JP2003502308A - モノ−およびジ置換３−プロピルガンマ−アミノ酪酸 - Google Patents

モノ−およびジ置換３−プロピルガンマ−アミノ酪酸

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一連の新規な式(Ｉ) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 式
【化２】 （式中、Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、そしてｎは４、５または６で
ある）の化合物は米国特許第4,024,175号およびその分割出願の米国特許第4,087
,544号で知られている。開示された効果はチオセミカルバジドにより誘発される
痙攣に対する保護作用；カルジアゾール痙攣、脳性疾患、痙攣、失神発作、運動
低下症および頭部外傷に対する保護作用；並びに脳機能改善である。本化合物は
老人病の患者において有用である。これらの特許は参照により本明細書に加入さ
れる。
【０００２】 式
【化３】 （式中、Ｒ1は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、フ
ェニル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ2は水素
またはメチルであり；そしてＲ3は水素またはカルボキシルである）の化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩は米国特許第5,563,175号およびその幾つかの分
割出願で知られている。これらの特許は参照により本明細書に加入される。
【０００３】 本発明の化合物は式Ｉ
【化４】 （式中、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、また
はフェニルであり； Ｒ2は１〜８個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、２〜８個の炭素原
子の直鎖状または分枝状アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１
〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ
、アルキルＯＨ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換
フェニルであり；そして Ｒ2がメチルである場合、Ｒ1は１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アル
キル、またはフェニルである］ の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０００４】 好ましい化合物はＲ1が水素であり、そしてＲ2がアルキルである式Ｉの化合物
である。 他の好ましい化合物はＲ1がメチルであり、そしてＲ2がアルキルである式Ｉの
化合物である。 さらに好ましい他の化合物はＲ1がメチルであり、そしてＲ2がメチルまたはエ
チルである化合物である。
【０００５】 特に好ましい化合物は、 ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸； ３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；および ３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸 から選択される。
【０００６】 他の特に好ましい化合物は、 （３Ｒ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； （３Ｒ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ； （３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； （３Ｒ,４Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；および ３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸 から選択される。
【０００７】 他の好ましい化合物は、 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔ−ブトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３,３,３−トリフルオロ−プロポ
キシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸；
【０００８】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサ
ン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３,３,３−トリフル
オロ−プロポキシ）ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン
酸；
【０００９】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチ
ル−フェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチ
ル−フェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチ
ル−フェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸；
【００１０】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタ
ン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘ
プタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３,３,３−トリフル
オロ−プロポキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸；
【００１１】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメ
チル−フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメ
チル−フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメ
チル−フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノ
キシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノ
キシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノ
キシ）−ヘプタン酸；
【００１２】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
；
【００１３】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸； （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン
酸； （Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン
酸； （Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸
； （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸
；
【００１４】 （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸
； （Ｚ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸
； （Ｚ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸
； （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エ
ン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；およ
び （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸 から選択される。
【００１５】 他のより好ましい化合物は、 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサ
ン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタ
ン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプ
タン酸；
【００１６】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オク
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタ
ン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オク
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オク
タン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−
ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−
オクタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸
；および （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
から選択される。
【００１７】 本発明はまた、治療的に有効な量の１種以上の式Ｉの化合物および薬学的に許
容しうる担体を含有する医薬組成物に関する。 本発明の化合物は痙攣、失神発作、運動低下症、頭部疾患、神経変性疾患、鬱
病、不安、パニック、痛み、神経病理学的疾患、関節炎、睡眠障害、過敏性腸症
候群（ＩＢＳ）および胃損傷の治療において有用である。
【００１８】 本発明の化合物は上記式Ｉで表されるモノ−およびジ置換３−プロピルガンマ
−アミノ酪酸である。
【００１９】 本明細書で使用される用語は下記の通りであるか、または明細書中で示された
通りである。 「アルキル」または「アルケニル」なる用語は１〜８個の炭素原子または２〜
８個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基であり、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルおよびオ
クチルであるが、これらに限定されない。アルキルは未置換であるか、または１
〜３個のフッ素原子により置換されうる。好ましい基はメチルおよびエチルであ
る。
【００２０】 シクロアルキルは３〜７個の炭素原子からなる環状の基である。 ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、またはそれぞれ独立してハロゲ
ン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される１〜３個
の基で置換されうる。 ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素および沃素がある。 アルコキシは上記のアルキルについて記載された通りである。
【００２１】 アミノ酸は両性であるため、Ｒが水素である場合の薬理学的に適合した塩は適
当な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、ク
エン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸およびアスコ
ルビン酸の塩である。相当する水酸化物または炭酸塩から、アルカリ金属または
アルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウ
ムとの塩が生成する。第四アンモニウムイオンとの塩もまた、例えばテトラメチ
ルアンモニウムイオンを用いて製造することができる。
【００２２】 化合物Ｉ−VIIIのプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。アミノアシル−グ
リコール酸エステルおよびアミノアシル−乳酸エステルはアミノ酸のプロドラッ
グとして知られている（Wermuth C.G.の「化学と工業」、４３３〜４３５(１９
８０年)）。アミノ酸のカルボニル基は知られている方法によりエステル化する
ことができる。プロドラッグおよび弱い薬剤は当該技術分野で知られている（Pa
lomino E.の「未来の薬剤」、１５(４)：３６１〜３６８(１９９０年)）。これ
らの２つの引用文献は参照により本明細書に加入される。
【００２３】 経口的に投与される薬剤の有効性は粘膜上皮を通る薬剤の効果的な輸送および
腸肝循環におけるその安定性に依存する。非経口投与後に有効であるが経口的に
はあまり有効でない、またはそのプラズマ半減期が短かすぎると思われる薬剤を
化学的に修飾してプロドラッグ形態にすることができる。
【００２４】 プロドラッグは化学的に修飾された薬剤であり、その作用部位で生物学的に不
活性であるが、１つ以上の酵素的プロセスまたは他の生体内プロセスにより分解
または修飾され、親の生物活性形態になることができる。 この化学的に修飾された薬剤、すなわちプロドラッグは粘膜上皮を通るより容
易な吸収、より良い塩生成および／または溶解性、改善された全身的な安定性（
例えばプラズマ半減期の増加）を可能にする、親と違う薬物動態学的特性を有す
るべきである。これらの化学修飾は次の通りである： １) 例えばエステラーゼまたはリパーゼにより分解しうるエステルまたはアミ
ド誘導体。エステル誘導体の場合、エステルは薬剤分子のカルボン酸部分から知
られている方法により誘導される。アミド誘導体の場合、アミドは薬剤分子のカ
ルボン酸部分またはアミン部分から知られている方法により誘導される。 ２) 特異的または非特異的プロテナーゼにより認識されうるペプチド。ペプチ
ドは知られている方法により薬剤分子のアミンまたはカルボン酸部分を用いたア
ミド結合生成により薬剤分子と結合させることができる。 ３) プロドラッグ形態、または修飾プロドラッグ形態の膜選択を通して作用部
位で蓄積する誘導体。 ４) １)〜３)の何れかの組合せ。
【００２５】 動物実験での最新の研究から、特定の薬剤の経口吸収は“軟質”第４塩の製造
により増加することがわかった。この第４塩は通常の第４塩、例えばＲ−Ｎ+(Ｃ
Ｈ3)3と異なり、加水分解により活性な薬剤を放出することができるため、“軟
質”第４塩と呼ばれる。
【００２６】 “軟質”第４塩は基本の薬剤またはその塩と比べて有用な物理的特性を有する
。水溶性が他の塩、例えば塩酸塩と比べて増加するが、より重要なのは腸からの
薬剤の吸収が増加するということである。吸収の増加はおそらく“軟質”第４塩
が界面活性剤の性質を有し、より効果的に腸上皮に侵入することができるミセル
および非イオン化イオン対を胆汁酸などと形成することができるという事実によ
るものである。吸収後に、プロドラッグは迅速に加水分解され、活性な親薬剤が
放出される。
【００２７】 特定の本発明の化合物は非溶媒和物および溶媒和物、例えば水和物として存在
する。一般に、水和物を含む溶媒和物は非溶媒和物と等価であり、本発明の範囲
に包含される。 本発明の化合物はすべてのエナンチオマーおよびエピマー、並びにその適当な
混合物を包含する。例えば、実施例１の化合物はすべての４つの可能な立体異性
体の混合物である。実施例６の化合物はその異性体の１つである。配置を示すこ
とができるこれらの化合物において、シクロヘキサン環炭素中心の配置はＲまた
はＳである。
【００２８】 ブタ脳組織由来の［3Ｈ］ガバペンチンおよびそのα2δサブユニットを使用す
る放射性標識結合アッセイが使用された（Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake
V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N.の「新規な抗けいれん薬、ガバ
ペンチン、カルシウムチャンネルのα2δサブユニットとの結合」、J. Biol. Ch
em., 271, 5879〜5776(1996年))。
【００２９】
【表１】 表１はα2δサブユニットに対する本発明の化合物の結合親和性を示す。
【００３０】 本発明の化合物はてんかんのような疾患の治療において有効な市販の薬剤Neur
ontin（登録商標）に匹敵する。Neurontin（登録商標）は構造式
【化５】 の１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。
【００３１】 このアッセイでは、ガバペンチン（Neurontin（登録商標))は約０.１０〜０.
１２μＭである。したがって、本発明の化合物はガバペンチンに匹敵する、また
はより良い薬理学的特性を示すことが予想される。例えば、けいれん、不安およ
び痛みに対する薬剤としてである。 本発明はまた、神経変性疾患の薬剤としての模擬化合物の治療的使用に関する
。 このような神経変性疾患は例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキ
ンソン病および筋萎縮性側索硬化症である。
【００３２】 本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性疾患の治療を包含する。これら
には卒中、頭部外傷および仮死があるが、限定されない。 卒中は脳血管疾患であり、脳血管発作（ＣＶＡ）とも呼ばれ、急性血栓塞栓発
作を含む。卒中は局部的および全体的虚血の両方を含む。一過性脳虚血発作およ
び脳虚血を伴う他の脳血管障害もまた含まれる。特殊な頚動脈内膜切除術、ある
いは他の一般的な脳血管または血管の外科手術、あるいは脳血管造影法などのよ
うな診断用の血管処置を行なう患者が引き起こす脳血管障害もまた含まれる。
【００３３】 他の偶発症候は頭部外傷、脊髄外傷、または全身の無酸素症、低酸素症、低血
糖症、低血圧症からの損傷、並びに整復、高融合および低酸素症の手術中に見ら
れる同様の損傷である。 本発明はある範囲の偶発症候、例えば心臓バイパス手術中のもの、頭蓋内出血
、分娩時仮死、心拍停止、およびてんかん重積持続状態において有用である。 痛みは急性および慢性の痛みを意味する。
【００３４】 急性の痛みは通常一時的なものであり、交感神経系の活動亢進を伴う。例えば
、術後の痛みおよび異痛である。 慢性の痛みは通常３〜６ケ月間持続する痛みと定義され、体因性の痛みおよび
心因性の痛みを含む。他の痛みは傷害感受性である。
【００３５】 さらに他の痛みは末梢知覚神経の損傷または感染により起こる。それには末梢
神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢抜去術、神経腫、
四肢切断および血管炎により起こる痛みがあるが、限定されない。神経障害的な
痛みは慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒
症、またはビタミン欠乏症に由来する神経損傷によってもまた起こる。神経障害
的な痛みには、例えば糖尿病患者の痛みのような神経損傷により起こる痛みがあ
るが、限定されない。
【００３６】 心因性痛みは軽い背痛、異型性顔面痛、および慢性頭痛のような器質的な異常
がなく起こるものである。 他のタイプの痛みは炎症の痛み、骨関節炎の痛み、三叉神経痛、ガンの痛み、
糖尿病性神経障害、下肢不安症候群、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、
灼熱痛、腕の神経叢抜去、後頭神経痛、痛風、幻肢、熱傷、並びに他の形態の神
経痛、神経障害性および特発性疼痛症候群である。 熟練の医者は患者が例えば卒中を起こしやすい、またはその恐れがある、さら
に卒中を起こしている、本発明の方法により投与するのに適した状況を決定する
ことができる。
【００３７】 本発明の化合物はまた、うつ病の治療において有用であると考えられる。うつ
病は器質的疾患、人格喪失を伴うストレスの続発性疾患、または特発性疾患によ
り起こる。幾つかの形態のうつ病は家族的に発生する強い傾向があり、このこと
は少なくとも幾つかの形態のうつ病について機械論的原因を示唆している。うつ
病の診断は主として患者の気分の変化を定量することにより行なわれる。これら
の気分の評価は一般に医者により行なわれ、あるいはハミルトンうつ病鑑定スケ
ールまたは簡単な精神鑑定スケールのような有効な鑑定スケールを使用して神経
心理学者により定量される。うつ病の患者の気分の変化、例えば不眠、集中困難
、活動力の低下、無価値感および罪悪感の程度を定量および測定する他のスケー
ルが数多く開発されている。うつ病の診断およびすべての精神医学的診断の基準
はアメリカ精神医学協会発行のDSM-IV-R マニュアル（１９９４年）と呼ばれる
「精神疾患の診断および統計マニュアル（第４版）」に集められている。
【００３８】 ＧＡＢＡは中枢神経系に関する抑制性神経伝達物質である。一般的な抑制機能
の範囲内で、ＧＡＢＡ−模擬体は脳機能を低下させ、または抑制し、それにより
うつ病をもたらす機能を遅らせ、抑うつ気分を改善すると考えられる。 本発明の化合物はシナプス連結で新しく生じたＧＡＢＡの増加により抗けいれ
ん効果をもたらす。ガバペンチンがシナプス連結でＧＡＢＡ量またはＧＡＢＡの
有効性を確かに増加させるならば、それはＧＡＢＡ−模擬体に分類され、脳機能
を低下させ、または抑制し、それによりうつ病をもたらす機能を遅らせ、抑うつ
気分を改善する。
【００３９】 ＧＡＢＡアゴニストまたはＧＡＢＡ−模擬体は気分を高めることにより反対方
向に作用する、すなわち抗うつ剤として作用するという事実はこれまでのＧＡＢ
Ａ活性の支配的な意見とは異なる新しい概念である。 本発明の化合物はまた、標準的な薬理学的試験により証明されたように不安お
よびパニックの治療において有用であると考えられる。
【００４０】 本発明の化合物はまた、睡眠障害の治療において有用であると考えられる。睡
眠障害は寝つく、および／または寝入る能力に悪い影響を及ぼし、寝過ぎに関与
し、または睡眠に伴う異常な行動をもたらす障害である。障害には例えば不眠、
薬物と関係がある不眠、睡眠過剰、睡眠発作、睡眠時無呼吸症候群、および睡眠
様昏睡がある。 本発明の化合物はまた、関節炎の治療において有用である。
【００４１】 生物活性
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】 上記の表２を見てわかるように、本発明の化合物は不安解消剤および抗けいれ
ん剤として有用である。これらは式
【化６】 のイソブチルガバまたは(Ｓ)−３−(アミノメチル)−５−メチルヘキサン酸であ
るプレガバリンに匹敵する。
【００４５】 物質および方法 カラゲニンが誘発する痛覚過敏 無痛覚測定器を使用するラット足の圧力試験において、侵害受容の圧力閾値を
測定した（Randall-Selitto法：Randall L.O.およびSelitto J.J.の「炎症組織
における鎮痛活性を測定する方法」、Arch. Int. Pharmacodyn., 4, 409〜419（
1957年))。雄のSprague-Dawleyラット（７０〜９０ｇ）を試験日前にこの装置で
訓練させた。それぞれのラットの後足に圧力を徐々に付与し、侵害受容の閾値を
足を引っ込めさせるのに必要な圧力(ｇ)として定量した。足の組織損傷を防止す
るために２５０ｇの停止点を設定した。試験日に、ベースラインを２〜３回測定
してから１００μｌの２％カラゲニンを右後足の足底内注射により動物に投与し
た。カラゲニン投与の３時間後、動物が痛覚過敏を示してから、再び侵害受容の
閾値を測定した。カラゲニン投与の３.５時間後にガバペンチン（３〜３００mg
、皮下）、モルヒネ（３mg／kg、皮下）または塩水を動物に投与し、カラゲニン
投与の４、４.５および５時間後に侵害受容の閾値を調べた。
【００４６】 (Ｒ)−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸塩酸塩を上記のカ
ラゲニンが誘発する痛覚過敏モデルで試験した。３０mg／kgの化合物を経口投与
したところ、投与後１時間の起こりうる最大効果（ＭＰＥ）は５３％であった。
投与後２時間のＭＰＥは僅か４.６％であった。
【００４７】 セミカルバジドが誘発する緊張性発作 マウスの緊張性発作をセミカルバジド（７５０mg／kg）の皮下投与により誘発
した。前足の緊張性伸張までの潜伏時間を記録した。セミカルバジドの投与後２
時間以内にけいれんを起こさないマウスを保護されたものとみなし、最大潜伏時
間の評点を１２０分とした。
【００４８】 動物 雄のHoodes Listerラット（２００〜２５０ｇ）はInterfauna（英国）から入
手し、雄のＴＯマウス（２０〜２５ｇ）はBantinおよびKingman（英国）から入
手した。両方の囓歯動物を６匹のグループに分けて収容した。マンチェスター医
科大学（英国）で繁殖させた１０匹の体重が２８０〜３６０ｇのコモンマーモセ
ット（Callithrix Jacchus）を２匹ずつ収容した。すべての動物を１２時間の明
／暗サイクル（７時に照明する）で収容し、食料と水を自由に与えた。
【００４９】 薬剤の投与 試験の４０分前に、ラットおよびマーモセットについては１ml／kgの量、マウ
スについては１０ml／kgの量で薬剤を腹腔内的に(ＩＰ)、または皮下的に(ＳＣ)
投与した。
【００５０】 マウスの明／暗ボックス 本装置は壁の上２０cmまで伸びた間仕切により小領域(２／５)および大領域(
３／５)に分割された、長さ４５cm、幅２７cmおよび高さ２７cmの開口ボックス
である（Costall B.らの「黒白ボックスにおけるマウスの探検：不安モデルとし
て有効」、Pharmacol. Biochem. Behav., 32, 777〜785(1989年))。
【００５１】 床面の間仕切の中心に７.５×７.５cmの通り口がある。小区画室を黒く、大区
画室を白く塗った。白の区画室を６０Ｗのタングステン電球により照明した。実
験室は赤色灯により照明した。それぞれのマウスを白い領域の中心に置き、新し
い環境を５分間探検させることにより試験した。照らされた側で過ごした時間を
測定した（Kilfoil T.らの「マウスの単純な不安モデルにおける探検活動に対す
る不安解消剤および不安を引き起こす薬剤の効果」、Neuropharmacol., 28, 901
〜905(1989年))。
【００５２】 ラットの高架Ｘ−迷路 標準的な高架Ｘ−迷路（Handley S.L.らの「“恐怖”が動機となる行動の迷路
−探検モデルにおけるα−アドレナリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト
の効果」、Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327, 1〜5（1984年))を従
来のようにして自動化した（Fieldらの「不安のラット高架Ｘ−迷路試験の自動
化」、Br. J. Pharmacol., 102（補足）、304P（1991年))。動物をオープンアー
ムの一方に面するＸ−迷路の中心に置いた。不安解消効果を定量するために、５
分の試験期間中に入場とオープンアームの端半分で過ごした時間を測定した（Co
stallらの「ラットの不安解消ポテンシャルを評価するための高架プラス迷路の
使用」、Br. J. Pharmacol., 96（補足）、312P（1989年))。
【００５３】 マーモセットの人間による脅威試験 脅威の刺激（人間がマーモセットのケージから約０.５ｍ離れて立ち、マーモ
