PT1192125E - Ácidos 3-propil gama - aminobutíricos mono-substituídos - Google Patents

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Thomas Richard Belliotti
Andrew John Thorpe
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwarz
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Description

1
DESCRIÇÃO "ÁCIDOS 3-PROPIL GAMA - AMINOBUTÍRICOS MONO-SUBSTITUÍDOS"
Compostos com a fórmula
em que Ri é hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia curta e n é 4, 5, ou 6, são conhecidos na Patente N° 4.024.175 dos Estados Unidos e na sua Patente divisional N° 4.087.544 dos Estados Unidos. Os usos descritos são: efeito protector contra cãibras induzido por tiosemicarbazida; acção protectora contra cãibras por cardiazol; doenças cerebrais, epilepsia, ataques com desmaios, hipocinesia, e traumas cranianos; e melhoramento das funções cerebrais. Os compostos são úteis no caso de doentes geriátricos.
Compostos com a fórmula r3 r2
H2NCH-C-CH2COOH R1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos em que Ri é um grupo alquilo linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo ou cicloalquilo que tem de 3 a 6 átomos de carbono; R2 é hidrogénio ou metilo; e R3 é 2 hidrogénio, ou carboxilo, são conhecidos na Patente N° 5.563.175 dos Estados Unidos e nas suas várias divisões.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 composto da presente invenção é Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 presente composto da invenção é útil no tratamento da epilepsia, ataques com desmaio, hipocinesia, transtornos cranianos, transtornos neurodegenerativos, depressão, ansiedade, pânico, dor, transtornos neuropatológicos, artrite, transtornos do sono, síndrome do intestino irritável (SII), e lesões gástricas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Dado que os aminoácidos são anfóteros, os sais farmacologicamente compatíveis podem ser sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos apropriados como, por exemplo: clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, citrico, málico, salicilico, malónico, maleico, succinico, e ascórbico. Partindo dos hidróxidos ou carbonatos correspondentes, formam-se sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos como, por exemplo: sódio, potássio, magnésio, ou cálcio. Os sais com iões de amónio quaternário também podem ser preparados com, por exemplo, o ião tetrametil-amónio. 3
Podem-se preparar pró-fármacos a partir do presente composto. Os ésteres aminoacil-glicólico e -láctico são conhecidos como pró-fármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433 - 435). O grupo carbonilo dos aminoácidos pode ser esterificado mediante meios conhecidos. Os pró-fármacos e fármacos suaves são conhecidos na técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990/15 (4) : 361 - 368) . A eficácia de um fármaco administrado por via oral depende do transporte eficaz do fármaco através do epitélio das mucosas e da sua estabilidade na circulação entero-hepática. Os fármacos que são eficazes com a administração parenteral, mas menos eficazes pela via oral, ou cuja semi-vida no plasma é considerada como demasiado curta, podem ser quimicamente modificados para uma forma de pró-fármaco.
Um pró-fármaco é um fármaco que foi quimicamente modificado e que pode ser biologicamente inactivo no seu local de acção, mas que se pode degradar ou modificar mediante um ou mais processos enzimáticos ou outros in vivo para a forma bioactiva precursora. O fármaco quimicamente modificado, ou pró-fármaco, deve ter um perfil farmacocinético diferente do do precursor, permitindo a absorção mais fácil através do epitélio das mucosas, melhor formulação de sal e/ou solubilidade, estabilidade sistémica melhorada (para um aumento da semi-vida no plasma, por exemplo). Estas modificações quimicas podem ser: 1) derivados éster ou amida que podem ser clivados mediante, por exemplo, esterases ou lipases. No caso dos derivados de éster, o éster deriva dos restantes ácidos carboxilicos da molécula de fármaco mediante meios 4 conhecidos. No caso dos derivados de amida, a amida pode derivar dos restantes ácidos carboxilicos ou do resto da amina da molécula do fármaco mediante meios conhecidos. 2) péptidos que podem ser reconhecidos mediante proteinases especificas ou não especificas. Um péptido pode ser acoplado à molécula do fármaco mediante a formação da ligação amida com a amina ou com o resto de ácido carboxilico da molécula do fármaco mediante meios conhecidos. 3) derivados que se acumulam num local de acção através da selecção de membrana em forma de pró-fármaco ou de pró-fármaco modificado. 4) qualquer combinação de 1 a 3. A investigação actual em experiências animais mostrou que a absorção oral de certos fármacos pode ser aumentada mediante a preparação de sais quaternários "suaves". 0 sal quaternário é chamado sal quaternário "suave" pelo facto de, contrariamente aos sais quaternários normais como, por exemplo, o R-N+(CH3)3, poder libertar o fármaco activo após hidrólise.
Os sais quaternários "suaves" têm propriedades fisicas úteis, comparadas com o fármaco básico ou com os seus sais. A solubilidade na água pode ser aumentada quando se compara com outros sais, tais como o cloridrato mas, o que ainda é mais importante, poderá haver um aumento da absorção do fármaco a partir do intestino. A absorção do intestino deve-se provavelmente ao facto de o sal quaternário "suave" ter propriedades tensioactivas e ser capaz de formar micelas e pares de iões não ionizados com ácidos biliares, etc., que são capazes de penetrar mais eficazmente no 5 epitélio intestinal. 0 pró-fármaco, depois da absorção, hidrolisa-se rapidamente com libertação do fármaco precursor activo. 0 composto da presente invenção pode existir em formas não solvatadas e igualmente em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas, que incluem as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que estejam abrangidas no alcance da presente invenção.
Usou-se o ensaio de ligação de radioligando que usa [3H] gabapentina e a subunidade oí2Õ derivada de tecido de cérebro suino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the oí2Õ Subunit of a Calcium Channel," J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879 - 5776).
Quadro 1
Estrutura
[3H]gabapentina Anticonvulsivo % de
Protecção
Ciso - nM 1 hr 2 hr 0,218 100 1,8 0 0 0,04 80 100 6 co2h
0,206 0 20
Em ensaio 0 20 co2h
CO,H
0,092 60 100 0 Quadro I anterior mostra a afinidade de ligação dos compostos de referência com a subunidade oí2Õ.
Os compostos de referência comparam-se ao Neurontin®, um fármaco comercializado eficaz no tratamento de transtornos tais como a epilepsia. O Neurontin® é ácido 1-(aminometil)-ciclohexano acético com a fórmula estrutural
A gabapentina (Neurontin®) é de cerca de 0,10 a 0,12 μΜ neste ensaio. Por isso, espera-se que o composto da presente invenção mostre propriedades farmacológicas comparáveis ou melhores que as da gabapentina. Por exemplo, como agente para convulsões, ansiedade e dor. 7 A presente invenção também se refere ao uso terapêutico do composto da invenção, o mimético, como agente para transtornos neurodegenerativos.
Tais transtornos neurodegenerativos são, por exemplo, a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a doença de Parkinson, e a Esclerose Lateral Amiotrófica. A presente invenção também abrange o tratamento de transtornos neurodegenerativos com a designação de lesões cerebrais agudas. Estas incluem, mas não se limitam a: acidente cerebrovascular, trauma encefálico e asfixia.
Acidente cerebrovascular refere-se a acidente vascular cerebral (AVC) e inclui o acidente tromboembólico agudo. 0 acidente cerebrovascular inclui a isquemia tanto focal como global. Também se incluem ataques isquémicos cerebrais e outros problemas vasculares cerebrais acompanhados de isquemia cerebral. Um doente especificamente submetido a endarterectomia da carótida ou a outros procedimentos cirúrgicos cerebrovasculares ou vasculares em geral, ou procedimentos vasculares de diagnóstico, incluindo a angiografia cerebral e similares.
Outros acidentes são o trauma encefálico, o trauma da espinal medula, ou a lesão de anoxia geral, a hipoxia, a hipoglicemia, a hipotensão e igualmente lesões similares observadas durante os procedimentos de embolia, hiperfusão, e hipoxia. A presente invenção seria útil numa grande variedade de incidentes como, por exemplo, durante a cirurgia de byapss cardíaco, em incidentes de hemorragia intracraniana, na asfixia perinatal, na paragem cardíaca, e no estado epiléptico.
Dor refere-se a dor tanto aguda como crónica. A dor aguda tem uma duração curta, e está associada à hiperactividade do sistema nervoso simpático. Como exemplos podemos citar a dor pós-operatória e a alodinia. A dor crónica é geralmente definida como dor persistente, durando entre 3 e 6 meses, e inclui dores somatogénicas e dores psicogénicas. Outra dor é nociceptiva.
Ainda outra dor é a que é provocada por lesão ou infecção dos nervos sensores periféricos. Inclui, mas não se limita a dor devida ao trauma do nervo periférico, infecção pelo vírus da herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsão do plexo, neuroma, amputação de um membro, e vasculite. A dor neuropática também é provocada por lesões dos nervos, causadas por alcoolismo crónico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, hipotiroidismo, uremia, ou falta de vitaminas. A dor neuropática inclui, mas não se limita à dor provocada por lesão dos nervos tal como, por exemplo, a dor de que os diabéticos sofrem. A dor psicogénica é a que ocorre sem origem orgânica, tal como a dor na parte baixa das costas, a dor facial atípica, e a cefaleia crónica.
Outros tipos de dores são: dor inflamatória, dor osteoartrítica, neuralgia trigeminal, dor do cancro, neuropatia diabética, síndrome da perna inquieta, neuralgia aguda herpética e pós-herpética, causalgia, avulsão do plexo braquial, neuralgia occipital, gota, membro fantasma, queimaduras, e outras formas de neuralgia, síndrome da dor neuropática e idiopática.
Os médicos especialistas serão capazes de determinar a situação apropriada em que os sujeitos são susceptíveis, ou 9 estão em risco de, por exemplo, acidente cerebrovascular, assim como os que sofrem de acidente cerebrovascular para a administração da presente invenção mediante procedimentos.
Também se espera que o composto da invenção seja útil no tratamento da depressão. A depressão pode ser resultado de doença orgânica, secundária a qualquer stress associado a danos pessoais, doença orgânica, secundária a qualquer stress associado a danos pessoais, ou de origem idiopática. Há uma forte tendência para o aparecimento familiar de algumas formas de depressão que sugerem uma causa mecânica, pelo menos no caso de algumas formas de depressão que sugerem uma causa mecânica pelo menos no caso de algumas formas de depressão. O diagnóstico da depressão é principalmente efectuado mediante a quantificação das alterações do estado de ânimo do doente. Estas avaliações do estado de ânimo são geralmente efectuadas mediante um médico ou são quantificadas por um neurologista, com o uso de escalas de classificação validadas, tal como a Escala de Classificação da Depressão de Hamilton ou o Escala de Classificação Psiquiátrica Breve. Foram desenvolvidas muitas outras escalas para a quantificação e a medição do grau de alterações do humor nos doentes com depressão, tais como a insónia, a dificuldade na concentração, a perda de energia, o sentimento de inutilidade, e a culpabilidade. Os padrões para o diagnóstico da depressão, assim como todas os diagnósticos psiquiátricos, estão registados em Diagnostic e Statistical Manual of Mental Disorders (Quarta Edição) denominado como manual DSM-IV-R publicado pela American Psychiatric Association, 1994. 0 GABA é um neurotransmissor inibidor do sistema nervoso central. No contexto geral da inibição, parece 10 provável que os miméticos de GABA possam diminuir ou inibir a função cerebral e, por isso, possam abrandar e inibir o funcionamento e diminuir as alterações de humor que levam à depressão. O composto da presente invenção pode provocar um efeito anticonvulsivo, mediante o aumento do GABA recentemente criado na sinapse. Se a gabapentina aumenta de facto os niveis de GABA ou a eficácia de GABA na sinapse, então poderia ser classificada como um mimético de GABA e poderia diminuir ou inibir a função cerebral e poderia, por isso, abrandar a função e diminuir as alterações de humor que conduzem à depressão. O facto de um aqonista do GABA ou um mimético de GABA poder funcionar exactamente da forma oposta mediante o aumento do humor e, deste modo, ser um antidepressivo, é um novo conceito, diferente da opinião prevalecente sobre a actividade do GABA até aqora.
Também se espera que o composto da presente invenção seja útil no tratamento da ansiedade e do pânico, tal como se demonstra mediante os procedimentos farmacolóqicos convencionais.
Também se espera que o composto da invenção seja útil no tratamento dos transtornos do sono. Os transtornos do sono são perturbações que afectam a capacidade de adormecer e/ou de se manter dormecido, que implicam dormir demasiado, ou que dão como resultado um comportamento anormal associado ao sono. Os transtornos incluem, por exemplo, a insónia, a falta de sono associada a fármacos, a hiperinsónia, a narcolepsia, os sindromes de apneia do sono, e a para-insónia. 11 0 composto da invenção também é útil no tratamento da artrite.
Actividade Biológica
Quadro 2
Exemplo
Ligação a [3H] GBP (CI50 μΜ)
Actividade ansiolitica * 5 de Preg. Act.
Anticonvulsivo % Protecção 1 h 2 h
Pregabalina 0,218 100 100 Ácido (3S, 4R) 3- 2,2 12 20 20
Aminometil- 4,5- dimetil- hexanóico Ácido (3R,4S)3- 1,7 Aminometil-4,5- dimetil- hexanóico Ácido (3R, 4R) 3- 0 022 Aminometil-4,5- 58 204 20 0 100 100 dimetil-hexanóico Ácido 3- Aminometil- 5- 0,092 79 60 100 metilheptanóico 12 Exemplo
Ligação a [3H] GBP (CI50 μΜ)
Actividade ansiolitica * 5 de Preg. Act.
Anticonvulsivo % Protecção 1 h 2 h
Acido 3- Aminometil- 5- 0,019
NE 40 100 metiloctanóico Ácido 3- Aminometil- 5- 0,150
NE 0 0 metildecanóico Ácido 3- Aminometil- 5- 0,178
NE 40 80 metilnonanóico Ácido 3- Aminometil- 5- 0,163
NE
NE metilundecanóico Ácido (3S,5R)-3-Aminometi1-5-
Em ensaio
Em ensaio 80 100 meti1-heptanóico Ácido (3S,SR)-3- 0 012 Aminometil-5-metil-octanóico 160 100 100
Cloridrato Ácido (3S,SR)-3- 0,026 125,94 100 100 Aminometil-5- metil-nonanóico Cloridrato Ácido (3S,5R)-3- 0,0297 105,59 100 100 13 13 Exemplo
Ligação a [3H] GBP (CI50 μΜ)
Actividade ansiolitica * 5 de Preg. Act.
Anticonvulsivo % Protecção 1 h 2 h
Aminometi1-5- metil-decanóico
Em ensaio 0 0 15,6 0 20 Ácido (3S,5S)-3- _ ' ' ' Em ensaio
Aminometil-5-meti1-heptanóico Ácido (3S,5S)-3-
Aminometil-5- metil-octanóico Ácido (3S,5S)-3- „ ' ' ' Em ensaio
Aminometil-5- metil-nonanóico
Em ensaio 0 0 Ácido 3- Aminometil- 5- metil-6-fenil-hexanóico 9,08
NE 0 0 Ácido 3- Aminometil-5,7,7-trimetil-octanóico > 10
NE
NT 14 14 Exemplo
Ligação a [3H] GBP (CI50 μΜ)
Actividade ansiolitica * 5 de Preg. Act.
Anticonvulsivo % Protecção 1 h 2 h
Acido (S) 3 o,0126
Aminometi1-5-metil- octanóico 135,38 100 100 Ácido 3- Aminometil- 5,7-dimetil-octanóico 0,359
NE
NE Ácido 3- Aminometil-6,6,6-trifluoro-5-metil-hexanóico 4,69
NE 0 0
Acido Aminometil- metil-oct- 7-enóico 3- 5- > 10
NE 0 0
Em ensaio
Em ensaio 0 0 Ácido (S)-3-
Aminometi1-6-metóxi-5-metil-hexanóico 15 Exemplo Ligação a [3H] Actividade Anticonvulsivo GBP ansiolitica * % Protecção (CI50 μΜ) 5 de Preg. Act. 1 h 2 h Ácido 3- 0,671 NT NT Aminometil- 4- isopropil- heptanóico Ácido 3- 5,4 NT 0 0 Aminometil- 4- isopropil- octanóico Ácido 3- 0,49 NT 0 0 Aminometil- 4- isopropil- hexanóico Ácido 3- NT 0 0 Aminometil- 5- metil-4- fenilo-hexanóico Ácido (S)-3- Aminometi1-6-fluoro- 5-metil-hexanóico 0,605
NT
NT 16 Exemplo
Ligação a GBP (CI50 μΜ) [3H] Actividade ansiolitica * 5 de Preg. Act.
