tretirana s 3 N HC1-om (40 ml) i otopina je grijana na 50°C tijekom 4 sata i nakon toga ohlađena na sobnu temperaturu. Nakon 12 sati je otopina koncentrirana, a ostatak je rekristaliziran iz etil acetata, čime je dobiveno 605 mg aminokiseline u obliku bijele krutine. MS, m/z (relativni intenzitet): 188 [M+H, 100%]. Izračunato za C10H21N1O2:H1Cl1 C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Nađeno: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
Primjer 10: Sinteza (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline
[image]
(S)-3,7-dimetil-okt-6-enil ester metanesulfonske kiseline 108
U S-(-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) i trietilamin (91 ml, 0,657 mol) u CH2Cl2 (800 ml) je pri 0°C dodan metansulfonil klorid (26 ml, 0,329 mol) u CH2Cl2 (200 ml). Nakon 2 sata na 0°C otopina je ispirana s HCl-om, a nakon toga sa zasićenom vodenom otopinom soli. Organska faza je sušena (MgSO4) i koncentrirana, čime je dobiveno ulje (60,5 g, 94%) koje je korišteno bez dodatnog pročišćavanja. 1H NMR (400 MHz; CDC13) 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(R)-2,6-dimetil-okt-2-en 109
U alken 108 (60 g, 0,256 mol) u THF (1 l) je pri 0°C dodan litijev alumnij hidrid (3,8 g, 0,128 mol). Nakon 7 sati je dodano 3,8 g litijevog aluminij hidrida i otopina je zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 18 sati je dodano 3,8 g litijevog aluminij hidrida. Nakon još 21 sati, reakcija je pažljivo prekinuta s limunskom kiselinom i otopina je razrijeđena dodatkom zasićene vodene otopine soli. Dobivene dvije faze su odijeljene, a organska faza je sušena (MgSO4) i koncentrirana, čime je dobiveno ulje koje je korišteno bez dodatnih pročišćavanja. MS, m/z (relativni intenzitet): 139 [M-H, 100%].
(R)-4-metil-heksanska kiselina 110
Korištena je procedura slična kao kod sinteze (R)-4-metil-heptanske kiseline 99, čime je dobivena kiselina u obliku ulja (9,3 g, 56%). MS, m/z (relativni intenzitet): 129 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heksanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 111
Korištena je procedura slična kao kod sinteze (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 100, čime je dobiven oksazolidinon 111 u obliku ulja (35,7 g, 95%). MS, m/z (relativni intenzitet): 290 [M+H, 100%].
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-il)-metanoil]-heptanske kiseline 112
Korištena je procedura slična kao kod priprave (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4- metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline terc-butil estera 101, čime je dobiven spoj 112 u obliku ulja (7,48 g; 31%).
4-terc-butil ester (S)-2-((R)-2-metil-butil)-jantarna kiselina 113
U ester 112 (7,26 g, 0,018 mol) u H2O (53 ml) i THF (176 ml) je pri 0°C dodana prethodno pomiješana otopina LiOH (37 ml 0,8 M otopine) i H2O2 (10,57 ml 30% otopine) i otopina je zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 2 sata je dodan natrijev bisulfit (7 g), natrijev sulfit (13 g) i voda (60 ml) i dva sloja su odijeljena, te je vodeni sloj ekstrahiran s eterom. Skupljene organske faze su koncentrirane u ulje koje je otopljeno u heptanu (200 ml). Dobivena krutina je uklonjena filtracijom, a filtrat je sušen (MgSO4) i koncentriran, čime je dobiveno ulje (4,4 g) koje je korišteno bez dodatnog pročišćavanja.
Terc-butil ester (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-heptanske kiseline 114
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 103, čime je dobiven alkohol 114 u obliku ulja (2,68 g, 69%). MS, m/z (relativni intenzitet): 216 [89%], 174 [M-(CH3)3C, 100%].
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-heptanske kiseline 115
U alkohol 114 (2,53 g, 0,011 mmol) u CH2C12 (140 ml) je pri 0°C dodan piridin (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) i tosil klorid (3,15 g, 0,016 mol), te je otopina zagrijana na sobnu temperaturu tijekom 3,5 sata, tijekom kojih su dodane dodatne količine DMAP i TsCl (3,15 g). Nakon 14 sati je dodan 1 N HC1 i dva sloja su odijeljena. Organska faza je nakon toga ispiran sa zasićenom vodenom otopinom soli ili
sušena (MgSO4) i koncentrirana. Flash kromatografija (95% do 86% heksan/EtOAc) je dala tosilat 115 u obliku ulja (1,53 g, 36%). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,37.
Terc-butil ester (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-heptanske kiseline 116
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105, čime je dobiveno 0,956 g ulja, 97%. MS, m/z (relativni intenzitet): 228 [M-N2, 80%].
(S)-4-((R)-2-metil-butil)-pirolidin-2-on 118 i terc-butil ester (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline 117
Azid 116 (689 mg) je tretiran s 20% Pd/C (90 mg) u THF-u (20 ml) i mućkan pod atmosferom vodika tijekom 36 sati. Katalizator je uklonjen filtracijom, a dobiveno ulje je korišteno bez dodatnih pročišćavanja.
Primjer 10 (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina
Smjesa amina 117 i laktama 118 je tretirana s 6 N HC1 i otopina je grijana na 50°C tijekom 17 sati, te nakon toga ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Dobiveno ulje je podvrgnuto kromatografiji s ionskom izmjenom (Dowex, jako kisela smola) uz upotrebu 5% amonijevog hidroksida, čime je dobivena kremasta krutina koja je rekristalizirana iz smjese metanol/etil acetata, čime je dobivena (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina, primjer 10. MS, m/z (relativni intenzitet): 174 [M+H, 100%]. Izračunato za C19H19N1O2. C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08. Nađeno: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
Primjer 11: Sinteza (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline
[image]
(S)-2,6-dimetil-non-2-en 119
CuC12 (5,36 g, 39,7 mmol) i LiCl (3,36,80,0 mmol) su zajedno miješani u suhom THF-u (40 ml) tijekom 15 minuta. Dobivena otopina je pri 0°C i pod atmosferom dušika dodana u metilmagnezijev klorid, 3,0 M u THF (168 ml), i miješana na toj temperaturi tijekom 15 minuta. U reakcijsku suspenziju je polako dodan (R)-(-)-citronelil bromid (55,16 g, 251,8 mmol) u THF-u (100 ml) i miješan na 0°C tijekom 2,5 sata. Suspenzija je zagrijana na sobnu temperaturu, a miješanje je nastavljeno tijekom dodatnih sat vremena. Smjesa je ohlađena na 0°C i dodana je zasićena otopina amonijevog klorida. Suspenzija je nakon toga ekstrahirana u eteru, ispirana s vodom i sušena pomoću MgSO4. Otopina je koncentrirana pod smanjenim tlakom, čime je dobiveno 36,3 g; 94% (S)-2,6-dimetil-non-2-ena u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-1H+CH3CN, 45%].
(S)-4-metil-heptanska kiselina 120
U (S)-2,6-dimetil-non-2-en 119 (39,0 g, 253,2 mmol) u acetonu (1l) je tijekom 1,5 sati pri 0°C dokapavanjem dodavan Jonesov reagens (2,7 M, 600 ml) i reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je ulivena u zasićenu otopinu Na2SO4 i ekstrahirana s eterom. Smjesa je ispirana sa zasićenom vodenom otopinom soli i koncentrirana in vacuo. Uljasti ostatak je otopljen u metanolu
(70 ml) i 1 M NaOH (700 ml) i nakon toga miješan tijekom 30 minuta. Vodena otopina je ispirana s CH2Cl2, zakiseljena s 10% HC1 i ekstrahirana s CH2Cl2. Otopina je sušena pomoću MgSO4 i koncentrirana do suha, čime je dobiveno 24,22 g; 66% (S)-4-metil-heptanske kiseline u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 121
Korištena je procedura slična kao kod priprave (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 100, čime je dobiveno 6,2 g (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 121; 80,0%, u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+lH+CH3CN, 60%].
Terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 122
n-BuLi, 1,6 M u heksanu (18,0 ml, 30,1 mmol), je pod dušikom pri -5°C dodan dokapavanjem u otopinu diizopropilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) u suhom THF-u (50 ml), pri čemu je za vrijeme dodavanja temperatura održavana iznad 0°C. Smjesa je ostavljena da se miješa na -5°C tijekom 20 minuta i nakon toga ohlađena do –78°C. Spoj 121 (7,6 g, 25,1 mmol) u suhom THF-u (12 ml) je dodan u LDA otopinu i smjesa je miješana na -78°C tijekom 30 minuta. U reakcijsku smjesu je dodan t-butilbromacetat (4,8 ml, 32,6 mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom 2 sata pri -78°C. Smjesa je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana tijekom dodatnih 18 sati. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićene otopine NaH2PO4, ekstrahirana s etilacetatom i sušena pomoću MgSO4. Otopina je koncentrirana, čime je dobiven kruti ostatak koji je otopljen u vrućem heksanu. Otopina heksana je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu prije daljnjeg hlađenja u ledenoj kupelji. Dobiveni talog je skupljen i pušten da se suši na zraku, čime je dobiven spoj 122 u obliku bijele pahuljičaste krutine. 4,3 g; 41%. MS, m/z (relativni intenzitet): 362 [M-C(CH3) 3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
(S)-2-((S)-2-metil-pentil)-jantarna kiselina 4-terc-butil ester i (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 123
U ester 122 u smjesi THF-a (203,0 ml) i vode (61,0 ml) je pri 0°C dodana prethodno pomiješana otopina 30% H2O2 (12,2 ml) i LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Dobivena otopina je miješana na 0°C tijekom 4 sata. U reakcijsku smjesu je dodan natrijev bisulfit (7 g), natrijev sulfit (13 g) i voda (60 ml). Nakon toga je dodana smjesa eter/heksan u omjeru 1:1 (200 ml) i organska faza je odijeljena. Vodena faza je ekstrahirana s eterom, a skupljeni organski ekstrakt je sušen pomoću MgSO4 i koncentriran in vacuo. Ostatak je otopljen u heptanu i pušten da se miješa tijekom 5 minuta. Dobiveni talog je filtriran i filtrat je koncentriran do suha, čime je dobiven produkt u obliku ulja.
Terc-butil ester (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 123
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 103, čime je dobiven spoj 123 u obliku ulja. 4,0 g; 76,0%. MS, m/z (relativni intenzitet): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
Terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-oktanske kiseline 124
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-oktanske kiseline 104, čime je dobiveno 6,9 g spoja 124. MS, m/z (relativni intenzitet): 343 [M-C(CH3)3+1H, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%].
Terc-butil ester (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-heptanske kiseline 125
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil ester (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105, čime je dobiveno 2,9 g; 66% spoja 125 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 212 [M-C(CH3)3-1H, 45%].
Terc-butil ester (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline 126
Smjesa spoja 125 (2,8 g, 10,4 mmol) i 10% Pd/C (1,0 g) u metanolu (50,0 ml) je hidrogenirana pri 41 PSI tijekom 96 sati. Otopina je filtrirana, čime je dobiveno 1,7 g sirovog spoja 126 koji je korišten u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja. MS, m/z (relativni intenzitet): 244 [M +1H, 100%], 285 [M+1H+CH3CN, 25%].
Primjer 11 (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina
Korištena je procedura slična kao kod priprave iz primjera 10 za (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptansku kiselinu, čime je dobiveno 380 mg spoja iz primjera 11; 29,0%. 1H NMR (CD3OD) δ 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7,6, 5,1Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); MS, m/z (relativni intenzitet): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%].
Primjer 12: Sinteza (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline
[image]
(S)-2,6-dimetil-okt-2-en 127
(R)-(-)-citronelil bromid (49,1 g, 224,2 mmol) je tijekom 45 minutnog vremenskog perioda pri 0°C dokapavanjem dodavan u 1,0 M otopinu LAH u THF-u (336 ml, 336 mmol). Miješanje je nastavljeno tijekom dodatna 4 sata pri 0°C. Reakcija je polako ugašena sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, praćene s dodatkom etera (100 ml). Dobivena bijela gusta suspenzija je filtrirana, a filtrat je sušen pomoću MgSO4. Otopina je koncentrirana pod smanjenim tlakom, čime je dobiveno 26,2 g; 83% spoja 127 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 180 [M-1H+CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
(S)-4-metil-heksanska kiselina 128
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 120, čime je dobiveno 15,9 g spoja 128 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-1H+CH3CN, 70%].
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heksanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 129
Korištena je procedura slična kao kod priprave (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 121, čime je dobiveno 35,0 g sirovog (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heksanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 129 u obliku ulja. Spoj je korišten u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja. MS, m/z (relativni intenzitet): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+1H+CH3CN, 20%].
Terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-heptanske kiseline 130
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 122, čime je dobiveno 4,6 g, 25,4% spoja 130 u obliku bijele krutine. MS, m/z (relativni intenzitet): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%].
Terc-butil ester (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-heptanske kiseline 131
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 123, čime je dobiveno 1,2 g, 52,1% spoja 131 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%], 216 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 95%].
Terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-heptanske kiseline 132
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-oktanske kiseline 104, čime je dobiveno 2,1 g spoja 132 u obliku ulja. Produkt je korišten u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja. MS, m/z (relativni intenzitet): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85%], 370 [M-C (CH3)3+1H +CH3CN, 65%].
Terc-butil ester (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-heptanske kiseline 133
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105, čime je dobiveno 0,76 g, 54,0% spoja 133 u obliku ulja. MS, m/z (relativni intenzitet): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%]
Terc-butil ester (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline 134
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5S)-3-aminometil-5-metiloktanske kiseline 126, čime je dobivena 0,62 g spoja 134 u obliku ulja. Produkt je korišten u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja. MS, m/z (relativni intenzitet): 230 [M+1H, 100%], 271 [M+1H +CH3CN, 45%].
Primjer 12 (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina
Korištena je procedura slična kao kod priprave iz primjera 11, čime je dobivena (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline (0,3 g, 65,1%) u obliku bijele krutine. 1H NMR (CD3OD) 2,80-3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/z (relativni intenzitet): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. MS, m/z (relativni intenzitet): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H +CH3CN, 20%].
Primjer 13: Sinteza (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline hidroklorida
[image]
(R)-4-metil-oktanska kiselina 136
Litijev klorid (0,39 g, 9,12 mmol) i bakar(I) klorid (0,61 g, 4,56 mmol) su pomiješani u 45 ml THF-a pri ambijentnoj temperaturi i miješani tijekom 15 minuta, nakon čega je smjesa ohlađena na 0°C, prilikom čega je dodan etilmagnezijev bromid (1 M otopina u THF, 45 ml, 45 mmol). (S)-citronelil bromid (5,0 g, 22,8 mmol) je dodan dokapavanjem i otopina je puštena da se polako zagrije do ambijentne temperature uz miješanje preko noći. Reakcijska je prekinuta opreznim dodavanjem zasićene otopine NH4Cl (aq) i miješana tijekom 30 minuta s Et2O i zasićenom otopinom NH4Cl (aq). Faze su odijeljene i organska faza je sušena (MgSO4) i koncentrirana. Sirovi produkt je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
U otopinu alkena 135 (3,8 g, 22,8 mmol) u 50 ml acetona je pri 0°C dodan Jonesov reagens (2,7 M u H2SO4 (aq), 40 ml, 108 mmol) i otopina je puštena da se polako zagrije do ambijentne temperature uz miješanje preko noći. Smjesa je razdijeljena između Et2O i H2O, faze su odijeljene i organska faza je ispirana sa zasićenom vodenom otopinom soli, sušena (MgSO4) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen pomoću flash kromatografije (8:1 heksan:EtOAc), čime je dobiveno 2,14 g (59%) kiseline 136 u obliku bezbojnog ulja: LRMS: m/z 156,9 (M+); 1H NMR (CDCl3): δ 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Jonesov reagens je pripravljen kao 2,7 M otopina kombiniranjem 26,7 g CrO3, 23 ml H2SO4, i razrijeđivanjem s H2O na 100 ml.
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-oktanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 137
U kiselinu 136 (2,14 g, 13,5 mmol) u 25 ml CH2Cl2 su pri 0°C dodane 3 kapi DMF-a, praćene s oksalilnim kloridom (1,42 ml, 16,2 mmol) što je rezultiralo naglim razvijanjem plina. Otopina je zagrijana na temperaturu okoliša, miješana 30 minuta i koncentrirana. Za to vrijeme je u otopinu oksazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) u 40 ml THF-a, pri -78°C, dokapavanjem dodan n-butillitij (1,6 M otopina u heksanu, 9,3 ml, 14,9 mmol). Smjesa je miješana tijekom 10 minuta za vrijeme čega je dokapavanjem dodan kiseli klorid u 10 ml THF-a. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta pri –78°C, nakon čega je zagrijana na temperaturu okoliša, te je reakcija prekinuta dodatkom zasićene otopine NH4Cl. Smjesa je razdijeljena između Et2O i zasićene otopine NH4Cl (aq), faze su odijeljena i organska faza je sušena (MgSO4) i koncentriran. Čime je dobiveno 3,2 g oksazolidinona 137 u obliku bezbojnog ulja. LRMS: m/z 318,2 (M+); 1H NMR (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Sirovi produkt je korišten bez dodatnog pročišćavanja.