セットの目をじっと見つめる）に対して動物が示した身体的な姿勢の総数を２分
の試験期間中に記録した。数えた身体的な姿勢は細長い目つき、しっぽの動き、
ケージ／とまり木のにおい付け、立毛、後退、および背を弓なりに曲げるポーズ
である。試験日に、それぞれの動物を薬剤投与の前後２回脅威刺激にさらした。
一元分散分析、その後のDunnettのｔ−試験を使用して２つのスコアの違いを分
析した。すべての薬剤投与は最初の脅威（コントロール）後少なくとも２時間し
てから皮下的に行なった。各化合物の前処理時間は４０分である。
【００５４】 ラットの葛藤試験 ラットをオペラント室で報酬の食料を得るためレバーを押すように訓練させた
。スケジュールは部屋の明かりをつけることにより合図される３０秒の変動しう
る間隔における４分の罰しない期間４回および部屋の明かりを消すことにより合
図される固定比率５（食料の受け取りに伴う足のショック）における３分の罰す
る期間３回を交互に行なうことからなる。足のショック度はそれぞれのラットに
ついて罰しない時の反応と比較して約８０％〜９０％抑制された反応を示すよう
に調整した。訓練の間、ラットに塩水のビヒクルを毎日与えた。
【００５５】 抗けいれん効果のＤＢＡ２マウスモデル すべての操作はParke-Davis動物使用委員会により承認されたプロトコルを使
用して実験動物の世話および使用に関するＮＩＨガイドに従って行なった。３〜
４週齢の雄のＤＢＡ／２マウスをJacksonラボラトリーズ（Bar Harbour, Maine
）から入手した。抗けいれん試験の直前に、マウスをスチール棒から吊るした４
平方インチの金網の上に置いた。その金網をゆっくりと１８０°反転させ、マウ
スを３０秒間観察した。金網から落ちるマウスを運動失調として記録した（Coug
henour L.L., Mclean J.R., Parker R.B.の「マウスの損なわれた運動機能を迅
速に測定するための新しい装置」、Pharm. Biochem. Behav., 6(3), 351〜3（19
77年))。マウスを上蓋の中心に高周波スピーカー（直径４cm）がある密閉したア
クリルプラスチック室（高さ２１cm、直径約３０cm）に入れた。可聴信号発生器
（ProtekモデルB-810）を使用して１０ミリ秒毎に８kHz〜１６kHzの周波数を直
線的に掃引する連続した正弦波トーンを発生させた。刺激中の平均音圧レベル(
ＳＰＬ)は部屋の床上で約１００dBであった。マウスを室内に入れ、１分間順応
させた。ビヒクルで処置したグループのＤＢＡ／２マウスは音響刺激（緊張性伸
張が起こるまで、または最大６０秒間与えた）に対して激しいランニング、その
後の慢性発作、次に緊張性伸張、最後に呼吸停止および８０％以上のマウスの死
亡からなる一続きの特徴的な発作で反応した。ビヒクルで処置したマウスの場合
、呼吸停止までの一続きの全発作は約１５〜２０秒で起こる。薬剤で処置したマ
ウスおよびビヒクルで処置したマウスのすべての発作期の発生を記録し、緊張性
発作の発生数を使用してプロビット分析により抗けいれんＥＤ50値を計算した（
Litchfield J.T., Wilcoxon F.の「投与量−効果実験を評価するための簡易化し
た方法」、J. Pharmacol., 96, 99〜113(1949年))。それぞれの投与量での試験
についてマウスを１回だけ使用した。ＤＢＡ／２マウスのグループ（ｎ＝５〜１
０／投与量）を薬剤の経口投与後２時間（予め測定したピーク効果の時間）して
から音響が誘発する発作反応について試験した。本試験で使用される薬剤はすべ
て蒸留水に溶解し、体重１kgあたり１０mlの容量で経口ガバージュにより投与し
た。不溶性の化合物は１％カルボキシメトセルロース中で懸濁する。投与量は活
性な薬剤部分の重量として表される。
【００５６】 本発明の化合物はまた、痛みおよび恐怖症の治療において有用であると考えら
れる（Am. J. Pain Manag., 5, 7〜9（1995年))。 本発明の化合物はまた、急性または慢性の躁病の意気昂揚状態、または繰り返
し起こるうつ病の治療において有用であると考えられる。これらはまた、双極性
疾患の治療および／または予防において有用であると考えられる（米国特許第５
,５１０,３８１号）。 本発明の化合物はまた、睡眠障害において有用であると考えられる。その評価
はDrug Dev Res 14, 151〜159（1988年）に記載されている通りである。 本発明の化合物は多種多様の経口および非経口投与形態で製造し、投与するこ
とができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内的、筋
肉内的、皮内的、皮下的、十二指腸内的、または腹腔内的に投与することができ
る。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻内的に投与することができる
。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。下記の投与形態が
活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる
塩を含有することは当業者に明らかである。
【００５７】 本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、薬学的に許容しうる担体は固
体または液体である。固体状製剤には散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤
、坐剤および分散性顆粒剤がある。固体状担体は希釈剤、芳香剤、結合剤、保存
剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても働く１種以上の物質である。 散剤において、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。 錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合さ
れ、所望の形状と大きさに圧縮される。
【００５８】 散剤および錠剤は好ましくは５または１０％〜約７０％の活性化合物を含有す
る。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、
ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ
脂などである。「製剤」なる用語はその中で活性成分が他の担体と一緒に、また
はそれらなしで、ある担体により囲まれている、すなわちそれと結合しているカ
プセルを与える、担体としての封入物質を用いた活性化合物の配合物を包含する
。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。経口投与に適した固体状投
与形態として錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤を使用
することができる。
【００５９】 坐剤を製造する場合、最初に脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のよう
な低融点ろうを溶かし、例えば撹拌により活性成分をその中で均質に分散させる
。次に、均質な溶融混合物を適当な大きさの型に注ぎ込み、冷却し、それにより
固化する。 液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水溶液またはプロピレングリコ
ール水溶液がある。注射剤の場合、液状製剤はポリエチレングリコール水溶液と
して製剤化することができる。
【００６０】 経口使用に適した水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤
、芳香剤、安定剤および濃稠化剤を加えて製造することができる。 経口使用に適した水性懸濁剤は微細な活性成分を粘稠な物質、例えば天然また
は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、および他のよく知られている懸濁化剤と一緒に水中で分散させて製造すること
ができる。
【００６１】 使用直前に経口投与用液状製剤に変えられる固体状製剤もまた包含される。こ
のような液状形態には溶液、懸濁液および乳濁液がある。これらの製剤は活性成
分の他に着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増
粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。 医薬製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態において、製剤は
適当な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態はパッケ
ージが個々の量の製剤を含有するパッケージ製剤、例えば小包錠剤、カプセル剤
、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であってよい。また、単位投与形態は
カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってよく、あるいは
これらの何れかが適当な数入ったパッケージ形態であってよい。
【００６２】 単位投与製剤中における活性成分の量は変動し、または特定の用途および活性
成分の効力に応じて０.１mg〜１ｇに調整することができる。医療上の使用にお
いて、薬剤は１日に３回、例えば１００または３００mgのカプセル剤として投与
することができる。所望により、本組成物はさらに他の適合しうる治療剤を含有
することができる。
【００６３】 治療上の使用において、本発明の製薬方法で使用される化合物は１日に約０.
０１mg〜約１００mg／kgの初期投与量で投与される。１日の投与量は約０.０１m
g〜約１００mg／kgの範囲が好ましい。しかしながら、投与量は患者の要求、治
療する症状の程度、および使用する化合物に応じて変動する。特定の状況におけ
る適当な投与量の決定は当業者に委ねられる。 一般に、治療は化合物の最適投与量よりも少ない投与量で開始される。その後
、投与量はその状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。好都
合には、１日の全投与量は所望により１日何回かに分けて投与することができる
。
【００６４】 以下の実施例は本発明の例示であり、それらは本発明の範囲を制限するもので
はない。 一般合成スキーム 一般説明 方法１
【化７】 ａ) ＬｉＡｌＨ4； ｂ) 重クロム酸ピリジニウム； ｃ) トリエチルホスホノアセテート、ＮａＨ； ｄ) ニトロメタンＤＢＵ； ｅ) ｉ. Ｈ2 Ｐｄ／Ｃ；ii. ＨＣｌ；iii. イオン交換クロマトグラフィー。
【００６５】 方法２
【化８】 Ｘ＝ＯＥｔまたはキラルなオキサゾリジン助剤である。 ａ） トリエチルホスホノアセテート、ＮａＨ； ｂ） ｉ. ＮａＯＨ、ii. 塩化ピバロイル、Ｅｔ3Ｎ、ＸＨ； ｃ） Ｒ1ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ2 ＤＭＳ； ｄ） ＮａＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ； ｅ） Ｒ＝ｔＢｕ i. ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2；ii. ＢＨ3、iii. ＴｓＣｌ、Ｅｔ3 Ｎ、iv. ＮａＮ3、ＤＭＳＯ； ｆ） Ｒ＝Ｅｔ i. ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2；ii. ＢＨ3、iii. ＰＴＳＡ、ＴＨＦ
、iv. ＨＢｒ ＥｔＯＨ、ｖ. ＮａＮ3、ＤＭＳＯ； ｇ） ｉ. Ｈ2 Ｐｄ／Ｃ；ii. ＨＣｌ、iii. イオン交換クロマトグラフィー
。
【００６６】
【実施例】
実施例１ ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸の合成
【化９】 ａ） ＰＤＣ，ＣＨ2Ｃｌ2； ｂ） ＮａＨ，トリエチルホスホノアセテート； ｃ） ＤＢＵ，ＣＨ3ＮＯ2； ｄ） Ｈ2，１０％ Ｐｄ／Ｃ； ｅ） ６Ｎ ＨＣｌ，還流、イオン交換樹脂（ダウエックス５０ＷＸ８、強酸
性）。
【００６７】 ３−メチル−１−ペンタナール １１ ジクロロメタン（５００ml）中における重クロム酸ピリジニウム（１１２.１
７ｇ、２９８.１ミリモル）の攪拌懸濁液に３−メチル−１−ペンタノール １０
（１５ｇ、１４６.７９ミリモル）を加えた。２.５時間攪拌した後、エーテル（
４００ml）を加え、攪拌をさらに５分間続けた。混合物からのろ液を濃縮して小
容量にし、フロリジルのカラムに付した。化合物を石油エーテルで溶離し、さら
に溶離剤として石油エーテル中の１０％エーテルを使用するシリカゲルカラム上
のクロマトグラフィーにより処理して１１（６.５ｇ、４４％）を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ 9.72, (d, -CHO), 2.38(dd, 1H, -CH 2CHO), 2.19(dd, 1H,
-CH 2CHO), 1.95(m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0(m), 0.9-0.8(m)。
【００６８】 エチル５−メチル−２−ヘプテノエート １２ 水素化ナトリウム（６０％分散液、２.４ｇ、６５ミリモル）をヘキサンで洗
浄し、ジメトキシエタン（６０ml）中で懸濁した。氷水浴中で冷却しながらトリ
エチルホスホノアセテートを５分間ゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５
分間攪拌し、ジメトキシエタン（２０ml）中における３−メチル−１−ペンタナ
ール １１（６.５ｇ、６５ミリモル）の溶液を加えた。一晩還流した後、それを
濃縮し、水およびヘキサンを加え、有機相を分離し、水性部分を捨てた。溶液を
ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて１２
（６.７５ｇ、６１％）を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ 6.89(m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5.77(d, 1H, -CH2CH:CHCOO
Et), 4.16(q, 2H, -COOCH 2CH3), 2.15および1.98(それぞれ1H, 多重項, -CH2 CH:
CHCOOEt), 1.48(m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1.30-1.10(m), および0.83。
【００６９】 エチル５−メチル−３−ニトロメチルヘプタノエート １３ アセトニトリル（８０ml）中のエチル５−メチル−２−ヘプタノエート １２
（６.７５ｇ、３９.７０ミリモル）、ＤＢＵ（６.０ｇ、３９.７ミリモル）、ニ
トロメタン（２１.９７ｇ、３５９.９ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で一晩攪
拌した。混合物を濃縮して油状物を得た。油状物のエーテル溶液を１Ｎ ＨＣｌ
、ブラインで洗浄し、乾燥した。それを蒸発させて軽油を得、それを石油エーテ
ル中の５％〜１０％エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り処理して１３（３.６ｇ、４２％）を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ 4.49-4.39(m), 4.12-4.07(m), 3.61(m), 2.36(m), 1.36-1.
18(m), 0.86-0.79。
【００７０】 ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸（実施例１） エチル５−メチル−３−ニトロメチルヘプタノエート １３（３.６ｇ）を２０
％ Ｐｄ／Ｃの存在下、エタノール中で水素化し、蒸発させて１４を得た。６規
定塩酸（３０ml）を加え、一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をト
ルエンと一緒に共沸させた。残留物の水溶液をＨＰＬＣグレードの水で洗浄して
中性のｐＨにしたダウエックス５０ＷＸ ８−１００イオン交換樹脂に付した。
カラムを溶離液が中性のｐＨになるまで水、次に０.５Ｎ ＮＨ4ＯＨ溶液で溶離
して３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸を含有するフラクションを得た。
フラクションを合一し、さらにＣ18カラム上のクロマトグラフィーにより処理し
た。化合物をメタノール中の４０％水で溶離し、メタノール−エーテルから結晶
させて実施例１（６３０mg）を得た。 1H-NMR(CD3OD) δ 2.83(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1
.95(1H, bs), 1.38(1H, m), 1.3-1.15(m, 2H), 1.14-0.95(m, 2H), 0.80(m, 2CH 3 )。MS：分子イオン((M+1) 174）および他のイオン（156、139および102）。 元素分析値（Ｃ9Ｈ19ＮＯ2として）： 計算値：Ｃ％ 62.39；Ｈ％ 11.05；Ｎ％ 8.08 実測値：Ｃ％ 62.00；Ｈ％ 10.83；Ｎ％ 7.98
【００７１】 同様にして、次の化合物を製造することができる： ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸； ３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；および ３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸。
【００７２】 実施例２ (３Ｒ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸の合成
【化１０】
【００７３】 試薬および条件： ａ) (Ｒ)−(−)−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、(ＣＨ3)3ＣＣＯＣｌ
、Ｅｔ3Ｎ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、−２０〜２３℃； ｂ) ＭｅＭｇＣｌ、ＣｕＢｒＳＭｅ2、ＴＨＦ、−３５℃； ｃ) ＮａＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ、ＴＨＦ、−７８℃〜−４０℃； ｄ) ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、２５℃； ｅ) ＢＨ3ＳＭｅ2、ＴＨＦ、０〜２５℃； ｆ) ｐＴｓＣｌ、ピリジン、２５℃； ｇ) ＮａＮ3、ＤＭＳＯ、６０℃； ｈ) ラネーニッケル、ＭｅＯＨ、Ｈ2； ｉ) ３Ｍ ＨＣｌ、還流、イオン交換樹脂（ダウエックス５０ＷＸ８、強酸性
）。
【００７４】 ［Ｒ−(Ｅ)］３−（４−メチル−ペンタ−２−エノイル）−４−フェニル−オキ
サゾリジン−２−オン １６ トリメチルアセチルクロライド（７.８ｇ、０.０６５モル）を−２０℃でＴＨ
Ｆ（２００ml）中の酸１４（６.９ｇ、０.０６モル）およびトリエチルアミン（
１８ｇ、０.１８７モル）に加えた。１時間後、塩化リチウム（２.３５ｇ、０.
５５モル）および(Ｒ)−(−)−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（８.１５
ｇ、０.０５モル）を加え、濃い懸濁液を室温まで加温した。２０時間後、懸濁
液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（５：１）
から再結晶してオキサゾリジノン１６を白色の固体（８.８３ｇ、６８％）とし
て得た。 1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 7.18(dd, 1H, J=15.4および1.2Hz), 7.02(dd
, 1H, J=15.4および6.8Hz), 5.45(dd, 1H, J=8.8および3.9Hz), 4.68(t, 1H, J=
8.8Hz), 4.22(dd, 1H, J=8.8および3.9Hz), 2.50(m, 1H), 1.04(d, 1H, J=1.4Hz
), 1.02(d, 1H, J=1.4Hz)。MS, m/z (相対強度): 260[M＋H, 100％]。
【００７５】 (３Ｒ,３Ｒ*)３−（３,４−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサ
ゾリジン−２−オン １７ −２０℃でＴＨＦ（４５ml）中の臭化銅(Ｉ)−硫化ジメチル複合体にメチルマ
グネシウムクロライド（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液として）を加えた。２０分後、ＴＨ
Ｆ（２０ml）中のオキサゾリジノン１６（３.６９ｇ、０.０１４モル）を１０分
にわたって滴加した。２.５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応
混合物を急冷した。得られた２つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合
一した有機相を１Ｍ塩酸、次に５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮してオキサゾリジノン１７を白色の固体（３.３
９ｇ、８８％）として得た。 1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 1H), 5.40(dd, 1H, J=8.8および3.7Hz), 4.63(t,
1H, J=8.8Hz), 4.21(dd, 1H, J=8.8および3.7Hz), 2.85(dd, 1H, J=16.1および5
.6Hz), 2.8(dd, 1H, J=16.1および8.5Hz), 1.90(m, 1H), 1.56(m, 2H), 0.83(d,
3H, J=6.8Hz), 0.78(d, 3H, J=6.8Hz), 0.75(d, 3H, J=6.8Hz)。MS, m/z (相対
強度): 276[M＋H, 100％]。
【００７６】 ［３Ｒ−(３Ｒ*(Ｒ*),４Ｓ*)］−４,５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−フ
ェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル
１８ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４.４ml、０.０１４モルの１
Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を−７８℃でＴＨＦ（３５ml）中におけるオキサゾリジノン
１７（３.３７ｇ、０.０１２モル）の溶液に加えた。３５分後、ｔ−ブチルブロ
モアセテート（３.５ｇ、０.０１８モル）を加え、溶液を直ちに−４０℃まで加
温した。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物を急冷した
。得られた２つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合一した有機相を乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１〜５：
１のヘキサン／酢酸エチル、グラジエント溶離）により処理してエステル１８（
３.８１ｇ、８２％）を白色の固体として得た。 1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.37(dd, 1H, J=8.4および3.1Hz), 4.67(t,
1H, J=8.7Hz), 4.41(dt, 1H, J=12.0および3.5Hz), 4.25(dd, 1H, J=8.68および
3.1Hz), 2.65(dd, 1H, J=16.9および12.0Hz), 2.25(dd, 1H, J=16.9および3.5Hz
), 1.6(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.23(s, 9H), 1.02(d, 1H, J=6.5Hz), 0.93(d, 1
H, J=6.7Hz), 0.80(d, 1H, J=7.0Hz)。MS, m/z (相対強度): 429[M-H＋CH3CN, 1
00％], 388[M-H, 20％]。
【００７７】 (３Ｒ,４Ｓ)−２−（１,２−ジメチル−プロピル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエ
ステル １９ ＴＨＦ（５４ml）／水（１５ml）中のオキサゾリジノン１８（３.６２ｇ、９.
３ミリモル）に水酸化リチウムの予め混合した溶液（２０mlの０.８Ｍ水溶液、
０.０１６モル）／Ｈ2Ｏ2（５.７６mlの３０％水溶液）を加えた。７時間後、溶
液を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム（〜１０ｇ）を加えた。さらに０.５時間
攪拌した後、２つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。次に、水相を１Ｍ
塩酸で酸性（ｐＨ ２）にし、エーテルで抽出した。合一した有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／
酢酸エチル）により処理して酸１９（２.１ｇ、９５％）を無色の油状物として
得た。 1H NMR(CDCl3) δ 3.0(m, 1H), 2.55(dd, 1H, J=16.6および11.2Hz), 2.27(dd
, 1H, J=16.6および3.4Hz), 1.70(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.43(s,
9H), 0.95(d, 1H, J=6.8Hz), 0.90(d, 1H, J=6.6Hz), 0.83(d, 1H, J=6.8Hz)。
MS, m/z (相対強度): 243[M-H, 100％]。
【００７８】 (３Ｒ,４Ｓ)−３−ヒドロキシメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ｔ−ブチル
エステル ２０ ボラン−硫化メチル複合体（１６ml、０.０３２モルの２Ｍ溶液、ＴＨＦ中）
を０℃でＴＨＦ（２０ml）中における酸１９（１.９６ｇ、８ミリモル）の攪拌
溶液に加えた。２０時間後、メタノールを泡立ちが止むまで加え、溶液を濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／酢酸エチル、グラジエ
ント溶離）により処理してアルコール２０（１.２９ｇ、７０％）を無色の油状
物として得た。 1H NMR(CDCl3) δ 3.62(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.
45(s, 9H), 1.35(m, 1H), 0.93(d, 1H, J=6.8Hz), 0.86(d, 1H, J=6.8Hz), 0.77
(d, 1H, J=6.9Hz)。MS, m/z (相対強度): 175[M-tBu, 100％]。
【００７９】 (３Ｒ,４Ｓ)−４,５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル
）−ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル ２１ ｐ−トルエンスルホニルクロライド（８４７mg、４.４ミリモル）を０℃でＣ
Ｈ2Ｃｌ2（２０ml）中におけるアルコール６（８５０mg、３.７ミリモル）、Ｄ
ＭＡＰ（１０mg、０.０８ミリモル）およびトリエチルアミン（１.２３ml、８.