Acido 3- Aminometil- 5- ciclohexil-hexanóico
NT
Anticonvulsivo % Protecção 1 h 2 h NT Ácido Aminometil-ciclopentillhexa nóico 3- 5- > 10
Acido 3-Aminometil- 5-fenilohexanóico 10,1
NT
Acido (3S,5S)-3- „ ' ' ' Em ensaio Aminometil-5-metil-decanóico * Compostos dosagens a 30 mg/kg PO NE Não ensaiado
Em ensaio NT 0 20 0 composto da presente invenção é útil como ansiolitico e anticonvulsivo, tal como se mostra no Quadro 17 2 anterior. Este composto e o composto de referência são comparados com a pregabalina que é a isobutilgaba ou o ácido (S)-3-(Aminometil)-5-metilohexanóico.
MATERIAL E PROCEDIMENTOS
Hiperalgesia induzida pela Carragenina
Os limiares de pressão nociceptiva foram medidos no ensaio de pressão de patas de ratos usando um analgesimetro (Randall-Selitto method: Randall L.O. e Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 1957/ 4: 409 - 419).
Foram treinados ratos-macho Sprague-Dawley (70 - 90 g) neste aparelho antes do dia do ensaio. A pressão foi aplicada gradualmente às patas de cada rato e foram determinados os limiares nociceptivos tais como a pressão (g) necessária para a indução da retracção do pé. Foi usado um ponto de corte de 250 g para se evitar qualquer lesão nos tecidos da pata. No dia do ensaio, foram registadas duas a três medições do estado inicial, antes de se administrarem 100 μΐ de 2% de carragenina aos animais mediante injecção intraplantar na pata traseira direita. Registaram-se novamente os limiares nociceptivos 3 horas depois de a carragenina indicar que os animais mostravam hiperalgesia. Foi administrada aos animais gabapentina (3 -300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) ou solução salina 3,5 horas depois de a carragenina e limiares nociceptivos terem sido examinados 4, 4,5, e 5 horas depois da carragenina. 18
Foi ensaiado o ácido (R)-2-Aza-expiro[4.5]decano-4-carboxílico cloridrato no modelo de hiperalgesia induzida pela carragenina. 0 composto foi administrado por via oral a 30 mg/kg, e 1 hora depois da dose proporcionou uma percentagem de efeito máximo positivo possível (MPE) de 53%. Duas horas depois da dose, apresentou apenas 4,6% de MPE.
Convulsões tónicas induzidas pela Semicarbazida
As convulsões tónicas em ratinhos são induzidas mediante a administração subcutânea de semicarbazida (750 mg/kg). Nota-se a latência da extensão tónica das patas anteriores. Quaisquer ratinhos que não apresentem convulsões 2 horas depois da administração da semicarbazida são considerados como protegidos e proporcionam uma pontuação máxima de latência de 120 minutos.
Animais
Os ratos-macho Hooded Lister (200 - 250 g) são obtidos da Interfauna (Huntingdon, Reino Unido) e os ratinhos-macho TO (20 - 25 g) são obtidos da Bantin e
Kingman (Hull, Reino Unido). Esta duas espécies de roedores foram alojadas em grupos de seis. Dez Saguis Comuns (Callithrix Jacchus) pesando entre 280 e 360 g, alimentados na Escola Médica da Universidade de Manchester (Manchester, Reino Unido) foram alojados aos pares. Todos os animais foram alojados sob ciclos de 12 horas de luz e 12 de escuridão (luzes acesas às 07:00 horas) e com alimentos e água à vontade. 19
Administração do Fármaco
Foram administrados fármacos por via intraperitoneal (IP) ou por via subcutânea (SC) 40 minutos antes do ensaio, com um volume de 1 ml/kg para os ratos e os saguis e 10 ml/kg para os ratinhos.
Caixa Luz/Escuridão para ratinhos O aparelho é uma caixa aberta na parte superior, com 45 cm de comprimento, 27 cm de largura, e 27 cm de altura, dividida em duas áreas, uma pequena (2/5) e outra grande (3/5) mediante uma divisão que passa 20 cm acima das paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety, " Pharmacol. Biochem. Behav., 1989/ 32: 777 - 785). Há uma abertura de 7,5 x 7,5 cm no centro da divisão ao nivel do chão. O compartimento pequeno é pintado com uma cor escura e o compartimento grande com cor branca. O compartimento de cor branca é iluminado mediante uma lâmpada de 60-W de tungsténio. O laboratório é iluminado mediante uma luz vermelha. Cada ratinho é testado com a sua colocação no centro da área de cor branca e permitindo-lhe que explore o novo ambiente durante cinco minutos. Mede-se o tempo passado no lado iluminado (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic e anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice," Neuropharmacol., 1989/ 28:901 - 905).
Labirinto X elevado de ratos 20
Foi automatizado um labirinto X elevado convencional (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists e antagonists in a maze-exploration model of ' fear'-motivated behavior," Naunyn-Schiedeverg's Arch. Pharmacol., 1984/ 327: 1 - 5), tal como acima descrito (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety," Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Os animais foram colocados no centro do labirinto, frente a um dos braços abertos. Para a determinação dos efeitos ansioliticos, as entradas e o tempo passado no fim das secções médias são medidos durante um periodo de tempo de 5 minutos (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat," Br. J Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312 p).
Ensaio de ameaça humana ao sagui
Foi registado o número total de posturas do corpo mostradas pelo animal face ao estimulo de ameaça (um ser humano que está fora da jaula do sagui, a cerca de 0,5 m, e que olha fixamente para os olhos do sagui) durante o periodo de ensaio de 2 minutos. As posturas corporais registadas foram olhares com olhos semi-fechados, posturas do rabo, marcação da jaula/poleiros com odor, erecção dos pêlos, retiradas, e arqueamento do lombo. Todos os animais foram expostos aos estímulos da ameaça por duas vezes no dia do ensaio, antes e depois do tratamento com o fármaco. A diferença entre as duas pontuações foi analisada com análises de variância de uma via seguidas do ensaio t de Dunnett. Todos os tratamentos com fármaco foram efectuados por via SC pelo menos 2 horas depois da primeira ameaça 21 (controlo). 0 tempo de pré-tratamento para cada composto foi de 40 minutos.
Ensaio de conflito de ratos
Foram treinados ratos para pressionarem alavancas para a compensação de alimento em câmaras operantes. O programa consiste em alternâncias entre periodos de 4 minutos sem penalização a intervalos variáveis de 30 segundos assinalados por luzes acesas na câmara e periodos de castigo de três minutos numa relação fixa 5 (mediante sacudidela concomitante nos pés para a administração de alimento) assinalados pelas luzes apagadas na câmara. Foi ajustado o grau de sacudidela nos pés para cada rato para se obterem cerca de 80% a 90% de supressão de resposta, em comparação com a resposta sem castigo. Os ratos receberam veiculo de solução salina nos dias de ensaio.
Modelo de ratinho DBA2 de eficácia anticonvulsiva.
Todos os procedimentos foram efectuados em conformidade com o Guia NIH para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório sob um protocolo aprovado pelo Comité de Uso de Animais de Parke-Davis. Foram obtidos ratinhos-macho DBA/2, com 3 a 4 semanas de idade, dos Laboratórios Jackson, Bar Harbour, Maine. Imediatamente antes do ensaio anticonvulsivo, os ratinhos foram colocados em cima de uma malha de arame, de 4 polegadas quadradas (25,8 cm2) suspensa a partir de uma barra de aço. Inverteu-se o quadrado lentamente 180°C e observaram-se os ratinhos durante 30 segundos. Todas as quedas da malha de arame 22 foram pontuadas como atáxicas (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker RB., "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice," Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6 (3): 351 - 3). Colocaram-se os ratinhos numa câmara de plástico acrilico fechada (21 cm de altura, e cerca de 30 cm de diâmetro) com um altifalante de alta frequência (4 cm de diâmetro) no centro da tampa superior. Foi usado um gerador de sinal de áudio (Protek model B-810) para se produzir um tom sinusoidal continuo que foi rastreado de forma linear em frequência entre 8 kHz e 16 kHz de 10 em 10 mseg. O nivel médio de pressão do som (NPS) durante a estimulação foi de aproximadamente 100 dB no chão da câmara. Colocaram-se os ratinhos na câmara e deixaram-se aclimatar durante um minuto. Os ratinhos DBA/2 no grupo tratado com veiculo responderam ao estimulo do som (aplicado até à ocorrência da extensão tónica, ou durante um máximo de 60 segundos) com uma sequência de convulsão caracteristica constituída por corridas frenéticas seguidas de convulsões clónicas, e posteriormente por extensão tónica, e finalmente por paragem respiratória e morte no caso de 80% dos ratinhos ou mais. Nos ratinhos tratados com veículo, toda a sequência de convulsões e paragem respiratória duraram cerca de 15 a 20 segundos. Registou-se a incidência de todas as fases de convulsão nos ratinhos tratados com o fármaco e tratados com veículo, e o aparecimento de convulsões clónicas foi usado para o cálculo dos valores de DE50 de anti-convulsão mediante a análise de probit (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for avaliating dose-effect experiments," J. Pharmacol., 1949; 96: 99 - 113) . Os ratinhos só foram usados uma vez para ensaio em cada momento. Foram testados 23 grupos de ratinhos DBA/2 (n = 5 - 10 por dose) para respostas de convulsões induzidas por som 2 horas (tempo de efeito máximo previamente determinado) após a administração do fármaco administrado por via oral. Todos os fármacos do presente estudo foram dissolvidos em água destilada e administrados mediante sonda nasogástrica num volume de 10 ml/kg de peso corporal. Os compostos insolúveis foram suspensos em carboximetilcelulose a 1%. As doses são expressas como o peso da fracção do fármaco activo.
Também se espera que o composto da presente invenção seja útil no tratamento da dor e nos transtornos da fobia (Am. J. Pain Manag., 1995; 5: 7- 9).
Também se espera que o composto da presente seja útil no tratamento dos sintomas da depressão maniaca, aguda ou crónica, alta única, ou recorrente. Também se espera que seja útil no tratamento e/ou prevenção do transtorno bipolar (Patente dos Estados Unidos N° 5.510.381).
Também se espera que os compostos da invenção sejam úteis nos transtornos do sono. A avaliação é feita da forma descrita em Drug Dev Res 1988; 14: 151 - 159. O composto da presente invenção também pode ser preparado e administrado numa grande diversidade de formas de dosagem oral e parenteral. Desta forma, o composto da presente invenção pode ser administrado mediante injecção, isto é, de forma intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intraduodenal, ou intraperitoneal. De igual modo, o composto da presente invenção pode ser administrado mediante inalação, por exemplo, intranasal. De forma adicional, o composto da presente invenção pode ser administrado por via transdérmica. Será óbvio para os especialistas na técnica que as formas de dosagem seguintes 24 podem compreender como componente activo, o composto presente ou um sal farmaceuticamente aceitável correspondente.
Para a preparação das composições farmacêuticas a partir do composto da presente invenção, os veiculos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou liquidos. As preparações em forma sólida incluem o pó, comprimidos, pastilhas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veiculo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também possam actuar como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulação.
No pó, o veiculo é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente activo finamente dividido.
Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veiculo que tem as propriedades de união necessárias em proporções adequadas e são compactados para adquirirem a forma e o tamanho desejados. 0 pó e os comprimidos contêm preferivelmente desde cinco ou dez até cerca de setenta por cento do composto activo. Os veiculos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a pectina, a dextrina, o amido, a gelatina, a goma adragante, a metilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio, uma cera com baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau, e similares. Subentende-se que o termo "preparação" inclui a formulação do composto activo com material de encapsulação como um veiculo que proporciona uma cápsula cujo componente activo com ou sem outros veiculos, está rodeado por um veiculo, que deste modo lhe está associado. De forma semelhante, as 25 hóstias e as drageias estão incluídas. As hóstias, o pó, as cápsulas, os comprimidos, as pastilhas e as drageias podem ser usados como formas de dosagem sólida adequada para administração oral.
Para a preparação de supositórios, funde-se primeiramente uma cera com baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e o componente activo é dispersado de forma homogénea na mesma mediante agitação. A mistura homogénea fundida é posteriormente colocada em moldes de tamanho conveniente, deixa-se que arrefeça e, por isso, se solidifique.
As preparações da forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões como, por exemplo, soluções aquosas ou de propilenoglicol aquoso. Para injecção parenteral, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução numa solução de polietilenoglicol aquoso.
As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente activo em água e adicionando-se agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados, conforme desejado.
As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dispersando-se o componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como borrachas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também são incluídas preparações de formas sólidas que se propõe que sejam convertidas, pouco antes do seu uso, em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. 26
Estas preparações podem conter, além do componente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e similares. A preparação farmacêutica está preferivelmente na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pó embalado em frascos ou bolhas. De igual modo, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, envelope ou drageia, ou o número apropriado de qualquer uma destas em forma embalada. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode variar ou ser ajustada entre 0,1 mg e 1 g, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. No uso médico, o fármaco pode ser administrado três vezes por dia como, por exemplo, cápsulas de 100 ou 300 mg. A composição também pode conter outros agentes terapêuticos compatíveis, se se desejar.
No uso terapêutico o composto utilizado no procedimento farmacêutico desta invenção é administrado com a dosagem inicial de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg por dia. É preferível um intervalo de dosagem diária de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg. No entanto, as dosagens podem variar em função dos requisitos do doente, da gravidade da afecção a ser tratada e do composto que esteja a ser utilizado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação especifica depende da experiência na técnica. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens mais 27 reduzidas, inferiores à dose óptima do composto. Depois disto, a dosagem é aumentada mediante aumentos reduzidos até se alcançar o efeito óptimo sob as circunstâncias. Para fins de conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em partes ao longo do dia, se se desejar.
Os exemplos seguintes são ilustrativos da presente invenção e Exemplos de referência.