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-nonanske kiseline 138
U otopinu diizopropilamina (1,8 ml, 12,6 mmol) u 30 ml THF-a je pri -78°C dodan n-butillitij (1,6 M otopina u heksanu, 7,6 ml, 12,1 mmol) i smjesa je miješana 10 minuta, za to vrijeme je dokapavanjem dodan oksazolidinon 137 (3,2 g, 10,1 mmol) u 10 ml THF-a. Otopina je miješana tijekom 30 minuta, dodan je t-butil bromacetat (1,8 ml, 12,1 mmol), brzim dokapavanjem pri -50°C i smjesa je puštena da se polako zagrije do 10°C tijekom 3 sata. Smjesa je razdijeljena između Et2O i zasićene otopine NH4Cl (aq), faze su odijeljene, a organska faza je sušena (MgSO4) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen pomoću flash kromatografije (16:1 do 8:1 heksan:EtOAc), čime je dobiveno 2,65 g (61%) estera 138 u obliku bezbojne kristalne krutine, točka tališta = 84-86°C. [α]D23+17,1 (c = 1,00, CHCl3); 1H NMR (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvint, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); 13C NMR (CDC13) δ 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Izračunato za C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Nađeno: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
(S)-2-((R)-2-metil-heksil)-jantarna kiselina 4-terc-butil ester 139
U otopinu estera 138 (2,65 g, 6,14 mmol) u 20 ml THF-a je pri 0°C dodana prethodno ohlađena (0°C) otopina LiOH monohidrata (1,0 g, 23,8 mmol) i vodikov peroksid (30 tež% vodena otopina, 5,0 ml) u 10 ml H2O. Smjesa je snažno miješana tijekom 90 minuta, nakon čega je zagrijana na temperaturu okoliša i miješana 90 minuta. Reakcija je prekinuta na 0°C dodatkom 100 ml 10% NaHSO3 (aq), nakon čega je ekstrahirana s Et2O. Faze su odijeljene, a organska faza je ispirana sa zasićenom vodenom otopinom soli, sušena (MgSO4) i koncentrirana. Sirova kiselina 139 je korištena bez pročišćavanja.
Terc-butil ester (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-nonanske kiseline 140
U otopinu nepročišćene kiseline 139 (6,14 mmol) u 30 ml THF-a je pri 0°C dodan kompleks boran-dimetil-sulfid (2,0 M otopina u THF-u, 4,6 ml, 9,2 mmol) i smjesa je puštena da se polako preko noći zagrije do ambijentne temperature. Dodatno je dodavan BH3-DMS sve dok kiselina nije bila u potpunosti neutralizirana (ca. 5 ml). Reakcija je prekinuta dodatkom MeOH, nakon čega je razdijeljena između Et2O i zasićene otopine NaHCO3 (aq). Faze su odijeljene, a organska faza je ispirana sa zasićenom vodenom otopinom soli, sušena (MgSO4) i koncentrirana, čime je dobiven alkohol 140. LRMS: m/z 226,1; 1H NMR (CDC13): δ 3,63 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 14,9,5,6 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m, 6H). Sirovi produkt je korišteni bez pročišćavanja.
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-nonanske kiseline 141
U alkohol 140 (6,14 mmol) u 30 ml CH2Cl2 je pri 0°C dodan DMAP (0,1 g), p-toluenesulfonil klorid (1,37 g, 7,2 mmol), a nakon toga je brzim dokapavanjem dodan trietilamin (1,8 ml, 13 mmol). Smjesa je odmah nakon dodatka zagrijana na temperaturu okoliša i miješana preko noći, čime nije postignuto kompletiranje reakcije. Smjesa je razdijeljena između Et2O i 1 N otopine HCl (aq), faze su odijeljene, a organska faza je ispirana sa zasićenom otopinom NaHCO3 (aq), sušena (MgSO4) i koncentrirana, čime je dobiven tosilat 141. Produkt je korišten bez dodatnih pročišćavanja.
Terc-butil ester (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-nonanske kiseline 142
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butil estera (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105, čime je dobiven azid 142 u obliku bezbojnog ulja. LRMS: m/z 200,1; 1H NMR (CDCl3): 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J= 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Primjer 13 (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina hidroklorid
Azid 142 (1,0 g) je hidrogeniran tijekom 15 sati pri 45 psi od H2 u prisutnosti 20% Pd/C, EtOH, čime je dobiven sirov amino ester 143 koji je koncentriran i korišten bez pročišćavanja. U amino ester 143 je dodano 6 ml 6 N otopine HCl (aq) i smjesa je grijana 90 minuta uz refluks, ohlađena i koncentrirana. Rekristalizacija iz smjese EtOAc:heksan je dala 0,38 g (45% od azida) (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline hidroklorida u obliku bezbojne kristalne krutine (HCl sol), a također je dobiven i drugi prinos od 82 mg (10% od azida). Točka tališta = 146-156°C. LRMS: m/z 200,1 (M+); 1H NMR (CDC13): δ 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H), 0,92 (m, 1H), 0,68 (m, 6H). Izračunato za C11H24NO2Cl : C, 55,57; H, 10,17; N, 5,89. Nađeno: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
Primjer 14: Sinteza (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline
[image]
(S)-kiselina 145 je pripravljena iz (R)-citronelil bromida prema ranije opisanoj proceduri za pripravu (R)-4-metil-oktanske kiseline 136. Prinos je bio usporediv, a 1H NMR spektar je bio identičan s onim od (R)-kiselinskog enantiomera. LRMS : m/z 158,9 (M+1).
Oksazolidinon 146 je pripravljena iz kiseline 145 primjenom ranije opisanog načina za dobivanje (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-oktanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 137. LRMS: m/z 290,1 (M-27); 1H NMR (CDC13): δ 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). t-butilni ester 147 je pripravljena od oksazolidinona 146 na način opisan za spoj 138. LRMS : m/z 348,1 (M-83).
Alkohol 149 je pripravljen od t-butil estera 147 primjenom ranije opisanog načina za dobivanje terc-butil ester (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-nonansku kiselinu 140. LRMS: m/z 156,9 (M-100); 1H NMR (CDCl3): δ 3,60 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
Primjer 14: (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina
(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-nonanska kiselina je dobivena iz spoja 149 primjenom ranije opisanog načina za dobivanje (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline hidroklorida. Na taj način dobivena sirova hidrokloridna sol je pročišćena primjenom kromatografije s ionskom izmjenom na Dowex 50WX8 50-100 mesh, smola H-oblika, uz upotrebu 10%-tnog NH4OH kao eluensa, čime je dobivena slobodna baza. Voštana krutina je ispirana dva puta s Et2O i sušena da bi se dobila amorfna bijela krutina, točka tališta = 144-146°C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); 1H NMR (CDC13): δ 2,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Primjer 15: Sinteza (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline
[image]
(R)-2,6-dimetilundek-2-en 153
Korištena je procedura slična kao kod priprave (S)-2,6-dimetil-non-2-ena 119, čime je dobiven spoj 153 u obliku bezbojnog ulja (20,16 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
(R)-4-metilnonanska kiselina 154
(R)-2,6-dimetilundek-2-en 153 (10,03 g, 55,03 mmol) je otopljen u acetonu (270 ml) i ohlađen na 0°C. Jonesov reagens (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 120 ml) je dodan dokapavanjem i reakcija je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu tijekom 18 sati. Reakcija je ulivena u smjesu voda/Na2SO4 (200 ml), a vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom (4 × 100 ml). Skupljeni organski dijelovi su sušeni pomoću MgSO4, filtrirani i upareni pomoću rotacionog uparivača, čime je dobiveno ulje. Nepročišćeno ulje je otopljeno u CH2Cl2 (400 ml) i ohlađeno na -78°C. Ozon je uvođen u reakcijsku smjesu sve dok nije postala plava kako bi se uklonili tragovi nečistoća (6E)(3S)-3,7-dimetilokta-1,6-dien. Dodan je dimetilsulfid (5 ml) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Otapalo je uklonjeno, a sirovi materijal je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje s 20% EtOAc/heksanom, čime je dobiveno ulje. Ulje je otopljeno u eteru (100 ml) i ekstrahirano s 10% NaOH (2 × 25 ml). Vodeni slojevi su skupljeni i ekstrahirani s eterom (50 ml). Vodeni sloj je ohlađen na 0°C i zakiseljen s HCl-om. Kiseli sloj je ekstrahiran s EtOAc (3 × 100 ml), a sakupljeni ekstrakti su sušeni pomoću MgSO4, filtrirani i upareni pomoću rotacionog uparivača, čime je dobiven spoj 154 u obliku ulja (6,86 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); [α]D = -11,4 (c1 u CHCl3).
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 155
Spoj 154 (6,504 g, 37,76 mmol) je otopljeni u THF-u (95 ml) i ohlađena na 0°C. Trietilamin (19,74 ml, 141,6 mmol) je dodan dokapavanjem, nakon čega je dokapavanjem dodan trimetilacetil klorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Gusta bijela suspenzija je miješana pri 0°C tijekom 90 minuta. Dodani su LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metil-5-fenil-1,3-oksazolidin-2-on (6,824 g, 38,51 mmol), i THF (70 ml) i reakcijska smjesa je puštena preko noći da se zagrije na sobnu temperaturu. Otapalo je upareno. Krutine su uvedene u EtOAc, odfiltrirane i obilno ispirane s EtOAc. Filtrat je ispiran s vodom (2 × 50 ml) i zasićenom vodenom otopinom soli. Organski dijelovi su sušeni pomoću MgSO4, filtrirani i upareni pomoću rotacionog uparivača. Sirovi materijal je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje s 10% EtOAc/heksan, čime je dobiven spoj 155 u obliku ulja (10,974 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,44-7,35 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,76 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 8H); [α]D = +34,1 (cl u KCl3).