８８ミリモル）の攪拌溶液に加え、溶液を室温まで加温した。１５時間後、溶液
を１Ｎ塩酸、次にブラインで洗浄した。合一した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００〜９２％のヘキサン／酢酸
エチル、グラジエント溶離）により処理してトシレート７（１.２２ｇ、８６％
）を濃いゴム状物として得た。 1H NMR(CDCl3) δ 7.80(d, 2H, J=8.2Hz), 7.25(d, 2H, J=8.2Hz), 3.92(m, 1
H), 2.38(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.32(s, 9H), 1.2
7(m, 1H), 0.78(d, 1H, J=6.6Hz), 0.73(d, 1H, J=6.6Hz), 0.63(d, 1H, J=7.1H
z)。MS, m/z (相対強度): 311[85％], 198[100％], 157[95％]。
【００８０】 (３Ｒ,４Ｓ)−３−アジドメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ｔ−ブチルエス
テル ２２ ＤＭＳＯ（１５ml）中におけるトシレート２１（１.１９ｇ、３.１ミリモル）
およびアジ化ナトリウム（４０２mg、６.２ミリモル）の溶液を６０℃で２.５時
間加温した。水（１００ml）を加え、溶液をエーテルで抽出した。合一した有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１
のヘキサン／酢酸エチル）により処理してアジド２２（６２８mg、８０％）を無
色の油状物として得た。 1H NMR(CDCl3) δ 3.4(dd, 1H, J=12.21および6.11Hz), 3.3(dd, 1H, J=21.11
および6.59Hz), 2.30(dd, 1H, J=15.14および3.66Hz), 2.25(m, 1H), 2.05(dd,
1H, J=15.14および9.04Hz), 1.55(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.35(m, 1H), 0.95(d,
1H, J=6.59Hz), 0.90(d, 1H, J=6.83Hz), 0.80(d, 1H, J=7.08Hz)。MS, m/z:(
相対強度): 228[M-N2, 35％], 172[M-N2-tBu, 100％]。
【００８１】 (３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ｔ−ブチルエス
テル２３および［４Ｒ−［４Ｒ*(Ｓ*)]］−４−（１,２−ジメチル−プロピル）
−ピロリジン−２−オン ２４ メタノール（５０ml）中のアジド８（６４０mg、２.５ミリモル）およびラネ
ーニッケル（１ｇ）を水素雰囲気下で４時間振騰した。溶液をろ過し、ろ液を濃
縮してアミン２３およびラクタム２４の混合物を得、それをさらに精製すること
なく次の工程に使用した。
【００８２】 (３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸（実施例２） ３Ｍ塩酸中におけるアミン２３およびラクタム２４（５００mg）の溶液を９時
間加熱還流し、次に室温で１５時間攪拌した。溶液を濃縮し、得られた固体をイ
オン交換クロマトグラフィー（ダウエックス５０ＷＸ８、強酸性）、シュウ酸塩
の生成、その後のイオン交換クロマトグラフィー（ダウエックス５０ＷＸ８、強
酸性）による精製からなる逐次精製に付して実施例２（３４３mg）を白色の固体
として得た。 1H NMR(D2O) δ 2.87(m, 2H), 2.22(dd, 1H, J=15.4および3.4Hz), 2.12(m, 1
H), 1.93(dd, 1H, J=15.4および9.5Hz), 1.38(m, 1H), 1.12(m, 1H), 0.77(d, 1
H, J=6.6Hz), 0.74(d, 1H, J=6.6Hz), 0.70(d, 1H, J=6.8Hz)。MS, m/z (相対強
度): 174[M＋H, 100％]。
【００８３】 同様にして、次の化合物を製造することができる： ３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； (３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ； (３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； (３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；および ３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸。
【００８４】 方法３
【化１１】
【００８５】 構造式３０の化合物は構造式２９の化合物を室温〜還流温度において塩酸など
のような水性酸で処理することにより製造することができる。別法として、構造
式３０の化合物は構造式３２の化合物をＣＨ2Ｃｌ2またはＥｔＯＡｃなどのよう
な溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。化合
物３２は化合物３１のようなＢｏｃ保護ラクタムの塩基性加水分解により製造す
ることができ、化合物３１はＴＨＦなどのような溶媒中、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートで処理することにより製造することができる。Ｂｏｃ−ラクタム３１を
例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理すると酸３２が得られる。
【００８６】 構造式２９の化合物は構造式２８（ｎ＝０）の化合物をアンモニア中のナトリ
ウムまたはリチウムで処理することにより製造することができる。好ましくは、
反応はアンモニア中のナトリウム金属を用いて行なわれる。別法として、構造式
２９の化合物は構造式２８（ｎ＝１または２）の化合物をアセトニトリルおよび
水の混合物中、硝酸セリウムアンモニウムで処理することにより製造することが
できる。窒素からの置換アルコキシベンジル基の除去について文献で知られてい
る他の方法はGreenの「有機合成の保護基」、Wiley、第２版（１９９１年）に記
載されており、利用することができる。
【００８７】 構造式２８の化合物は当該技術分野で知られている炭素−炭素結合生成反応に
より構造式２７（式中、ＬＧはハロゲン化物またはアルキルスルホネートのよう
な適当な脱離基であり、好ましくは沃化物が使用される）の化合物から製造する
ことができる。「総合有機合成」、第３巻、４１３に要約されているように種々
の金属塩の存在下で有機ハロゲン化物または有機アルキルスルホネートを有機金
属試薬とカップリングさせる幾つかの方法が文献に記載されており、利用するこ
とができる。例えば、構造式２８の化合物は構造式２７（式中、ＬＧは沃化物で
ある）の化合物をテトラヒドロフランなどのような溶媒中においてマグネシウム
金属、沃素および臭化銅ジメチルスルフィドの存在下、適当な第２ハロゲン化物
（塩化物または沃化物）で処理することにより製造することができる。別法とし
て、El Mariniの「合成」、１１０４（１９９２年）に記載の方法を使用するこ
とができる。したがって、構造式２８の化合物は構造式２７（式中、ＬＧは沃化
物である）の化合物をテトラヒドロフランなどのような溶媒中においてマグネシ
ウム、沃素およびリチウム四塩化第２銅の存在下、沃化物のような適当なメチル
−置換第２ハロゲン化物で処理することにより製造することができる。
【００８８】 構造式２７の化合物は適当な求核物質と求核置換を行なう適当な脱離基を有す
る。このような脱離基の例はハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物または沃化物
、およびスルホン酸エステル、例えばメシレート、トシレート、トリフレート、
ノシレートなどである。構造式２７（式中、ＬＧ＝沃化物である）の化合物は構
造式２６の化合物をトルエンなどのような溶媒中において沃素、トリフェニルホ
スフィンおよびイミダゾールで処理することにより製造することができる。
【００８９】 構造式２６の化合物は構造式２５の化合物をテトラヒドロフランまたはＤＭＥ
などのような溶媒中においてホウ水素化ナトリウムのような金属ホウ水素化物で
処理することにより製造することができる。 化合物２５は適当なベンジルアミン、例えば限定されないがベンジルアミン、
４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−ジメトキシベンジルアミンを使用し
てZoreticらのJ. Org. Chem., ４５、８１０〜８１４（１９８０年）またはNiel
senらのJ. Med. Chem., ３３、７１〜７７（１９９０年）に記載の方法と同様に
して製造することができる。
【００９０】 別法として、構造式２６の化合物をナトリウム金属およびアンモニアで処理し
て４−ヒドロキシメチル−ピロリジノンを得、それを沃素化して４−ヨードメチ
ル−ピロリジノンを得ることができる。次に、４−ヨードメチル−ピロリジノン
を下記のようにラクタム窒素の保護を避ける上記手順に従って有機金属試薬とカ
ップリングさせることができる。
【００９１】
【化１２】 上記方法と同様に、構造式３３のラクタム（一般的な製造法についてはNielse
nらのJ. Med. Chem., ３３、７１〜７７（１９９０年）を参照）を使用して最終
アミノ酸のＣ３で固定した立体化学を確立することができる。
【化１３】
【００９２】 このようにして製造することができる化合物には ３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸
； ３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸
； ３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸
； ３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン
酸； ３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン
酸； ３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン
酸； ３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸
； ３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸
； ３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸
；
【００９３】 ３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン
酸； ３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン
酸； ３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン
酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸
； (３Ｓ)−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸
； (３Ｓ)−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸
；
【００９４】 (３Ｓ)−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸; (３Ｓ)−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸; (３Ｓ)−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸; (３Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸； (３Ｓ)−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
【００９５】 （３Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタ
ン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタ
ン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸； （Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； （Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； （Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； （Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； （Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； （Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； （Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸； （Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸； ３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
【００９６】 ３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； ３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸； ３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸； ３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
【００９７】 ３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸； （Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； （Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； （Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； （Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； （Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； （Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； （Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；および （Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸 がある。
【００９８】 方法４
【化１４】
【００９９】 構造式４０の化合物は構造式３９の化合物を−７８℃〜室温において塩化メチ
レンのような溶媒中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理することにより製造す
ることができる。アルコールをフッ素化する他の方法も知られており、例えばWi
lkinsonのChem. Rev., ９２、５０５〜５１９（１９９２年）に記載の方法を使
用することができる。構造式４０の化合物を上記方法３に記載のようにして必要
なγ−アミノ酸に変換することができる。 構造式３９の化合物は構造式３８の化合物をＴＨＦおよび水のような溶媒中に
おいて四酸化オスミウムおよび過沃素酸ナトリウムで処理し、得られた中間体を
エタノールのような溶媒中においてホウ水素化ナトリウムで還元することにより
製造することができる。
【０１００】 構造式３８および３４の化合物を方法３に記載の手順に従って構造式３３の化
合物から製造することができる。 アルコール３９（ｎ＝０）を合成するための別法は構造式３６の化合物をテト
ラヒドロフランまたはＤＭＥなどのような溶媒中において金属ホウ水素化物、例
えばホウ水素化ナトリウムで処理して構造式３７の化合物を得ることからなり、
そのフッ素化は構造式４０の化合物の製造と同様にして行なうことができる。構
造式３６の化合物は構造式３５の化合物を室温〜還流温度において水性ＤＭＳＯ
中の塩化ナトリウムまたはリチウムで処理することにより製造することができる
。好ましくは、反応は還流下、水性ＤＭＳＯ中で塩化ナトリウムを使用して行な
われる。構造式３５の化合物は構造式３４の化合物をＤＭＳＯまたはＴＨＦなど
のような溶媒中において水素化ナトリウムと一緒に適当なメチルマロン酸ジエス
テル、例えばメチルマロン酸ジメチルなどで処理することにより製造することが
できる。好ましくは、反応はＮａＨをメチルマロン酸ジメチルのＤＭＳＯ溶液に
加え、次に予めＤＭＳＯ中に溶解したラクタム３４（式中、ＬＧは好ましくは沃
化物であるか、または方法３で定義された通りである）を加えることにより行な
われる。 化合物３９および３７を上記の方法によりヒドロキシル基を有する遊離アミノ
酸に変換することができる。
【０１０１】 このようにして、次の化合物を製造することができる： （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；お
よび （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸。
【０１０２】 方法５
【化１５】
【０１０３】 構造式４１の化合物は構造式３９の化合物をＤＭＳＯまたはＴＨＦなどのよう
な溶媒中において沃化メチルなどのような適当な沃化アルキル（またはアルキル
スルホネート）、およびｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムのような塩
基で処理することにより製造することができる。好ましくは、反応はＮａＨをア
ルコールのＤＭＳＯ溶液に加え、次に沃化アルキルを加え、反応混合物を室温〜
還流温度で加熱することにより行なわれる。構造式４１の化合物のγ−アミノ酸
への変換は上記の通りである。
【０１０４】 別法として、構造式４１の化合物は構造式４２（式中、ＬＧ＝方法３で例示さ
れたような沃化物、臭化物またはスルホン酸エステルである）の化合物をＤＭＳ
ＯまたはＴＨＦなどのような溶媒中において適当なアルコキシアニオンで処理す
ることにより誘導することができる。構造式４２の化合物はまた、方法３に示し
たような炭素−炭素結合を生成する方法において基質として有用である。
【０１０５】 このようにして製造することができる化合物には （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン
酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３,３,３−トリフルオロ−
プロポキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン
酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル
−ヘキサン酸；および （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３,３,３−トリフルオロ−
プロポキシ）−ヘキサン酸 がある。
【０１０６】 方法６
【化１６】
【０１０７】 構造式５３の化合物はHoekstraらの「有機プロセスの研究および開発」、１、
２６〜３８（１９９７年）に記載の一般手順により上記の構造式４５の化合物か
ら製造することができる。 構造式４５の化合物は構造式４４の化合物を水／硫酸中における三酸化クロム
の溶液で処理することにより製造することができる。あるいは、Hudlickyの「有
機化学の酸化」、ＡＣＳモノグラフ１８６、ＡＣＳ、７７（１９９０年）に記載
のようにして４４のオレフィンを分解する方法を使用することができる。
【０１０８】 構造式４４（式中、Ｒ2＝アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アル
キル−シクロアルキルである）の化合物を当該技術分野で知られている炭素−炭
素結合を生成する反応により、また方法３に記載のようにして(Ｓ)−シトロネリ
ルブロミドから製造することができる。（Ｓ）−シトロネリルブロミドのハロゲ
ン化物とアルコキシアニオンの置換を使用して構造式４４（式中、Ｒ＝アルコキ
シまたはフェノキシエーテル（および式１のようなそれらの適当な置換体）であ
る）の化合物を得ることもできる。別法として、（Ｓ）−シトロネロールを使用
し、それを水素化ナトリウムのような塩基で処理し、得られたアルコキシドを適
当なハロゲン化アルキルで処理してエーテルを得ることにより構造式４４の化合
物を得ることができる。他の方法において、（Ｓ）−シトロネリルブロミド（ま
たは適当なスルホン酸エステル、例えば限定されないがメタンスルホン酸（Ｓ）
−３,７−ジメチル−オクタ−６−エニルエステル）を適当な金属ホウ水素化物
で、または水素化アルミニウム種、例えばＬＡＨで還元して（Ｒ）−２,６−ジ
メチル−オクタ−２−エンを得ることができる。
【０１０９】 当業者ならば、Ｒ−またはＳ−シトロネロール、あるいはＲ−またはＳ−シト
ロネリルブロミドの何れかを合理的に選択すると最終アミノ酸のＣ５について所
望の異性体が得られることは理解できよう。 このようにして製造することができる化合物には （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタ
ン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘ
プタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３,３,３−トリフル
オロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
【０１１０】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘプタン酸；
【０１１１】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメ
チル−フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメ
チル−フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメ
チル−フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノ
キシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノ
キシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノ
キシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタ
ン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプ
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプ
タン酸；
【０１１２】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オク
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタ
ン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オク
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オク
タン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−
オクタン酸；
【０１１３】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸；および （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸 がある。
【０１１４】 方法７
【化１７】 構造式５８の化合物は構造式５７の化合物をＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中におい
て三フッ化ホウ素ジエチルエテラートおよびトリエチルシランで処理することに
より製造することができる。あるいは、MeyersのJ. Org. Chem., ５８、３６〜
４２（１９９３年）に記載の方法を使用して構造式５７の化合物をメタノール中
の３％ ＨＣｌと一緒にＴＨＦ／メタノールのような溶媒中においてシアノホウ
水素化ナトリウムで処理することができる。
【０１１５】 構造式５７の化合物はKootのTetrahedron Lett., ３３、７９６９〜７９７２
（１９９２年）に記載の方法に従って構造式５６の化合物をＤＭＦなどのような
溶媒中においてジメチルアミンで処理することにより製造することができる。 構造式５６の化合物はｔＢｕＬｉを使用する標準金属交換条件下で構造式５４
の化合物を適当な第１ハロゲン化物５５（沃化物、臭化物または塩化物）で処理
し、得られた有機金属試薬を適当な銅塩、例えば限定されないが臭化銅または沃
化銅で処理することにより製造することができる。得られた有機銅をＴＨＦなど
のような溶媒中においてラクタム（キラルなラクタム５４の製造についてはKoot
らのJ. Org. Chem., ５７、１０５９〜１０６１（１９９２年）を参照）に加え
る。KootのTetrahedron Lett, ３３、７９６９〜７９７２（１９９２年）に記載
の方法はこの方法の実例である。 当業者ならば、Ｒ−またはＳ−第１ハロゲン化物５５の何れかを合理的に選択
すると最終アミノ酸のＣ５について所望の異性体が得られることは理解できよう
。
【０１１６】 このようにして製造することができる化合物には （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔ−ブトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３,３,３−トリフルオロ−プロポ
キシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸；
【０１１７】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン
酸；
【０１１８】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサ
ン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘ
キサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３,３,３−トリフル
オロ−プロポキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン
酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸；
【０１１９】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５
−メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチ
ル−フェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチ
ル−フェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチ
ル−フェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸；
【０１２０】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキ
シ）−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサ
ン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキ
サン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸；
【０１２１】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−
ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−
オクタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸
； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸；
【０１２２】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸；
【０１２３】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メ
チル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−
メチル−ヘプタン酸； （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸； （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸；
【０１２４】 （Ｅ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン
酸； （Ｚ）−（３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン
酸； (Ｚ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； (Ｅ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； (Ｅ)−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； (Ｚ)−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； (Ｚ)−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸；
および (Ｅ)−（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン
酸 がある。
【０１２５】 方法８
【化１８】 構造式６０の化合物は構造式５９の化合物をMitsunobuの「合成」、１（１９
８１年）に記載の条件下、適当な置換フェノール（フェノールそのものを含む）
で処理することにより製造することができる。
【０１２６】 構造式５９の化合物は構造式３９の化合物をアンモニア中のナトリウムまたは
リチウム金属などで処理することにより製造することができる。好ましくは、反
応はアンモニア中のナトリウム金属を用いて行なわれる。 化合物６０の直接加水分解は所望のアミノ酸をもたらし、またＢｏｃ保護ラク
タムの加水分解によるアプローチを使用することもできる。
【０１２７】 このようにして製造することができる化合物には （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘプタン酸；
【０１２８】 （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−
フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−
フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−
フェノキシ）−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）
−ヘプタン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸；
【０１２９】 （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチ
ル−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フ
ェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フ
ェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フ
ェノキシ）−ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−
ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−
ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−
ヘキサン酸； （３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；お
よび （３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル
−ヘキサン酸 がある。
【０１３０】 方法９：Ｃ−４置換類似体の合成
【化１９】 構造式６４の化合物は構造式６３の化合物を有機溶媒、例えばメタノール中に
おいてトリエチルアミンのような塩基、およびラネーニッケルのような触媒の存
在下、５０psiの水素で６３を処理することにより製造することができる。次に
、得られた生成物を室温〜還流温度において６Ｎ ＨＣｌのような水性酸で処理
する。得られた混合物をイオン交換クロマトグラフィーに付して生成物６４を単
離することができる。
【０１３１】 構造式６３の化合物は構造式６２Ｂの化合物をＤＭＳＯまたはＴＨＦなどのよ
うな溶媒中において適当な塩基、例えば限定されないが水素化ナトリウム、ｎ−
ブチルリチウムなど、そしてｔ−ブチルブロモアセテートまたはベンジルブロモ
アセテートのようなアルキル化試薬で処理することにより製造することができる
。好ましくは、反応はＴＨＦ中における構造式６２Ｂの化合物の溶液を水素化ナ
トリウムで処理し、得られたアニオンをｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル
化することにより行なわれる。
【０１３２】 構造式６２Ｂの化合物は構造式６２Ａの化合物を５０℃〜還流温度において水
性ＤＭＳＯのような溶媒中で塩化ナトリウムを用いて処理することにより製造す
ることができる。 構造式６２Ａの化合物は構造式６１の化合物を銅塩、例えば限定されないが沃
化銅、臭化銅ジメチルスルフィドの存在下、ＴＨＦまたはエーテルのような溶媒
中においてアルキルリチウム試薬または有機マグネシウムハロゲン化物のような
適当なアルキル金属ハロゲン化物で処理することにより製造することができる。
別法として、反応はニトリルを室温以下の温度においてエーテルのような溶媒中
、塩化アルキルマグネシウムで処理することにより行なうことができる。 ６１のような化合物は文献既知の手順に従ってイソブチルアルデヒドとメチル
シアノアセテートの縮合により製造することができる。
【０１３３】 方法１０：Ｃ−４置換
【化２０】 二重分枝状の３−置換ＧＡＢＡ類似体はアジド７１を炭素上の５％パラジウム
のような貴金属触媒の存在下で水素化し、得られたラクタムを還流下、６Ｎ Ｈ
Ｃｌのような強酸で加水分解することにより、アジド７１から２工程で製造する
ことができる。次に、イオン交換クロマトグラフィーを使用して最終生成物７２
を単離することができる。
【０１３４】 ７０のようなラクトンを０℃のような温度においてエタノールのような溶媒中
のＨＢｒで処理し、得られた臭化物を１０℃〜８０℃の温度においてジメチルス
ルホキシドのような溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させることにより、化合物
７１を２工程で製造することができる。 ６９のような化合物を０℃〜１００℃の温度においてアセトニトリルのような
溶媒中、触媒量の三塩化ルテニウムの存在下、過沃素酸ナトリウムのような酸化
剤で酸化し、得られた化合物を２５℃〜７０℃の温度においてメタノール中の炭
酸カリウムで処理し、次に還流下でＴＨＦのような溶媒中のｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸または周囲温度で水中のＨＣｌのような水性酸を用いて処理する
ことによりラクトン７０を２工程で製造することができる。 ６９のような化合物は６８のような化合物をエーテルまたはＴＨＦのような溶
媒中において水素化リチウムアルミニウムのような水素化物還元剤で還元し、得
られたアルコールをトリエチルアミンまたはピリジンなどのような塩基の存在下
で無水酢酸のようなアシル化剤と反応させることにより製造することができる。
【０１３５】 構造式６８の化合物は６７のような化合物をエタノールのような溶媒中におい
て炭素上の５％パラジウムのような貴金属触媒の存在下、約５０psiで水素と反
応させることにより製造することができる。式６７の化合物は構造式６６の化合
物を臭化水素気体で飽和させたエタノール溶液と反応させることにより製造する
ことができる。６６のような化合物は６５のような化合物を−７８℃のような温
度においてＴＨＦのような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミンのような強塩
基で処理し、得られたアニオンを臭化ベンジルまたは沃化ベンジルのような化合
物と反応させることにより製造することができる。構造式６６（Ｒ＝Ｈまたは低
級アルキル）の化合物は文献既知の方法（DaviesのJ. Org. Chem., ６４(２３)
、８５０１〜８５０８（１９９９年）；KochのJ. Org. Chem., ５８(１０)、２
７２５〜３７（１９９３年）；AfonsoのTetrahedron, ４９(２０)、４２８３〜
９２（１９９３年）；BertusのTetrahedron, 「不斉」、１０(７)、１３６９〜
１３８０（１９９９年）；YamamotoのJ. Am. Chem. Soc., １１４(２０)、７６
５２〜６０（１９９２年))により光学形態で製造することができる。
【０１３６】 実施例３ ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
【化２１】
【０１３７】 １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン ７４ ホウ水素化ナトリウム（８.０ｇ、０.２１１モル）を１,２−ジメトキシエタ
ン（６００ml）中におけるメチル−１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジン
カルボキシレート７３（一般合成法についてはZoreticらのJ. Org. Chem., ４５
、８１０〜８１４（１９８０年）を参照）の溶液に加え、１９時間還流した。反
応混合物を室温まで冷却し、２００mlの水を加えた。反応混合物を１Ｍクエン酸
で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発乾固して１７.４７ｇ（６２％）のアルコール７４を透明
な油状物として得た。 1H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 5H), 4.38(d, 1H, J=14.7), 4.46(d, 1H, J=14.7)
, 3.56(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.26(m, 1H)。MS, m
/z (相対強度): 207[M＋2H, 66％]。IR(KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1
025, 737, および698cm-1。
【０１３８】 １−ベンジル−４−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン ７５ トルエン（２１０ml）中のアルコールラクタム７４（１１.１８ｇ、０.０５６
モル）にトリフェニルホスフィン（２０.０ｇ、０.０７６モル）、イミダゾール
（１０.８ｇ、０.１５９モル）および沃素（１９.０ｇ、０.０７５モル）を順々
に加えた。懸濁液を１.５時間攪拌した後、上澄みを別のフラスコに注いだ。粘
稠な黄色の残留物をエーテルで２回洗浄し、溶液を合一した。溶媒を蒸発させ、
残留物を１：１のアセトン／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィー
により処理して７.９２ｇ（４６％）のヨードラクタム７５を黄色の油状物とし
て得た。 1H NMR(CDCl3) δ 7.25(m, 5H), 4.38(d, 1H, J=14.6), 4.46(d, 1H, J=14.6)
, 3.38(dd, 1H, J=7.8および2.2), 3.20(dd, 1H, J=5.6および4.4), 3.12(dd, 1
H, J=7.3および2.4), 2.96(dd, 1H, J=5.8および4.4), 2.60(m, 2H), 2.22(dd,
1H, J=10.5および9.7)。MS, m/z (相対強度): 224[M-H-Bn, 94％], 317[M＋2H,
64％]。IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267, および701cm-1。
【０１３９】 １−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン ７６ 窒素下、１５mlの乾燥ＴＨＦ中におけるマグネシウム削り屑（０.５０ｇ、０.