Esquemas de sintese geral
Descrição genérica 28
Procedimento 1 28
a) LiAlH4 ; b) dicromato de piridínio; c) trietilfosfonoacetato, NaH; d) Nitrometano DBU; e) i. H2 Pd/C; ii. HC1; iii cromatografia de troca iónica. 29
Procedimento 2
X = OEt ou oxazolidina quiral auxiliar. a) Trietilfosfonoacetato, NaH; b) i. NaOH, ii. Cloreto de Pivaloilo, Et3N, XH; c) R1MgBr, CuBr2 DMS ; d) NaHMDS, BrCH2C02tBu; e) R = tBu i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO; f) R = Et i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3 DMSO; g) i. H2 Pd/C; ii. HC1, iii. Cromatografia de troca iónica. 30
Exemplos específicos Síntese de Exemplo de Referência 1: Ácido 3-Aminometil-5-metiloheptanóico
a) PDC, CH2C12; b) NaH, trietilfosfonoacetato; c) DBU, CH3NO2; d) H2, 10% de Pd/C; e) 6N HC1, refluxo, resina de troca iónica (Dowex 50WX8, fortemente ácida). 3-metil-l-pentanal 11 A uma suspensão agitada de dicromato de piridínio (112,17 g, 298,1 mmol) em diclorometano 500 ml adicionou-se 3-metil-l-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Depois de se ter agitado durante 2,5 horas, foram adicionados 400 ml de 31 éter, e continuou-se a agitação durante mais 5 minutos. O filtrado da mistura foi concentrado até se obter um volume reduzido, e foi aplicado a uma coluna de Florisil. 0 composto foi eluido com éter de petróleo, e depois foi cromatografado numa coluna de gel de silica cusando-se 10% de éter em éter de petróleo como eluente proporcionando 11 (6,5 g, 44%). 1H-RMN (CDC13) δ 9,72, (d, -CHO) , 2,38 (dd, 1H, -CH2CHO) , 2,19 (dd, 1H, -CH2CHO) , 1,95 (m, 1H, C2H5 (CH3)CHCH2-) , 1,4-1,0 (m), 0,9-0,8 (m) . 5-metil-2-heptenoato de etilo 12
Lavou-se hidreto de sódio (dispersão a 60%, 2,4 g, 65 mmol) com hexano e suspenderam-se 60 ml em dimetoxietano. Enquanto se arrefecia em banho de água de gelo, adicionou-se lentamente fosfonoacetato de trietilo, calcd. 5 minutos. Agitou-se a reacção durante 15 minutos a 0°C e adicionou-se uma solução de 3-metil-l-pentanal 11 (6,5 g, 65 mmol) em imetoxietano 20 ml. Depois de se aquecer em refluxo durante a noite, concentrou-se, adicionaram-se água e hexano, separou-se a fase orgânica e rejeitou-se a parte aquosa. Lavou-se duas vezes a solução com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente proporcionando 12 (6,75 g, 61%) . 1H-RMN (CDCI3) δ 6,89 (m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5,77 (d, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 4,16 (c, 2H, -COOCH2CH3) , 2,15 e 1,98 (1H cada um e um multiplete, -CH2CH:CHCOOEt) , 1,48 (m, 1H, C2H5 (CH3)CHCH2) , 1,30 - 1,10 (m) , e 0,83. 5-Metil-3-nitrometiloheptanoato de etilo 13 32
Agitaram-se 5-Metil-2-heptanoato de etilo 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitrometano (21,97 g, 359,9 mmol) em acetonitrilo 80 ml à temperatura ambiente em atmosfera de nitrogénio durante a noite. Concentrou-se a mistura até se tornar óleo. Lavou-se e secou-se uma solução do óleo em éter com IN HC1, salmoura. Evaporou-se para que proporcionasse um óleo leve que se cromatografou sobre gel de silica, eluindo-se com 5% a 10% de éter em Petróleo para que proporcionasse 13 (3,6 g, 42%). 1H-RMN (CDC13) δ 4,49 - 4,39 (m) , 4,12 - 4,07 (m) , 3,61 (m) , 2,36 (m) , 1,36 - 1,18 (m) , 0,86 - 0,79. Ácido 3-Aminometil-5-metiloheptanóico (Exemplo de referência 1)
Hidrogenou-se 5-Metil-3-nitrometiloheptanoato de etilo 13 (3,6 g) em etanol na presença de 20% de Pd/C e evaporou-se para que proporcionasse 14. Adicionaram-se 30 ml de ácido clorídrico 6 N e aqueceu-se em refluxo durante a noite. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, e destilou-se o residuo de forma azeotrópica com tolueno. Aplicou-se solução aquosa do resto à resina de troca iónica Dowex 50WX 8-100 que se tinha lavado até um pH neutro com água de qualidade HPLC. Eluiu-se a coluna com água até que o eluente ficasse com pH neutro, e depois com uma solução de 0,5N. NH4OH para proporcionar fracções que contivessem ácido 3-Aminometil-5- metil-heptanóico. Combinaram-se as fracções e cromatografaram-se sobre uma coluna de Cis-Eluiu-se o composto com 40% de água em metanol e cristalizaram-se em metanol-éter para que proporcionassem o Exemplo de referência 1 630 mg. 1H-RMN (CD3OD) δ 2.83 (m, 33 1Η) , 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1,95 (1H, s a), 1,38 (1H, m) , 1,3 - 1,15 (m, 2H) , 1,14 - 0,95 (m, 2H) , 0,80 (m, 2CH3) , EM encontrado ião molecular a (M+l) 174 e outros iões a 156, 139, e 102, Anal, Calcd, para C9H19NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08, Encontrado C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
De forma similar se podem preparar os seguintes Exemplos de referência. Ácido 3-Aminometil-5-metil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-octanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-nonanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-decanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-undecanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-dodecanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-tridecanóico; Ácido 3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-ciclobutil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-ciclopentill-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-ciclohexill-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-trifluorometil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-fenil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-(2-clorofenil)-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-(3-clorofenil)-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-(4-clorofenil)-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-(2-metoxifenil)-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-(3-metoxifenil)-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-(4-metoxifenil)-hexanóico; e Ácido 3-Aminometil-5-(fenilometil)-hexanóico.
Sintese do Exemplo de referência 2: Ácido (3R, 4S)3-Aminometil-4,5-dimetil- hexanóico 15 ο OH _^ a Ο 16 b
^^0)^0020 O 35
Exemplo de referência 2
Reagentes e condições: a) (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona, (CH3)3CC0C1, Et3N, LiCl, THF, -20 a 23°C; b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF, -35°C; c) NaHMDS, BrCH2C02tBu, THF, -78°C a -40°C; d) LiOH, H202, THF, H20, 25°C; e) BH3SMe2, THF, 0 a 25°C; f) pTsCl, piridina, 25°C; g) NaN3, DMSO, 60°C; h) Níquel Raney, MeOH, H2; i) 3M HC1, refluxo, resina de troca iónica (Dowex 50WX8, fortemente ácida).
[R-(E)]3-(4-metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona 16
Adicionou-se cloreto de trimetilacetilo (7,8 g, 0,065 mol) ao ácido 14 (6,9 g, 0,06 mol) e trietilamina (18 g, 0,187 mol) em THF (200 ml) a -20°C. Decorrida 1 hora, adicionaram-se cloreto de lítio (2,35 g, 0,55 mol) e (R)-(-)-4-fenil-2- oxazolidinona (8,15 g, 0,05 mol) e aqueceu-se a suspensão espessa até à temperatura ambiente. Decorridas 20 horas, filtrou-se a suspensão e concentrou-se o produto da filtragem. Voltou-se a cristalizar o sólido resultante em hexano/acetato de etilo (5:1) para que proporcionasse a oxazolidinona 16 em forma de sólido de cor branca (8,83 g, 68%). XH RMN (CDC13) δ 7, 35 (m, 5H), 7,18 (dd, 1H, J = 15, 4 e 1,2 Hz), 7 ,02 (dd, 1H, J = 15,4 e 6,8 Hz) , 5,45 (dd, 1H, J = 8,8 e 3, 9 Hz) , 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,8 e 3, 9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, 1H, J = 1,4 Hz) , 36 1,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz), EM, m/z (intensidade relativa): 260 [M+H, 100%]. (3R, 3R*)3-(3,4-Dimetil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona 17 A um complexo de brometo de cobre (I) - sulfureto de dimetilo em THF(45 ml) a -20°C adicionou-se cloreto de metilmagnésio (em forma de solução 3 M em THF). Decorridos 20 minutos, adicionou-se a oxazolidinona 16 (3,69 g, 0,014 mol) em THF (20 ml) gota a gota durante 10 minutos. Decorridas 2,5 horas, a reacção foi interrompida mediante a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Separaram-se as duas fases resultantes e extraiu-se a fase aquosa com éter. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com ácido clorídrico 1 M, e depois com hidróxido de amónio aquoso a 5%. Secaram-se as fases orgânicas (MgS04) e concentraram-se para proporcionarem a oxazolidinona 17 em forma de sólido de cor branca (3,39 g, 88%). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7, 30 (m, 1H) , 5, 40 (dd, 1H, J II co co a> 3, .7 Hz), 4, 63 (t, 1H, J = co co Hz) , , 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 e 3, 7 Hz), 2,85 (dd, \—1 J = 16, 1 e 5, 6 Hz :), 2 , 8 (dd \—1 = 16,1 e 8,5 Hz) , 1, 90 (m, - 1H), 1 ,56 (m, 2H) PO 00 0 (d, 3H, J II σι co Hz) , 0,78 (d, 3H, J = 6, 8 Hz) , 0,75 (d, 3H, J = 6 ,8 Hz) , , EM, mlz (intensidade relativa): 276 [M+H, 100%]. Éster terc-butilico do ácido [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-Dimetil-3-(2-oxo-4-fenil- oxazolidina-3-carbonilo)- hexanóico 18 37
Adicionou-se bis(trimetilsilil)amideto de sódio (14,4 ml, 0,014 mol de uma solução 1M em THF) a uma solução da oxazolidinona 17 (3,37 g, 0,012 mol) em THF (35 ml) a -78°C. Decorridos 35 minutos, adicionou-se bromoacetato de terc-butilo (3,5 g, 0,018 mol) e aqueceu-se a solução imediatamente até - 40°C. Decorridas 3 horas, interrompeu-se a reacção mediante de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Separaram-se as duas fases resultantes e extraiu-se a fase aquosa com éter. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSCg) e concentraram-se. A cromatografia flash (gradiente 9:1 a 5:1 hexano/acetato de etilo) proporcionou o éster 18 (3,81 g, 82%) em forma de sólido de cor branca. ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, 1H, J = 8,4 e 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = 12,0 e 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 e 3,1 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 16,9 e 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 16,9 e 3,5 Hz), 1,6 (m, 1H) , 1,45 (m, 1H) , 1,23 (s, 9H) , 1,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz), EM, mlz (intensidade relativa): 429 [MH+ CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%]. 4-Éster terc-butilico do ácido (3R,4S)-2-(1,2-Dimetil-propil)-succinico 19
Adicionou-se a oxazolidinona 18 (3,62 g, 9,3 mmol) em THF (54 ml)/água (15 ml) uma solução previamente misturada de hidróxido de litio (20 ml de uma solução aquosa 0,8 M, 0,016 mol)/H2O2 (5,76 ml de uma solução aquosa a 30%).
Decorridas 7 horas, diluiu-se a solução em água e adicionou-se bissulfito de sódio (-10 g) . Depois de se agitar durante 0,5 horas adicionais, separaram-se as duas 38 fases e extraiu-se a fase aquosa com éter. Em seguida, a fase aquosa foi acidificada (pH 2) com ácido cloridrico 1 M e extraida com éter. Secaram-se e concentraram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) . A cromatografia flash (5:1 hexano/acetato de etilo) proporcionou o ácido 19 (2,1 g, 95%) em forma de óleo incolor. ΧΗ RMN (CDC13) δ 3,0 (m, 1H) , 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 e 11,2
Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 16,6 e 3,4 Hz) , 1,70 (m, 1H) , 1,53 (m, 1H), 1 ,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H) , 0,95 (d, , 1H, J = 6,8 Hz) , 0, 90 (d, 1H, J = 6,6 Hz) , 0,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , EM, m/z (intensidade relativa): 243 [M-H, 100%] . Éster terc-butilico do ácido (3R,4S)-3-Hidroximetil-4,5-dimetil-hexanóico 20
Adicionou-se o complexo Borano-sulfureto de metilo (16 ml, 0,032 mol de uma solução 2 M em THF) a uma solução agitada do ácido 19 (1,96 g, 8 mmol) em THF (20 ml) a 0°C. Decorridas 20 horas, acrescentou-se metanol até cessar a efervescência e concentrou-se a solução. A cromatografia flash (gradiente 5:1 hexano/acetato de etilo) proporcionou o álcool 20 (1,29 g, 70%) em forma de óleo incolor. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 3, 62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , . 1,6 (m 1H), 1,45 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H) , 0,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz) 0,86 (d, 1H, J = 6, ,8 Hz), 0, 77 (d, 1H, J = 6,9 Hz) , , EM, m/ (intensidade relativa): 175 [M-tBu, 100%] . Éster terc-butilico do ácido (3R,4S)-4,5-Dimetil-3-(tolueno-4- sulfoniloximetil)-hexanóico 21
Adicionou-se cloreto de p-Toluenosulfonilo (847 mg, 4,4 mmol) a uma solução agitada do álcool 6 (850 mg, 3,7 39 mmol) , DMAP (10 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (1,23 ml, 8,88 mmol) em CH2CI2 (20 ml) a 0°C e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 15 horas, lavou-se a solução com ácido cloridrico 1 N e depois com salmoura. Secaram-se e concentraram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) . A cromatografia flash (gradiente 100 a 92% hexano/acetato de etilo) proporcionou o tosilato 7 (1,22 g, 86%) em forma de borracha espessa L. 1 H RMN (CDCI3 ) δ 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 25 (d, 2H , J = 8,2 Hz) , 3, 92 (m, 1H) , 2,38 (s , 3H), 2,20 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,40 (m, 1H) , 1,32 (s, 9H) , 1,27 (m, 1H), 0 ,78 (d, 1H , J = 6, 6 Hz) , 0,73 (d, 1H, J = 6,6Hz), 0, 63 (d, 1H, J = 7, 1 Hz) , , EM, m/z (intensidade relativa): 311 [ 85%], 198 [100%] , 157 [95% ] . Éster terc-butilico do ácido (3R,4S)-3-Azidometil-4,5-dimetil-hexanóico 22
Aqueceu-se uma solução do tosilato 21 (1,19 g, 3,1 mmol) e azida de sódio (402 mg, 6,2 mmol) em DMSO (15 ml) até 60°C durante 2,5 horas. Adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a solução com éter. Secaram-se e concentraram-se fases orgânicas combinadas (MgS04) . A cromatografia flash (9:1 hexano/acetato de etilo) proporcionou a azida 22 (628 mg, 80%) em f orma de óleo incolor. RMN (CDC1 3) δ 3,4 (dd, 1H, J = 12,21 e 6, 11 Hz) , 3,3 (dd, 1H, J = 21, 11 e 6,59 Hz) , 2,30 (dd, 1H , J = 15, 14 e 3 ,66 Hz), 2,25 (m, 1H) , 2,05 (dd, 1H, J = 1 5,1 .4 e 9 ,04 Hz) , 1,55 (m, 1H) , 1,45 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H) , 0, 95 (d, . 1H, J = 6,59 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6, 83 Hz) , 0,80 (d, 1H, J = 7 ,08 Hz) , EM (m/z) : (intensi dade relativa) : 228 [M-N2, 35%] , 172 [M-N2 -tBu, 100 %] · 40 Éster terc-butilico do ácido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico 23 e [4R-[4R*(S*)]]-4-(1,2-Dimetil-propil)-pirrolidin-2-ona 24
Agitaram-se a azida 8 (640 mg, 2,5 mmol) e Níquel Raney (lg) em metanol (50 ml) numa atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Filtrou-se a solução e concentrou-se o produto da filtragem para que proporcionasse uma mistura da amina 23 e lactama 24 que se usou sem purificação adicional na fase seguinte. Ácido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico (Exemplo de referência 2)
Aqueceu-se uma solução da amina 23 e da lactama 24 (500 mg) em ácido clorídrico 3 M em refluxo durante 9 horas, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Concentrou-se a solução e o sólido resultante foi submetido a uma purificação sequencial que envolveu cromatografia de troca iónica (Dowex 50WX8, fortemente ácida), formação de sal oxalato e depois purificação adicional mediante cromatografia de troca iónica (Dowex 50WX8, fortemente ácida) para proporcionar o Exemplo 2 (343 mg) em forma de sólido de cor branca. ΧΗ RMN (D2O) δ 2,87 (m, 2H) , 2 , 22 (dd, 1 H, J = 15,4 e 3,4 Hz) , 2,12 (m, 1H) 1, 93 (dd, 1H, J = = 15, 4 e 9,5 Hz) , 1,38 (m, 1H) , 1, 12 (m 1H) , 0,77 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,74 (d. , 1H, J = 6, 6 Hz) 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), EM, mlz (intensidade relativa): 174 [M+H, 100%] .
De forma semelhante se podem preparar os seguintes Exemplos de referência: Ácido 3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico; 41 Ácido MP (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico; Ácido (3S,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico; Ácido MP (3R,4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-octanóico; Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-nonanóico; Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-decanóico; e Ácido 3-Aminometil-4-fenil-5-metil-hexanóico.
Procedimento 3
42 em que R3 = OMe ou H R4 =Me, Et n = 0 a 2
Pode-se preparar um composto da estrutura 30 a partir de um composto da estrutura 29 mediante tratamento com um ácido aquoso, tal como o ácido clorídrico e similares, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a de refluxo. Em alternativa, pode-se preparar um composto da estrutura 30 a partir de um composto da estrutura 32 mediante tratamento com ácido trifluoroacético num solvente tal como o CH2CI2 ou o EtOAc e similares. O composto 32 pode ser preparado mediante hidrólise mediada por base de uma lactama protegida por Boc tal como o próprio composto 31 pode ser preparado a partir de um composto da estrutura 29 mediante tratamento com bicarbonato de di-terc-butilo num solvente tal como o THF e similares. O tratamento da lactama 31 protegida por Boc com hidróxido de sódio, por exemplo, daria lugar ao ácido 32.
Pode-se preparar um composto da estrutura 29 a partir do composto da estrutura 28 (n = 0) mediante tratamento com sódio ou lítio metálico em amoníaco. Preferivelmente, a reacção deve ser efectuada com sódio metálico em amoníaco. Em alternativa, pode-se preparar um composto da estrutura 29 a partir do composto da estrutura 28 (η = 1 ou 2) mediante tratamento com nitrato de amónio de cério numa mistura de acetonitrilo e água. Outros procedimentos conhecidos na bibliografia para a remoção de grupos alcóxi benzilo substituídos do nitrogénio estão descritos em
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2 ed., 1991 e podem ser utilizados. 43
Pode-se preparar um composto da estrutura 28 a partir de um composto da estrutura 27 (nos casos em que LG é um grupo saliente adequado tal como um halogeneto ou um sulfonato de alquilo, preferivelmente usar-se-ia um iodeto) mediante as reacções de formação de ligação carbono-carbono conhecidas na técnica. Há diversos procedimentos na bibliografia para o acoplamento de organohalogenetos ou sulfonatos de organoalquilo com reagentes organometálicos na presença de diversos sais metálicos, tal como resumido em Comprehensive Organic Synthesis, volume 3: 413, que se podem utilizar. Por exemplo, pode-se preparar um composto da estrutura 28 a partir de um composto da estrutura 27 (em que LG é iodeto) mediante tratamento com um halogeneto secundário adequado (cloreto ou iodeto) na presença de magnésio metálico, iodo e brometo de cobre dimetilsulfureto num solvente tal como o tetrahidrofurano e similares. Em alternativa pode-se usar o procedimento de acordo com EI Marini, Synthesis, 1992: 1104. Por isso, um composto da estrutura 28 pode ser preparado a partir de um composto da estrutura 27 (em que LG é iodeto) mediante tratamento com halogeneto secundário metil substituído adequado, tal como um iodeto na presença de magnésio, iodo e tetraclorocuprato de lítio num solvente tal como o tetrahidrofurano e similares.