Terc-butilni ester (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-dekanske kiseline 156
Korištena je procedura slična kao kod priprave terc-butilnog estera (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4- metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 122, čime je dobiven terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-dekanske kiseline 156 u obliku ulja (0,668 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (quin, J = 6,84 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, 1H), 1,68 (quin, J = 6,6 Hz, 1H), 1,50-1,32 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,90-0,86 (m, 9H); MS (APCI) m/z 348 (M+-97,100%); [α]D = +18,8 (cl u CHCl3).
4-terc-butil ester (S)-2-((R)-2-metil-heptil)-jantarne kiseline 157
Spoj 156 (5,608 b, 12,59 mmol) je otopljeni u THF/H2O (60 ml/14 ml) i ohlađen na 0°C. LiOH (1 N, 18,89 ml) i H2O2 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol) su pomiješani i nakon toga dokapavanjem dodani u reakcijsku smjesu koja je održavana na T < 5°C. Reakcijska smjesa je miješana pri 0°C tijekom 4 sata, a reakcija je prekinuta dokapavanjem Na2SO3 (6,3 g) i NaHSO3 (3,4 g) u 50 ml H2O. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 minuta i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahirana s EtOAc (3 × 100 ml), a skupljeni ekstrakti su sušeni pomoću MgSO4, filtrirani, i upareni pomoću rotacionog uparivača, čime je dobiveno ulje. Sirovi materijal je otopljen u EtOAc (10 ml) i dokapavanjem dodan u heptan (250 ml). Suspenzija je miješana tijekom 20 minuta, a krutine su filtrirane i ispirane s heptanom. Filtrat je ispiran s H2O na 60°C (100 ml), sušen pomoću MgSO4, filtriran i uparen pomoću rotacionog uparivača, čime je dobiven spoj 157 u obliku ulja (3,52 g). Materijal je direktno korišten u slijedećem koraku.
Terc-butil ester (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-dekanske kiseline 158
Spoj 157 (3,52 g, 12,3 mmol) je otopljeni u bezvodnom THF-u (123 ml) i ohlađen na 0°C. Dokapavanjem je dodan boran dimetilsulfid kompleks (10 M, 3,69 ml), a reakcijska smjesa je nakon toga zagrijana na sobnu temperaturu i miješana tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C, te je reakcija prekinuta dokapavanjem MeOH (20 ml). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 18 sati, a otapalo je uklonjeno uparivanjem pomoću rotacionog uparivača. Sirovi materijal je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje s 20% EtOAc/heksan, čime je dobiven spoj 158 (2,28 g, 68%) u obliku ulja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,65-3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 14,9, 7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+-56,100%).
Terc-butil ester (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-dekanske kiseline 159
Spoj 158 (2,27 g, 8,33 mmol) je otopljeni u CH2Cl2 (30 ml) i ohlađen na 0°C. Dodani su tosil klorid (1,91 g, 10,0 mmol) i katalitički DMAP, nakon čega je dokapavanjem dodan trietilamin (2,55 ml, 18,33 mmol). Reakcijska smjesa je nakon toga miješanu pri 0°C tijekom 18 sati. Otapalo je uklonjeno uparivanjem pomoću rotacionog uparivača (uklonjeno pod smanjenim tlakom), a sirovi materijal je ispiran s EtOAc i filtriran. Kruti dijelovi su ispirani s EtOAc, a filtrat je ispiran s 0,5 N HCl (20 ml) i zasićenom vodenom otopinom soli (30 ml), te sušen pomoću MgSO4, filtriran i uparen pomoću rotacionog uparivača. Ulje je kromatografirano na silika-gelu uz gradijentno eluiranje s od 5% EtOAc/heksan do 10% EtOAc/heksan, čime je dobiveno spoj 159 (3,399 g, 96%) u obliku ulja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 9,65, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,52, 5,37 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (dd, J = 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 14,9, 6,35 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,31-1,17 (m, 3H), 1,08-0,81 (m, 2H), 0,79-0,76 (m, 6H); [α]D = -10,1 (cl u CHCl3).
Terc-butil ester (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-dekanske kiseline 160
Spoj 159 (3,01 g, 7,05 mmol), natrijev azid (1,26 g, 19,40 mmol) i DMSO (12 ml) su pomiješani i grijani na 60°C tijekom 3 sata. EtOAc (100 ml) je dodan u reakcijsku smjesu i smjesa je filtrirana. Kruti dijelovi su ispirani s EtOAc (20 ml), a filtrat je uparen. Sirovi materijal je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje s 5% EtOAc/heksan, čime je dobiven spoj 160 u obliku ulja (1,86 g, 89%).
Terc-butil ester (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline 161
Otopina spoja 160 (1,86 g, 6,25 mmol) u THF-u (50 ml) je mućkana zajedno s 5% Pd/C u atmosferi vodika, te je tijekom 8 sati tri puta pod tlakom propuštan vodik kao plin za pročišćavanje. Katalizator je uklonjen filtracijom, a filtrat je uparen. Sirovi materijal je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje s metanolom, čime je dobiven spoj 161 u obliku ulja (1,21 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,70 (dd, J = 12,9, 4,40 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,5, 6,96,1H), 2,12 (dd, J = 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m, 4H), 1,14-1,07 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,86-0,82 (m, 6H).
Primjer 15 (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina
Spoj 161 (1,20 g, 4,44 mmol) je grijana tijekom 4 sata na 50°C u 3 N HCl (30 ml). Otapalo je upareno, a dobiveno ulje je ispirano s toluenom i upareno. Sirovi materijal je propušten kroz kolonu za ionsku izmjenu (Dowex 50WX8-100, jako kiselo) uz eluiranje s vodom i nakon toga s 0,5 N NH4OH. Izolirana je (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina u obliku bijele krutine (0,725 g, 75%): točka tališta = 174-175°C; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,83 (dd, J = 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 215 (M+, 10%), 174 (M+-41,100%); [α]D = -5,7 (c1,025 u H2O).
Primjer 16: Sinteza (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline
[image]
(S)-2,6-dimetil-undek-2-en 162
Otopina n-propilmagnezijev klorid/eter (2,0 M, 228 ml) je ohlađena na -20°C pod atmosferom N2. LiCl (3,87 g, 91,25 mmol), CuC12 (6,13 g, 45,63 mmol), i destilirani THF (456 ml) su pomiješani i miješani tijekom 30 minuta. Otopina Li2CuCl4 je dodana pomoću kanule u Grignardov reagens, a dobivena otopina je miješana tijekom 30 minuta na –20°C. R-(-)-citronelil bromid (50 g, 228,1 mmol) je otopljen u THF-u (60 ml) i dodan dokapavanjem u Grignardovu otopinu. Reakcijska smjesa je miješana pri 0°C tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na –40°C i reakcija je prekinuta dokapavanjem NH4Cl-a (sat'd, 200 ml). Slojevu su odijeljeni, a vodeni sloj je ekstrahiran s eterom (3 × 100 ml). Skupljeni organski dijelovi su sušeni pomoću MgSO4, filtrirani i upareni pomoću rotacionog uparivača, čime je dobiveno ulje. Sirovi materijal je kromatografiran na silika gelu uz eluiranje s heksanom, čime je dobiven spoj 162 u obliku bezbojnog ulja (9,15 g, 22%). 1H NMR (400
MHz, CDC13) δ 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
(S)-4-metilnonanska kiselina 163
Spoj 162 (7,97 g, 43,7 mmol) je otopljen u acetonu (214 ml) i ohlađen na 0°C. Jonesov reagens (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 95 ml) je dodan dokapavanjem i reakcijska smjesa je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je ulivena u smjesu voda/Na2SO4 (200 ml) i vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom (4 × 100 ml). Skupljeni organski dijelovi su sušeni pomoću MgSO4, filtrirani i upareni pomoću rotacionog uparivača, čime je dobiveno ulje. Nepročišćeno ulje je kromatografirano na silika gelu uz eluiranje s heksanom, čime je dobiven spoj 163 u obliku ulja (5,56 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); MS APCI m/z 170,9 (M-1, 100%).
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 164
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 155 s izuzetkom što je kao reaktant korištena (S)-4-metilnonanska kiselina 163 (5,56 g, 32,27 mmol), čime je dobiven spoj 164 u obliku ulja (10,70 g 100%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,42-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (quin, J = 6,78 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 7H), 0,90-0,84 (m, 8H).
Terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-dekanske kiseline 165
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 156, čime je dobiven spoj 165 u obliku krutine (4,25 g, 61%). MS (APCI) m/z 446 (M++1,10%), 390 (M+-55, 100%, -tBu).
4-terc-butil ester (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-jantarna kiselina 166
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 157 s izuzetkom da je kao reaktant korišten ester 165 (8,42 g, 18,89 mmol), čime je dobiven spoj 166 u obliku ulja (5,81 g). Materijal je direktno korišteni u slijedećem koraku. MS (APCI) m/z 285 (M-1, 100%).
Terc-butil ester (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-dekanske kiseline 167
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 158 s izuzetkom da je kao reaktant korišten 4-terc-butil ester (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-jantarne kiseline 166 (5,78 g, 20,18 mmol), čime je dobiven spoj 167 u obliku ulja (4,18 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,64-3,58 (m, 1H), 3,84-3,42 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/z 217 (M+-55, 50%, -tBu).
Terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-dekanske kiseline 168
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 159 s izuzetkom da je kao reaktant korišten terc-butil ester (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-dekanske kiseline 167 (4,164 g, 15,29 mmol), čime je dobiven spoj 168 u obliku ulja (4,17 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), (m, 11H), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 35 Hz, 3H).
Terc-butil ester (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-dekanske kiseline 169
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 160 s izuzetkom da kao reaktant korišten terc-butil ester (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-dekanske kiseline 168 (4,155 g, 9,74 mmol), čime je dobiven spoj 169 u obliku ulja (2,77 g, 96%). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30%, -N2), 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2).
Terc-butil ester (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline 170
Korištena je procedura slična kao kod priprave spoja 161 s izuzetkom da je kao reaktant korišten terc-butil ester (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-dekanske kiseline 169 (2,50 g, 8,405 mmol), čime je dobiven spoj 170 u obliku ulja (1,648 g, 72%). MS (APCI) m/z 272 (M++1, 100%).
Primjer 14 (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina
Korištena je procedura slična kao kod primjera 15 s izuzetkom da je kao reaktant korišten terc-butil (3S,5S)-3-(aminometil)-5-metildekanoat 170 (1,6 g, 6,00 mmol), čime je dobiven spoj iz primjera 16 u obliku bijele krutine (72%). MS (APCI) m/z 272 (M++1, 100%). Točka tališta = 174-175°C; 1H NMR (400 MHz, CD30D) 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 3,17 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 15,6, 8,80 Hz, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 7H), 1,78-1,03 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M++1,100%), 214 (M-1, 100%); [α]D = +21,4 (cl u MeOH).
Primjer 17: Sinteza (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina
[image]
(S)-2-benzil-3-metil-butan-1-ol 172
Ref. JACS 1997; 119: 6510. Amid 171.
Procedura za sinteza na veliko (S)-2-benzil-3-metilbutil estera octene kiseline 173 iz 171
U otopinu diizopropilamina (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekviv.) u THF-u (600 ml) je pri –78°C dodan n-butil litij (10 M u heksanu, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 ekviv.). Dobivena otopina je miješana tijekom 10 minuta i zagrijana na 0°C, te održavana na toj temperaturi tijekom 10 minuta. Kopleks boran-amonijak (31,65 g, 1,025 mmol, i 4,0 ekviv) je dodan u jednoj porciji i suspenzija je miješana pri 0°C tijekom 15 minuta, te pri 23°C tijekom 15 minuta, a nakon toga ohlađena na 0°C. Otopina amida 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 ekviv.) u THF-u je pomoću kanule dodavana u hladni hidrid tijekom 3 minute. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na 23°C, a nakon toga ohlađena na 0°C. Višak hidrida je neutraliziran polaganim dodatkom 3 N HCl (700 ml). Reakcijska smjesa je razrjeđena s vodenom otopinom HCl (3 N, 200 ml) i zasićenom vodenom otopinom soli, a nakon toga ekstrahirana s eterom (4 × 15 ml). Otopina etera je koncentriran do malog volumena, te je dodano 200 ml 2 N NaOH i smjesa je miješana pri 23°C tijekom 2,5 sata. Dodano je još etera i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je zasićen sa solju i ekstrahiran s eterom (3 × 200 ml). Skupljeni organski dijelovi su ispirani sa zasićenom vodenom otopinom soli i sušeni pomoću natrijevog sulfata. Ostatak je podvrgnut flash kromatografiji (pet. eter-25% eter-TEA), čime je dobiveno 50 g alkohola 172. NMR (CDCl3) δ 7,35-7,16 (m, 5H, C6H5), 3,55 (app. t, 2H,-CH2OH), 2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2,52 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) i 0,96 (d, 3H, CH3). 3,3 g uzorka je sačuvano za karakterizaciju, a ostatak je odmah acetiliran (trietilamin 50 ml, DMAP 4,6 g, anhidrida octene kiseline 32 ml) preko noći pri sobnoj temperaturu. Obrada je praćena s kromatografijom na silika gelu uz eluiranje s petrol eterom i nakon toga s 10% eter u petrol eteru, čime je dobiveno 62 g spoja 173. NMR (CDCl3) δ (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H,-CH2OAc), 2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2,51 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,99 (s, 3H, CH3C=O), 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) i CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CH3) i 0,95 (d, 3H, CH3).
(S)-acetoksimetil-4-metil-pentanska kiselina 174 i (S)-4-izopropil-dihidrofuran-2-on 175
Acetat 173 (15 g, 68,18 mmol) je otopljen u CH3CN (150 ml), tetraklor-ugljiku (150 ml) i vodi HPLC čistoće (300 ml) i miješan. Dodan je natrijev perjodat (262,50 g, 1220 mmol), a nakon toga rutenijev klorid (650 mg, 3,136 mmol). Nakon miješanja preko noći smjesa je razrjeđena s eterom i vodom i filtrirana kroz celit. Organski dio je odijeljen, a vodena faza je dodatno ekstrahirana s eterom. Nakon sušenja pomoću magnezijevog sulfata otapalo je upareno. U ostatak je dodan kalijev karbonat (42 g), a smejsa je refluksirana preko noći u metanolu (250 ml) i ohlađena na sobnoj temperaturi. Nakon uparivanja, dodana je voda kako bi se otopili kruti dijelovi, a konc. HCl je dodana kako bi se pH vrijednost podesila na 2. Dodan je Klorform je i smjesa je ekstrahirana preko noći. Organska faza je odijeljena, a vodenoj faza je dodatno ekstrahirana s kloroformom. Skupljeni organski ekstrakti su sušeni, upareni, a produkt je pročišćen na koloni sa silika gelom uz eluiranje spoja s 20% eterom u metilen kloridu. Razdvojene komponent su praćene pomoću TLC-a, a mrlje su detektirane s otopinom I2/KI. Razdvojene komponente su sakupljene, čime je dobiveno 4,6 g laktona 175. NMR (CDC13) δ 4,38 (dd, 1H, CHaHbO), 3,93 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,54 (dd, 1H, CHcCHdC=O), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) i CHcCHdC=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me)2), 0,92 (d, 3H, CH3) i 0,85 (d, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-benzil-4-izopropil-dihidro-furan-2-on 176
U otopinu (S)-β-(2-propil)-γ-butirolaktona 175 (11,68 g, 91,25 mmol) u 100 ml suhog THF je u atmosferi argona pri -78°C tijekom 3 do 5 minuta dodavan litijev bis(trimetilsilil) amid (1,0 M otopina u THF, 92 ml, 92 mmol). Sjesa je miješana tijekom 1 h, te je naglo dodana otopina benzil jodida (21,87 g, 100,37 mmol) u suhom THF-u. Miješanje je nastavljeno tijekom 1,5 sata i reakcija je prekinuta pri -78°C dodatkom zasićene vodene otopine soli i nakon toga etil acetata. Organska faza je odijeljena, a vodena faza je dodatno ekstrahirana s eterom. Kromatografija na silika gelu uz početno eluiranje s 5% metilen kloridom u petrol eteru i konačno s 10% eterom u petrol eter je dala 11,6 g željenog spoja, 58%. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,02 (app. t, 1H, CHaCHbO), 3,87 (dd, 1H, CHaHbO), 2,98 (d, 2H, ArCH2), 2,57 (q, 1H, BnCHC=O), 2,05 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,55 (m, 1H, CH(Me)2), 0,81 (d, 3H, CH3) i 0,72 (d, 3H, CH3).
Etilni ester (2R,3R)-2-benzil-3-bromometil-4-metil-pentanske kiseline 177
Lakton 176 (6,5 g, 29,8 mmol) je otopljen u apsolutnom etanolu (80 ml) i ohlađen u ledenoj kupelji. Bezvodni HBr je propuštan kroz otopinu tijekom 1 sata uz miješanje preko noći pri sobnoj temperaturi, dok nije postignuta suha atmosfera iznad reakcijske smjese. Smjesa je ulivena u ledeno hladnu smjesu petrol etera i zasićene vodene otopine soli. Organska faza je odijeljena, a vodena faza je dodatno ekstrahirana s petrol eterom. Skupljena organska otopina je uzastopce ispirana s hladnom vodom i sušena. Otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobiveno 7,0 g nepročišćenog spoja. NMR (CDC13) δ 7,27 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH3CH2O), 3,70 (dd, 1H, CHaHbBr), 3,55 (dd, 1H, CHaHbBr), 2,97 (m, 2H, ArCH2), 2,83 (q, 1H, BnCHC=O), 2,11 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,97 (m, 1H, CH(Me)2), 1,10 (t, 3H, CH3CH2O), 0,96 (d, 3H, CH3) i 0,93 (d, 3H, CH3).