０２１モル）の懸濁液に沃素結晶および２−ブロモペンタン（２.８８ｇ、０.０
１９モル）を加えた。氷浴で周期的に冷却して発熱反応が収まった後、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。８mlのＬｉ2ＣｕＣｌ4（１０mlの乾燥ＴＨＦ中にお
ける８４mgのＬｉＣｌおよび１３４mgのＣｕＣｌ2から製造した）を０℃で加え
、次に１５mlの乾燥ＴＨＦ中の１−ベンジル−４−ヨードメチル−ピロリジン−
２−オン７５を滴加し、得られた懸濁液を０℃で３時間攪拌した。攪拌を室温で
１時間続け、その後飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。水を加えて生成した
沈殿物を溶解し、その溶液をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を１：１のアセトン／ヘキサンで溶離するシ
リカ上のクロマトグラフィーにより処理して１.１３ｇ（６９％）の１−ベンジ
ル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６を得た。 1 H NMR(CDCl3) δ 7.30(m, 5H), 4.44(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.86(m, 1H),
2.56(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.30(m, 6H), 1.10(m, 1H), 0.90(m,
6H)。MS m/z (相対強度): 261[M＋2H, 100％], 301[M-H＋CH3CN, 82％], 260[M
＋H, 72％]。
【０１４０】 ４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン ７７ ドライアイス冷却器を備えた２５０mlの三つ口フラスコを−７８℃まで冷却し
た。アンモニア（８０ml）をフラスコ中で凝縮させ、１５mlのＴＨＦ中の１−ベ
ンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６（１.６７
ｇ、０.００６モル）を加えた。カットしたばかりのナトリウムビーズを暗青色
が続くまで加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を還流（−３３℃）下で１時
間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムで急冷し、過剰のアンモニアを蒸発
させた。得られた残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、次に１：１のアセトン／ヘキサンで溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して０.９４ｇ（８６％）の４−（
２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７を得た。 1H NMR(CDCl3) δ 6.25(br, 1H), 3.44(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.54(m, 1H),
2.40(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.30(m, 6H), 0.80(m, 6H)。MS, m/z (相対強度):
212[M＋2H＋CH3CN, 100％], 171[M＋2H, 72％], 170[M＋1H, 65％]。
【０１４１】 ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例３） ４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７（０.９４ｇ、０.
００７モル）を７０mlの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、２０時間還流した。溶液を真空
下で蒸発させ、残留物の水溶液をＨＰＬＣグレードの水で洗浄したダウエックス
５０ＷＸ ８−１００（強酸性）イオン交換樹脂に付した。カラムを最初に溶離
液が一定のｐＨになるまで水で、次に５％水酸化アンモニウム溶液で溶離した。
水酸化アンモニウムフラクションを蒸発させ、トルエンと一緒に共沸させた。白
色の固体をアセトンで洗浄し、ろ過し、真空オーブンで２４時間乾燥してアミノ
酸（０.６１ｇ、５９％）を得た。 1H NMR(CD3OD) δ 3.00(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2
.14(brm, 1H), 1.60(brm, 1H), 1.38(m, 4H), 1.18(m, 2H), 0.60(m, 6H)。MS,
m/z (相対強度): 188[M＋H, 100％]。
【０１４２】 実施例４ ３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸の合成
【化２２】
【０１４３】 １−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル ７９ ０℃でメタノール（４０ml）中の４−メトキシベンジルアミン（４２ｇ、０.
３０６モル）にメタノール（１３ml）中のジメチルイタコネート（４８ｇ、０.
３０６モル）を加えた。溶液を室温で４日間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ、次にエー
テルを溶液に加えた。２つの層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合一した
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。乾燥剤をろ去し、溶液から沈殿した所望の物
質７９を集め、真空乾燥した。２３.２６ｇ、２９％。MS, m/z (相対強度)：264
[M＋H, 100％]。 元素分析値（C14H17N1O4として)： 計算値：Ｃ％ 63.87；Ｈ％ 6.51；Ｎ％ 5.32 実測値：Ｃ％ 63.96；Ｈ％ 6.55；Ｎ％ 5.29
【０１４４】 ４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オ
ン ８０ ＮａＢＨ4（１５ｇ、０.０８１モル）を室温でエタノール（６００ml）中のエ
ステル７９に少しずつ加えた。４.５時間後、水（〜２００ml）を注意しながら
反応混合物に加え、溶液を室温で一晩攪拌した。得られた固体をろ過により除去
し、ろ液を濃縮してアルコール８０を油状物として得た。１５.３３ｇ、８１％
。MS, m/z (相対強度)：235 [M＋H, 100％]。
【０１４５】 ４−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
８１ ＰｈＭｅ中のアルコール８０（１２.９ｇ、０.０５５モル）にトリフェニルホ
スフィン（２０ｇ、０.０７７モル）、イミダゾール（１０.８ｇ、０.１６モル
）および沃素（１９ｇ、０.０７５モル）を加えた。懸濁液を室温で５時間攪拌
した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、２つの層を分離した。水相をエー
テルで抽出し、合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６：１〜４：１のトルエン／
アセトン）により処理して沃化物８１を油状物として得た。１１.９ｇ、６３％
。MS, m/z (相対強度)：346 [M＋H, 100％]。
【０１４６】 ４−（２,４−ジメチル−ペンチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロ
リジン−２−オン ８２ １−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６の
製造と同様の手順を使用して４−（２,４−ジメチル−ペンチル）−１−（４−
メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オンを油状物として得た。１.２２ｇ
、２９％。MS, m/z (相対強度)：304 [M＋H, 100％]。
【０１４７】 ４−（２,４−ジメチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン ８３ ０℃でＭｅＣＮ（２０ml）中のラクタム（１.１７ｇ、３.８６ミリモル）にＨ 2 Ｏ（１０ml）中の硝酸セリウムアンモニウム（４.２ｇ、７.７ミリモル）を加
えた。５０分後、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２.１ｇ、３.８６ミリモル
）を加え、１時間後、混合物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィ
ーにより処理して油状物を得た。MS, m/z (相対強度)：183 [M＋H, 100％]。
【０１４８】 ３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸（実施例４） ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例３）の製造と同様の手順
を使用してアミノ酸を固体として得た。MS, m/z (相対強度)：202 [M＋H, 100％
]。
【０１４９】 実施例５ （Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
【化２３】
【０１５０】 （Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１−（(Ｓ)−１−フェニル−エチル）−ピロリ
ジン−２−オン ８４ ＥｔＯＨ（６００ml）中のエステル３３（４９ｇ、０.１９８モル）にホウ水
素化ナトリウム（２２ｇ、０.５９５モル）を加えた。７時間後、１Ｍクエン酸
を注意しながら加え、泡立ちが止んだ後、水を加えて反応混合物を十分に急冷し
た。エタノールを減圧下で除去し、酢酸エチルを加えた。得られた２つの層を分
離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃
縮して重油を得た。MS, m/z (相対強度)：[M＋H, 100％]。
【０１５１】 （Ｓ）−４−ヨードメチル−１−（(Ｓ)−１−フェニル−エチル）−ピロリジン
−２−オン ８５ 化合物８０の沃素化と同様の手順を使用して沃化物８５を油状物として得た。
３５.２ｇ、５６％。 元素分析値（C13H16I1N1O1として）： 計算値：C％ 47.43；H％ 4.90；N％ 4.25 実測値：C％ 47.41；H％ 4.83；N％ 4.17
【０１５２】 ４−（２−メチル−ペンチル）−１−（(Ｓ)−１−フェニル−エチル）−ピロリ
ジン−２−オン ８６ １−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６の
製造と同様の手順を使用して２.７１ｇ（８１.０％）の８６を油状物として得た
。MS, m/z (相対強度)：274 [M＋1H, 100％]， 315 [M＋H＋CH3CN, 65％]。
【０１５３】 （Ｓ）−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン８７ ４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の製造と同様の手
順を使用して１.１４ｇ（７２.８％）の８７を油状物として得た。MS, m/z (相
対強度)：170 [M＋1H, 10％], 211 [M＋1H＋CH3CN, 90％]。
【０１５４】 実施例５ （Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸 ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例３）の製造と同様の手順
を使用してアミノ酸（実施例５）を得た。０.８８ｇ、７４.３％。 1H NMR(CD3OD) δ 2.95(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2
.05(brm, 1H), 1.50(brm, 1H), 1.30(m, 4H), 1.10(m, 2H), 0.90(m, 6H)。MS,
m/z (相対強度): 188[M＋1H, 100％], 186[M-1H, 100％], 229[M＋1H＋CH3CN, 3
0％]。
【０１５５】 実施例６ （Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸の合成
【化２４】
【０１５６】 （Ｓ）−４−（２−メチル−ペンタ−４−エニル）−１−（(Ｓ)−１−フェニル
−エチル）−ピロリジン−２−オン ８８ １−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７６の
製造と同様の手順を使用して付加物８８を油状物として得た。６ｇ、７４％。MS
, m/z (相対強度)：272 [M＋H, 100％]。
【０１５７】 （Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−１−（(Ｓ)−１−フェ
ニル−エチル）−ピロリジン−２−オン ８９ ＯｓＯ4（２mlの４重量％溶液、ｔ−ＢｕＯＨ中）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：１、
１００ml）中のアルケン８８（５.８ｇ、０.０２１モル）に加えた。１時間後、
過沃素酸ナトリウム（１１.４ｇ、０.０５３モル）を加えた。２時間後、懸濁液
をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をトルエン
と一緒に共沸させた。残留物をエタノールに溶解し、ホウ水素化ナトリウム（２
.５ｇ）を加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。１Ｎクエン酸を加え、混合物
をエーテルで希釈した。得られた２つの層を分離し、水相をエーテルで抽出し、
合一した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により処理して油状物を得た。
４.２ｇ、７３％。MS, m/z (相対強度)：276 [M＋H, 100％]。
【０１５８】 （Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−１−（(Ｓ)−１−フェニ
ル−エチル）−ピロリジン−２−オン ９０ 室温でＤＭＳＯ（６０ml）中のアルコール８９（２ｇ、７.６６ミリモル）に
ＮａＨ（３６８mg、６０％、油中）を加えた。３０分後、沃化メチル（１.０８
ｇ、７.６６ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、反応混合物を水（５
００ml）で希釈した。溶液をエーテルで抽出し、合一した有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０％〜５
０％のヘキサン／アセトン）により処理して生成物９０を油状物（１.１ｇ、５
２％）として得た。MS m/z 290 (M＋H, 100％)。
【０１５９】 (Ｓ)−４−(４−メトキシ−２−メチル−ブチル)−ピロリジン−２−オン ９１ ４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の合成と同様の手
順を使用してラクタム９１を油状物として得た。MS m/z 186 (M＋H, 100％)。
【０１６０】 実施例６ （Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸 実施例３の合成と同様の手順を行なった。イオン交換クロマトグラフィーによ
り単離して得られたアミノ酸をメタノール／酢酸エチルから再結晶して実施例６
を白色の固体として得た。MS m/z 204 (M＋H, 100％)。 元素分析値（C10H21N1O3として）： 計算値：C％ 59.09；H％ 10.41；N％ 6.89 実測値：C％ 58.71；H％ 10.21；N％ 6.67
【０１６１】 実施例７ （Ｓ）−３−アミノエチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸の合成
【化２５】
【０１６２】 ２−メチル−２−［(Ｓ)−５−オキソ−１−（(Ｓ)−１−フェニル−エチル）−
ピロリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル ２ 室温でＤＭＳＯ（７ml）中のジメチルメチルマロネート（１.０６ｇ、７.２９
ミリモル）にＮａＨ（２９１mgの６０％分散液、油中）を加えた。泡立ちが止ん
だ後、ＤＭＳＯ（５ml）中のラクタム８５（２ｇ、７.２９モル）を加えた。１
時間後、水を加え、水溶液をエーテルで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１の
ヘキサン／アセトン）により処理して生成物を油状物（１.７ｇ、８１％）とし
て得た。MS m/z 348 (M＋H, 100％)。
【０１６３】 ２−メチル−３−［(Ｓ)−５−オキソ−１−（(Ｓ)−１−フェニル−エチル）−
ピロリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル ９３ エステル９２（４８３mg、１.４ミリモル）、ＮａＣｌ（１０４mg、１.８ミリ
モル）、水（１０５μｌ）およびＤＭＳＯ（５ml）を２時間加熱還流した。溶液
を室温まで冷却し、水を加え、水溶液をエーテルで抽出した。合一した有機抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（８０％〜６６％のヘキサン／アセトン）により処理して生成物を油状物（１６
０mg、４０％）として得た。MS m/z 290 (M＋H, 100％)。
【０１６４】 （Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（(Ｓ)−１−フ
ェニル−エチル）−ピロリジン−２−オン ３７ ＥｔＯＨ（１００ml）中のエステル９３（４.８２ｇ、０.０１７モル）にＮａ
ＢＨ4（３.７ｇ、０.１０モル）を加え、混合物を２.５時間加熱還流した。溶液
を０℃まで冷却し、１Ｍクエン酸を注意しながら、次に水を加えた。溶液を半分
の容量になるまで濃縮し、エーテルで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘ
キサン／アセトン）により処理して生成物を油状物（２.６ｇ、５９％）として
得た。MS m/z 262 (M＋H, 100％)。
【０１６５】 （Ｓ）−４−（３フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−（(Ｓ)−１−フェニ
ル−エチル）−ピロリジン−２−オン ９４ −７８℃でＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中のＤＡＳＴ（１ｇ、６.２ミリモル）にＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１０ml）中のアルコール３７を加えた。−７８℃で１時間後、溶液を
室温まで加温した。７時間後、溶液を注意しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で急冷し、２つの層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０％〜６６％のヘキサン／アセトン）
により処理して生成物を油状物（６００mg、３７％）として得た。MS m/z 264 (
M＋H, 100％)。
【０１６６】 （Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−オン
９５ ４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の製造と同様の手
順を使用してラクタムを油状物（２４２mg、６８％）として得た。MS m/z 159 (
M, 100％)。
【０１６７】 実施例７ （Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸 実施例３の合成と同様の手順を行なった。イオン交換クロマトグラフィーによ
り単離して得られたアミノ酸をメタノール／酢酸エチルから再結晶して実施例７
を白色の固体として得た。MS m/z 177 (M, 100％)。 元素分析値（C8H16F1N1O2・0.02H2Oとして）： 計算値：C％ 54.11；H％ 9.10；N％ 7.89 実測値：C％ 53.75；H％ 9.24；N％ 7.72
【０１６８】 実施例８ （Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸の合成
【化２６】 （Ｓ）−４−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１−（(Ｓ)−１−フェ
ニル−エチル）−ピロリジン−２−オン ９６ （Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−１−（(Ｓ)−１−フェ
ニル−エチル）−ピロリジン−２−オン９０の合成と同様の手順を使用してエー
テル９６を油状物（９０mg、３７％）として得た。MS m/z 276 (M＋H, 100％)。
【０１６９】 （Ｓ）−４−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−オン
９７ ４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン７７の合成と同様の手
順を使用して９７を油状物（７６０mg、９３％）として得た。MS m/z 171 (M＋H
, 100％)。
【０１７０】 実施例８ （Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸 実施例３の合成と同様の手順を行なった。イオン交換クロマトグラフィーによ
り単離して得られたアミノ酸をメタノール／酢酸エチルから再結晶して実施例８
を白色の固体として得た。MS m/z 190 (M＋H, 100％)。 元素分析値（C9H19N1O3として）： 計算値：C％ 57.12；H％ 10.12；N％ 7.40 実測値：C％ 57.04；H％ 10.37；N％ 7.30 第２のバッチが母液から沈殿した（1H NMRにより１：５比のＣ５異性体）。MS
m/z 190 (M＋H, 100％)。
【０１７１】 実施例９ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸塩酸塩の合成
【化２７】
【０１７２】 （Ｒ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン ９８ ０℃でＴＨＦ（８００ml）中の(Ｓ)−シトロネリルブロミド（５０ｇ、０.２
２８モル）にＬｉＣｌ（４.３ｇ）、次にＣｕＣｌ2（６.８ｇ）を加えた。３０
分後、メチルマグネシウムクロライド（１５２mlの３Ｍ溶液、ＴＨＦ中、アルド
リッチ）を加え、溶液を室温まで加温した。１０時間後、溶液を０℃まで冷却し
、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意しながら加えた。得られた２つの層を分離
し、水相をエーテルで抽出した。合一した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮
して油状物を得た。３２.６ｇ；９３％。さらに精製することなく使用した。 13C NMR(100 MHz; CDCl3) 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25
.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60。
【０１７３】 （Ｒ）−４−メチル−ヘプタン酸 ９９ アセトン（４３３ml）中のアルケン９８（２０ｇ、０.１３モル）にＨ2ＳＯ4
（３３ml）／Ｈ2Ｏ（１４６ml）中におけるＣｒＯ3（３９ｇ、０.３９モル）の
溶液を５０分にわたって加えた。６時間後、さらにＨ2ＳＯ4（２２ml）／Ｈ2Ｏ
（１００ml）中のＣｒＯ3（２６ｇ、０.２６モル）を加えた。１２時間後、溶液
をブラインで希釈し、溶液をエーテルで抽出した。合一した有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６：１〜２：１のヘキ
サン／ＥｔＯＡｃのグラジエント溶離）により処理して生成物９９を油状物とし
て得た。１２.１ｇ；６５％。MS, m/z (相対強度)：143 [M-H, 100％]。
【０１７４】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−４−メチル−ヘプタノイル）−５−
フェニル−オキサゾリジン−２−オン １００ ０℃でＴＨＦ（５００ml）中の酸９９（１９ｇ、０.１３２モル）およびトリ
エチルアミン（４９.９ｇ、０.４９４モル）にトリメチルアセチルクロライド（
２０ｇ、０.１７モル）を加えた。１時間後、ＬｉＣｌ（７.１ｇ、０.１７モル
）、次にオキサゾリジノン（３０ｇ、０.１７モル）を加えた。混合物を室温ま
で加温し、１６時間後、ろ液をろ過により取り出し、溶液を減圧下で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（７：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により処理し
て生成物１００を油状物として得た。３１.５ｇ；７９％。[α]D＝５.５（ｃ＝
１、ＣＨＣｌ3中）。MS, m/z (相対強度)：304 [M＋H, 100％]。
【０１７５】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １０１ −５０℃でＴＨＦ（２００ml）中のオキサゾリジノン１００（１２.１ｇ、０.