Um composto da estrutura 27 incorpora um grupo saliente adequado, que se submete a substituição nucleófila com um nucleófilo adequado. Os exemplos de tais grupos salientes incluem halogenetos tais como: cloreto, brometo, ou iodeto, e stress sulfónicos tais como mesilato, tosilato, triflato, nosilato e similares. Pode-se preparar um composto da estrutura 27 (em que LG = iodeto) a partir de um composto 44 da estrutura 26 mediante tratamento com iodo, trifenilfosfina, e imidazol num solvente tal como o tolueno e similares.
Pode-se preparar um composto da estrutura 26 a partir do composto da estrutura 25 mediante tratamento com um borohidreto de metal, tal como o borohidreto de sódio num solvente tal como tetrahidrofurano ou DME e similares.
Pode-se preparar o composto 25 de forma semelhante à dos procedimentos de Zoretic et al., J. Org. Chem., 1980; 45: 810 - 814 ou Nielsen et al. J. Med Chem., 1990; 33: 71 - 77 usando uma benzilamina apropriada, tal como, mas sem limitação a benzilamina, 4-metoxibenzilamina ou 2,4-dimetoxibenzilamina.
Como implementação alternativa, pode-se tratar um composto da estrutura 26 com sódio metálico e amoníaco para proporcionar 4-hidroximetil- pirrolidinona que se pode iodar produzindo 4-iodometil-pirrolidinona. Em seguida, pode-se acoplar 4- iodometil-pirrolidinona a reagentes organometálicos de acordo com os procedimentos anteriores, evitando-se a protecção do nitrogénio de lactama, tal como abaixo indicado.
(°R3)t
NH o ^2
NH
Analogamente aos procedimentos anteriores pode-se utilizar uma lactama da estrutura 33 (veja Nielsen et Al., J. Med Chem., 1990; 33:71 - 77 para o procedimento geral de preparação) estabelecendo-se deste modo a estereoquímica adequada a C3 dos aminoácidos finais. 45
Me00C 2 33
Os compostos que podem ser preparados desta forma incluem: 3- Ácido Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-6-(4 — fluoro-fenil)-5-metil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-5-metil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-6-(2 — fluoro-fenil)-5-metil-hexanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-7-(4 — fluoro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido 3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanóico ; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-ciclopentill-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-ciclohexill-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-ciclopentill-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-ciclohexill-5-metil-heptanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; 46 46 Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido (3 S)-3-Aminometil-8-ciclopentill-5-metil-octanóico; (3 S)-3-Aminometil-8-ciclohexill-5-metil-octanóico; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico; (3S)-3-Aminometil-5-metil-octanóico ; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-nonanóico; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-decanóico; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-undecanóico; (3 S)-3-Aminometil-5,7-dimetil-octanóico; (3 S)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanóico; (3 S)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanóico ; (3 S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanóico; (3 S)-3-Aminometil-5,6, 6-trimetil-heptanóico; (3 S)-3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanóico; (3S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanóico; (3 S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanóico; (3 S)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanóico; (3 S)-3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanóico; (3 S)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanóico; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enóico; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enóico; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enóico; (E)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enóico; (Z)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enóico ; (E)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enóico; (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil- non -6-enóico; (E)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enóico; (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil- non -7-enóico; (E)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enóico; (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil- dec -7-enóico; 3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanóico ; 3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanóico; 47 47 Ácido 3-Aminometil-6 Ácido 3-Aminometil-6 Ácido 3-Aminometil-7 Ácido 3-Aminometil-7 Ácido 3-Aminometil-7 Ácido 3-Aminometil-7 Ácido 3-Aminometil-8 Ácido 3-Aminometil-8 Ácido 3-Aminometil-8 Ácido 3-Aminometil-8 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-6 Ácido 3-Aminometil-7 Ácido 3-Aminometil-8 Ácido 3-Aminometil-7 Ácido 3-Aminometil-8 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido 3-Aminometil-5 Ácido (E)-3-Aminomet Ácido (Z)-3-Aminomet -ciclopropil-5-metil-octanóico; -ciclobutil-5-metil-octanóico; -ciclopentill-5-metil-octanóico; -ciclohexill-5-metil-octanóico ; -fluoro-5-metil-octanóico ; ,7,7-trifluoro-5-metil-heptanóico ,8,8-trifluoro-5-metil-octanóico; 48 Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enóico; Ácido (Z)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enóico; Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enóico; Ácido (Z)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enóico; Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enóico; e Ácido (Z)— 3 — Aminometil-5-metil- dec-7- enóico.
Procedimento 4
39 37 36
I
Pode-se preparar um composto da estrutura 40 a partir do composto da estrutura 39 mediante tratamento com trifluoreto de dietilaminoenxofre num solvente tal como o 49 cloreto de metileno a uma temperatura entre -78°C e a temperatura ambiente. São conhecidos outros procedimentos para a fluoração de álcoois que podem ser utilizados, tal como exemplificados em Wilkinson, Chem. Rev. 1992; 92:505 -519. Os compostos da estrutura 40 podem ser convertidos no γ-aminoácido, tal como descrito no procedimento 3 anterior.
Pode-se preparar um composto da estrutura 39 a partir do composto da estrutura 38 mediante tratamento com peróxido de ósmio e periodato de sódio num solvente tal como o THF e água e redução do intermédio resultante com borohidreto de sódio num solvente tal como o etanol.
Os compostos das estruturas 38 e 34 podem ser preparados a partir do composto da estrutura 33 de acordo com os princípios descritos no procedimento 3.
Um procedimento alternativo para a sintese do álcool 39 (n = 0) implica o tratamento de um composto da estrutura 36 com um borohidreto de metal, tal como o borohidreto de sódio, num solvente, tal como o tetrahidrofurano ou o DME e similares, para proporcionar um composto da estrutura 37, cuja fluoração se pode conseguir de forma semelhante à da preparação de um composto da estrutura 40. Pode-se preparar um composto da estrutura 36 a partir do composto da estrutura 35 mediante tratamento com cloreto de sódio ou de litio em DMSO aquoso a uma temperatura que se situe entre a temperatura ambiente e o refluxo. Preferivelmente a reacção é efectuada com o uso de cloreto de sódio em DMSO aquoso em refluxo. Pode-se preparar um composto da estrutura 35 a partir do composto da estrutura 34 mediante tratamento com um diéster do ácido metil malónico adequado, tal como o metilomalonato de dimetilo e similares com hidreto de sódio num solvente tal como o DMSO ou o THF e similares. 50
Preferivelmente a reacção é efectuada mediante a adição de NaH a uma solução de metilomalonato de dimetilo em DMSO, seguida da adição da lactama 34 (em que LG é preferivelmente iodeto ou tal como se define no procedimento 3) previamente dissolvida em DMSO.
Os compostos 39 e 37 podem ser convertidos nos aminoácidos livres, que têm um grupo hidroxilo, mediante os procedimentos anteriormente descritos.
Os compostos seguintes podem ser preparados desta forma: Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-8-fluoro-8-metil-octanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-7-hidróxi-5-metil-heptanóico; e Ácido (3S)-3-Aminometil-6-hidróxi-5-metil-hexanóico. 51
Procedimento 5
Pode-se preparar um composto da estrutura 41 a partir do composto da estrutura 39 mediante tratamento com um iodeto de alquilo adequado (ou sulfonato de alquilo), tal como o iodeto de metilo e similares, e uma base tal como o n-butil litio ou hidreto de sódio e similares, num solvente tal como o DMSO ou o THF e similares. Preferivelmente a reacção é efectuada mediante a adição de NaH a uma solução do álcool em DMSO, seguida da adição do iodeto de alquilo e de aquecimento da mistura de reacção a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo. A conversão dos compostos da estrutura 41 nos γ-aminoácidos foi anteriormente descrita. 52
Em alternativa, os compostos da estrutura 41 podem ser derivados dos compostos da estrutura 42 (em que LG = iodeto, brometo ou um éster de ácido sulfónico, tal como exemplificado no procedimento 3) mediante tratamento de um anião de alcóxi apropriado num solvente tal como o DMSO ou o THF e similares. Um composto da estrutura 42 também serviria como substrato para os procedimentos de formação da união carbono-carbono tal como indicado no procedimento 3.
Os compostos que podem ser preparados desta forma incluem: Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-hidróxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-metóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-etóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-7-propóxi-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-fluorometóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(2 — fluoro-etóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3, 3, 3-trifluoro- propóxi)-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-hidróxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-metóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-etóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-6-propóxi-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-fluorometóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-(2 — fluoro-etóxi)-5-metil- hexanóico; e Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro- propóxi)-hexanóico. 53
Procedimento 6 53
(S)-Citronelol e/ou Brometo de (S)-citronelilo ”R2'"o "R20'" o R21 R2
Os compostos da estrutura 53 podem ser preparados a partir de um composto da estrutura 45, tal como anteriormente mostrado, e mediante os procedimentos gerais descritos em Hoekstra et AI., Organic Process Research and Development, 1997; 1: 26 - 38.
Os compostos da estrutura 45 podem ser preparados a partir de compostos da estrutura 44 mediante tratamento com uma solução de trióxido de crómio em água/ácido sulfúrico. Os procedimentos alternativos de cisão da olefina em 44 54 podem ser utilizados da forma detalhada em Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77.
Os compostos da estrutura 44 (em que R2 = alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo) podem ser preparados a partir de brometo de (S)-citronelilo mediante reacções de formação de ligação carbono-carbono conhecidas na técnica e tal como descrito no procedimento 3. A substituição do halogeneto em brometo de (S)-citronelilo com os aniões alcóxi também pode ser usada para proporcionar os compostos da estrutura 44 em que R = éteres alcóxi ou fenóxi (e substituições apropriadas dos mesmos de acordo com a Fórmula 1). Em alternativa pode-se utilizar (S)-citronelol para a produção dos compostos da estrutura 44 mediante tratamento de (S)-citronelol com uma base tal como o hidreto de sódio, e tratamento do alcóxido resultante com um halogeneto de alquilo apropriado para a produção de éteres. Noutro procedimento pode-se reduzir brometo de (S)-citronelilo (ou um éster sulfónico apropriado tal como, mas sem limitação a éster (S)-3,7-dimetil-oct-6-enílico do ácido metanossulfónico) com um borohidreto de metal apropriado ou com espécies de hidreto de alumínio, tal como o LAH, para proporcionar (R)-2,6-dimetil-oct-2-eno.
Os especialistas na técnica apreciarão que a escolha racional de R- ou S-citronelol ou brometo de R- ou S-citronelilo dariam lugar ao isómero necessário em C5 do aminoácido final.
Os compostos que podem ser preparados desta forma incluem: 55 Ácido (3S,SS)-3-Aminometil-7-metóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3S, 5S) -3-Aminometil-7-etóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-propóxi-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-isopropóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-terc-butóxi-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-7-fluorometóxi-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro- propóxi)-heptanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-7-benzilóxi-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenóxi-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,SS)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,SS)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3 — fluoro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-metóxi-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-7-(3-metóxi-fenóxi)-5-metil- heptanóico; 56 Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2- metóxi-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil- fenóxi)-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil- fenóxi)-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-triluorometil- fenóxi)-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenóxi)- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenóxi)- heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenóxi)- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopentill-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclohexill-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil-octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil-octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclopentill-5-metil- octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclohexill-5-metil-octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico ; Ácido (3S,5R)-3-Anninometil-5-metil-octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanóico ; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undecanóico; 57 Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanóico; Ácido (3S, 5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil- octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil) -5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metóxi-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metóxi-fenil)-5-metil- heptanóico; (3,S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metóxi-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2 — fluoro-fenil)-5-metil- heptanóico; e Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,10-dimetilundecanóico 58
Procedimento 7 58
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Pode-se preparar um composto da estrutura 58 a partir de um composto da estrutura 57 mediante tratamento com trifluoreto de bório dietileterato e trietilsilano num solvente tal como o CH2CI2. Em alternativa pode-se utilizar o procedimento descrito em Meyers, J. Org. Chem., 1993; 58: 36 - 42 desta forma, tratando um composto da estrutura 57 com cianoborohidreto de sódio num solvente tal como o THF/metanol com 3% de HC1 em metanol.
Pode-se preparar um composto da estrutura 57 a partir de um composto da estrutura 56 mediante tratamento com dimetilamina num solvente tal como o DMF e similares, de acordo com o procedimento de Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969 - 7972.
Pode-se preparar um composto da estrutura 56 a partir de um composto da estrutura 54 mediante tratamento de um halogeneto primário adequado 55 (iodeto, brometo, ou 59 cloreto) em condições de transmetalação convencionais com tBuLi e tratamento do reagente organometálico resultante com o sal de cobre adequado, tal como, mas sem limitação a brometo de cobre ou iodeto de cobre. Adiciona-se o organo-cuprato resultante à lactama (veja Koot et al., J. Org. Chem., 1992; 57: 1059 - 1061 para a preparação da lactama quiral 54) num solvente tal como o THF e similares. O procedimento de Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969 - 7972 exemplifica este procedimento.
Os especialistas na técnica apreciarão que a escolha racional de halogenetos primários R- ou S 55 dariam lugar ao isómero necessário em C5 do aminoácido final.
Os compostos que podem ser preparados desta forma incluem: Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-metóxi-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-etóxi-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-propóxi-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-isopropóxi-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-terc-butóxi-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-fluorometóxi-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(2 — fluoro-etóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(3,3,3-trifluoro-propóxi)- hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-fenóxi-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Azninometil-5-(4-cloro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Arainometil-5-(3-cloro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(2-cloro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(4 — fluoro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(3-fluoro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(2 — fluoro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(4-metóxi-fenóxi)-hexanóico; 60 Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-metóxi-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-metóxi-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-(4-nitro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(3-nitro-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-nitro-phcnóxi)-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-metóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-etóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-propóxi-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-isopropóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-terc-butóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-6-fluorometóxi-5-metil- hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2 — fluoro-etóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro- propóxi)-hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenóxi-hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S,5 S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metóxi-fenóxi)-5-metil- hexanóico; 61
Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metóxi-fenóxi)-5-metil hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-metóxi-fenóxi)-5-metil hexanóico; 6- (4-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-6-(2-trifluorometil-6- (4-nitro-fenóxi)-6- (3-nitro-fenóxi)-6- (2-nitro-fenóxi)- Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-metilo fenóxi)-hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-5-metilo hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metilo hexanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo hexanóico; Ácido (3S, 5S) -3-Aminometil-6-benzilóxi-5-metil-hexanóico; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopentill-5-metil- hexanóico; Ácido (3S, 5R) -3-Aminometil-6-ciclohexill-5-metil-hexanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanóico ; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undecanóico ; Ácido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-dodecanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,7-dimetil-octanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanóico; 62 Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,10-dimetil-undecanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5,6, 6-trimetil-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanóico; Ácido (3 S,5S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanóico; Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil- octanóico; Ácido 3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanóico; (3 S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil) -5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-(3S,5 S)-3-Aminometil-6-(4-metóxi-fenil)-5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(3-metóxi-fenil)-5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(2-metóxi-fenil)-5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(4 — fluoro-fenil)-5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-5-metil- (35.55) -3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-5-metil- Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanóico; 63 Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metóxi-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metóxi-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metóxi-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4 — fluoro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-7-(2 — fluoro-fenil)-5-metil-heptanóico; Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enóico; Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enóico; Ácido (E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enóico; Ácido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enóico ; Ácido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enóico; Ácido (E)-(3 S,2S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enóico; Ácido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enóico; Ácido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enóico; Ácido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enóico; e Ácido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undec-7-enóico. 64
Pode-se preparar um composto da estrutura 60 a partir de um composto da estrutura 59 mediante tratamento com um fenol apropriadamente substituído (que inclui o próprio fenol) nas condições descritas por Mitsunobu, Synthesis, 1981:1.
Pode-se preparar um composto da estrutura 59 a partir do composto da estrutura 39, mediante tratamento com sódio ou litio metálico em amoniaco. Preferivelmente, a reacção é efectuada com sódio metálico em amoniaco. A hidrólise directa do composto 60 daria lugar ao aminoácido desejado ou então pode-se utilizar a implementação mediante a hidrólise da lactama protegida por Boc.