Etilni ester (2R,3R)-2-benzil-3,4-dimetil-pentanske kiseline 178
Bromester 177 (7,25 g, oko 80% čist), u etanolu (100 mL) koji sadrži trietilamin (3,2 ml) je hidrogeniran preko noći u prisutnosti 20% Pd/C (1,0 g). Smjesa je filtrirana kroz celit, a kolač je ispiran s etanolom. Otapalo je upareno, a ostatak je uveden u eter, u kojem je odijeljena krutina (Et3N.HCl). Krutina je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentriran i procedura je ponovljena kako bi se uklonila sva hidrokloridna sol. Produkt je kromatografiran na koloni sa silika gelom uz eluiranje s petrol eterom, čime je dobiveno 3,35 g željenog debromiranog spoja. NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 5H, C6H5), 3,95 (m, 2H, CH3CH2O), 2,85 (m, 2H, ArCH2), 2,64 (q, 1H, BnCHC=O), 1,85 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,62 (m, 1H, CH(Me)2), 1,05 (t, 3H, CH3CH2O), 0,95 (d, 3H, CH3) 0,84 (d, 3H, CH3) i 0,82 (d, 3H, CH3). MS je dala 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1), i druge kod 203. Dodatnim eluiranjem s eterom je dobiven lakton (2,25 g) koje je prenijet iz prethodnog koraka.
(2R,3R)-2-benzil-3,4-dimetil-pentil-ester octene kiseline 179
Etilni ester 178 (3,20 g, 12,85 mmol) je otopljen u bezvodnom eteru i ohlađen u ledenoj kupelj pod inertnom atmosferom. Dodan je litijev aluminij hidrid (500 mg, 13,15 mmol) i suspenzija je miješana pri sobnoj temperature preko noći. Višak LAH je uklonjen pažljivim dodavanjem etil acetata za vrijeme miješanja reakcijske smjese u ledenoj kupelji. Oprezno je dodan zasićeni natrijev sulfate kako bi koagulirao aluminijev oksid koji se javio pri sobnoj temperature u obliku bijelog taloga. Reakcijska smjesa je razrijeđena s metilen kloridom, a bezvodni natrijev sulfat je dodan kako bi osušio smjesu. Nakon filtracije, otopina je koncentriran, čime je dobiveno 3,0 g ulja. Materijal (3,0 g) je otopljen u diklormetanu (30 ml) i trietilaminu (2,5 ml), te su dodani DMAP (200 mg) i anhidrid octene kiseline (1,5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata i razrjeđena s eterom. Otopina etera je ispirana s odljevkom, 1 N HCl, zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, zasićenom vodenom otopinom soli i sušena. Otopina je koncentriran in vacuo, čime je dobiven acetoksi spoj 179 3,16 g. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5), 4,03 (m, 2H, CH3CH2O), 2,69 (m, 2H, ArCH2), 2,09 (m, 1H, BnCHCH2O), 2,02 (s, 3H, CH3C=O), 1,68 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2, 1,23 (m, 1H, CH(Me)2), 0,87 (d, 3H, CH3), 0,84 (d, 3H, CH3) i 0,81 (d, 3H, CH3).
(R)-4-((R)-1,2-dimetil-propil)-dihidro-furan-2-on 180
U otopinu aromatskog spoja 179 (5,0 g, 20,16 mmol) u acetonitrilu (60 ml) HPLC čistoće, tetraklorugliku (60 ml) i vodi (120 ml) je dodan natrijev perjodat (86,24 g, 403,32 mmol, 20 ekviv.), a nakon toga RuCl3 (414 mg, 10 mol %). Smjesa je snažno miješana preko noći pri sobnoj temperaturi i razrjeđena s metilen kloridom (400 ml). Smjesa je filtrirana kroz celit kako bi se uklonio kruti talog. Organski dio je odijeljen, a vodena faza je dodatno ekstrahirana s metilen kloridom. Nakon skupljanja, organski dijelovi su koncentrirani, a ostatak je otopljen u eteru i stavljen u kolonu od Florisila. Spoj je eluirana s 3% metanolom u eteru, uparen dok nije dobivena pasta koje je otopljena u metanolu (100 ml). Dodan je kalijev karbonat (8,0 g) i smjesa je refluksiran tijekom 6 sati. Otapalo je upareno, a kruti ostatak je otopljen u vodi. pH je podešen na 2 pažljivim dodavanjem koncentrirane otopine HCl-a za vrijeme miješanja i hlađenja u kupelji leda i vode. U otopinu je dodan kloroform (200 ml) uz miješanje preko noći pri sobnoj temperaturi. Organska faza je odijeljena, a vodeni dio je dodatno ekstrahiran s kloroformom. Nakon sušenja, otapalo je upareno, čime je dobiveno 5,0 g laktona 180. NMR (CDC13) δ 4,36 (app. t, 1H, CHaHbO), 3,85 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,46 (m, 2H, CHcCHdC=O), 2,13 (m, 2H, CHCH2C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me)2), 1,35 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2), 0,86 (d, 3H, CH3) i 0,72 (t, 3H, CH3).
Etilni ester (3R,4R)-3-bromometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina 181
Lakton 180 (5,0 g) je otopljen u apsolutnom etanolu (25 ml) i kroz otopinu je propuštan argon. Za vrijeme hlađenja u kupelji leda i vode, kroz smjesu je tijekom 45 minuta propuštan bezvodni plin HBr i smjesa je puštena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je ulivena u smjesu led-slana voda i heksan. Organska faza je odijeljena, a vodena faza je dodatno ekstrahirana s heksanom. Skupljeni organski ekstrakti su sušeni i upareni. Flash kromatografija s 10% eterom u petrol eteru na koloni silika gela je dala 3,54 g bromestera 181. NMR (CDC13) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3,41 (dd, 1H, CHcCHbBr), 2,54 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,44 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,22 (m, 1H, O=CCH2CHCH2Br), 1,67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2), 1,37 (m, 1H, CH(Me)2), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O), 0,94 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0,81 (d, 3H, ((CH3)2) CHCH3CH) i 0,79 (d, 3H, ((CH3)2) CHCH3CH).
Etilni ester (3R,4R)-3-azidometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 182 i primjer 17 (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina
Bromester 181 (3,54 g, 13,34 mmol), natrijev azid (1,04 g, 16,13 mmol) u bezvodnom DMF-u (8,0 ml) su miješani preko noći pri sobnoj temperaturi. Dodani su voda (16 ml) i heksan, organski dio je odijeljen, a vodeni dio je dodatno ekstrahirana s heksanom. Ekstrakt je sušen i uparen, čime je dobiveno 3,0 g azido estera. NMR (CDC13) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O), 3,48 (dd, 1H, CHaCHbN3), 3,21 (dd, 1H, CHcCHbN3), 2,34 (m 2H, CHaHbC=O), 2,20 (m, 1H, O=CCH2CHCH2N3), 1,60 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2). Spoj je podvrgnut hidrogenaciji (HPL, 66480 × 100). Sirovi hidrogenirani produkt je otopljen u 6 N HCl i refluksiran preko noći. Otapalo je upareno in vacuo, a ostatak je preveden u azeotropnu smjesu s toluenom. Sirovi produkt je dodatno pročišćen punjenjem u kolonu za kromatografiju s ionskom izmjenom (Dowex 50Wb × 8-100), ispiran s vodom HPLC čistoće do neutralnosti eluensa, nakon čega je spoj eluiran s 0,5 N otopinom NH4OH. Kristalizacija iz metanola je dala 720 mg produkta. NMR (CD3OD) δ 3,04 (dd, 1 H, CHaHbNH2), 2,82 (dd, 1H, CHcCHbNH2), 2,52 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,40 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2,07 (m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2), 1,67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2), 1,35 (m, 1H, CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2), 0,88 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) i 0,83 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [α]D –5,3 (c, MeOH, 1,9 mg/ml) Izračunato za C9H19NO2: C 62,39, H 11,05, N 8,08. Nađeno C 62,01, H 11,35, N 7,88. MS je dao ione kod 215 (M + CH3CN), 197 (M + Na+), 174 (M + H+). Analiza derivata pomoću HPLC-a s obrnutom fazom, Hypersil BDS C18 5 mikrona i mobilnom fazom 50/50 CH3CN-voda s 0,1% TFA je pokazala 99,93% čistoću u retencijskom vremenu od 8,21 minute.
Primjeri 18-20: Sinteza 3-aminometil-4-izopropil-heptanske kiseline
[image]
Metilni ester 2-cijano-4-metil-2-pentenske kiseline 61
Otopina izobutiraldehida (30,0 g, 416 mmol), metil-cijano-acetata (20,6 g, 208 mmol), amonijevog hidroksida (3,2 g, 41,6 mmol) i octene kiseline (5,0 g, 83,2 mmol) u 500 ml toluena je grijana tijekom 12 sati uz refluks pod Dean-Starkovom zamkom. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahirana sa zasićenom otopinom NaHSO3 (3 × 100 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (3 × 100 ml) i 100 ml zasićene vodene otopine soli. Organski sloj je sušen pomoću Na2SO4, a otapalo je upareno. Uljasti ostatak je destiliran pod visokim vakuumom (0,5 mm Hg, točka vrelišta = 115-120°C), čime je dobiveno 28,8 g metil-estera 2-cijano-4-metil-2-pentenske kiseline 61 u obliku ulja (90% prinos).