０４モル）にＮａＨＭＤＳ（４８mlの１Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を加えた。３０分後
、ｔ−ブチルブロモアセテート（１５.６ｇ、０.０８モル）を加えた。溶液を−
５０℃で４時間攪拌し、次に室温まで加温した。１６時間後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、２つの層を分離した。水相をエーテルで抽出し、合一した有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：
１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により処理して生成物１０１を白色の固体（１２ｇ
、７２％）として得た。[α]D＝３０.２（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3中）。 13C NMR(100 MHz; CDCl3) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86
, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38,
20.13, 14.50, 14.28。
【０１７６】 （Ｓ）−２−（(Ｒ)−２−メチル−ペンチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエステ
ル １０２ ０℃でＨ2Ｏ（７３ml）およびＴＨＦ（２４４ml）中のエステル１０１（１０.
８ｇ、０.０２５モル）にＬｉＯＨ（５１.２mlの０.８Ｍ溶液）およびＨ2Ｏ2（
１４.６mlの３０％溶液）の予め混合した溶液を加えた。４時間後、さらに１２.
８mlのＬｉＯＨ（０.８Ｍ溶液）および３.６５mlのＨ2Ｏ2（３０％溶液）を加え
た。３０分後、重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）およ
び水（６０ml）、次にヘキサン（１００ml）およびエーテル（１００ml）を加え
た。２つの層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合一した有機相を濃縮して
油状物を得、それをヘプタン（３００ml）に溶解した。得られた固体をろ去し、
ろ液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して油状物（６ｇ、９３％）を得、それをさ
らに精製することなく使用した。MS, m/z (相対強度)：257 [M＋H, 100％]。
【０１７７】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエ
ステル １０３ ０℃でＴＨＦ（１００ml）中の酸１０２（３.６８ｇ、０.０１４モル）にＢＨ 3 ・Ｍｅ2（３６mlの２Ｍ溶液、ＴＨＦ中、アルドリッチ）を加え、溶液を室温ま
で加温した。１５時間後、溶液に（泡立ちを制御するために）氷を注意しながら
、次にブラインを加えた。溶液をエーテルで抽出し、合一した有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ）により処理してアルコール１０３を油状物（２.０ｇ、５
９％）として得た。 13C NMR(100 MHz; CDCl3) 173.56, 80.85, 65.91, 39.74, 39.20, 38.90, 35.
65, 29.99, 28.31, 20.18, 19.99, 14.56。
【０１７８】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−オクタン酸ｔ−ブチルエステル １０４ 室温でＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）中のアルコール１０３（１.９８ｇ、８.１ミリモ
ル）にトリエチルアミン（２.４ｇ、０.０２４モル）、ＤＭＡＰ（２０mg）およ
び塩化トシル（２.３ｇ、０.０１２モル）を加えた。１４時間後、１Ｎ ＨＣｌ
を加え、２つの層を分離した。水相をエーテルで抽出し、合一した有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）により処理してトシレート１０４を油状物（２.９４ｇ、９１％
）を得た。 13C NMR(100 MHz; CDCl3) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80,
72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71, 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 1
4.49。
【０１７９】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １０５ トシレート１０４（２.９２ｇ、７.３ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１
.４３ｇ、０.０２モル）をＤＭＳＯ（３０ml）中で〜５０℃まで加温した。２時
間後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。溶液をエーテルで抽出し、合一し
た有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して油状物（１.５４ｇ、７９％）を得た
。さらにフラッシュクロマトグラフィー（９５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により
精製して油状物を得た。[α]D＝−８.３（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3中）。 13C NMR(100 MHz; CDCl3) 172.01, 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.
40, 29.85, 28.30, 20.15, 19.82, 14.52。
【０１８０】 （Ｓ）−４−（(Ｒ)−２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−オン１０７お
よび（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエ
ステル １０６ アジド１０５を５％ Ｐｄ／Ｃで処理し、水素雰囲気下で２０時間振騰し、さ
らに２００mgの５％ Ｐｄ／Ｃを加えた。６時間後、ろ液を濃縮して油状物を得
た。1Ｈ ＮＭＲによりそれは第１アミン１０６およびラクタム１０７の混合物（
１.７５ｇ）であることがわかった。それをさらに精製することなく使用した。
【０１８１】 実施例９ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸塩酸塩 アミン１０６およびラクタム１０７の混合物（１.７４ｇ）を３Ｎ ＨＣｌ（４
０ml）で処理し、溶液を４時間５０℃まで加温し、次に室温まで冷却した。１２
時間後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶してアミノ酸を白色の固
体（６０５mg）として得た。MS, m/z (相対強度)：188 [M＋H, 100％]。 元素分析値（C10H21N1O2・H1Cl1として）： 計算値：C％ 53.68；H％ 9.91；N％ 6.26 実測値：C％ 53.83；H％ 10.12；N％ 6.07
【０１８２】 実施例１０ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の合成
【化２８】
【０１８３】 メタンスルホン酸（Ｓ）−３,７−ジメチル−オクタ−６−エニルエステル １
０８ ０℃でＣＨ2Ｃｌ2（８００ml）中のＳ−(−)−シトロネロール（４２.８ｇ、
０.２７４モル）およびトリエチルアミン（９１ml、０.６５７モル）にＣＨ2Ｃ
ｌ2（２００ml）中のメタンスルホニルクロライド（２６ml、０.３２９モル）を
加えた。０℃で２時間後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して油状物（６０.５ｇ、９４％）を得、それを
さらに精製することなく使用した。 1H NMR(400 MHz; CDCl3) 5.05(1H, m), 4.2(2H, m), 2.95(3H, s), 1.98(2H,
m), 1.75(1H, m), 1.6(3H, s), 1.5(4H, m), 1.35(2H, m), 1.2(1H, m), 0.91(3
H, d, J=6.5Hz)。
【０１８４】 (Ｒ)−２,６−ジメチル−オクタ−２−エン １０９ ０℃でＴＨＦ（１Ｌ）中のアルケン１０８（６０ｇ、０.２５６モル）に水素
化リチウムアルミニウム（３.８ｇ、０.１２８モル）を加えた。７時間後、さら
に３.８ｇの水素化リチウムアルミニウムを加え、溶液を室温まで加温した。１
８時間後、さらに３.８ｇの水素化リチウムアルミニウムを加えた。さらに２１
時間後、反応混合物を注意しながら１Ｎクエン酸で急冷し、溶液をさらにブライ
ンで希釈した。得られた２つの相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃
縮して油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。MS, m/z (相対強
度)：139 [M-H, 100％]。
【０１８５】 (Ｒ)−４−メチル−ヘキサン酸 １１０ （Ｒ）−４−メチル−ヘプタン酸９９の合成と同様の手順を使用して酸を油状
物（９.３ｇ、５６％）として得た。MS, m/z (相対強度)：129 [M-H, 100％]。
【０１８６】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−４−メチル−ヘキサノイル）−５−
フェニル−オキサゾリジン−２−オン １１１ （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−４−メチル−ヘプタノイル）−５
−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１００の合成と同様の手順を使用してオ
キサゾリジノン１１１を油状物（３５.７ｇ、９５％）として得た。MS, m/z (相
対強度)：290 [M＋H, 100％]。
【０１８７】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−［１−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノイル］−ヘプタン酸ｔ
−ブチルエステル １１２ （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１０１の製造と同様の手順を使用して１１２を油状物（７.４８ｇ、３１％
）として得た。
【０１８８】 （Ｓ）−２−（(Ｒ)−２−メチル−ブチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエステル
１１３ ０℃でＨ2Ｏ（５３ml）およびＴＨＦ（１７６ml）中のエステル１１２（７.２
６ｇ、０.０１８モル）にＬｉＯＨ（３７mlの０.８Ｍ溶液）およびＨ2Ｏ2（１０
.５７mlの３０％溶液）の予め混合した溶液を加え、溶液を室温まで加温した。
２時間後、重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）および水
（６０ml）を加え、２つの層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合一した有
機相を濃縮して油状物を得、それをヘプタン（２００ml）に溶解した。得られた
固体をろ去し、ろ液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して油状物（４.４ｇ）を得、
それをさらに精製することなく使用した。
【０１８９】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエ
ステル １１４ （３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチル
エステル１０３の製造と同様の手順を使用してアルコール１１４を油状物（２.
６８ｇ、６９％）として得た。MS, m/z (相対強度)：216 [89％], 174 [M-(CH3) 3 C, 100％]。
【０１９０】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル １１５ ０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１４０ml）中のアルコール１１４（２.５３ｇ、０.０１１
ミリモル）にピリジン（２.６ｇ、０.０３３モル）、ＤＭＡＰ（１００mg）およ
び塩化トシル（３.１５ｇ、０.０１６モル）を加え、溶液を３.５時間室温まで
加温し、さらにＤＭＡＰおよびＴｓＣｌ（３.１５ｇ）を加えた。１４時間後、
１Ｎ ＨＣｌを加え、２つの層を分離した。次に、有機相をブラインで洗浄する
か、または乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
９５％〜８６％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により処理してトシレート１１５を油
状物（１.５３ｇ、３６％）として得た。 13C NMR(100 MHz; CDCl3) 130.03, 128.12, 72.18, 37.89, 37.71, 32.67, 31
.49, 29.88, 28.22, 21.83, 19.07, 11.37。
【０１９１】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １１６ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１０５の製造と同様の手順を使用して油状物（０.９５６ｇ、９７％）を得
た。MS, m/z (相対強度)：228 [M-N2, 80％]。
【０１９２】 （Ｓ）−４−（(Ｒ)−２−メチル−ブチル）−ピロリジン−２−オン１１８およ
び（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエス
テル １１７ アジド１１６（６８９mg）をＴＨＦ（２０ml）中の２０％ Ｐｄ／Ｃ（９０mg
）で処理し、水素雰囲気下で３６時間振騰した。触媒をろ過により除去し、得ら
れた油状物をさらに精製することなく使用した。
【０１９３】 実施例１０ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸 アミン１１７およびラクタム１１８の混合物を６Ｎ ＨＣｌで処理し、溶液を
１７時間５０℃に加温し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた油状物を５％水
酸化アンモニウムを使用するイオン交換クロマトグラフィー（ダウエックス、強
酸性樹脂）に付してクリーム状固体を得、それをメタノール／酢酸エチルから再
結晶して（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸（実施例
１０）を得た。MS, m/z (相対強度)：174 [M＋H, 100％]。 元素分析値（C19H19N1O2として）： 計算値：C％ 62.39；H％ 11.05；N％ 8.08 実測値：C％ 62.23；H％ 11.33；N％ 7.89
【０１９４】 実施例１１ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
【化２９】
【０１９５】 （Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン １１９ ＣｕＣｌ2（５.３６ｇ、３９.７ミリモル）およびＬｉＣｌ（３.３６、８０.
０ミリモル）を一緒に乾燥ＴＨＦ（４０ml）中で１５分間攪拌した。得られた溶
液を０℃で窒素雰囲気下、メチルマグネシウムクロライド（３.０Ｍ、ＴＨＦ中)
(１６８ml)に加え、この温度で１５分間攪拌した。反応懸濁液にＴＨＦ（１００
ml）中の(Ｒ)−(−)−シトロネリルブロミド（５５.１６ｇ、２５１.８ミリモル
）をゆっくりと加え、０℃で２.５時間攪拌した。それを室温まで加温し、攪拌
をさらに１時間続けた。混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で
急冷した。次に、懸濁液をエーテルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
した。溶液を減圧下で濃縮して３６.３ｇ（９４％）の(Ｓ)−２,６−ジメチル−
ノナ−２−エンを油状物として得た。MS, m/z (相対強度)：153 [M-1H, 100％],
194 [M-1H＋CH3CN, 45％]。
【０１９６】 （Ｓ）−４−メチル−ヘプタン酸 １２０ ０℃でアセトン（１Ｌ）中の（Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン１１
９（３９.０ｇ、２５３.２ミリモル）にジョーンズ試薬（２.７Ｍ、６００ml）
を１.５時間にわたって滴加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎ
ａ2ＳＯ4溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。それをブラインで洗浄し、真空下で
濃縮した。油状残留物をメタノール（７０ml）および１Ｍ ＮａＯＨ（７００ml
）に溶解し、３０分間攪拌した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、１０％ ＨＣｌ
で酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾固し
て２４.２２ｇ（６６％）の（Ｓ）−４−メチル−ヘプタン酸を油状物として得
た。MS, m/z (相対強度)：143 [M-1H, 100％]。
【０１９７】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｓ)−４−メチル−ヘプタノイル）−５−
フェニル−オキサゾリジン−２−オン １２１ （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−４−メチル−ヘプタノイル）−５
−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１００の製造と同様の手順を使用して（
４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｓ)−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フ
ェニル−オキサゾリジン−２−オン１２１（６.２ｇ、８０.０％）を油状物とし
て得た。MS, m/z (相対強度)：304 [M＋1H, 90％], 355 [M＋1H＋CH3CN, 60％]
。
【０１９８】 （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １２２ 添加中の温度を０℃以下に維持しながら−５℃で窒素下、乾燥ＴＨＦ（５０ml
）中におけるジイソプロピルアミン（４.６ml、３２.６ミリモル）の溶液に、ｎ
−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、ヘキサン中)(１８.０ml、３０.１ミリモル）を滴加した
。混合物を−５℃で２０分間攪拌し、次に−７８℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（
１２ml）中の１２１（７.６ｇ、２５.１ミリモル）をＬＤＡ溶液に加え、−７８
℃で３０分間攪拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート（４.８ml、３２.６ミリモ
ル）を反応混合物に加え、−７８℃で攪拌を２時間続けた。それを室温まで加温
し、さらに１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨ2ＰＯ4溶液で急冷し、酢
酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濃縮して固体残留物を得、
それを温ヘキサンに溶解した。ヘキサン溶液を室温まで冷却し、さらに氷浴中で
冷却した。得られた沈殿物を集め、自然乾燥して１２２をふわふわした白色の固
体として得た。４.３ｇ、４１％。MS, m/z (相対強度)：362 [M-C(CH3)3＋1H, 1
00％], 418 [M＋1H, 20％]。
【０１９９】 （Ｓ）−２−（(Ｓ)−２−メチル−ペンチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエステ
ルおよび（３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−
ブチルエステル １２３ ０℃でＴＨＦ（２０３.０ml）および水（６１.０ml）の混合物中のエステル１
２２に３０％ Ｈ2Ｏ2（１２.２ml）およびＬｉＯＨ（０.８Ｍ、４２.７ml）の予
め混合した溶液を加えた。得られた溶液を０℃で４時間攪拌した。反応混合物に
重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）および水（６０ml）
を加えた。次に、エーテル／ヘキサンの１：１混合物（２００ml）を加え、有機
相を分離した。水相をエーテルで抽出し、合一した有機抽出物をＭｇＳＯ4上で
乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタンに溶解し、５分間攪拌した。得ら
れた沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して油状物を得た。
【０２００】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエ
ステル １２３ （３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチル
エステル１０３の製造と同様の手順に従って１２３を油状物として得た。４.０
ｇ；７６.０％。MS, m/z (相対強度)：230 [M-C(CH3)3＋1H＋CH3CN, 100％], 18
9 [M-C(CH3)3＋1H, 70％]。
【０２０１】 （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−オクタン酸ｔ−ブチルエステル １２４ （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル
）−オクタン酸ｔ−ブチルエステル１０４の製造と同様の手順に従って６.９ｇ
の１２４を得た。MS, m/z (相対強度)：343 [M-C(CH3)3＋1H, 70％], 384 [M-C(
CH3)3＋1H＋CH3CN, 100％]。
【０２０２】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １２５ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１０５の製造と同様の手順に従って２.９ｇ（６６％）の１２５を油状物と
して得た。MS, m/z (相対強度)：212 [M-C(CH3)3-1H, 45％]。
【０２０３】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １２６ メタノール（５０.０ml）中における１２５（２.８ｇ、１０.４ミリモル）お
よび１０％ Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）の混合物を４１ ＰＳＩで９６時間水素化した
。溶液をろ過して１.７ｇの粗製１２６を得、それをさらに精製することなく次
の工程で使用した。MS, m/z (相対強度)：244 [M＋1H, 100％], 285 [M＋1H＋CH 3 CN, 25％]。
【０２０４】 実施例１１ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸（実施例１０）
の製造と同様の手順に従って実施例１１を得た。３８０mg；２９.０％。 1H NMR(CD3OD) δ 2.90(dd, J=3.9, 8.8 Hz, 1H), 2.80(dd, J=7.6, 5.1 Hz,
1H), 2.40(dd, J=3.2, 12.51 Hz, 1H), 2.20(dd, J=8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.05(m,
1H), 1.55(m, 1H), 1.30(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.85(m, 6H)。MS, m/z (相対
強度)：187 [M＋1H, 100％], 211 [M＋1H＋CH3CN, 30％]。
【０２０５】 実施例１２ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の合成
【化３０】
【０２０６】 （Ｓ）−２,６−ジメチル−オクタ−２−エン １２７ (Ｒ)−(−)−シトロネリルブロミド（４９.１ｇ、２２４.２ミリモル）を０℃
でＬＡＨ溶液（１.０Ｍ、ＴＨＦ中)(３３６ml、３３６ミリモル）に４５分間に
わたって滴加した。０℃で攪拌をさらに４時間続けた。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液でゆっくりと急冷し、エーテル（１００ml）を加えた。得られた
白色のスラリーをろ過し、ろ液をＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮
して２６.２ｇ（８３％）の１２７を油状物として得た。MS, m/z (相対強度)：1
80 [M-1H＋CH3CN, 100％], 139 [M-1H, 90％]。
【０２０７】 （Ｓ）−４−メチル−ヘキサン酸 １２８ 化合物１２０を製造するために使用されるものと同様の手順を使用して１５.