Os compostos que podem ser preparados desta forma incluem: Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenóxi-heptanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; 65
Acido (3 S)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(4 — fluoro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(2 — fluoro-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(4-metóxi-fenóxi)-5-metil- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-7-(3-metóxi -fenóxi)-5-metil- heptanóico; (3S,)-3-Aminometil-7-(2-metóxi -fenóxi)-5-metil-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil- fenóxi)-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil- fenóxi)-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-trifluorometil- fenóxi)-heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenóxi)- heptanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenóxi) - heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenóxi)- heptanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenóxi)-5-metil- hexanóico; 66 66 Acido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenóxi)-5-metil-(3 S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenóxi)-5-metil-(3 S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenóxi)-5-metil-(3 S)-3-Aminometil-6-(4-metóxi-fenóxi)-5-metil-(3 S)-3-Aminometil-6-(3-metóxi-fenóxi)-5-metil-(3 S)-3-Aminometil-6-(2-metóxi-fenóxi)-5-metil- hexanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(4-trifluorometil- fenóxi)-hexanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(3-trifluorometil- fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(2-trifluorometil-fenóxi)-hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(4-nitro-fenóxi)- hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(3-nitro-fenóxi)- hexanóico; Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(2-nitro-fenóxi)- hexanóico; Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenóxi-hexanóico; e Ácido (3 S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenóxi)-5-metil- hexanóico.
Procedimento 9 Sintese de análogos C-4 substituídos 67 I CN 1 JL _^ I ?N ^ Ύ" 'C02Et cOjtBu 61 R 62A R 62B ^C02tBu , p-C02H R R NH2 63 64
Pode-se preparar um composto da estrutura 64 a partir do composto da estrutura 63 mediante tratamento de 63 com hidrogénio a 345 kPa (50 psi) na presença de um catalisador tal como o Níquel Raney na presença de uma base tal como a trietilamina num solvente orgânico como, por exemplo, o metanol. Trata-se em seguida o produto resultante com um ácido aquoso tal como o HC1 6 N a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo. A mistura resultante pode ser submetida a cromatografia de troca iónica para o isolamento do produto 64.
Pode-se preparar um composto da estrutura 63 a partir de um composto da estrutura 62B mediante tratamento com uma base apropriada, tal como, mas sem limitação a hidreto de sódio, n-butil lítio e similares, e um reagente alquilante tal como o t-butilbromoacetato ou o benzilbromoacetato num solvente tal como o DMSO ou o THF e similares. Preferivelmente, a reacção é efectuada com o tratamento de uma solução de um composto da estrutura 62B em THF com hidreto de sódio e alquilação do anião resultante com t-butilbromoaceato.
Pode-se preparar um composto da estrutura 62B a partir de um composto da estrutura 62A mediante tratamento com cloreto de sódio num solvente tal como o DMSO aquoso a uma temperatura entre 50°C e o refluxo. 68
Pode-se preparar um composto da estrutura 62A a partir de um composto da estrutura 61 mediante tratamento com um alquilmetalhalogeneto apropriado tal como um reagente de alguil litio ou um halogeneto de organomagnésio num solvente tal como o THF ou o éter na presença de um sal de cobre, tal como, mas sem limitação a iodeto de cobre e brometo de cobre dimetilsulfureto. Em alternativa, a reacção pode ser efectuada mediante o tratamento do nitrilo num solvente tal como o éter à temperatura ambiente, ou abaixo da mesma, com um cloreto de alguilmagnésio.
Pode-se preparar um composto tal como o 61 de acordo com procedimentos conhecidos na bibliografia entre a condensação de isobutilaldeido e metilocianoacetato.
Procedimento 10: Substituição C-4
Podem-se preparar análogos GABA 3 substituídos duplamente ramificados 72 em duas fases a partir da azida 71 mediante a hidrogenação da azida 71 na presença de um catalisador de metal nobre tal como o paládio a 5% sobre 69 carbono e hidrólise da lactama resultante com um ácido forte tal como o HC1 6 N em refluxo. Posteriormente pode-se isolar o produto final 72 usando cromatografia de troca iónica. 0 composto 71 pode ser preparado em duas fases mediante tratamento de uma lactona tal como a 70 com HBr num solvente tal como o etanol a uma temperatura tal como 0°C e fazendo com que o brometo resultante reaja com azida de sódio num solvente tal como o sulfóxido de dimetilo a uma temperatura situada entre 10°C e 80°C. A lactona 70 pode ser preparada em duas fases mediante oxidação de um composto tal como o 69 com um oxidante tal como o periodato de sódio na presença de uma quantidade catalítica de tricloreto de ruténio num solvente tal como o acetonitrilo a uma temperatura situada entre 0°C e 100°C e o tratamento do composto resultante com carbonato de potássio em metanol seguido de uma temperatura entre 25°C e 70°C e depois tratamento com um ácido tal como o ácido p- tolueno sulfónico num solvente tal como o THF em refluxo ou um ácido aquoso tal como o HC1 em água à temperatura ambiente.
Pode-se preparar um composto tal como o 69 mediante uma redução de um composto tal como o 68 com um agente redutor de hidreto tal como o hidreto de litio e aluminio num solvente tal como o éter ou o THF e fazendo reagir o álcool resultante com um agente acilante tal como o anidrido acético na presença de uma base tal como a trietilamina ou a piridina ou similares. Os compostos da estrutura 68 podem ser preparados mediante reacção de um composto tal como o 67 com hidrogénio a aproximadamente 345 KPa (50 psi) na presença 70 de um catalisador de metal nobre tal como o paládio a 5% sobre carbono num solvente tal como o etanol. Pode-se preparar um composto da fórmula 67 mediante a reacção de um composto da estrutura 66 com uma solução de etanol saturado com brometo de hidrogénio gás. Pode-se preparar um composto tal como o 66 a partir de um composto tal como o 65 mediante o tratamento de um composto tal como um que tenha uma base forte tal como o litio diisopropil amina num solvente tal como o THF a uma temperatura tal como -78°C e fazendo com que o anião resultante reaja com um composto tal como o brometo de benzilo ou o iodeto de benzilo. Os compostos da estrutura 66 (R = H ou alquilo de cadeia curta) podem ser preparados de forma óptica a partir dos procedimentos conhecidos na bibliografia (Davies, J. Org. Chem., 1999;64(23): 8501 - 8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725 - 37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49 (20):4283 - 92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999,-10 (7): 1369 - 1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114 (20): 7652 - 60) .
Exemplos Específicos
Os exemplos de referência 3: Sintese de ácido 3-
Aminometil-5-metil- octanóico
77 7& 71
Exemplo de referência 3 l-Benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-2-ona 74
Adicionou-se hidreto de bório de sódio (8,0 g, 0,211 mol) a uma solução de metil-l-benzil-5-oxo-3-pirrolidnacarboxiloato 73 (Veja Zoretic et al., J. Org. Chem., 1980; 45: 810 - 814 para o procedimento geral de sintese) (32,0 g, 0,137 mol) em 1,2-dimetoxietano (600 ml) e aqueceu-se até ao refluxo durante 19 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e adicionaram-se 200 ml de água. Interrompeu-se a reacção com ácido cítrico 1 M e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com diclorometano, foi secado sobre sulfato de magnésio, e evaporado até à secura para proporcionar 17,47 g, 62% do álcool 74 em forma de óleo transparente. RMN (CDC13) δ 7,30 (m, 5H) , 4,38 (d, 1H, J = 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H), 3, 10 (m, I H) , 2,52 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , EM , mlz (intensidade relativa): 207 [M+2H, 66%] , IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445 , 1025, 737, e 698 cm-1. l-Benzil-4-iodometil-pirrolidin-2-ona 75
Ao álcool lactama 74 (11,18 g, 0,056 mol) em 210 ml de tolueno foram de igual modo adicionados, trifenilfosfina (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol), e iodo (19,0 g, 0,075 mol). Depois de se ter agitado a suspensão durante 1,5 horas, deitou-se o sobrenadante noutro balão de ensaio. O resíduo pegajoso de cor amarela foi lavado duas vezes com éter e combinaram-se as soluções. Evaporou-se o 72 solvente e cromatografou-se o resíduo sobre sílica, eluindo-se com 1:1 acetona/hexano para proporcionar 7,92 g, 46% da iodolactama 75 em forma de óleo de cor amarela. ΧΗ RMN (CDC13 ) δ 7,25 (m, *·. LO 4,38 (d, 1H, J = 1 4,6), 4,46 (d, 1H, J = 14 , 6) , 3,38 (dd, 1H, J = 7, 8 e 2,2) , 3, 20 (dd, 1H, J = 5, 6 e 4,4) , 3, 12 (dd, 1H, J = 7,3 e 2,4) , 2, 96 (dd, 1H, J = 5, 8 e 4,4) , 2, 60 (m, 2H) , 2,22 (dd, . 1H, J = 10,5 e 9,7) , EM, m/z (intensidade relat :iva) : 224 [M-H- -Bn , 94%], 317 [M+2H, 64% ] , IR 3027 , 2917, 1 688, 1438, 1267, e 7 01 cm” 1 l-Benzil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 A uma suspensão de aparas de magnésio (0,50 g, 0,021 mol) em 15 ml de THF seco em nitrogénio, adicionou-se um cristal de iodo e 2-bromopentano (2,88 g, 0,019 mol). Depois de uma reacção exotérmica que foi periodicamente arrefecida num banho de gelo, agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Foram adicionados oito mililitros de Li2CuCl4 (preparado a partir de 84 mg de LiCl e 134 mg de CuCl2 em 10 ml de THF seco) a 0°C a que se seguiu a adição gota a gota de l-Benzil-4- iodometilopirolidina-2- ona 75 em 15 ml de THF seco, e agitou-se a suspensão resultante O O O durante 3 horas.
Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora antes de se desactivar com uma solução saturada de cloreto de amónio. Adicionou-se água para dissolver o precipitado formado, e depois extraiu-se a solução com éter, que foi secada sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre sílica tendo-se eluído com 1:1 acetona/hexano para 73 proporcionar 1,13 g, 69% da l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76, ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,30 (m, 5H) , 4,44 (m, 2H) , 3,32 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,30 (m, 6H) , 1,10 (m, 1H) , 0,90 (m, 6H) , EM, m/z (intensidade relativa): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH3CN, 82 %], 260 [M+H, 72%]. 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77
Arrefeceu-se um balão de ensaio de três bocas de 250 ml equipado com um condensador de gelo seco até -78°C. Condensou-se amoniaco (80 ml) no balão de ensaio e adicionou-se l-benzil-4-(2-metilopentil)-pirrolidin-2-ona 76 (1,67 g, 0,006 mol) em 15 ml de THF. Foram adicionados grânulos de sódio recentemente cortados até persistir uma cor azul escura. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a reacção até ao refluxo (-33°C) durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção com cloreto de amónio e deixou-se evaporar o excesso de amoniaco. Diluiu-se o resíduo resultante com água, extraiu-se com diclorometano, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente seguida da cromatografia sobre sílica eluída com 1:1 acetona/hexano proporcionou 0,94 g, 86% da 4-(2- metil- penti 1)-pirrolidin-2-ona 77. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 6,25 (a, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , , 2,40 (m, 1H) , OD V \—1 (m, 1H) , 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H) , EM, m/z (intensidade relativa): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%]. 74 Ácido 3-Aminometil-5-metil-octanóico (Exemplo de referência 3)
Dissolveu-se 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 (0,94 g, 0, 007 mol) em 70 ml de 6N HC1 e aqueceu-se em refluxo durante 20 horas. Evaporou-se a solução no vácuo e aplicou-se uma solução aquosa do residuo a resina de troca iónica Dowex 50WX 8-100 (fortemente ácida) que tinha sido lavada com água de qualidade HPLC. Eluiu-se a coluna, primeiramente com água até que o eluente tivesse um pH constante, e depois com uma solução de hidróxido de amónio a 5%. Evaporaram-se as fracções de hidróxido de amónio e destilaram-se azeotropicamente com tolueno. O sólido de cor branca foi lavado com acetona, filtrado e secado numa estufa de vácuo durante 24 horas para proporcionar o aminoácido 0,61 g, 59%. 1H RMN (CD3OD) δ 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,14 (brm, 1H) , 1,60 (brm, 1H), 1,38 (m, 4H) , 1,18 (m, 2H) , 0,60 (m, 6H) , EM, m/z (intensidade relativa) : 188 [M+H, 100%] . 75
Exemplo de referência 4: Síntese do ácido 3-Aminometil-5,7-dimeti1-octanóico 75
I
Exemplo de Referência 4 76 Éster metilico do ácido 1-(4-Metóxi-benzil)-5-oxo-pirrolidina-3-ácido carboxilico 79 A 4-metoxibenzilamina (42 g, 0,306 mol) em metanol (40 ml) a 0°C adicionou-se o itaconato de dimetilo (48 g, 0,306 mol) em metanol (13 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 dias. Adicionou-se IN HC1 à solução e depois éter. Separaram-se as duas fases e a fase aquosa foi extraida com éter. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSCn) . Após a filtração do agente de secagem precipitou-se o material desejado 79 em solução que foi recolhido e secado no vácuo. 23,26 g, 29%. EM, mlz (intensidade relativa): 264 [M+H, 100%]. Anal. Calcd para C14H17N1O4: C, 63, 87; H, 6,51; N, 5,32. Encontrado: C, 63, 96; H, 6,55; N, 5,29. 4-Hidroximetil-l-(4-metóxi-benzil)-pirrolidina-2-ona 80
Adicionou-se NaBH4 (15 g, 0,081 mol) por partes ao éster 79 em etanol (600 ml) à temperatura ambiente. Decorridas 4,5 horas, adicionou-se cuidadosamente água (~ 200 ml) à reacção e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi removido mediante filtração e concentrou-se o produto da filtragem para proporcionar o álcool 80 em forma de óleo. 15,33 g, 81%. EM, m/z (intensidade relativa): 235 [M+H, 100%]. 4-Iodometil-l-(4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona 81
Ao álcool 80 (12,9 g, 0,055 mol) em PhMe adicionou-se trifenilfosfina (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol), e iodo (19 g, 0,075 mol). Agitou-se a suspensão à 77 temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e separaram-se as duas fases. A fase aquosa foi extraída com éter e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e concentradas. A cromatografia flash (6:1 a 4:1 tolueno/acetona) do resíduo proporcionou o iodeto 81 em forma de óleo. 11,9 g, 63%. EM, m/z (intensidade relativa): 346 [M+H, 100%]. 4-(2,4-Dimetil-pentil)-1-(4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona 82
Utilizou-se um procedimento similar à preparação de l-benzil-4-(2- metil-pentil) - pirrolidin-2-ona 76 para proporcionar 4-(2,4-dimetil-pentil)-1-(4- metoxibenzil)-pirrolidin-2-ona em forma de óleo. 1,22 g, 29%. EM, m/z (intensidade relativa): 304 [M+H, 100%]. 4-(2,4-Dimetil-pentil)-pirrolidin-2-ona 83
Adicionou-se a lactama (1,17 g, 3,86 mmol) em MeCN (20 ml) a 0°C a nitrato de amónio de cério (4,2 g, 7,7 mmol) em H20 (10 ml) . Decorridos 50 minutos, adicionou-se uma parte adicional de nitrato de amónio de cério (2,1 g, 3,86 mmol), e ao fim de 1 hora absorveu-se a mistura sobre sílica e submeteu-se a uma cromatografia flash para proporcionar um óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 183 [M+H, 100%]. Ácido 3-Aminometil-5,7-dimetil-octanóico (Exemplo de referência 4) 78
Utilizou-se um procedimento similar à preparação do ácido 3- aminometil-5- metil-octanóico (Exemplo 3) para proporcionar o aminoácido em forma de sólido. EM, m/z (intensidade relativa): 202 [M+H, 100%].
Exemplo de referência 5: Síntese do ácido (S)-3-Aminometil-5-metil- octanóico
Exemplo de Referência 5 (S)-4-Hidroximetil-l-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 84
Adicionou-se hidreto de bório de sódio (22 g, 0,595 mol) ao éster 33 (49 g, 0,198 mol) em EtOH (600 ml).
Decorridas 7 horas, adicionou-se cuidadosamente ácido citrico 1 M e, depois de a efervescência ter cessado, adicionou-se água para desactivar totalmente a reacção. 79
Retirou-se o etanol com pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo. Separaram-se as duas fases resultantes, extraiu-se a fase aquosa com EtOAc, e secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSCt) e concentraram-se para proporcionarem um óleo pesado. EM, m/z (intensidade relativa): [M+H, 100%]. (S)-4-Iodometil-l-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 85
Utilizou-se um procedimento similar à iodação do composto 80 para proporcionar o iodeto 85 em forma de óleo. 35,2 g, 56%. Anal. Calcd para C13H16I1N1O1: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25. Encontrado: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17. 4-(2-metil-pentil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 86
Utilizou-se um procedimento similar à preparação de l-benzil-4-(2- metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 para proporcionar 2,71 g, 81,0% de 86 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%] . (S)-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 87
Utilizou-se um procedimento similar à preparação de 4-(2-metil-pentil)- pirrolidin-2-ona 77 para proporcionar 1,14 g, 72,8% de 87 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+IH+CH3CN, 90%].