Metil-ester 2-cijano-3-izopropil-heksanska kiselina 183
2,0 M otopina propil magnezijevog klorida u Et2O (9,8 ml, 19,6 mmol) je dodana u otopinu 2-cijano-4-metil-2-pentenske kiseline (3,0 g, 19,6 mmol) u 50 ml THF-a, koja je ohlađena pod argonom na -40°C u kupelji IPA/suhi led. Otopina je miješana tijekom 4 sata i reakcija je prekinuta dodatkom 50 ml zasićene otopine KH2PO4. THF je upareno, a uljasti ostatak je kromatografiran na silika gel uz eluiranje s 50% CH2Cl2/heksan. Prinos = 1,9 g (50%) metil-estera 2-cijano-3-izopropil-heksanske kiseline u obliku ulja.
4-terc-butil ester 1-metil ester 2-cijano-2-(1-izopropil-butil)-jantarne kiseline 184
Otopina metil-estera 2-cijano-3-izopropil-heksanske kiseline (1,9 g, 9,6 mmol) u 10 ml THF-a je dodana u gustu suspenziju NaH (ispiran s heksanom, 0,23 g, 9,6 mmol) u 20 ml THF-a koji je ohlađena u kupelji leda i vode pod atmosferom argona. Otopina je miješana tijekom 10 minuta, te je dodan t-butil bromacetat (2,1 g, 10,6 mmol). Otopina je zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon 12 sati, reakcija je prekinuta dodatkom 50 ml zasićene otopine KH2PO4 i THF je uparen. Organski produkti su ekstrahirani s Et2O (3 x 50 ml), a skupljeni organski dijelovi su sušeni pomoću MgSO4. otapalo je upareno, a uljasti ostatak je kromografiran na silika gelu pod srednjim tlakom uz eluiranje s 25% heksan/CH2Cl2. Prinos 4-terc-butil ester 1-metil-estera 2-cijano-2-(1-izopropil-butil)-jantarne kiseline = 1,3 g (42%) u obliku ulja.
Terc-butil ester 3-cijano-4-izopropil-heptanske kiseline 185
Smjesa 4-terc-butil ester 1-metil-estera 2-cijano-2-(1-izopropil-butil)-jantarne kiseline (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol) i H2O (0,15 g, 8,3 mmol) u 25 ml DMSO-a je grijana na 130°C tijekom 12 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i razrjeđena sa 100 ml zasićene vodene otopine soli. Organski produkti su ekstrahirani s Et2O (3 × 50 ml). Organski slojevi su skupljeni i ispirani s 50 ml H2O i 50 ml zasićene vodene otopine soli. Sušenje pomoću Na2SO4 i uparivanje otapala je dalo 0,8 g (75% prinos) t-butil estera 3-cijano-4-izopropilheptanske kiseline u obliku ulja.
4-(1-izopropil-butil)-2-pirolidon 186
Terc-butil ester 3-cijano-4-izopropil-heptanske kiseline (0,8 g, 3,2 mmol) je reduciran s H2 u MeOH s TEA i Ra Ni pod 50 psi. Kada je apsorbirana teoretska količina H2, katalizator je uklonjen filtracijom, a otapalo je upareno, čime je dobiveno 0,6 g (100% prinos) 4-(1-izopropil-butil)-2-pirolidona u obliku ulja.
Primjer 18: 3-aminometil-4-izopropil-heptanska kiselina
4-(1-izopropil-butil)-2-pirolidon (0,6 g, 2,3 mmol) je tijekom 12 sati grijan uz refluks u 50 ml 6,0 M HC1. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz celit. Filtrat je uparen, a kruti ostatak je rekristaliziran iz MeOH/EtOAc. Dobiveno je 0,035 g (6% prinos) 3-aminometil-4-izopropil-heptanske kiseline u obliku HCl soli, točka tališta = 160-170°C. 1H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 201 (M+, 100%).
Primjer 19: 3-aminometil-4-izopropil-oktanska kiselina
Pripravljena je prema proceduri iz primjera 18. Prinos = 0,13 g (15%) 3-aminometil-4-izopropil-oktanske kiseline. Točka tališta = 160-170°C. 1H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 198 (M-17,100%), 216 (M+, 50%).
Primjer 20: 3-aminometil-4-izopropil-heksanska kiselina
Pripravljena je prema proceduri iz primjer 18. Prinos = 0,11 g (42%) 3-aminometil-4-izopropil-heksanske kiseline. Točka tališta = 170-180°C. 1H NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H2O) 188 (M+, 100%).
Primjer 21
[image]
(i) MeO2CCH = PPh3, THF, 40°C; (ii) MeNO2, DBU; (iii) Raney nikal, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6 N HCl
Sinteza nezasićenog estera 188
(S)-(-)-citronelal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) je miješan pri 40°C u suhom tetrahidrofuranu (30 ml) s metil-trifenilfosforaniliden acetatom (3,69 g, 11,03 mmol). Smjesa je nakon 8 sati ohlađena na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je pomiješan s n-pentanom (50 ml). Krutina je uklonjena nakon 1 sata filtracijom, a otapalo je uklonjena in vacuo, čime je dobiveno ulje koje je pročišćeno pomoću flash kromatografije (silika gel, etil acetat:heptan 1:9), čime je dobiveno 2,05 g (88%) spoja 188 u obliku bistrog ulja. 1H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (1H, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H, m); 5,82 (1H, d, J = 16 Hz); 6,94 (1H, m).
*MS (CI+) (m/z): 211 (MH+, 75%), 179 (78%), 151 (100%).
IR (tanki film) (cm-1) ν: 1271, 1436, 1728, 2917.
Sinteza nitroestera 189
Ester 188 (2,02 g, 9,6 mmol) je otopljen u nitrometanu (25 ml) s 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-enu (1,44 ml, 9,6 mmol) i miješan pri sobnoj temperaturi. Smjesa je nakon 23 sata razrjeđena s dietil eterom (150 ml) i ispirana s vodom (50 ml), a nakon toga s 2 N HC1 (50 ml). Organska faza je skupljena, sušena (MgSO4), a otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću flash kromatografije (silika gel, etil acetat:heptan 3:7), čime je dobiveno 2,26 g (87%) spoja 189 u obliku bistrog ulja. Treba primjetiti da je taj spoj kao i svi kasniji spojevi predstavljaju ekvimolarne smjese 2 dijastereoizomera. 1H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 0,90 (2 × 3H, svaki d, J = 6 Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s); 4,42 (4H, m); 5,07 (2H, m).
MS (CI+) (m/z): 272 (MH+, 90%), 240 (100%), 151 (100%).
IR (tanki film) (cm-1) ν: 1554, 1739, 2918.
Sinteza laktama 191
Nitro ester 189 (2,09 g, 7,7 mmol) je otopljen u metanolu (75 ml) i mućkan u prisutnosti Raney nikla (katalitički, prethodno ispiran s vodom i nakon toga s metanolom) pod atmosferom plina vodika (39 psi) pri 35°C. Smjesa je nakon 17 sati filtrirana kroz celit. Otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobiveno ulje. 1H NMR je pokazao da je došlo do djelomične redukcije dvostruke veze, pa je taj proces proveden bez dodatnog pročišćavanja. Uzorak tog djelomično reduciranog produkta (440 mg, 2,1 mmol) je otopljen u metanolu (40 ml) i mućkan u prisutnosti 5% Pd-C pod atmosferom plina vodika. Katalizator je uklonjen nakon 18 sati filtracijom kroz celit, čime je dobiveno 442 mg (99% od djelomično reduciranog materijal) u obliku bistrog ulja koji nije trebalo pročišćavati. Treba primjetiti da je taj spoj kao i svi kasniji spojevi predstavljaju ekvimolarne smjese 2 dijastereoizomera. 1H NMR (400 MHz) (CDC13) δ: 0,88 (18H, m); 1,04-1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); (3,45 (2H, m), 5,82 (2H, br s).
MS (CI+) (m/z): 212 (MH+, 100%).
Sinteza iz primjera 21
Laktam 191 (428 mg, 2,0 mmol) je grijan uz refluks u 6 N HC1-u (20 ml). Smjesa je nakon 5 sati ohlađena na sobnu temperaturu i ispirana s diklormetanom (2 × 10 ml). Vodena faza je skupljena, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je otopljen u vodi (10 ml) i liofiliziran, čime je dobiveno 382 mg (71%) spoja iz primjera 34 u obliku bijele krutine. Treba primjetiti da je taj spoj predstavlja ekvimolarnu smjesu 2 dijastereoizomera. 1H NMR (400 MHz) (d6-DMSO) δ 0,82 (18H, m); 0,95-1,55 (20H, m); 2,05-2,45 (6H, m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, br s).
MS (CI+) (m/z): 230 ([MH-HC1]+, 90%), 212 (100%).
Mikroanaliza: Izračunato za C13H28NO2Cl: C 58,74; H 10,62; N 5,27.
Nađeno: C 58,46; H 10,50; N 5,33.
Onaj tko je vješt u području struke će upotrebom (R)-(+)-citronelala dobiti spojeve sa suprotnom C5-stereokemijom u odnosu na primjer 21.