９ｇの１２８を油状物として得た。MS, m/z (相対強度)：129 [M-1H, 100％], 1
70 [M-1H＋CH3CN, 70％]。
【０２０８】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｓ)−４−メチル−ヘキサノイル）−５−
フェニル−オキサゾリジン−２−オン １２９ （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｓ)−４−メチル−ヘプタノイル）−５
−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１２１を製造するために使用されるもの
と同様の手順を使用して３５.０ｇの粗製（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(
Ｓ)−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
１２９を油状物として得た。それをさらに精製することなく次の工程で使用した
。MS, m/z (相対強度)：290 [M＋1H, 100％], 331[M＋1H＋CH3CN, 20％]。
【０２０９】 （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １３０ （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１２２を製造するために使用されるものと同様の手順を使用して４.６.０ｇ
（２５.４％）の１３０を白色の固体として得た。MS, m/z (相対強度)：348 [M-
C(CH3)3＋1H, 100％], 443 [M-1H＋CH3CN, 100％], 402 [M-1H, 55％], 404 [M
＋1H, 45％]。
【０２１０】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエ
ステル １３１ （３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチル
エステル１２３を製造するために使用されるものと同様の手順を使用して１.２
ｇ（５２.１％）の１３１を油状物として得た。MS, m/z (相対強度)：175 [M-C(
CH3)3＋1H, 100％], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100％], 216 [M-C(CH3)3＋1H＋CH3CN,
95％]。
【０２１１】 （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル １３２ （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル
）−オクタン酸ｔ−ブチルエステル１０４の製造と同様の手順に従って２.１ｇ
の１３２を油状物として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程で
使用した。MS, m/z (相対強度)：329 [M-C(CH3)3＋1H, 85％], 370 [M-C(CH3)3
＋1H＋CH3CN, 65％]。
【０２１２】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １３３ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１０５の製造と同様の手順に従って０.７６ｇ（５４.０％）の１３３を油状
物として得た。MS, m/z (相対強度)：198 [M-C(CH3)3-1H, 100％]。
【０２１３】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステ
ル １３４ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１２６を製造するために使用されるものと同様の手順を使用して０.６２ｇ
の１３４を油状物として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程で
使用した。MS, m/z (相対強度)：230 [M＋1H, 100％], 271 [M＋1H＋CH3CN, 45
％]。
【０２１４】 実施例１２ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸 実施例１１で使用されたものと同様の手順を使用して（３Ｓ,５Ｓ）−３−ア
ミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸（０.３ｇ、６５.１％）を白色の固体とし
て得た。 1H NMR(CD3OD) δ 2.80-3.00(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.20(dd, J=8.2, 7.1 Hz
, 1H), 2.05(m, 1H), 1.30-1.50(m, 3H), 1.00-1.20(m, 2H), 0.9(m, 6H); MS,
m/z (相対強度)：187 [M＋1H, 100％], 211 [M＋1H＋CH3CN, 30％]。MS, m/z (
相対強度)：174 [M＋1H, 100％], 172 [M-1H, 100%], 215 [M＋1H＋CH3CN, 20％
］。
【０２１５】 実施例１３ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩
【化３１】
【０２１６】 （Ｒ）−４−メチル−オクタン酸 １３６ 塩化リチウム（０.３９ｇ、９.１２ミリモル）および塩化銅(Ｉ)(０.６１ｇ、
４.５６ミリモル）を周囲温度において４５mlのＴＨＦ中で混合し、１５分攪拌
し、次に０℃まで冷却し、エチルマグネシウムブロミド（１Ｍ溶液、ＴＨＦ中、
４５ml、４５ミリモル）を加えた。（Ｓ）−シトロネリルブロミド（５.０ｇ、
２２.８ミリモル）を滴加し、溶液を一晩攪拌しながら周囲温度までゆっくりと
加温した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を注意しながら加えることにより反応混合物
を急冷し、Ｅｔ2Ｏおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）と一緒に３０分間攪拌した。相
を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物を精製すること
なく使用した。
【０２１７】 ０℃で５０mlのアセトン中におけるアルケン１３５（３.８ｇ、２２.８ミリモ
ル）の溶液にジョーンズ試薬（２.７Ｍ、Ｈ2ＳＯ4（水性）中、４０ml、１０８
ミリモル）を加え、溶液を一晩攪拌しながら周囲温度までゆっくりと加温した。
混合物をＥｔ2ＯおよびＨ2Ｏに分配し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーク
ロマトグラフィー（８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して２.１４ｇ
（５９％）の酸１３６を無色の油状物として得た。 LRMS: m/z 156.9(M＋)；1H NMR(CDCl3): δ 2.33(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.43
(m, 2H), 1.23(m, 5H), 1.10(m, 1H), 0.86(m, 6H)。 ２６.７ｇのＣｒＯ3、２３mlのＨ2ＳＯ4を混合し、Ｈ2Ｏで１００mlまで希釈
することによりジョーンズ試薬を２.７Ｍ溶液として調整した。
【０２１８】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−４−メチル−オクタノイル）−５−
フェニル−オキサゾリジン−２−オン １３７ ０℃で２５mlのＣＨ2Ｃｌ2中の酸１３６（２.１４ｇ、１３.５ミリモル）に３
滴のＤＭＦ、次に塩化オキサリル（１.４２ml、１６.２ミリモル）を加えると激
しい気体の発生が起こった。溶液を周囲温度まで直接加温し、３０分攪拌し、濃
縮した。−７８℃で４０mlのＴＨＦ中におけるオキサゾリジノン（２.６４ｇ、
１４.９ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液、ヘキサン中、９
.３ml、１４.９ミリモル）を滴加した。１０mlのＴＨＦ中の酸塩化物を滴加しな
がら混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌し、次に周
囲温度まで直接加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌで急冷した。混合物をＥｔ2Ｏおよび飽和
ＮＨ4Ｃｌ（水性）に分配し、相を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮
して３.２ｇのオキサゾリジノン１３７を無色の油状物として得た。LRMS: m/z 3
18.2 (M＋)；1H NMR(CDCl3): δ 7.34(m, 5H), 5.64(d, J=7.3Hz, 1H), 4.73(5
重項, J=6.8Hz, 1H), 2.96(m, 1H), 2.86(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.47(m, 2H),
1.26(m, 5H), 1.13(m, 1H), 0.88(m, 9H)。 粗生成物を精製することなく使用した。
【０２１９】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ノナン酸ｔ−ブチルエステル
１３８ −７８℃で３０mlのＴＨＦ中におけるジイソプロピルアミン（１.８ml、１２.
６ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液、ヘキサン、７.６ml、
１２.１ミリモル）を加え、１０mlのＴＨＦ中のオキサゾリジノン１３７（３.２
ｇ、１０.１ミリモル）を滴加しながら混合物を１０分間攪拌した。溶液を３０
分攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテート（１.８ml、１２.１ミリモル）を−５０
℃ですばやく滴加し、混合物を３時間にわたって１０℃までゆっくりと加温した
。混合物をＥｔ2Ｏおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）に分配し、相を分離し、有機相
を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
１６：１〜８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して２.６５ｇ（６１％
）のエステル１３８を無色の結晶性固体として得た。融点＝８４〜８６℃。[α] D 23 ＋17.1（ｃ＝1.00, CHCl3)； 1H NMR(CDCl3): δ 7.34(m, 5H), 5.62(d, J=7.3Hz, 1H), 4.73(5重項, J=6.8
Hz, 1H), 4.29(m, 1H), 2.67(dd, J=9.8, 16.4Hz, 1H), 2.40(dd, J=5.1, 16.4H
z, 1H), 1.69(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.28(m, 7H), 1.08(m, 1H), 0.88(m, 9H);
13C NMR(CDCl3) δ 176.45, 171.22, 152.71, 133.64, 128.86, 125.86, 80.83
, 78.87, 55.33, 40.02, 38.21, 37.59, 36.31, 30.86, 29.29, 28.22, 23.14,
20.41, 14.36, 14.26。 元素分析値（C25H37NO5として）： 計算値：C％ 69.58；H％ 8.64；N％ 3.25 実測値：C％ 69.37；H％ 8.68；N％ 3.05
【０２２０】 （Ｓ）−２−（(Ｒ)−２−メチル−ヘキシル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエステ
ル １３９ ０℃で２０mlのＴＨＦ中におけるエステル１３８（２.６５ｇ、６.１４ミリモ
ル）の溶液に１０mlのＨ2Ｏ中におけるＬｉＯＨ一水和物（１.０ｇ、２３.８ミ
リモル）および過酸化水素（３０重量％水溶液、５.０ml）の予め冷却（０℃）
した溶液を加えた。混合物を９０分間激しく攪拌し、次に周囲温度まで加温し、
９０分攪拌した。１００mlの１０％ ＮａＨＳＯ3（水性）を加えることにより反
応混合物を０℃で急冷し、次にＥｔ2Ｏで抽出した。相を分離し、有機相をブラ
インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗製酸１３９を精製すること
なく使用した。
【０２２１】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ノナン酸ｔ−ブチルエス
テル １４０ ０℃で３０mlのＴＨＦ中における粗製酸１３９（６.１４ミリモル）の溶液に
ボラン−ジメチルスルフィド複合体（２.０Ｍ溶液、ＴＨＦ中、４.６ml、９.２
ミリモル）を加え、混合物を一晩周囲温度までゆっくりと加温した。さらにＢＨ 3 −ＤＭＳを酸が完全に消費されるまで加えた（約５ml）。ＭｅＯＨを加えるこ
とにより反応混合物を急冷し、次にＥｔ2Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ3（水性）に分
配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮
してアルコール１４０を得た。LRMS: m/z 226.1；1H NMR(CDCl3): δ 3.63(dd,
J=11.0, 4.2Hz, 1H), 3.42(dd, J=11.0, 6.8Hz, 1H), 2.30(dd, J=14.9, 7.6Hz,
1H), 2.20(dd, J=14.9, 5.6Hz, 1H), 2.03(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.24(m, 6H)
, 1.02(m, 2H), 0.85(m, 6H)。 粗生成物を精製することなく使用した。
【０２２２】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−ノナン酸ｔ−ブチルエステル １４１ ０℃で３０mlのＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール１４０（６.１４ミリモル）にＤＭ
ＡＰ（０.１ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１.３７ｇ、７.２ミリ
モル）を加え、次にトリエチルアミン（１.８ml、１３ミリモル）をすばやく滴
加した。添加後直ちに混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌したが完了しなか
った。混合物をＥｔ2Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌ（水性）に分配し、相を分離し、有機
相を飽和ＮａＨＣＯ3（水性）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮してトシレ
ート１４１を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２２３】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−ノナン酸ｔ−ブチルエステル
１４２ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１０５の製造と同様の手順に従ってアジド１４２を無色の油状物として得た
。LRMS: m/z 200.1；1H NMR(CDCl3): δ 3.31(dd, J=12.2, 4.2Hz, 1H), 3.19(d
d, J=12.2, 5.9Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.21(m, 8H
), 1.00(m, 2H), 0.81(m, 6H)。
【０２２４】 実施例１３ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩 アジド１４２（１.０ｇ）を２０％ Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨの存在下、４５psiの
Ｈ2で１５時間水素化して粗製アミノエステル１４３を得、それを濃縮し、精製
することなく使用した。アミノエステル１４３に６mlの６Ｎ ＨＣｌ（水性）を
加え、混合物を９０分加熱還流し、冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンか
ら再結晶して０.３８ｇ（アジドから４５％）の（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチ
ル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩を無色の結晶性固体（ＨＣｌ塩）として得、２
回目の採取の結果、さらに８２mg（アジドから１０％）が得られた。融点＝１４
６〜１５６℃。LRMS: m/z 200.1 (M＋)；1H NMR(CDCl3): δ 2.87(dd, J=13.2,
5.4Hz, 1H), 2.79(dd, J=13.2, 7.3Hz, 1H), 2.29(d, J=6.8Hz, 2H), 2.08(m, 1
H), 1.31(m, 1H), 1.09(m, 7H0, 0.92(m, 1H), 0.68(m, 6H)。 元素分析値（C11H24NO2Clとして）： 計算値：C％ 55.57；H％ 10.17；N％ 5.89 実測値：C％ 55.69；H％ 10.10；N％ 5.86
【０２２５】 実施例１４ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸の合成
【化３２】 （Ｓ）−酸１４５を上記の（Ｒ）−４−メチル−オクタン酸１３６について示
された手順に従って（Ｒ）−シトロネリルブロミドから製造した。その収量は同
等であり、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは（Ｒ）−酸エナンチオマーと同一であった。
LRMS: m/z 158.9 (M＋1)。
【０２２６】 オキサゾリジノン１４６を上記の（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−
４−メチル−オクタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン１３７
のようにして酸１４５から製造した。LRMS: m/z 290.1 (M-27)；1H NMR(CDCl3):
δ 7.38(m, 3H), 7.28(m, 2H), 5.64(d, J=7.1Hz, 1H), 4.74(5重項, J=6.8Hz,
1H), 2.92(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.42(m, 7H), 1.18(m, 1H), 0.88(m, 9H)。 ｔ−ブチルエステル１４７を上記の化合物１３８のようにしてオキサゾリジノ
ン１４６から製造した。LRMS: m/z 348.1 (M-83)。 アルコール１４９を上記の（３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−ノナン酸ｔ−ブチルエステル１４０のようにしてｔ−ブチルエステル１４７
から製造した。LRMS: m/z 156.9 (M-100)；1H NMR(CDCl3): δ 3.60(dd, J=11.0
, 4.6Hz, 1H), 3.45(dd, J=11.0, 6.8Hz, 1H), 2.24(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.4
2(s, 9H), 1.17-1.38(m, 7H), 1.11(m, 1H), 0.84(m, 6H)。
【０２２７】 実施例１４ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸を上記の（３Ｓ,５
Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩のようにして１４９から
得た。このようにして得られた粗製ＨＣｌ塩を溶離剤として１０％ ＮＨ4ＯＨを
使用するダウエックス５０ＷＸ８（５０〜１００メッシュ）、Ｈ−型樹脂上のイ
オン交換クロマトグラフィーにより精製して遊離塩基を得た。ろう状固体をＥｔ 2 Ｏで２回洗浄し、乾燥して白色の非晶質固体を得た。融点１４４〜１４６℃。L
RMS: m/z 172.0 (M-28)；1H NMR(CDCl3): δ 2.76(d, J=5.9Hz, 2H), 2.14(m, 1
H), 1.96(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.12(m, 6H), 0.96(m, 2H), 0.66(m, 6H)。
【０２２８】 実施例１５ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸の合成
【化３３】
【０２２９】 （Ｒ）−２,６−ジメチルウンデカ−２−エン １５３ （Ｓ）−２,６−ジメチル−ノナ−２−エン１１９の製造と同様の手順を使用
して１５３を無色の油状物（２０.１６ｇ、９８％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.06(m, 1H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.66(s,
3H), 1.58(s, 3H), 1.34-1.23(m, 4H), 1.15-1.06(m, 2H), 0.88-0.81(m, 11H)
。
【０２３０】 （Ｒ）−４−メチルノナン酸１５４ （Ｒ）−２,６−ジメチルウンデカ−２−エン１５３（１０.０３ｇ、５５.０
３ミリモル）をアセトン（２７０ml）に溶解し、０℃まで冷却した。ジョーンズ
試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4)(２.７Ｍ、１２０ml）を滴加し、反応混合物を１８時
間にわたって室温まで加温した。反応混合物を水／Ｎａ2ＳＯ4（２００ml）に注
ぎ、水層を酢酸エチル（４×１００ml）で抽出した。合一した有機物をＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発させて油状物を得た。粗製油状物をＣＨ2Ｃｌ2
（４００ml）に溶解し、−７８℃まで冷却した。青色になるまでオゾンを反応混
合物中で泡立たせて微量の不純物(６Ｅ)(３Ｓ)−３,７−ジメチルオクタ−１,６
−ジエンを除去した。ジメチルスルフィド（５ml）を加え、反応混合物を室温で
２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製物質を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して油状物を得た。油状物をエ
ーテル（１００ml）に溶解し、１０％ ＮａＯＨ（２×２５ml）で抽出した。水
層を合一し、エーテル（５０ml）で抽出した。水層を０℃まで冷却し、ＨＣｌで
酸性にした。酸性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出し、合一した抽出物を
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発させて１５４を油状物（６.８６ｇ、５
４％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.25(m, 4H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.47-1.1
1(m, 8H), 0.87-0.84(m, 6H); [α]D＝-11.4（ｃ＝１、CHCl3中）。
【０２３１】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｒ)−４−メチル−ノナノイル）−５−フ
ェニル−オキサゾリジン−２−オン １５５ 化合物１５４（６.５０４ｇ、３７.７６ミリモル）をＴＨＦ（９５ml）に溶解
し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１９.７４ml、１４１.６ミリモル）
を滴加し、次にトリメチルアセチルクロライド（６.９８ml、５６.６４ミリモル
）を滴加した。白色の濃い懸濁液を０℃で９０分間攪拌した。ＬｉＣｌ（１.８
６ｇ、４１.５４ミリモル）、（４Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−１,３−オ
キサゾリジン−２−オン（６.８２４ｇ、３８.５１ミリモル）およびＴＨＦ（７
０ml）を加え、反応混合物を一晩室温まで加温した。溶媒を蒸発させた。固体を
ＥｔＯＡｃに取り、ろ過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。ろ液を水（２×５０
ml）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転
蒸発させた。粗製物質を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上のク
ロマトグラフィーにより処理して１５５を油状物（１０.９７４ｇ、８８％）と
して得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.35(m, 3H), 7.31-7.26(m, 2H), 5.66(d,
J=7.33Hz, 1H), 4.76(5重項, J=7.03Hz, 1H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.93-2.86(m,
1H), 1.74-1.66(m, 1H), 1.52-1.47(m, 1H), 1.46-1.36(m, 2H), 1.27-1.16(m,
2H), 0.92-0.87(m, 8H); [α]D＝＋34.1（ｃ＝１、CHCl3中）。
【０２３２】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔ−ブチルエステル １５６ （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（(４Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔ−ブチルエス
テル１２２の製造と同様の手順に従って（３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（(４
Ｒ,５Ｓ)−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カル
ボニル）−デカン酸ｔ−ブチルエステル１５６を油状物（０.６６８ｇ、９０％
）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28(m, 5H), 5.63(d, J=7.33Hz, 1H), 4.7
4(5重項, J=6.84Hz, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 2.68(dd, J=16.4, 9.77Hz, 1H),
2.41(dd, J=16.6, 4.88Hz, 1H), 1.68(5重項, J=6.6Hz, 1H), 1.50-1.32(m, 10H
), 1.28-1.21(m, 1H), 1.15-1.08(m, 1H), 0.90-0.86(m, 9H); MS(APCI) m/z 34
8(M+-97, 100％); [α]D＝＋18.8（ｃ＝１、CHCl3中）。
【０２３３】 （Ｓ）−２−（(Ｒ)−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエステ
ル １５７ 化合物１５６（５.６０８ｂ、１２.５９ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６０ml
／１４ml）に溶解し、０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ（１Ｎ、１８.８９ml）およ
びＨ2Ｏ2（３５％、４.４５ml、５０.４ミリモル）を混合し、次にＴ＜５℃を維
持しながら反応混合物に滴加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ3（６.３ｇ）で急冷し、５０mlのＨ2Ｏ中のＮａＨＳＯ3（３.４ｇ）を滴加し
た。反応混合物を１５分間攪拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０
０ml）で抽出し、合一した抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発さ
せて油状物を得た。粗製物質をＥｔＯＡｃ（１０ml）に溶解し、ヘプタン（２５
０ml）に滴加した。懸濁液を２０分間攪拌し、固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し
た。ろ液を６０℃のＨ2Ｏ（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し
、回転蒸発させて１５７を油状物（３.５２ｇ）として得た。その物質を次の工
程で直接使用した。
【０２３４】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエス
テル １５８ 化合物１５７（３.５２ｇ、１２.３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１２３ml）に溶
解し、０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ、３.６９m
l）を滴加し、次に反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応混合物
を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ml）を滴加して急冷した。反応混合物を１８
時間攪拌し、溶媒を回転蒸発させて取り除いた。粗製物質を２０％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して１５８（２
.２８ｇ、６８％）を油状物として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.59(m, 1H), 3.43(dd, J=11.1, 6.96Hz, 1
H), 2.31(dd, J=14.9, 7.57Hz, 1H), 2.21(dd, J=15.1, 5.62Hz, 1H), 2.06-2.0
2(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.40-1.25(m, 4H), 1.07-1.13(m, 1H), 1.03-0.96(m,
1H), 0.86-0.84(m, 6H); MS(APCI) m/z 216(M+-56, 100％)。
【０２３５】 （３Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−デカン酸ｔ−ブチルエステル １５９ 化合物１５８（２.２７ｇ、８.３３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）に溶解
し、０℃まで冷却した。塩化トシル（１.９１ｇ、１０.０ミリモル）および触媒
量のＤＭＡＰを加え、次にトリエチルアミン（２.５５ml、１８.３３ミリモル）
を滴加した。次に、反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。溶媒を回転蒸発させ
て取り除き（減圧下で除去し）、粗製物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過した。固
体をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を０.５Ｎ ＨＣｌ（２０ml）、ブライン（３０ml
）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発させた。油状物を５％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでグラジエント溶離するシ
リカ上のクロマトグラフィーにより処理して１５９（３.３９９ｇ、９６％）を
油状物として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J=8.30Hz, 2H), 7.31(d, J=8.30Hz, 2H)
, 3.99(dd, J=9.65, 3.54Hz, 1H), 3.89(dd, J=9.52, 5.37Hz, 1H), 2.42(s, 3H
), 2.28(dd, J=14.7, 6.23Hz, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 2.10(dd, J=14.9, 6.35
Hz, 1H), 1.38(s, 9H), 1.31-1.17(m, 3H), 1.08-0.81(m, 2H), 0.79-0.76(m, 6
H); [α]D＝-10.1 （ｃ＝１、CHCl3中）。
【０２３６】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエステル
１６０ 化合物１５９（３.０１ｇ、７.０５ミリモル）、アジ化ナトリウム（１.２６
ｇ、１９.４０ミリモル）およびＤＭＳＯ（１２ml）を混合し、３時間６０℃ま
で加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ml）を反応混合物に加え、ろ過した。固体をＥ
ｔＯＡｃ（２０ml）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗製物質を５％ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して１６０を油
状物（１.８６ｇ、８９％）として得た。
【０２３７】 （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエステル
１６１ ＴＨＦ（５０ml）中における化合物１６０（１.８６ｇ、６.２５ミリモル）の
溶液を水素および圧力下、水素で３回パージしながら５％ Ｐｄ／Ｃ上で８時間
振騰した。触媒をろ去し、ろ液を蒸発させた。粗製物質をメタノールで溶離する
シリカ上のクロマトグラフィーにより処理して１６１を油状物（１.２１ｇ、７
１％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.70(dd, J=12.9, 4.40Hz, 1H), 2.54(dd, J=12.