Exemplo de referência 5: ácido (S)-3-Aminometil-5-metil-octanóico 80
Utilizou-se um procedimento similar à preparação de ácido 3- aminometil-5- metil-octanóico (Exemplo 3) para proporcionar 0 aminoácido (exemplo O LO tí OO 00 74, 3%, ΧΗ RMN (CD3OD) δ 2,95 (m, 1H) , 2 co 0 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H), 2,05 1 (m a, 1H) , 1 0 LO (m a, 1H), 1,30 (m, 4H) , r 1,10 (m, 2H) , 0,90 (m, 6H), EM, m/z (intensidade relativa): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+1H+CH3CN, 30%].
Exemplo de referência 6: Síntese do ácido (S)-3-Aminometil-7-metóxi-5- metil-heptanóico
Exemplo de Referência 6 (S)-4-(2-metil-pent-4-enil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 88 81
Seguiu-se um procedimento similar à preparação de 1-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 para proporcionar o aduto 88 em forma de óleo. 6 g, 74%. EM, m/z (intensidade relativa): 272 [M+H, 100%]. (S)-4-(4-Hidróxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 89
Adicionou-se 0s04 (2 ml de uma solução a 4% de peso atómico em t-BuOH) ao alceno 88 (5,8 g, 0,021 mol) em THF/H20 (3:1, 100 ml). Decorrida 1 hora, adicionou-se periodato de sódio (11,4 g, 0,053 mol). Decorridas 2 horas, filtrou-se a suspensão e lavaram-se os sólidos com diclorometano. Concentrou-se o filtrado e o residuo foi destilado azeotropicamente com tolueno. Dissolveu-se o residuo em etanol e adicionou-se hidreto de bório de sódio (2,5 g). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se ácido cítrico 1 N e diluiu-se a mistura com éter. Separaram-se as duas fases resultantes, extraiu-se a fase aquosa com éter, secou-se e concentrou-se o extracto orgânico combinado (MgS04) . A cromatografia flash (1:1 hexano/EtOAc) do resíduo proporcionou um óleo. 4,2 g, 73%. EM, m/z (intensidade relativa): 276 [M+H, 100%] . 82 (S)-4-(4-Metóxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 90
Adicionou-se NaH (368 mg, 60% em óleo) ao álcool 89 (2 g, 7,66 mmol) em DMSO (60 ml) à temperatura ambiente.
Decorridos 30 minutos, adicionou-se o iodeto de metilo (1,08 g, 7,66 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite,
Depois disto, diluiu-se a reacção com água (500 ml) . Extraiu-se a solução com éter, e secaram-se e concentraram-se os extractos orgânicos combinados (MgSCU) . A cromatografia flash (90% a 50% hexano/acetona) do residuo proporcionou o produto 90 em forma de óleo (1,1 g, 52%). Em m/z 290 (M+H, 100%) . (S)-4-(4-Metóxi-2-metil-butil)-pirrolidin-2-ona 91
Utilizou-se um procedimento similar à sintese de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 para proporcionar a lactama 91 em forma de óleo. Em m/z 186 (M+H, 100%) .
Exemplo de referência 6: ácido (S)-3-Aminometil-7-metóxi-5-metil- heptanóico
Seguiu-se um procedimento similar à sintese do Exemplo 3. Voltou-se a cristalizar o aminoácido resultante isolado da cromatografia de troca iónica em metanol/acetato de etilo para proporcionar o exemplo 6 em forma de sólido de cor branca. Em m/z 204 (M+H, 100%). Anal. Calcd para C10H21N1O3: C, 59, 0 9; H, 10,41; N, 6,89. Encontrado: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67. 83
Exemplo de referência 7: Sintese de ácido (S)-3-Aminometil-6-fluoro-5- metil- hexanóico
6NHC1
Exemplo de Referência 7 Éster dimetilico do ácido 2-metil-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ilmetil]-malónico 92
Adicionou-se NaH (291 mg de uma dispersão ao 60% em óleo) a metilmalonato de dimetilo (1,06 g, 7,29 mmol) em DMSO (7 ml) à temperatura ambiente. Depois de a efervescência ter cessado, adicionou-se a lactama 85 (2 g, 7.29 mol) em DMSO (5 ml) . Decorrida 1 hora, adicionou-se água e extraiu-se a solução aquosa com éter. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04) e concentraram-se. A cromatografia flash (1:1 hexano/acetona) do residuo proporcionou o produto em forma de óleo (1,7 g, 81%) . Em m/z 348 (M+H, 100%) . 84 Éster metílico do ácido 2-metil-3-[(S)-5-oxo-l-((S)-fenil-etil)-pirrolidin-3-il]- propiónico 93
Aqueceram-se éster 92 (483 mg, 1.4 mmol) , NaCl (104 mg, 1,8 mmol), água (105 ml) e DMSO (5 ml) até ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, adicionou-se água e extraiu-se a solução aquosa com éter. Secaram-se (MgS04) os extractos orgânicos combinados e concentraram-se. A cromatografia flash (80% a 66% hexano/acetona) do resíduo proporcionou o produto em forma de óleo (160 mg, 40%). Em m/z 290 (M+H, 100%). (S)-4-(3-Hidróxi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 37
Ao éster 93 (4,82 g, 0,017 mol) em EtOH (100 ml) adicionou-se NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) e aqueceu-se a mistura até ao refluxo durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se cuidadosamente ácido cítrico 1 M seguido de água. Concentrou-se a solução até meio volume adicionado e extraiu-se com éter. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04) e concentraram-se. A cromatografia flash (1:1 hexano/acetona) do resíduo proporcionou o produto em forma de óleo (2,6 g, 59%). Em m/z 262 (M+H, 100%) . 85 (S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 94
A DAST (1 g, 6,2 mmol) em CH2CI2 (20 ml) a - 78°C adicionou-se o álcool 37 em CH2CI2 (10 ml) . Decorrida 1 hora a - 78°C aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 7 horas, interrompeu-se cuidadosamente a solução com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e separaram-se as duas fases. Secou-se a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se. A cromatografia flash (90% a 66% hexano/acetona) do residuo proporcionou o produto em forma de óleo (600 mg, 37%). Em m/z 264 (M+H, 100%). (S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-pirrolidin-2-ona 95
Utilizou-se um procedimento similar à preparação de 4-(2-metil-pentil)- pirrolidin-2-ona 77 produzindo-se a lactama em forma de óleo (242 mg, 68%). Em m/z 159 (M, 100%).
Exemplo de referência 7 ácido (S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanóico
Seguiu-se um procedimento similar à sintese do Exemplo 3. Voltou-se a cristalizar o aminoácido resultante isolado da cromatografia de troca iónica em metanol/acetato de etilo para proporcionar o exemplo 7 em forma de sólido de cor branca. Em m/z 177 (M, 100%). Anal. Calcd para C8Hi6FiNi02: 0,02 H20: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89, Encontrado: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72. 86
Exemplo de referência 8: Síntese de ácido (S)-3-Aminometil-6-metóxi-5- metil-hexanóico 86
O h2n ho2c
Exemplo de Referência 8 (S)-4-(3-Metóxi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)pirrolidin-2-ona 96
Utilizou-se um procedimento similar à sintese da (S)-4-(4-metóxi-2- metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)- pirrolidin-2-ona 90 para proporcionar o éter 96 em forma de óleo (90 mg, 37%) . Em m/z 276 (M+H, 100%) . (S)4-(3-Methóxi-2-metil-propil)-pirrolidin-2-ona 97
Utilizou-se um procedimento similar à sintese da 4- (2-metil-pentil)- pirrolidin-2-ona 77 para proporcionar 97 em forma de óleo (760 mg, 93%) . Em m/z 171 (M+H, 100%) . 87
Exemplo de referência 8 ácido (S)-3-Aminometil-6-metóxi-5-metil- hexanóico
Seguiu-se um procedimento similar à sintese do Exemplo 3. Voltou-se a cristalizar o aminoácido resultante isolado da cromatografia de troca iónica em metanol/acetato de etilo para proporcionar o Exemplo 8, em forma de sólido de cor branca. Em m/z 190 (M+H, 100%) . Anal. Calcd para C9H19N1O3: C, 57,12; H, 10,12; N, 7.40. Encontrado: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Um segundo lote precipitado do licor-mãe (relação 1:5 dos isómeros C5 mediante ^ RMN) . Em m/z 190 (M+H, 100%).
Exemplo 9: Sintese do cloridrato do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5- metil-octanóico
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Exemplo 9 «crr^ 1®* 88 (R)-2,6-Dimetil-non-2-eno 98 A brometo de (S)-citronelilo (50 g, 0,228 mol) em THF (800 ml) a 0°C adicionou-se LiCl (4,3 g) seguido de CuCl2 (6,8 g) . Decorridos 30 minutosm, adicionou-se cloreto de metilmagnésio (152 ml de uma solução 3 M em THF, Aldrich) e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 10 horas, arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Separaram-se as duas fases resultantes e extraiu-se a fase aquosa com éter. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se para proporcionarem um óleo. 32,6 g; 93%. Usado sem purificação adicional. 13C RMN (100 MHz; CDCls) 131,13, 125,28, 39, 50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60. Ácido (R)-4-metil-heptanóico 99
Ao alceno 98 (20 g, 0,13 mol) em acetona (433 ml) adicionou-se uma solução de CrCç (39 g, 0,39 mol) em H2SO4 (33 ml)/H2O (146 ml) durante 50 minutos. Decorridas 6 horas, adicionou-se uma quantidade adicional de CrCç (26 g, 0,26 mol) em H2S04 (22 ml)/H20 (100 ml). Decorridas 12 horas, diluiu-se a solução com salmoura e extraiu-se a solução com éter. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se. A cromatografia flash (gradiente de 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc) proporcionou o produto 99 em forma de óleo. 12,1 g; 65%. EM, m/z (intensidade relativa): 143 [M-H, 100%] . 89 (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100
Ao ácido 99 (19 g, 0,132 mol) e trietilamina (49.9 g, 0.494 mol) em THF (500 ml) a 0°C adicionou-se trimetilacetilcloreto (20 g, 0,17 mol). Decorrida 1 hora, adicionou-se LiCl (7,1 g, 0,17 mol) e depois oxazolidinona (30 g, 0,17 mol) . Agueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e, decorridas 16 horas, removeu-se o produto filtrado mediante filtração e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. A cromatografia flash (7:1 hexano/FtOAc) proporcionou o produto 100 em forma de óleo. 31,5 g; 79%. [a] D = 5,5 (c 1 in CHCI3) . EM, m/z (intensidade relativa) : 304 [M+H, 100%] . Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-octanóico A oxazolidinona 100 (12,1 g, 0,04 mol) em THF (200
ml) a - 50°C adicionou-se NaHMDS (48 ml de uma solução 1 M em THF). Depois adicionou-se 30 t-butilbromoaceato (15,6 g, 0,08 mol) . Agitou-se a solução durante 4 horas a - 50°C e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Decorridas 16 horas, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com éter e secaram-se e concentraram-se as fases orgânicas combinadas (MgSCg) . A cromatografia flash (9:1 hexano/EtOAc) proporcionou o produto 101 em forma de sólido de cor branca 12 g; 72%. [a] D = 30,2 (c 1 em CHCI3) . 13C RMN (100 MHz; CDCI3) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 90 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28. 4-Éster terc-butilico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succínico 102
Ao éster 101 (10,8 g, 0,025 mol) em H20 (73 ml) e THF (244 ml) a 0°C adicionou-se uma solução previamente misturada de LiOH (51,2 ml de uma solução 0,8 M) e H2O2 (14,6 ml de uma solução a 30%) . Decorridas 4 horas, foram adicionados mais 12,8 ml de LiOH (solução 0,8 M) e 3,65 ml de H202 (solução a 30%). Decorridos 30 minutos, adicionou- se bissulfito de sódio (7 g), sulfito de sódio (13 g) e água (60 ml) e depois hexano (100 ml) e éter (100 ml) .
Separaram-se as duas fases e extraiu-se a fase aquosa com éter. Concentraram-se as fases orgânicas combinadas até se obter um óleo que se dissolveu em heptano (300 ml). Removeu-se o sólido resultante por filtração, secou-se o filtrado (MgS04) e concentrou-se para produzir um óleo (6 g, 93%) que foi usado sem purificação adicional. EM, m/z (intensidade relativa): 257 [M+H, 100%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-octanóico 103
Ao ácido 102 (3,68 g, 0,014 mol) em THF (100 ml) a 0°C adicionou-se BH3.Me2 (36 ml de uma solução 2 M em THF, Aldrich) e depois disso aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 15 horas, adicionou-se cuidadosamente gelo (tendo em vista controlar a efervescência) à solução e depois salmoura. Extraiu-se a 91 solução com éter, secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia flash (4:1 hexano/EtOAc) proporcionou o álcool 103 em forma de óleo (2,0 g, 59%) . 13C RMN (100 MHz; CDC13) 173, 56, 80,85, 65, 91, 39, 74, 39,20, 38, 90, 35, 65, 29, 99, 28,31, 20,18, 19, 99, 14,56. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- octanóico 104
Ao álcool 103 (1, 98 g, 8,1 mmol) em CH2CI2 (40 ml) à temperatura ambiente adicionou-se trietilamina (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) e cloreto de tosilo (2,3 g, 0,012 mol) . Decorridas 14 horas, adicionou-se HC1 1 N e separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase aquosa com éter, e secaram-se e concentraram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) . A cromatografia flash (95% hexano/EtOAc) proporcionou o tosilato 104 em forma de óleo (2,94 g, 91%). 13C RMN (100 MHz; CDC13) 171, 60, 144, 92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-octanóico 105
Aqueceram-se o Tosilato 104 (2, 92 g, 7,3 mmol) e a azida de sódio (1,43 g, 0,02 mol) até -50°C em DMSO (30 ml). Decorridas 2 horas, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e diluiu-se com água. Extraiu-se a solução com éter e secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se para proporcionarem um óleo 1,54 92 g, 79%. A purificação adicional mediante cromatografia flash (95% hexano/EtOAc) proporcionou um óleo. [a]D = - 8,3 (c 1 em CHC13) . 13C RMN (100 MHz; CDC13) 172,01, 80,73, 54,89, 39, 73, 39, 46, 39, 00, 33,40, 29, 85, 28,30, 20, 15, 19,82,14,52. (S)-4-((R)-2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 107 e Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanóico 106 A azida 105 foi tratada com 5% de Pd/C e agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 20 horas, altura em que foi adicionada uma quantidade suplementar de 200 mg de Pd/C a 5%. Decorridas 6 horas, concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo que mediante RMN se descobriu ser uma mistura de amina primária 106 e lactama 107 (1,75 g) que foi usada sem purificação adicional.
Exemplo 9 cloridrato do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanóico
Tratou-se a mistura da amina 106 e da lactama 107 (1,74 g) com HC1 3 N (40 ml), aqueceu-se a solução até 50°C durante 4 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Decorridas 12 horas, concentrou-se a solução e voltou-se a cristalizar o residuo em acetato de etilo para proporcionar o aminoácido em forma de sólido de cor branca 605 mg. EM, m/z (intensidade relativa) : 188 [M+H, 100%] .