Claims (14)

1. Spoj prikazan formulom I [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da: R1predstavlja vodik, ravni ili razgranati alkil s od 1 do 6 ugljikovih atoma ili fenil; R2predstavlja ravni ili razgranati alkil s od 4 do 8 ugljikovih atoma, ravni ili razgranati alkenil s od 2 do 8 ugljikovih atoma, cikloalkil s od 3 do 7 ugljikovih atoma, alkoksi s od 1 do 6 ugljikovih atoma, -alkilcikloalkil, -alkilalkoksi, -alkil OH -alkilfenil, -alkilfenoksi, -supstituirani fenil.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da R1 predstavlja vodik, a R2 predstavlja ravni ili razgranati alkil sa 4 do 8 ugljikova atoma.
3. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran između: 3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline; 3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline; 3-aminometil-5-metil-undekanske kiseline; 3-aminometil-5-metil-dodekanske kiseline; 3-aminometil-5-metil-tridekanske kiseline; 3-aminometil-5-ciklopropil-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-ciklobutil-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-(2-klorfenil)-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-(3-klorfenil)-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-(4-klorfenil)-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-(2-metoksifenil)-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-(3-metoksifenil)-heksanske kiseline; 3-aminometil-5-(4-metoksifenil)-heksanske kiseline; i 3-aminometil-5-(fenilmetil)-heksanske kiseline.
4. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je: (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline.
5. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je: (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline.
6. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran između: (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undekanske kiseline (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dodekanske kiseline.
7. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran između: (3S,5R)-3-aminometil-5,9-dimetil-dekanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5,7-dimetil-oktanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5,10-dimetil-undecanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-cikloheksil-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanske kiseline; i (3S,5R)-3-aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanske kiseline.
8. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran između: (3S,5S)-3-aminometil-5-metoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-etoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-propoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-isopropoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-terc-butoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-fluormetoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(2-fluor-etoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-fenoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(4-klor-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(3-klor-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(4-fluor-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(3-fluor-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(2-fluor-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(4-metoksi-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(3-metoksi-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(2-metoksi-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(4-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(3-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-(2-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-propoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-isopropoksi-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-terc-butoksi-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-fluormetoksi-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-etoksi)-5-metilheksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenoksi-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminomehtil-6-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminomehtil-6-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminomehtil-6-(2-fluor-fenoksi)-5-mehtil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-trifluormetil-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluormetil-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-trifluormetil-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoksi)-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-benziloksi-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-hidroksi-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-izopropoksi-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-terc-butoksi-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-fluormetoksi-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluor-etoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluor-propoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-benziloksi-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoksi-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-klor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-klor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-klor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,SS)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-trifluormetil-fenoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-tirfluormehtil-fenoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-trifluormetil-fenoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoksi)-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(4-klor-fenil)-5-metilheksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-klor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-klor-fenil)-5-mehtilheksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluor-fenil)-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(4-klor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(3-klor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(2-klor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(4-fluor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(3-fluor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-7-(2-fluor-fenil)-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-hept-6-enske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-okt-7-enske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-8-enske kiseline; (E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enske kiseline; (Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-okt-6-enske kiseline; (Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enske kiseline; (E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enske kiseline; (E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-7-enske kiseline; (Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-7-enske kiseline; (Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dec-7-enske kiseline; (E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undec-7-enske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-ciklopropil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-ciklobutil-heksanske kiseline; (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-8-fenil-oktanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenil-heksanske kiseline; i (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanske kiseline.
9. Spoj ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 1, naznačen time, da R2 je supstituirani fenil, ili alkilfenil, cikloalkil ili alkilcikloalkil.
10. Spoj ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 1, naznačen time, da R2 je alkilfenoksi ili alkilhidroksi.
11. Spoj ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da su odabrani između: 3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline; 3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline; 3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline; (3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline; (3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline MP; 3-aminometil-4-izopropil-heksanske kiseline; 3-aminometil-4-izopropil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-6-fluor-5-metil-heksanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7-fluor-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-7,7,7-trifluor-5-metil-heptanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-8,8,8-trifluor-5-metil-oktanske kiseline; (3S,5S)-3-aminometil-5,6-dimetil-heptanske kiseline; (3S,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetil-heptanske kiselline; i (3S,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetil-oktanske kiselline;
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski djelotvornu količinu spojeva definiranih zahtjevima 1, 4, 5 i 11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Spojevi prema zahtjevima 1, 4, 5 i 11, naznačeni time, da se koriste u proizvodnji farmaceutika za liječenje epilepsije, napadaja slabosti, hipokinezije, kranialnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, anksioznosti, panike, bola, neuropatoloških poremećaja, poremećaja spavanja i sindroma crijevne iritiranosti (IBS) ili gastro-oštećenja, kojim se tretiraju sisavci kojima treba takvo liječenje.
14. Spojevi prema zahtjevima 1, 4, 5 i 11, naznačeni time, da se koriste u proizvodnji farmaceutika za liječenje epilepsije, anksioznosti, panike, poremećaja spavanja, IBS ili gastro-oštećenja, kojim se tretiraju sisavci kojima treba takvo liječenje.
HR20020025A 1999-06-10 2002-01-10 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids HRP20020025A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020025A2 true HRP20020025A2 (en) 2003-12-31

Family

ID=22482232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020025A HRP20020025A2 (en) 1999-06-10 2002-01-10 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (hr)
JP (1) JP3904452B2 (hr)
KR (1) KR100694735B1 (hr)
CN (2) CN1196671C (hr)
AP (1) AP1397A (hr)
AR (1) AR033335A1 (hr)
AT (1) ATE419231T1 (hr)
AU (1) AU776723C (hr)
BG (1) BG65561B1 (hr)
BR (1) BR0011727A (hr)
CA (2) CA2689997A1 (hr)
CO (1) CO5200791A1 (hr)
CR (1) CR6529A (hr)
CU (1) CU23101A3 (hr)
CY (1) CY1108827T1 (hr)
CZ (2) CZ300834B6 (hr)
DE (1) DE60041256D1 (hr)
DK (1) DK1192125T3 (hr)
DZ (1) DZ3253A1 (hr)
EA (1) EA004398B1 (hr)
EE (1) EE200100672A (hr)
ES (1) ES2317839T3 (hr)
GE (1) GEP20074142B (hr)
HK (2) HK1046401B (hr)
HR (1) HRP20020025A2 (hr)
HU (1) HUP0201601A3 (hr)
IL (2) IL146969A0 (hr)
IS (1) IS6181A (hr)
MA (1) MA26804A1 (hr)
ME (1) MEP44808A (hr)
MX (1) MXPA01012319A (hr)
NO (2) NO327746B1 (hr)
NZ (1) NZ515668A (hr)
OA (1) OA11962A (hr)
PE (1) PE20010285A1 (hr)
PT (1) PT1192125E (hr)
RS (2) RS50352B (hr)
SI (1) SI1192125T1 (hr)
SK (2) SK287247B6 (hr)
TR (1) TR200103587T2 (hr)
UA (1) UA72519C2 (hr)
WO (1) WO2000076958A2 (hr)
ZA (1) ZA200109711B (hr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
IL162028A0 (en) 2002-01-31 2005-11-20 Warner Lambert Co Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2540247C (en) 2003-09-25 2011-01-25 Warner-Lambert Company Llc Prodrugs of amino acids with affinity for the .alpha.2.delta.-protein
JP4001349B2 (ja) * 2003-09-25 2007-10-31 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
CA3234750A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
RU94046105A (ru) * 1992-05-20 1997-06-20 Нортвестерн Юниверсити (Us) АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR100491282B1 (ko) * 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
EP0937032B1 (en) * 1996-10-23 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
BR9813284B1 (pt) * 1997-10-27 2012-08-21 aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20091094L (no) 2001-12-05
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
NZ515668A (en) 2004-02-27
GEP20074142B (en) 2007-07-10
IL146969A (en) 2008-03-20
EE200100672A (et) 2003-02-17
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
YU87001A (sh) 2004-07-15
CN1310872C (zh) 2007-04-18
CN1196671C (zh) 2005-04-13
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
OA11962A (en) 2006-04-17
HK1046401B (zh) 2005-12-02
MEP44808A (hr) 2011-02-10
UA72519C2 (en) 2005-03-15
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
RS50352B (sr) 2009-11-10
IS6181A (is) 2001-11-28
RS20090257A (en) 2010-03-02
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
NO20015949L (no) 2001-12-05
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
NO327746B1 (no) 2009-09-14
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CA2374755C (en) 2010-03-30
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
BR0011727A (pt) 2002-03-05
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
AU776723B2 (en) 2004-09-16
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
BG106292A (en) 2002-05-31
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
AP1397A (en) 2005-04-19
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
AU5311900A (en) 2001-01-02
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
AR033335A1 (es) 2003-12-17
ZA200109711B (en) 2003-03-20
CR6529A (es) 2003-11-25
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
CN1660779A (zh) 2005-08-31
CU23101A3 (es) 2005-12-20
IL146969A0 (en) 2002-08-14
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
AU776723C (en) 2005-06-02
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
CN1355784A (zh) 2002-06-26
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
CA2689997A1 (en) 2000-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020025A2 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
ZA200100837B (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids.
US7381747B2 (en) Alpha 2 delta ligands for post-traumatic stress disorder
PL209750B1 (pl) Pochodne aminokwasów, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminokwasów
MXPA04004105A (es) Metodo de tratamiento de tinnitus.
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC, US

ODBC Application rejected