7, 6.59Hz, 1H), 2.26(dd, J=14.5, 6.96, 1H), 2.12(dd, J=14.5, 6.47Hz, 1H)
, 1.91(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.43(s, 12H), 1.39-1.25(m, 4H), 1.14-1.07(m,
1H), 1.03-0.97(m, 1H), 0.86-0.82(m, 6H)。
【０２３８】 実施例１５ （３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸 化合物１６１（１.２０ｇ、４.４４ミリモル）を３Ｎ ＨＣｌ（３０ml）中で
５０℃まで４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、油状物をトルエンで洗浄し、蒸発
させた。粗製物質をイオン交換カラム（ダウエックス５０ＷＸ８−１００、強酸
性）を通して水、次に０.５Ｎ ＮＨ4ＯＨで溶離した。（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミ
ノメチル−５−メチル−デカン酸を白色の固体（０.７２５ｇ、７５％）として
単離した。融点＝１７４〜１７５℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.83(dd, J=1
2.69, 4.88Hz, 1H), 2.70(dd, J=13.1, 7.45Hz, 1H), 2.08(d, J=6.59Hz, 2H),
1.98(m, 1H), 1.28-1.20(m, 1H), 1.19-1.09(m, 2H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.66(
m, 6H); MS(APCI) m/z 215(M+, 10％), 174(M+-41, 100％); [α]D＝-5.7 (ｃ＝
1.025、H2O中）。
【０２３９】 実施例１６ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸の合成
【化３４】
【０２４０】 （Ｓ）−２,６−ジメチル−ウンデカ−２−エン １６２ ｎ−プロピルマグネシウムクロライド／エーテル溶液（２.０Ｍ、２２８ml）
をＮ2雰囲気下、−２０℃まで冷却した。ＬｉＣｌ（３.８７ｇ、９１.２５ミリ
モル）、ＣｕＣｌ2（６.１３ｇ、４５.６３ミリモル）および蒸留ＴＨＦ（４５
６ml）を混合し、３０分間攪拌した。Ｌｉ2ＣｕＣｌ4溶液をカニューレによりグ
リニャール試薬に加え、得られた溶液を−２０℃で３０分間攪拌した。Ｒ−(−)
−シトロネリルブロミド（５０ｇ、２２８.１ミリモル）をＴＨＦ（６０ml）に
溶解し、グリニャール溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反
応混合物を−４０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、２００ml）を滴加して急冷
した。層を分離し、水層をエーテル（３×１００ml）で抽出した。合一した有機
物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発させて油状物を得た。粗製物質を
ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して１６２を無色
の油状物（９.１５ｇ、２２％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.06(m, 1H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.66(s,
3H), 1.58(s, 3H), 1.34-1.23(m, 4H), 1.15-1.06(m, 2H), 0.88-0.81(m, 11H)
。
【０２４１】 （Ｓ）−４−メチルノナン酸 １６３ 化合物１６２（７.９７ｇ、４３.７ミリモル）をアセトン（２１４ml）に溶解
し、０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4)(２.７Ｍ、９５ml
）を滴加し、反応混合物を１８時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を
水／Ｎａ2ＳＯ4（２００ml）に注ぎ、水層を酢酸エチル（４×１００ml）で抽出
した。合一した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発させて油状物
を得た。粗製油状物をヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより
処理して１６３を油状物（５.５６ｇ、７４％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.25(m, 4H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.47-1.1
1(m, 8H), 0.87-0.84(m, 6H); MS APCI m/z 170.9(M-1, 100％)。
【０２４２】 （４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−３−（(Ｓ)−４−メチル−ノナノイル）−５−フ
ェニル−オキサゾリジン−２−オン １６４ （Ｓ）−４−メチルノナン酸１６３（５.５６ｇ、３２.２７ミリモル）を反応
体として使用することを除けば、化合物１５５を製造するのに使用したものと同
様の手順を使用して１６４を油状物（１０.７０ｇ、１００％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.34(m, 3H), 7.28(d, J=6.59Hz, 2H), 5.6
4(d, J=7.33Hz, 1H), 4.74(5重項, J=6.78Hz, 1H), 2.94-2.85(m, 2H), 1.73-1.
67(m, 1H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.39-1.22(m, 7H), 0.90-0.84(m, 8H)。
【０２４３】 （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ,５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔ−ブチルエステ
ル １６５ 化合物１５６を製造するのに使用したものと同様の手順を使用して１６５を固
体（４.２５ｇ、６１％）として得た。 MS(APCI) m/z 446(M+＋1, 10％), 390(M+-55, 100％, -tBu)。
【０２４４】 （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエス
テル １６６ エステル１６５（８.４２ｇ、１８.８９ミリモル）を反応体として使用するこ
とを除けば、化合物１５７で使用したものと同様の手順を使用して１６６を油状
物（５.８１ｇ）として得た。その物質を次の工程で直接使用した。MS (APCI) m
/z 285 (M-1, 100％)。
【０２４５】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエス
テル １６７ （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエ
ステル１６６（５.７８ｇ、２０.１８ミリモル）を反応体として使用することを
除けば、化合物１５８を製造するのに使用したものと同様の手順を使用して１６
７を油状物（４.１８ｇ、７６％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.64-3.58(m, 1H), 3.84-3.42(m, 1H), 2.28-2.2
0(m, 1H), 2.09-2.02(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.26-1.18(m, 8H), 1.11-1.04(m,
2H), 0.87-0.83(m, 6H); MS(APCI) m/z 217(M+-55, 50％, -tBu)。
【０２４６】 （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−デカン酸ｔ−ブチルエステル １６８ （３Ｓ,５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエ
ステル１６７（４.１６４ｇ、１５.２９ミリモル）を反応体として使用すること
を除けば、化合物１５９を製造するのに使用したものと同様の手順を使用して１
６８を油状物（４.１７ｇ、６４％）として得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J=8.30Hz, 2H), 7.31(d, J=8.30Hz, 2H)
, 3.97(dd, J=9.52, 4.15Hz, 1H), 3.90(dd, J=9.52, 5.13Hz, 1H), 2.42(s, 3H
), 2.28, 2.19-2.13(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.27-1.01(m, 11H), 0.85(t, J=7.0
8Hz, 3H), 0.76(d, J=6.35Hz, 3H)。
【０２４７】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエステル
１６９ （３Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル
）−デカン酸ｔ−ブチルエステル１６８（４.１５５ｇ、９.７４ミリモル）を反
応体として使用することを除けば、化合物１６０を製造するのに使用したものと
同様の手順を使用して１６９を油状物（２.７７ｇ、９６％）として得た。 MS(APCI) m/z 270(M+-27, 30％, -N2), 214(M+-87, 100％, -tBu, -N2)。
【０２４８】 （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエステル
１７０ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔ−ブチルエステ
ル１６９（２.５０ｇ、８.４０５ミリモル）を反応体として使用することを除け
ば、化合物１６１を製造するのに使用したものと同様の手順を使用して１７０を
油状物（１.６４８ｇ、７２％）として得た。 MS(APCI) m/z 272(M+＋1, 100％)。
【０２４９】 実施例１４ （３Ｓ,５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸 （３Ｓ,５Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルデカン酸ｔ−ブチル１７
０（１.６ｇ、６.００ミリモル）を反応体として使用することを除けば、実施例
１５を製造するのに使用したものと同様の手順を使用して実施例１６を白色の固
体（７２％）として得た。 MS(APCI) m/z 272(M+＋1, 100％)。融点174-175℃; 1H NMR(400 MHz, CD3OD)
δ 2.91(dd, J=12.9, 3.91Hz, 1H), 2.83(dd, J=12.7, 7.57Hz, 1H), 2.43(dd,
J=15.6, 3.17Hz, 1H), 2.19(dd, J=15.6, 8.80Hz, 1H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.5
3(m, 1H), 1.38-1.27(m, 7H), 1.78-1.03(m, 2H), 0.90-0.86(m, 6H), 0.66(m,
6H); MS(APCI) m/z 216(M+＋1, 100％), 214(M-1, 100％); [α]D＝＋21.4 (ｃ
＝１、MeOH中）。
【０２５０】 実施例１７ （３Ｒ,４Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸の合成
【化３５】 （Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−ブタン−１−オール １７２ JACS, 119、6510 (1997年）を参照。アミド１７１。
【０２５１】 １７１からの酢酸（Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−ブチルエステル１７３の
大量合成法 ｎ−ブチルリチウム（１０Ｍ、ヘキサン中、１００ml、１０００ミリモル、３
.９当量）を−７８℃でＴＨＦ（６００ml）中におけるジイソプロピルアミン（
１０８.９ｇ、１５０.９ml、１.０７６モル、４.２０当量）の溶液に加えた。得
られた溶液を１０分間攪拌し、０℃まで加温し、その温度で１０分間保持した。
ボラン−アンモニア複合体（３１.６５ｇ、１.０２５ミリモル、４.０当量）を
一度で加え、懸濁液を０℃で１５分間、２３℃で１５分間攪拌し、次に０℃まで
冷却した。ＴＨＦ中におけるアミド１７１（８６ｇ、２５６.４１ミリモル、１
当量）の溶液をカニューレにより冷水素化物に３分間にわたって加えた。反応混
合物を２３℃で一晩攪拌し、次に０℃まで冷却した。３Ｎ ＨＣｌ（７００ml）
をゆっくり加えて過剰の水素化物を急冷した。反応混合物をさらに水性ＨＣｌ（
３Ｎ、２００ml）、ブラインで希釈し、次にエーテル（４×１５ml）で抽出した
。エーテル溶液を小容量まで濃縮し、２００mlの２Ｎ ＮａＯＨを加え、２３℃
で２.５時間攪拌した。さらにエーテルを加え、層を分離した。水層を塩で飽和
させ、エーテル（３×２００ml）で抽出した。合一した有機物をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石
油エーテル−２５％エーテル−ＴＥＡ）により処理してアルコール１７２（５０
ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) δ 7.35-7.16(m, 5H, C6H5), 3.55(ほぼ t, 2H, -CH2OH), 2.71(d
d, 1H, ArCH2CH-), 2.52(dd, 1H, ArCH2CH), 1.87(m, 1H, CHCH(Me), 1.67(m, 1
H, CH(Me)2), 0.98(d, 3H, CH3)および0.96(d, 3H, CH3)。
【０２５２】 特性決定のために試料（３.３ｇ）を取っておき、残りをすぐに室温で一晩ア
セチル化（トリエチルアミン５０ml、ＤＭＡＰ ４.６ｇ、無水酢酸３２ml）した
。後処理してから石油エーテル、次に石油エーテル中の１０％エーテルで溶離す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して６２ｇの１７３を得た。 NMR(CDCl3) δ 7.30-7.14(m, 5H, C6H5), 3.98(m, 2H, -CH2OAc), 2.71(dd, 1
H, ArCH2CH-), 2.51(dd, 1H, ArCH2CH), 1.99(s, 3H, CH3C=O), 1.82(m, 1H, CH
CH(Me)およびCH(Me)2), 0.97(d, 3H, CH3)および0.95(d, 3H, CH3)。
【０２５３】 （Ｓ）−アセトキシメチル−４−メチル−ペンタン酸１７４および（Ｓ）−４−
イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オン １７５ アセテート１７３（１５ｇ、６８.１８ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１５０ml）、
四塩化炭素（１５０ml）およびＨＰＬＣグレードの水（３００ml）に溶解し、攪
拌した。過沃素酸ナトリウム（２６２.５０ｇ、１２２０ミリモル）、次に塩化
ルテニウム（６５０mg、３.１３６ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後、それ
をエーテルおよび水で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。有機部分を分
離し、水相をさらにエーテルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶
媒を蒸発させた。炭酸カリウム（４２ｇ）を残留物に加え、メタノール（２５０
ml）中で一晩還流し、室温まで冷却した。蒸発させた後、水を加えて固体を溶解
し、濃ＨＣｌを加えてｐＨを２にした。クロロホルムを加え、一晩抽出した。有
機相を分離し、水相をさらにクロロホルムで抽出した。合一した有機抽出物を乾
燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルカラム上で精製し、本化合物を塩化メチレ
ン中の２０％エーテルで溶離した。フラクションをｔｌｃにより監視し、スポッ
トをＩ2／ＫＩ溶液で検出した。フラクションを集めて４.６ｇのラクトン１７５
を得た。 NMR(CDCl3) δ 4.38(dd, 1H, CHaHbO), 3.93(ほぼ t, 1H, CHaHbO), 2.54(dd,
1H, CHcHd C=O), 2.23(m, 2H, CHCH(Me)およびCHcHd C=O), 1.60(m, 1H, CH(Me
)2), 0.92(d, 3H, CH3)および0.85(d, 3H, CH3)。
【０２５４】 （３Ｒ,４Ｒ）−３−ベンジル−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−オ
ン １７６ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.０Ｍ溶液、ＴＨＦ中、９２ml
、９２ミリモル）をアルゴン雰囲気下、−７８℃において１００mlの乾燥ＴＨＦ
中における（Ｓ）−β−（２−プロピル）−γ−ブチロラクトン１７５（１１.
６８ｇ、９１.２５ミリモル）の溶液に３〜５分で加えた。それを１時間攪拌し
、乾燥ＴＨＦ中における沃化ベンジル（２１.８７ｇ、１００.３７ミリモル）の
溶液を迅速に加えた。攪拌を１.５時間続け、ブライン溶液、次に酢酸エチルを
加えることにより−７８℃で急冷した。有機相を分離し、水相をさらにエーテル
で抽出した。最初に石油エーテル中の５％塩化メチレンで、最後に石油エーテル
中の１０％エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し
て所望の化合物（１１.６ｇ、５８％）を得た。 NMR(CDCl3) δ 7.19(m, 5H, C6H5), 4.02(ほぼ t, 1H, CHaHbO), 3.87(dd, 1H
, CHaHbO), 2.98(d, 2H, ArCH2), 2.57(q, 1H, BnCHC=O), 2.05(m, 1H, CHCH(Me
)2, 1.55(m, 1H, CH(Me)2), 0.81(d, 3H, CH3)および0.72(d, 3H, CH3)。
【０２５５】 （２Ｒ,３Ｒ）−２−ベンジル−３−ブロモメチル−４−メチル−ペンタン酸エ
チルエステル １７７ ラクトン１７６（６.５ｇ、２９.８ミリモル）を無水エタノール（８０ml）に
溶解し、氷浴中で冷却した。無水ＨＢｒを１時間溶液中で泡立たせ、乾燥雰囲気
下で反応を維持しながら室温で一晩攪拌した。それを石油エーテルおよびブライ
ンの氷冷混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をさらに石油エーテルで抽出し
た。合一した有機溶液を冷水で繰り返し洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下で除去
して粗製化合物（７.０ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) δ 7.27(m, 5H, C6H5), 4.02(m, 2H, CH3CH2O), 3.70(dd, 1H, CH a HbBr), 3.55(dd, 1H, CHaHbBr), 2.97(m, 2H, ArCH2), 2.83(q, 1H, BnCHC=O),
2.11(m, 1H, CHCH(Me)2, 1.97(m, 1H, CH(Me)2), 1.10(t, 3H, CH3CH2O), 0.96
(d, 3H, CH3)および0.93(d, 3H, CH3)。
【０２５６】 （２Ｒ,３Ｒ）−２−ベンジル−３,４−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル
１７８ トリエチルアミン（３.２ml）を含有するエタノール（１００ml）中のブロモ
エステル１７７（７.２５ｇ、約８０％の純度）を２０％ Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）
の存在下で一晩水素化した。それをセライトパッドを通してろ過し、ケークをエ
タノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに取り、固体（Ｅｔ3
Ｎ.ＨＣｌ）を分離した。固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、この工程
を繰り返してすべての塩酸塩を除去した。生成物を石油エーテルで溶離するシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより処理して所望の脱臭素化合物（３.