Anal. Calcd para C10H21N1O2: H1CI1 C, 53, 68; H, 9,91; N, 6,26, Encontrado: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07. 93
Exemplo de referência 10: Síntese do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil- heptanóico (SM-)-Citronelol i ,OMs
LAH
CiOj, h2so4, HjO THF, 0°C até ;,Tnr ho2c 108 109 110 Λ8
Ph'
UC1, EtjN, Me-jCOCl, THF O LiOH, HjOj, q 0 NaHMDS, n
Ph' '· ’C02tBu 113 112 BHjSMe^ THF CQ2tBu Ph' '· C02tBu pb*' 111 ηοΎΤ" ^C02tBu 114
TsCl, Et3N, DMAP, CH,C1, _1 3 TsO XOjtBu 115
NaNj, DMSO, 50°C <cxy- XOjtBu 116 RaNí, THF, 1¾ j ν·χτ xo2h 6NHC1 C02tBu 117 +
Exemplo de Referência 10 118 94 Éster (S)-3,7-dimetil-oct-6-enilico do ácido metanossulfónico 108 A S- (-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) e trietilamina (91 ml, 0, 657 mol) em CH2CI2 (800 ml) a 0°C adicionou-se cloreto de etanossulf onilo (26 ml, 0,329 mol) em CH2CI2 (200 ml) . Decorridas 2 horas a 0°C, lavou-se a solução com HC1 1 N e depois salmoura. Secou-se a fase orgânica (MgSCU) e concentrou-se para proporcionar um óleo (60,5 g, 94%) que foi usado sem purificação adicional. RMN (400 MHz; CDCI3) 5,05 (1H, m) , 4,2 (2H, m) , 2,95 (3H, s) , 1,98 (2H, m) , 1,75 (1H, m) , 1,6 (3H,s), 1,5 (4H, m) , 1,35 (2H, m) , 1,2 (1H, m) , 0,91 (3H, d, J = 6, 5 Hz) . (R)-2,6-Dimetil-oct-2-eno 109
Ao alceno 108 (60 g, 0,256 mol) em THF (1 L) a 0°C adicionou-se hidreto de litio e alumínio (3,8 g, 0,128 mol). Decorridas 7 horas, adicionou-se uma quantidade adicional de 3,8 g de hidreto de litio e alumínio e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas, adicionou-se uma quantidade adicional de 3,8 g de hidreto de litio e alumínio. Decorridas 21 horas adicionais, interrompeu-se cuidadosamente a reacção com ácido cítrico 1 N e diluiu-se a solução com salmoura. Separaram-se as duas fases resultantes, secou-se a fase orgânica (MgSCh) e concentrou-se para proporcionar um óleo que foi usado sem purificação adicional. EM, m/z (intensidade relativa): 139 [M-H, 100%]. 95 Ácido (R)-4-Metbil-hexanóico 110
Utilizou-se um procedimento similar à sintese do ácido (R)-4-metil- heptanóico 99 para proporcionar o ácido em forma de óleo (9,3 g, 56%). EM, m/z (intensidade relativa): 129 [M-H, 100%]. (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 111
Utilizou-se um procedimento similar à sintese de (4R,5S)-4-metil-3-((R)- 4-metil-heptanoil)-5-fenil- oxazolidin-2-ona 100 para proporcionar a oxazolidinona 111 em forma de óleo (35.7 g, 95%) . EM, m/z (intensidade relativa): 290 [M+H, 100%]. Éster terc-butilico do ácido (35,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidin-3-il)-metanol]-heptanóico 112
Seguiu-se um procedimento similar à preparação do éster terc- butilico do ácido (3S,5R)-S-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3- carbonilo)-octanóico 101 para proporcionar 112 em forma de óleo (7,48 g; 31%). Éster 4-terc-butilico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil-succinico 113
Ao éster 112 (7,26 g, 0,018 mol) em H20 (53 ml) e THF (176 ml) a 0°C adicionou-se uma solução previamente misturada de LiOH (37 ml de uma solução 0,8 M) e H202 96 (10,57 ml de uma solução a 30%) e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, adicionou-se bissulfito de sódio (7 g), sulfito de sódio (13 g) , e água (60 ml), separaram-se as duas fases e extraiu-se a fase aquosa com éter. Concentraram-se as fases orgânicas combinadas até um óleo que se dissolveu em heptano (200 ml). Removeu-se o sólido resultante por filtração, secou-se o produto filtrado (MgS04) e concentrou-se para proporcionar um óleo (4,4 g) que foi usado sem purificação adicional. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-heptanóico 114
Utilizou-se um procedimento similar à preparação do éster terc-butilico do ácido (3 S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-octanóico 103 para proporcionar o álcool 114 em forma de óleo (2,68 g, 69%). EM, m/z (intensidade relativa): 216 [ 8 9% ] , 174 [M-(CH3)3C, 100%]. Éster terc-butilico do ácido (35,SR)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- heptanóico 115 A 114 álcool (2,53 g, 0,011 mmol) em CH2CI2 (140 ml) a 0°C adicionou-se piridina (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg), e cloreto de tosilo (3,15 g, 0,016 mol) e aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente durante 3,5 horas, tendo-se em seguida adicionado DMAP e TsCl (3,15 g). Decorridas 14 horas, adicionou-se IN HC1 e separaram-se as duas fases. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e depois secou-se (MgS04) e concentrou-se. A cromatografia flash 97 (95% a 86% hexano/EtOAc) proporcionou tosilato 115 em forma de óleo (1,53 g, 36%). 13C RMN (100 MHz; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07,11,37. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-heptanóico 116
Utilizou-se um procedimento similar à preparação do Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanóico 105 para proporcionar um óleo 0, 956 g, 97%. EM, m/z (intensidade relativa): 228 [M-N2, 80%]. (S)4-((R)-2-metil-butil)-pirrolidin-2-ona 118 e Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico 117
Tratou-se a azida 116 (689 mg) com 20% de Pd/C (90 mg) em THF (20 ml) e agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 36 horas. Removeu-se o catalisador mediante filtração e usou-se o óleo resultante sem purificação adicional.
Exemplo de referência 10 ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico
Tratou-se a mistura de amina 117 e a lactama 118 com HCl 6 N, aqueceu-se a solução até 50°C durante 17 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se. Submeteu-se o óleo resultante a cromatografia de troca iónica (Dowex, resina fortemente 98 ácida) usando-se 5% de hidróxido de amónio para proporcionar um sólido cremoso que se voltou a cristalizar em metanol/acetato de etilo para proporcionar o ácido (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico, exemplo 10. EM, m/z (intensidade relativa): 174 [M+H, 100%]. Anal. Calcd para C19H19N1O2. C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08, Encontrado: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
Exemplo de referência 11: Síntese do Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil- octanóico
Exemplo de Referência 11 99 (S)-2,6-Dimetil-non-2-eno 119
Agitaram-se conjuntamente CuCl2 (5,36 g, 39,7 mmol) e LiCl (3.36, 80,0 mmol) em THF seco (40 ml) durante 15 minutos. Adicionou-se a solução resultante a cloreto de metilmagnésio 3,0 M em THF (168 ml) a 0°C em atmosfera de nitrogénio e agitou-se a essa temperatura durante 15 minutos. Adicionou-se lentamente a suspensão da reacção Brometo de (R)-(-)-Citronelilo (55,16 g, 251,8 mmol) em THF (100 ml), e agitou-se a 0°C durante 2,5 horas. Aqueceu-se até à temperatura ambiente e continuou-se com a agitação durante 1 hora adicional. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e interrompeu-se com solução saturada de cloreto de amónio. Depois extraiu-se a suspensão em éter, lavou-se com água, e secou-se sobre MgS04. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para proporcionar 36,3 g; 94% de (S)-2,6-Dimetil-non-2-eno em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-1H+CH3CN, 45%]. Ácido (S)-4-metil-heptanóico 120
Ao (S)-2,6-Dimetil-non-2-eno 119 (39,0 g, 253,2 mmol) em acetona (1L) a 0°C adicionou-se reagente de Jones (2,7 M, 600 ml) gota a gota durante 1,5 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Deitou-se a mistura da reacção numa solução saturada de Na2S04 e extraiu-se em éter. Lavou-se com salmoura e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o residuo oleoso em metanol (70 ml) e NaOH 1 M (700 ml) e depois agitou-se durante 30 minutos. Lavou-se a solução aquosa com CH2CI2, acidificou-se com HC1 a 10% e extraiu-se em CH2CI2. Secou-se a solução sobre MgS04 e 100 concentrou-se até à secura para proporcionar 24,22 g; 66% de ácido (S)-4-metil-heptanóico em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 143 [M-1H, 100%]. (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121
Utilizou-se um procedimento similar à preparação de (4R,5S)-4-metil- 3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil- oxazolidin-2-ona 100 para proporcionar (4R,5S)- 4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 6,2 g; 80,0%, em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+1H+CH3CN, 60%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)4-metil-2-oxo-5-fenil- ozazolidina-3-carbonilo)-octanóico 122
Adicionou-se n-BuLi, 1,6 M em hexano (18,0 ml, 30,1 mmol) gota a gota a uma solução de diisopropilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) em THF seco (50 ml) em nitrogénio a -5°C mantendo-se a temperatura abaixo de 0°C durante a adição. Agitou-se a mistura a -5°C durante 20 minutos e depois arrefeceu-se até -78°C. 121 (7,6 g, 25,1 mmol) em THF seco (12 ml), adicionou-se à solução de LDA e agitou-se a -78°C durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de t-Butilbromo (4,8 ml, 32,6 mmol) à reacção e agitou-se a -78°C durante 2 horas. Em seguida deixou-se aquecer até à temperatura ambiente, antes de se agitar durante 18 horas adicionais. Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de NaH2P04, extraiu-se em acetato de etilo, e secou-se sobre MgSCU. Concentrou-se a solução para proporcionar um resíduo 101 sólido que se dissolveu em hexano quente. Deixou-se arrefecer a solução em hexano até à temperatura ambiente antes de se arrefecer ainda mais num banho de gelo. Recolheu-se o precipitado resultante e deixou-se secar ao ar para proporcionar 122 em forma de sólido esponjoso de cor branca. 4,3 g; 41 %. EM, m/z (intensidade relativa): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%]. Éster terc-butilico do ácido (S)-2-((S)-2-metil-pentil)-succinico e Éster 4- terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-octanóico 123
Ao éster 122 numa mistura de THF (203,0 ml) e água (61,0 ml) a 0°C adicionou-se uma solução previamente misturada de H2C>2 a 30% (12,2 ml) e LiOH (0,8 M, 42,7 ml).
Agitou-se a solução resultante a 0°C durante 4 horas.
Adicionou-se à reacção bissulfito de sódio (7 g) , sulfito de sódio (13 g) , e água (60 ml). Adicionou-se em seguida uma mistura 1:1 de éter/hexano (200 ml) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com éter e secou-se o extracto orgânico combinado sobre MgS04 e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o residuo em heptano e agitou-se durante 5 minutos. Filtrou-se o precipitado resultante e concentrou-se o produto filtrado até à secura para proporcionar uma forma de óleo. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-octanóico 123
Seguiu-se um procedimento similar à preparação do éster terc- butilico do ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5- 102 metil-octanóico 103 para proporcionar 123 em forma de óleo. 4,0 g; 76,0%. EM, m/z (intensidade relativa): 230 [M- C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- octanóico 124
Seguiu-se um procedimento similar à preparação do éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3- (tolueno-4-sulfoniloximetil)-octanóico 104 para proporcionar 6,9 g de 124. EM, m/z (intensidade relativa): 343 [M-C(CH3)3 +1H, 70%] , 384 [M-C (CH3) 3 + IH+CH3CN, 100%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-heptanóico 125
Seguiu-se um procedimento similar à preparação do Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanóico 105 para proporcionar 2,9 g; 66% de 125 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 212 [M- C(CH3)3 - 1H, 45%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanóico 126
Hidrogenou-se uma mistura de 125 (2,8 g, 10,4 mmol) e 10% de Pd/C (1,0 g) em metanol (50,0 ml) a 283 kPa (41 psi) durante 96 horas. Filtrou-se a solução para proporcionar 1,7 g de 126 bruto que foi usado na fase seguinte sem purificação adicional. EM, m/z (intensidade relativa): 244 [Μ +1H, 100%], 285 [M+1H+CH3CN, 25%]. 103
Exemplo de referência 11 Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanóico
Seguiu-se um procedimento similar à preparação do exemplo 10 ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico para proporcionar 0 exemplo 11. 380 mg; 29, 0 %. XH RMN (CD3OD) δ 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H) , 2,80 (dd, J = 7, 6, 5, 1 Hz, 1H) , 2,40 (dd, J = 3 ,2, 12,51 Hz, 1H) , 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,30 (m, 3H) , 1,10 (m, 2H) , 0,85 (m, 6H) ; EM, m/z (intensidade relativa): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. 104
Exemplo de referência 12: Síntese de ácido (35,5S)-3-Aminometil-5-metil- heptanóico
Exemplo de referência 12 (S)-2,6-Dimetil-oct-2-eno 127
Adicionou-se brometo de (R)-(-)-citronelilo (49,1 g, 224,2 mmol) gota a gota a uma solução de LAH 1,0 M em THF (336 ml, 336 mmol) a 0°C durante um periodo de tempo de 45 minutos. Continuou-se com a agitação durante 4 horas adicionais a 0°C. Interrompeu-se lentamente a reacção com 105 uma solução saturada de cloreto de amónio e depois adicionou-se éter (100 ml) . Filtrou-se a suspensão de cor branca resultante e secou-se o produto da filtragem sobre MgS04. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para proporcionar 26,2 g; 83% de 127 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 180 [M-IH+CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%] . Ácido (S)-4-metil-hexanóico 128
Usou-se um procedimento similar para preparar o composto 120 para proporcionar 15, 9 g de 128 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-IH+CH3CN, 7 0%] . (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxanolidin-2-ona 129
Usou-se um procedimento similar para preparar (4R,5S) — 4-metil-3-((S)-4- metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 para proporcionar 35,0 g de (4R,5S)- 4-metil-3-((S)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 129 bruta em forma de óleo. Usou-se na fase seguinte sem purificação adicional. EM, m/z (intensidade relativa): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+IH+CH3CN, 20%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-heptanóico 130
Usou-se um procedimento similar ao usado para preparar o éster terc- butilico do ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)- 106 4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3- carbonilo)-octanóico 122 para proporcionar 4,6 g, 25,4% de 130 em forma de sólido de cor branca. EM, m/z (intensidade relativa): 348 [M-C (CH3) 3+1H, 100%] , 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-heptanóico 131
Usou-se um procedimento similar ao usado para preparar o éster terc- butilico do ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-octanóico 123 para proporcionar 1,2 g, 52,1% de 131 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 175 [M-C (CH3) 3+lH, 100%], 173 [M-C (CH3) 3-lH, 100%], 216 [M-C (CH3) 3+lH +CH3CN, 95%]. Éster terc-butilico do ácido (35,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- heptanóico 132
Seguiu-se um procedimento similar ao usado para a preparação do éster terc- butilico do ácido (3S,5R)-5- metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-octanóico 104 para proporcionar 2,1 g de 132 em forma de óleo. Usou-se o produto na fase seguinte sem purificação adicional. MS, m/z (intensidade relativa): 329 [M-C(CH3) 3 + lH, 85%], 370 [M- C(CH3)3 + 1H +CH3CN, 65%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-heptanóico 133
Seguiu-se um procedimento similar ao usado para a preparação do éster terc- butilico do ácido (3S,SR)-3- 107 azidometil-5-metil-octanóico 105 para proporcionar 0,76 g, 54,0% de 133 em forma de óleo. EM, m/z (intensidade relativa): 198 [M-C(CH3) 3-lH, 100%]. Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico 134
Usou-se um procedimento similar ao usado para o éster terc- butilico do ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanóico 126 para proporcionar 0,62 g de 134 em forma de óleo. Usou-se o produto na fase seguinte sem purificação adicional. EM, m/z (intensidade relativa): 230 [M+1H, 100%], 271 [M+IH+CH3CN, 45%].