３５ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) δ 7.21(m, 5H, C6H5), 3.95(m, 2H, CH3CH2O), 2.85(m, 2H, ArC
H2), 2.64(q, 1H, BnCHC=O), 1.85(m, 1H, CHCH(Me)2, 1.62(m, 1H, CH(Me)2),
1.05(t, 3H, CH3CH2O), 0.95(d, 3H, CH3), 0.84(d, 3H, CH3)および0.82(d, 3H
, CH3)。MS: 290 (M＋CH3CN), 249 (M＋1）および他のもの（２０３）。さらに
エーテルで溶離すると、前の工程から保持していたラクトン（２.２５ｇ）が得
られた。
【０２５７】 酢酸（２Ｒ,３Ｒ）−２−ベンジル−３,４−ジメチル−ペンチル−エステル １
７９ エチルエステル１７８（３.２０ｇ、１２.８５ミリモル）を無水エーテルに溶
解し、不活性雰囲気下、氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５００
mg、１３.１５ミリモル）を加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を
氷浴中で攪拌しながら酢酸エチルを注意して加えることにより、過剰のＬＡＨを
分解した。飽和硫酸ナトリウムを注意しながら加えてアルミナを凝固させ、それ
を室温で白色の固体として分離した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、無水
硫酸ナトリウムを加えて混合物を乾燥した。ろ過した後、溶液を濃縮して油状物
（３.０ｇ）を得た。
【０２５８】 その物質（３.０ｇ）をジクロロメタン（３０ml）に溶解し、トリエチルアミ
ン（２.５ml）、ＤＭＡＰ（２００mg）および無水酢酸（１.５ml）を加えた。そ
れを室温で３時間攪拌し、エーテルで希釈した。エーテル溶液を水、１Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶液を真空下で濃縮
してアセトキシ化合物１７９（３.１６ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) δ 7.19(m, 5H, C6H5), 4.03(m, 2H, CH3CH2O), 2.69(m, 2H, ArC
H2), 2.09(m, 1H, BnCHCH2O), 2.02(s, 3H, CH3C=O), 1.68(m, 1H, CH3CHCH(Me) 2 , 1.23(m, 1H, CH(Me)2), 0.87(d, 3H, CH3), 0.84(d, 3H, CH3)および0.81(d,
3H, CH3)。
【０２５９】 （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１,２−ジメチル−プロピル）−ジヒドロ−フラン−２
−オン １８０ ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（６０ml）、四塩化炭素（６０ml）および
水（１２０ml）中における芳香族化合物１７９（５.０ｇ、２０.１６ミリモル）
の溶液に過沃素酸ナトリウム（８６.２４ｇ、４０３.３２ミリモル、２０当量）
、次にＲｕＣｌ3（４１４mg、１０モル％）を加えた。混合物を室温で一晩激し
く攪拌し、塩化メチレン（４００ml）で希釈した。混合物をセライトパッドを通
してろ過し、固体沈殿物を除去した。有機部分を分離し、水相をさらに塩化メチ
レンで抽出した。合一した有機部分を濃縮した後、残留物をエーテルに溶解し、
フロリジルカラムに付した。化合物をエーテル中の３％メタノールで溶離し、蒸
発させて得られたペーストをメタノール（１００ml）に溶解した。炭酸カリウム
（８.０ｇ）を加え、混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させ、固体残留物を
水に溶解した。氷水浴で冷却しながら濃ＨＣｌを注意して加えることによりｐＨ
を２に調整し、攪拌した。クロロホルム（２００ml）を溶液に加え、そのまま室
温で一晩攪拌した。有機相を分離し、水性部分をさらにクロロホルムで抽出した
。乾燥した後、溶媒を蒸発させてラクトン１８０（５.０ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) δ 4.36(ほぼ t, 1H, CHaHbO), 3.85(ほぼ t, 1H, CHaHbO), 2.46
(m, 2H, CHcHdC=O), 2.13(m, 2H, CHCH2C=O), 1.60(m, 1H, CH(Me)2), 1.35(m,
1H, CH3CHCH(Me)2), 0.86(d, 3H, CH3)および0.72(t, 3H, CH3)。
【０２６０】 （３Ｒ,４Ｒ）−３−ブロモメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステ
ル １８１ ラクトン１８０（５.０ｇ）を無水エタノール（２５ml）に溶解し、アルゴン
でフラッシした。氷水浴で冷却しながら無水ＨＢｒ気体を混合物中で４５分間泡
立たせ、室温で一晩放置した。混合物を氷−塩水およびヘキサンに注いだ。有機
相を分離し、水相をさらにヘキサンで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し、
蒸発させた。石油エーテル中の１０％エーテルを用いるシリカゲルカラム上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより処理してブロモエステル１８１（３.５４ｇ
）を得た。 NMR(CDCl3) δ 4.14(q, 2H, CH3H2O), 3.60(dd, 1H, CHaHbBr), 3.41(dd, 1H,
CHcHbBr), 2.54(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.44(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.22(m, 1H, O
=CCH2CHCH2Br), 1.67(m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.37(m, 1H, CH(Me)2), 1.26(t, 3
H, CH3CH2O), 0.94(d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0.81(d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH)およ
び0.79(d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH)。
【０２６１】 （３Ｒ,４Ｒ）−３−アジドメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステ
ル１８２および実施例１７の（３Ｒ,４Ｒ）−３−アミノメチル−４,５−ジメチ
ル−ヘキサン酸 無水ＤＭＦ（８.０ml）中のブロモエステル１８１（３.５４ｇ、１３.３４ミ
リモル）、アジ化ナトリウム（１.０４ｇ、１６.１３ミリモル）を室温で一晩攪
拌した。水（１６ml）およびヘキサンを加え、有機部分を分離し、水性部分をさ
らにヘキサンで抽出した。それを乾燥し、蒸発させてアジドエステル（３.０ｇ
）を得た。 NMR(CDCl3) δ 4.14(q, 2H, CH3H2O), 3.48(dd, 1H, CHaHbN3), 3.21(dd, 1H,
CHcHbN3), 2.34(m, 2H, CHaHbC=O), 2.20(m, 1H, O=CCH2CHCH2N3), 1.60(m, 1H
, CHCH3CH(Me)2。
【０２６２】 化合物を水素化に付した（ＨＰＬ、６６４８０×１００）。水素化した粗生成
物を６Ｎ ＨＣｌに溶解し、一晩還流した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を
トルエンと一緒に共沸させた。粗生成物をさらにイオン交換カラムクロマトグラ
フィー（ダウエックス５０Ｗｂ×８−１００）で処理することにより精製し、溶
離液が中性になるまでＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、化合物を０.５Ｎ ＮＨ4
ＯＨ溶液で溶離した。生成物をメタノールから結晶させて７２０mgを得た。 NMR(CD3OD) δ 3.04(dd, 1H, CHaHbNH2), 2.82(dd, 1H, CHcHbNH2), 2.52(dd,
1H, CHaHbC=O), 2.40(dd, 1H, CHaHbC=O), 2.07(m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2), 1.6
7(m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.35(m, 1H, CH(Me)2), 0.97(d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0
.88(d, 3H, ((CH3)2CHCH3CH)および0.83(d, 3H, ((CH3)2CHCH3CH)。[α]D -5.3
(c, MeOH, 1.9 mg/mL) 元素分析値（C9H19NO2として）： 計算値：C％ 62.39；H％ 11.05；N％ 8.08 実測値：C％ 62.01；H％ 11.35；N％ 7.88 MS：イオン（215 (M＋CH3CN), 197 (M＋Na+), 174 (M＋H+))。逆相ＨＰＬＣ（
ハイパージルＢＤＳ Ｃ18 ５ミクロン；移動相５０／５０のＣＨ3ＣＮ−０.１％
ＴＦＡを含有する水）により誘導体を分析したところ、８.２１分の保持時間で
９９.９３％の純度であった。
【０２６３】 実施例１８〜２０ ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸の合成
【化３６】
【０２６４】 ２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル ６１ ５００mlのトルエン中におけるイソブチルアルデヒド（３０.０ｇ、４１６ミ
リモル）、メチル−シアノ−アセテート（２０.６ｇ、２０８ミリモル）、水酸
化アンモニウム（３.２ｇ、４１.６ミリモル）および酢酸（５.０ｇ、８３.２ミ
リモル）の溶液をディーン・スタークトラップで１２時間加熱還流した。混合物
を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＳＯ3（３×１００ml）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×
１００ml）および１００mlのブラインで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留する油状物を高真空下で蒸留（０.５mmHg、沸点＝
１１５〜１２０℃）して２８.８ｇの２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸
メチルエステル６１を油状物（収率９０％）として得た。
【０２６５】 ２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチルエステル １８３ Ｅｔ2Ｏ中におけるプロピルマグネシウムクロライドの２.０Ｍ溶液（９.８ml
、１９.６ミリモル）を５０mlのＴＨＦ中における２−シアノ−４−メチル−２
−ペンテン酸（３.０ｇ、１９.６ミリモル）の溶液に加え、それをアルゴン下、
ＩＰＡ／ドライアイス浴で−４０℃まで冷却した。溶液を４時間攪拌し、５０ml
の飽和ＫＨ2ＰＯ4を加えることにより反応混合物を急冷した。ＴＨＦを蒸発させ
、残留する油状物を５０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを用いるシリカゲル上の中圧
クロマトグラフィーにより処理した。油状物として１.９ｇ（５０％）の２−シ
アノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチルエステルを得た。
【０２６６】 ２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔ−ブチルエス
テル１−メチルエステル １８４ １０mlのＴＨＦ中における２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチル
エステル（１.９ｇ、９.６ミリモル）の溶液を２０mlのＴＨＦ中におけるＮａＨ
（ヘキサンで洗浄、０.２３ｇ、９.６ミリモル）のスラリーに加え、それをアル
ゴン下、氷水浴で冷却した。溶液を１０分間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテー
ト（２.１ｇ、１０.６ミリモル）を加えた。溶液を室温まで加温した。１２時間
後、５０mlの飽和ＫＨ2ＰＯ4を加えることにより反応混合物を急冷し、ＴＨＦを
蒸発させた。有機生成物をＥｔ2Ｏ（３×５０ml）で抽出し、合一した有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留する油状物を２５％ヘキサン／
ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーにより処理した。油
状物として２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔ−
ブチルエステル１−メチルエステルの収量＝１.３ｇ（４２％）。
【０２６７】 ３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル １８５ ２５mlのＤＭＳＯ中における２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）
−コハク酸４−ｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（１.３ｇ、４.２ミリモ
ル）、ＮａＣｌ（０.２５ｇ、４.２ミリモル）およびＨ2Ｏ（０.１５ｇ、８.３
ミリモル）の混合物を１２時間１３０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却し
、１００mlのブラインで希釈した。有機生成物をＥｔ2Ｏ（３×５０ml）で抽出
した。有機層を合一し、５０mlのＨ2Ｏおよび５０mlのブラインで洗浄した。Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて０.８ｇ（収率７５％）の３−シアノ−
４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステルを油状物として得た。
【０２６８】 ４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン １８６ ３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（０.８ｇ、
３.２ミリモル）を５０psiのＨ2下、ＴＥＡおよびＲａ Ｎｉを含有するＭｅＯＨ
中で還元した。理論量のＨ2が消費された時、触媒をろ過により除去し、溶媒を
蒸発させて０.６ｇ（収率１００％）の４−（１−イソプロピル−ブチル）−２
−ピロリドンを油状物として得た。
【０２６９】 実施例１８ ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸 ４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン（０.６ｇ、２.３ミリモ
ル）を５０mlの６.０Ｍ ＨＣｌ中で１２時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却
し、セライトを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、残留する固体をＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃから再結晶した。ＨＣｌ塩として０.０３５ｇ（収率６％）の３−アミ
ノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸を得た。融点１６０〜１７０℃。 1H NMR(CD3OD) δ 0.9(m, 9H), 1.30(m, 5H), 1.78(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.
45(m, 1H), 2.95(m, 2H)。MS(APCI, CH3CN, H2O) 201(M+, 100％)。
【０２７０】 実施例１９ ３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸 実施例１８の手順に従って製造した。０.１３ｇ（１５％）の３−アミノメチ
ル−４−イソプロピル−オクタン酸を得た。融点１６０〜１７０℃。 1H NMR(CD3OD) δ 0.9(m, 9H), 1.30(m, 7H), 1.78(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.
45(m, 2H), 2.95(m, 2H)。MS(APCI, CH3CN, H2O) 198(M-17, 100％), 216(M+, 5
0％)。
【０２７１】 実施例２０ ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸 実施例１８の手順に従って製造した。０.１１ｇ（４２％）の３−アミノメチ
ル−４−イソプロピル−ヘキサン酸を得た。融点１７０〜１８０℃。 1H NMR(CD3OD) δ 0.9(m, 9H), 1.18(m, 1H), 1.39(m, 3H), 1.78(m, 1H), 2.
30(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.95(m, 2H)。MS(APCI, CH3CN, H2O), 188(M+, 100％
)。
【０２７２】 実施例２１
【化３７】
【０２７３】 不飽和エステル１８８の合成 （Ｓ）−(−)−シトロネラール１８７（２.０ml、１１.０３ミリモル）を４０
℃においてメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（３.６９ｇ、１１.
０３ミリモル）と一緒に乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）中で攪拌した。８時
間後、混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物
をｎ−ペンタン（５０ml）と一緒に攪拌した。１時間後、固体をろ過により除去
し、溶媒を真空下で除去して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、１：９の酢酸エチル：ヘプタン）により精製して２.０５ｇ（８８％
）の１８８を透明な油状物として得た。 1H NMR(400 MHz)(CDCl3) δ 0.90(3H, d, J=6Hz); 1.12-1.40(2H, m); 1.60(3
H, s); 1.62(1H, m); 1.68(3H, s); 2.01(3H, m); 2.21(1H, m); 3.73(3H, s);
5.08(1H, m), 5.82(1H, d, J=16Hz); 6.94(1H, m)。MS(CI+)(m/z): 211(MH+, 75
％), 179(78％), 151(100％)。IR(薄膜)(cm-1) ν: 1271, 1436, 1728, 2917。
【０２７４】 ニトロエステル１８９の合成 エステル１８８（２.０２ｇ、９.６ミリモル）を１,８−ジアザビシクロ［５,
４,０］ウンデカ−７−エン（１.４４ml, ９.６ミリモル）と一緒にニトロメタ
ン（２５ml）に溶解し、室温で攪拌した。２３時間後、混合物をジエチルエーテ
ル（１５０ml）で希釈し、水（５０ml）、次に２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）で洗浄し
た。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：７の酢酸エチル：ヘプタン）
により精製して２.２６ｇ（８７％）の１８９を透明な油状物として得た。この
化合物および続くすべての化合物は２つのジアステレオマーの等モル混合物であ
ることに注意されたい。 1H NMR(400 MHz)(CDCl3) δ 0.90(2×3H, それぞれ d, J=6Hz); 1.09-1.58(10
H, m); 1.602(6H, s); 1.685(6H, s); 1.94(4H, m); 2.42(4H, m); 2.66(2H, m)
; 3.70(6H, s); 4.42(4H, m); 5.07(2H, m)。MS(CI+)(m/z): 272(MH+, 90％), 2
40(100％), 151(100％)。IR(薄膜)(cm-1) ν: 1554, 1739, 2918。
【０２７５】 ラクタム１９１の合成 ニトロエステル１８９（２.０９ｇ、７.７ミリモル）をメタノール（７５ml）
に溶解し、３５℃において水素気体（３９psi）の雰囲気下、ラネーニッケル（
触媒量；予め水、次にメタノールで洗浄した）上で振騰した。１７時間後、混合
物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空下で除去して油状物を得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲは二重結合の部分還元があったことを示したので、これをさらに精製するこ
となく続けた。この部分還元した生成物の試料（４４０mg、２.１ミリモル）を
メタノール（４０ml）に溶解し、水素気体の雰囲気下、５％ Ｐｄ−Ｃ上で振騰
した。１８時間後、触媒をセライトを通してろ過することにより除去して４４２
mg（部分還元した物質から９９％）を透明な油状物として得、それは精製する必
要はなかった。この化合物および続くすべての化合物は２つのジアステレオマー
の等モル混合物であることに注意されたい。 1H NMR(400 MHz)(CDCl3) δ; 0.88(18H, m); 1.04-1.58(20H, m); 1.96(2H, m
); 2.40(2H, m); 2.58(2H, m); 2.98(2H, m); 3.45(2H, m); 5.82(2H, br s)。M
S(CI+)(m/z): 212(MH+, 100％)。
【０２７６】 実施例２１の合成 ラクタム１９１（４２８mg、２.０ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（２０ml）中で加
熱還流した。５時間後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２×１０ml
）で洗浄した。水相を集め、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１０ml）に
溶解し、凍結乾燥して３８２mg（７１％）の実施例３４を白色の固体として得た
。この化合物は２つのジアステレオマーの等モル混合物であることに注意された
い。 1H NMR(400 MHz)(d6-DMSO) δ 0.82(18H, m); 0.95-1.55(20H, m); 2.05-2.45
(6H, m); 2.75(4H, m); 7.98(6H, br s)。MS(CI+)(m/z): 230([MH-HCl]+, 90％)
, 212(100％)。 微量分析値（C13H28NO2Clとして）： 計算値：C％ 58.74；H％ 10.62；N％ 5.27 実測値：C％ 58.46；H％ 10.50；N％ 5.33 当業者にとって、（Ｒ）−(＋)−シトロネラールの使用が実施例２１と反対の
Ｃ５−立体化学を有する化合物を与えることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/10 Ａ６１Ｐ 25/10 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 29/02 29/02 Ｃ０７Ｃ 229/20 Ｃ０７Ｃ 229/20 229/22 229/22 229/36 229/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，Ｄ Ｍ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジャスティン・スティーブン・ブライアン ズ イギリス国ボールシャム・シー・ビー１・ ６ディー・ゼッド．ダブルユー・ウィッカ ムロード３．ディーンコテイジ (72)発明者 イーホウゾウ・ヴィクター・エクハートウ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19382． ウェストチェスター．スティープルチェイ スオンラドリーラン．エッジミルウェイ 1005 (72)発明者 オーガスティン・トービ・オースマー アメリカ合衆国ミシガン州48108．アンア ーバー．パドックプレイス・ナンバー202 1174 (72)発明者 ロバート・マイクル・シェルカン アメリカ合衆国ミシガン州48160．ミラン． イー・ブラーマンアベニュー221 (72)発明者 アンドルー・ジョン・ソープ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ランディングズブールバード570 (72)発明者 ローレンス・デイヴィッド・ワイズ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．バリスター1241 (72)発明者 デイヴィッド・ジュアジェン・ウストロウ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ジョンホームズロード5101 (72)発明者 ポウ−ワイ・ユーエン アメリカ合衆国ミシガン州48108．アンア ーバー．メイプルクリークサークル2178 (72)発明者 ジェイコブ・ブラッドリー・シュウォーツ アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．エイトスストリート214 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA45 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA66 4H006 AA01 AA03 AB21 AB26 BJ50 BM30 BM72 BN10 BP10 BP30

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、また
    はフェニルであり； Ｒ2は１〜８個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル、２〜８個の炭素原
    子の直鎖状または分枝状アルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、１
    〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルシクロアルキル、アルキルアルコキシ
    、アルキルＯＨ、アルキルフェニル、アルキルフェノキシ、フェニルまたは置換
    フェニルであり；そして Ｒ2がメチルである場合、Ｒ1は１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アル
    キル、またはフェニルである］ の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は水素であり、そしてＲ2はアルキルである請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1はメチルであり、そしてＲ2はアルキルである請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1はメチルであり、そしてＲ2はメチルまたはエチルである
    請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸； ３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸； ３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−(２−クロロフェニル)−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−(３−クロロフェニル)−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−(４−クロロフェニル)−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−(２−メトキシフェニル)−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−(３−メトキシフェニル)−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−５−(４−メトキシフェニル)−ヘキサン酸；および ３−アミノメチル−５−(フェニルメチル)−ヘキサン酸 から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 (３Ｒ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン
    酸； ３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； (３Ｒ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ； (３Ｓ,４Ｓ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸； (３Ｒ,４Ｒ)３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸； ３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；および ３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸 から選択される請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸
    である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
    である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸で
    ある請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸
    である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ
    ン酸である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン
    酸である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,９−ジメチル−デカ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,７−ジメチル−オクタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,１０−ジメチル−ウンデカン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５,８−ジメチル−ノナン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン
    酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン
    酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７,７,７−トリフルオロ−５−メチル−ヘ
    プタン酸；および (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８,８,８−トリフルオロ−５−メチル−オ
    クタン酸 から選択される請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−８−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−ｔ−ブトキシ−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ
    )−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(４−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(３−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−(２−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−ｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキ
    サン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−フルオロ−エトキシ)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−(３,３,３−トリフルオロ
    −プロポキシ)ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−クロロ−フェノキシ)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−クロロ−フェノキシ)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−クロロ−フェノキシ)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−フルオロ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−フルオロ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−フルオロ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−メトキシ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−メトキシ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−メトキシ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(４−トリフルオロメチル−
    フェノキシ)−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(３−トリフルオロメチル−
    フェノキシ)−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(２−トリフルオロメチル−
    フェノキシ)−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(４−ニトロ−フェノキシ)
    −ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(３−ニトロ−フェノキシ)
    −ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル６−(２−ニトロ−フェノキシ)
    −ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−ｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン
    酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプ
    タン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−フルオロ−エトキシ)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(３,３,３−トリフルオロ
    −プロポキシ)−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタ
    ン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(４−クロロ−フェノキシ)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(３−クロロ−フェノキシ)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−クロロ−フェノキシ)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(４−フルオロ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(３−フルオロ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−フルオロ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(４−メトキシ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(３−メトキシ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−７−(２−メトキシ−フェノキシ)−５−メ
    チル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(４−トリフルオロメチル
    −フェノキシ)−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(３−トリフルオロメチル
    −フェノキシ)−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(２−トリフルオロメチル
    −フェノキシ)−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(４−ニトロ−フェノキシ
    )−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(３−ニトロ−フェノキシ
    )−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−(２−ニトロ−フェノキシ
    )−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル
    −ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル
    −ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−クロロ−フェニル)−５−メチル
    −ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−メトキシ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−６−(２−フルオロ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(４−クロロ−フェニル)−５−メチル
    −ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル
    −ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(２−クロロ−フェニル)−５−メチル
    −ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(３−メトキシ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(２−メトキシ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−７−(２−フルオロ−フェニル)−５−メチ
    ル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタ−６−エン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸； (Ｅ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； (Ｚ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸； (Ｚ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； (Ｅ)−(３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸； (Ｅ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； (Ｚ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸； (Ｚ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸； (Ｅ)−(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸
    ； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５,６,６−トリメチル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５,６−ジメチル−ヘプタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸； (３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸； (３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸； (３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−ヘプタン酸；およ
    び (３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３−アミノメチル−４,５−ジメチル−オクタン酸 から選択される請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物および薬学的に
    許容しうる担体を含有する医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を癲癇の治療の
    必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  17. 【請求項１７】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を失神発作、運
    動低下症および頭部疾患の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患
    の治療法。
  18. 【請求項１８】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を神経変性疾患
    の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  19. 【請求項１９】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を鬱病の治療の
    必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  20. 【請求項２０】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を不安の治療の
    必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  21. 【請求項２１】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物をパニックの治
    療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  22. 【請求項２２】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を疼痛の治療の
    必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  23. 【請求項２３】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を神経病理学的
    疾患の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  24. 【請求項２４】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を睡眠障害の治
    療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法。
  25. 【請求項２５】 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物をＩＢＳおよび
    ／または胃損傷の治療の必要な哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法
    。
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