Exemplo de referência 12 ácido (35,5S)-3-Aminometil-5-metil-heptanóico
Usou-se um procedimento similar ao usado para o exemplo 11 para proporcionar o ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanóico (0,3 g, 65,1 %) em forma de sólido de cor branca. ΧΗ RMN (CD3OD) δ 2,80 - 3, 00 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 2,20 (dd, J= 8,2, 7,1 Hz, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,30 -1,50 (m, 3H) , 1, 00 - 1,20 (m, 2H) , 0,9 (m, 6H) ; EM, m/z (intensidade relativa): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%], EM, m/z (intensidade relativa): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H +CH3CN, 20%]. 108
Exemplo de referência 13: Síntese de cloridrato do ácido (3S,5R)-3- Aminometil-5-metil- nonanóico
EtMgCÍ,CiiCí2>UCI C*03> H7SO4, H5O
Brometo de (S)- citronefiio ...........................—...................' «» 135
IDA, ΗΟΎΥ1^ CH2CI2 XOjiBu ΤίΟ-γγ^ X02tB« UI 135
Pfe* 137
NaN3, PMSO 14Ô O^tBu 142
Pd/C, ÍU «woqrp -...........^HC1·........... 143
Exemplo de referência 13 Ácido (R)-4-metil-octanóico 136
Combinaram-se cloreto de litio (0,39 g, 9,12 mmol) e cloreto de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) em 45 ml de THF à temperatura ambiente, tendo-se agitado durante 15 minutos, e depois arrefeceu-se até 0°C, altura em que se adicionou brometo de etilmagnésio (solução 1 M em THF, 45 ml, 45 mmol). Adicionou-se gota a gota brometo de (S)-citronelilo (5,0 g, 22,8 mmol) e deixou-se aquecer lentamente a solução até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. 109
Interrompeu-se a reacção mediante a adição cuidadosa de NH4C1 (aq) sat., e agitou-se com Et20 e NH4C1 (aq) sat., durante 30 minutos. Separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se. Usou-se o produto bruto sem purificação. A uma solução de alceno 135 (3,8 g, 22,8 mmol) em 50 ml de acetona a 0°C adicionou-se reagente de Jones (2.7 M em H2S04 (aq) , 40 ml, 108 mmol) e deixou-se aquecer
lentamente a solução até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. Repartiu-se a mistura entre Et20 e H20, separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) , e concentrou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia flash (8:1 hexanos:EtOAc) para proporcionar 2,14 g (59%) do ácido 136 em forma de óleo incolor: EMBR: mlz 156,9 (M+) ; 1H RMN (CDCI3) : δ 2,33 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H) , 1,43 (m, 2H) , 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Preparou-se o reagente de Jones em forma de solução 2,7 M combinando-se 26,7g de CrCç com 23 ml de H2S04, e diluindo-se até 100 ml com H20. (4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil- axazolidin-2-ona 137
Ao ácido 136 (2,14 g, 13,5 mmol) em 25 ml de CH2C12 a 0°C foram adicionadas 3 gotas de DMF, de cloreto de oxalilo (1,42 ml, 16,2 mmol) que resultou numa libertação intensa de gás. Aqueceu-se a solução directamente até à temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos e concentrou-se. Entretanto, a uma solução da oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) em 40 ml de THF a - 78°C adicionou-se gota a gota n-butil litio (solução 1,6 M em hexanos, 9,3 ml, 14,9 mmol). 110
Agitou-se a mistura durante 10 minutos, e depois adicionou-se gota a gota cloreto de ácido em 10 ml de THF. Agitou-se a reacção 30 minutos a - 78°C, depois aqueceu-se directamente até à temperatura ambiente e interrompeu-se com NH4C1 sat. Repartiu-se a mistura entre Et2<0 e NH4C1 sat. (aq), separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica (MgS04) e concentrou-se para proporcionar 3,2 g da oxazolidinona 137 em forma de óleo incolor. EMBR: m/z 318.2 (M+) ; ; ΧΗ RMN (CDCI3) : δ 7,34 (m, 5H) , 5, 64 (d, J = 7,3 Hz 1H) , 4,73 (quint, J = 6,8 Hz , 1H), 2 , 96 (m , 1H) , 2,86 (m 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,47 (m, 2H), 1, 26 (m, 5H) , 1,13 (m 1H), 0,88 (m, 9H). Usou-se o produto bruto sem purificação. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-nonanóico 138 A uma solução de diisopropilamina (1,8 ml, 12,6 inmol) em 30 ml de THF a - 78°C adicionou-se n-butil lítio (solução 1,6 M em hexanos, 7,6 ml, 12.1 mmol) , e agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois adicionou-se, gota a gota, oxazolidinona 137 (3.2 g, 10,1 mmol) em 10 ml de THF. Agitou-se a solução durante 30 minutos, adicionou-se rapidamente bromoacetato de t-butilo (1,8 ml,12,1 mmol) gota a gota a -50°C, e deixou-se aquecer lentamente a mistura até 10°C durante 3 horas. Repartiu-se a mistura entre Et20 e NH4C1 (aq) sat., separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica (MgSCq) , e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash (16:1 a 8:1 hexanos:EtOAc) para proporcionar 2,65 g (61%) do éster 138 em forma de sólido cristalino incolor, p. de f. = 84 -86°C. [a] D23 +17,1 (c = 1,00, CHC13) ; ΧΗ RMN (CDC13) : δ 7,34 111 (m, 5H) , 5, 62 (d, J = 7,3 ! Hz, 1H), 4,73 (quint, 11 07 co Hz, 1H) , 4, 29 (m, 1H), 2, , 67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, . 1H), 2 ,40 (dd , J : = 5, 1,1 6,4 Hz, 1H) , 1,6 9 (m, 1H), 1,38 (s , 9H), 1 ,28 (m, 7H) , 1 , 08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); 13C RMN ' (CDCI3) 1 δ 176 ,45, 17 1,22, 152, 71, 133, r 64, 128,8 S 6, 125, 86, 80, 83, 78, 87, 55,: 33, 40,02, 38 ,21, 37,59, 36 ,31, 30, 86, 29, 29, 28, 22, 23, 14, 20,41 , 14,36, , 14,26, Anal, 1 Ealcd para C25H37NO5 : C, 69,58; H, 8, 64; N , 3,25, Encontrado : C, 69, 37; H, 8, 68 ; N, 3, 05. 4-Éster terc-butilico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-hexil)-succínico 139 A uma solução do éster 138 (2,65 g, 6,14 mmol) em 20 ml de THF a 0°C adicionou-se a solução previamente arrefecida (0°C) de LiOH monohidrato (1,0 g, 23,8 mmol) e peróxido de hidrogénio (solução aquosa a 30 % em peso, 5,0 ml) em 10 ml de H2O. Agitou-se vigorosamente a mistura durante 90 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 90 minutos. Interrompeu-se a reacção a 0°C mediante a adição de 100 ml de NaHSCç (aq) a 10%, e depois extraiu-se com Et2<0. Separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Usou-se o ácido bruto 139 sem purificação. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-nananóico 140 A uma solução do ácido bruto 139 (6,14 mmol) em 30 ml de THF a 0°C adicionou-se complexo borano-dimetil sulfureto (solução 2,0 M em THF, 4,6 ml, 9,2 mmol), e deixou-se 112 aquecer lentamente a mistura até à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se BH3-DMS até que ficasse totalmente consumido (aproximadamente 5 ml). Interrompeu-se a reacção mediante a adição de MeOH e depois repartiu-se entre Et20 e NaHCCg (aq) . sat. Separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para proporcionar o álcool 140. EMBR: m/z 226, 1; 1H NMR (CDC1: 3) : δ 3,63 (dd , J =11,0, , 4 ,2 Hz, 1H) , 3, 42 (dd, J = 11,0, 6, 8 Hz, 1H) , 2,30 (dd, J = 14, 9, . 7, 6 Hz, 1H) , 2,20 (dd, J ‘ = 14,9, 5,6 Hz, 1H) , 2, 03 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,24 (m, , 6H) , 1,02 (m, 2H) , 0, 85 (m, 6H) .
Usou-se o produto bruto sem purificação. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloxiimetil)-nonanóico 141
Ao álcool 140 (6,14 mmol) em 30 ml de CH2CI2 a 0°C adicionou-se DMAP (0,1 g) , cloreto de p-toluenossulfonilo (1,37 g, 7,2 mmol), e depois adicionou-se rapidamente trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) gota a gota. Depois da adição, aqueceu-se imediatamente a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite, e não se prosseguiu até à conclusão. Repartiu-se a mistura entre
Et20 e HC1 1 N (aq) , separaram- se as fases, e lavou-se a fase orgânica com NaHCOs (aq) sat., secou-se (MgS04) e concentrou-se para proporcionar tosilato 141. Usou-se 0 produto sem purificação adicional. Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-nonanóico 142 113
Seguiu-se um procedimento similar ao usado para a preparação do éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanóico 105 para proporcionar a azida 142 em forma de óleo incolor. EMBR: m/z 200.1; XH RMN (CDCI3) : δ 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H) , 3,19 (dd, J = 12,2, 5, 9 Hz, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Exemplo de referência 13 cloridrato do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5- metil-nonanóico
Hidrogenou-se a azida 142 (1,0 g) na presença de 20%
de Pd/C, EtOH, a 45 psi (310,26 Kpa) de H2 durante 15 horas para proporcionar o amino éster bruto 143 que se concentrou e usou sem purificação. Ao amino éster 143 adicionaram-se 6 ml de HC1 6 N (aq) e aqueceu-se a mistura até ao refluxo durante 90 minutos, arrefeceu-se, e concentrou-se. A recristalização em EtOAc:hexanos proporcionou 0,38 g (45% de azida) de cloridrato do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil- nonanóico em forma de sólido cristalino incolor (sal HC1) , e também se obteve uma segunda recolha de 82 mg (10% de azida). p. de f. = 146 - 156°C. EMBR: m/z 200,1 (M+); RMN (CDC13) : δ 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1 H) , 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 1H) , 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,08 (m, 1H) , 1,31 (m, 1H) , 1,09 (m, 7H0 0, 92 (m, 1H) , 0,68 (m, 6H) , Anal. Calcd para C11H24NO2CI: C, 55,57; H, 10,17; N, 5,89, Encontrado: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86. 114
Exemplo de referência 14: Síntese do ácido (3S, 5S)-3
Aminometil-5- metil-nonanóico
EtMgCI, CuCU, LiCI brometo de {R)~citronelito-—-- 145
CrQ3, H2SQ4,H^0 144 O LiOH, H202, "COjtBu LDA, HOXCT - BiciyOyBa nl·.' * THF, -78 “C pjj- ' 14«
Ph' * C02tBu 147 146
BH3SM2fTHF
TsCl, Et3N, DMAP, COjtBu
HO'VY^^ CH2CI2__ TsO x02tBu 149 150 co2h 2 152
Exemplo 14
Preparou o ácido (S) 145 a partir de brometo de (R) -citronelilo de acordo com o procedimento anteriormente indicado para o ácido (R)-4- metil-octanóico 136. O rendimento era comparável e o espectro 1H RMN era idêntico ao do enantiómero ácido (R). EMBR: m/z 158,9 (M+l).
Preparou a Oxazolidinona 146 a partir do ácido 145 tal como anteriormente descrito para (4R, 5S)-4-metil-3- ( (R) 4-metilooctanoil)-5-fenil- oxazolidin-2-ona 137. EMBR: m/z 290.1 (M-2 7); RMN (CDC13) : δ 7,38 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 5, 64 (d, J = = 7,1 Hz, 1H) , 4,74 (quint , J = 6,8 Hz, 1H) , 2, 92 (m, 2H) , 1,71 (m, 1H) , 1,42 (m, 7H) , 1,18 (m, X \—1 0,88 (m, 9H) . 115
Preparou-se o éster t-butílico 147 a partir da oxazolidinona 146 tal como anteriormente descrito para o composto 138. EMBR: m/z 348,1 (M— 83) .
Preparou-se o álcool 149 a partir do éster t-butílico 147 tal como anteriormente descrito para o Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-3- hidroximetil-5-metilononanóico 140. EMBR: m/z 156,9 (M-100) ; XH RMN (CDC13) : δ 3,60 (dd, J = 11 ,0,4,6 Hz, 1H) , 3,45 (dd, J = 11,0,6,8 Hz, 1H) 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,17-1,38 (m, (m, 1H), 0, . 84 (m, 6H) .
Exemplo de referência 14: ácido (3S, 55)-3-Aminometil-5- metil-nonanóico
Obteve-se ácido (3 S, 5 S)-3-Aminometil-5-metil- nonanóico a partir de 149, tal como anteriormente descrito para o cloridrato do ácido (3S,5R)-3- aminometil-5-metil-nonanóico. O sal de HC1 assim obtido foi purificado mediante cromatografia de troca iónica sobre Dowex 50WX8 malha 50 - 100, resina H-Form, usando NH4OH a 10% como eluente para proporcionar a base livre. Lavou-se duas vezes o sólido ceroso com Et2<3 e secou-se para proporcionar um sólido amorfo de cor branca, p. de f. 144 - 146°C. EMBR: m/z 172,0 (M-28); XH RMN (CDC13) : δ 2,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) , 1,25 (m, 1H) , 1,12 (m, 6H) , 0,96 (m, 2H) , 0,66 (m, 6H) . 116
Exemplo de referência 15: Síntese do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil- decanóico 116 nJYMgCJ, CuCI2, LiCl fefofneto de (Sj-tííroneiíio
Cr03, H2S04, H20 THF, OeC atè t a 153
HO UOH, H202, X02tBu w , —* 'Vin .n.. THF, LDA,
H02Cs<&» Ph* ’ Li Cl, EtjN, Me3COCl, THF 154 iM. Atvw 157
Ph' ’ "C02tBu THF,-78 "C atè 11 Ph' * 156 155
HO
Jbh3sm2,thf iVVW S:o,tBu
TsCI, Et3N, dmap, CH2C12__ TsO 158
NaN-j, DMSO, 5Q°c ^ —" X02tBu 160 C02h
3N HCI 50 »C 5% Pd/C, THF, H2
Exemplo 15 (R)-2,6-Dimetiloundec-2-eno 153
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação de (S)—2,6— dimetil-non-2-eno 119 para proporcionar 153 em forma de óleo incolor (20,16 g, 98-5) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,10 - 5,06 (m, 1H) , 2,10 - 1,89 (m, 2H) , 1,66 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,34 - 1,23 (m, 4H) , 1,15 - 1,06 (m, 2H) , 0,88 - 0,81 (m, 11H) . 117 Ácido (R)-4-metilononanóico 154
Dissolveu-se (R)-2,6-Dimetiloundec-2-eno 153 (10,03 g, 55, 03 mmol) em acetona (270 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones (CrCb/t^SCU) (2,7 M, 120 ml), e deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente durante 18 horas. Deitou-se a reacção sobre água/Na2S04 (200 ml) , e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (4 x 100 ml). Secaram-se as fases orgânicas sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo para proporcionarem um óleo. Dissolveu-se o óleo bruto em CH2CI2 (400 ml) e arrefeceu-se até -7 8 °C. Borbulhou-se ozono na reacção até se obter uma cor azul para se eliminarem os vestígios da impureza (6E) (3S) — 3,7-dimetiloocta-l,6-dieno. Adicionou-se dimetilsulfureto (5 ml) , e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente e cromatografou-se o material bruto sobre sílica, eluindo-se com 20% de EtOAc/hex para proporcionar o óleo. Dissolveu-se o óleo em éter (100 ml) e extraiu-se com NaOH a 10% (2 3 25 ml) . Combinaram-se as fases aquosas e extraíram-se com éter (50 ml). Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e acidificou-se com HC1. Extraiu-se a fase ácida com EtOAc (3 x 100 ml), e secaram-se os extractos combinados sobre MgSCh, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo para proporcionar 154 em forma de óleo (6,86 g, 54%). 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,40 - 2,25 (m, 4H) , 1,70 - 1, 62 (m, 2H) , 1,47 - 1,11 (m, 8H) , 0,87 - 0, 84 (m, 6H)/ [a]D = -11,4 (cl em CHC1)3. 118 (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 155
Dissolveu-se o composto 154 (6,504 g, 37,76 mmol) em THF (95 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se, gota a gota, trietilamina (19,74 ml), 141,6 mmol), e depois adicionou-se, gota a gota, cloreto de trimetilacetilo (6,98 ml, 56,64 mmol). Agitou-se a suspensão de cor branca espessa a 0°C durante 90 minutos. Foram adicionados LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metil-5-fenil-l,3- oxazolidin-2-ona (6,824 g, 38,51 mmol), e THF (70 ml), e aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente. Os sólidos foram recolhidos em EtOAc, removidos por filtração, e lavados abundantemente com EtOAc. Lavou-se o produto da filtragem com água (2 x 50 ml), e salmoura. Secaram-se os extractos orgânicos sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo. Cromatografou-se o material bruto sobre silica, eluindo-se com 10% EtOAc/hexanos para proporcionar 155 em forma de óleo (10, 974 g, 88%) . XH RMN (4 00 MHz , CDC1 3) δ 7,44 - 7,35 (m, 3H) , 7,31 - 7,26 (m, 2H) , 5, 66 (d, J = 7, 33 Hz, 1H) , 4,76 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 3, 04 - 2, 96 (m, 1H) , 2, 93 - 2,86 (m, 1H) , 1 ,74 - 1, 66 (m, 1H) , 1,52 - 1, 47 (m, 1H) , 1,46 - 1, 36 (m, 2H) , 1,27 - 1, 16 (m, 2H) , 0, 92 - 0,87 (m, 8H) ; [a] D =+34,1 (cl em CHC13) . Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-decanóico 156
Seguiu-se um procedimento similar ao usado para a preparação do Éster terc-butilico do ácido (3S,SS)-5-metil- 119 3- ((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil- oxazolidina-3-carbonilo)- octanóico 122 para proporcionar Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-5-metil-3- ((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil- oxazolidina-3-carbonilo)- decanóico 156 em forma de óleo (0, 668 g, 90%). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,41 - 7,28 (m, 5H) , 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H) , 4,74 (quin, J = 6,84 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H) , 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H) , 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, 1H) , 1,68 (quin, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,50 - 1,32 (m, 10H) , 1,28 - 1,21 (m, 1H) , 1,15 - 1,08 (m, 1H) , 0, 90 - 0, 86 (m, 9H) ; EM (APCI) m/z 348 (M+-97, 100%); [a] D =+18,8 (cl em CHC13) . 4- Éster terc-butilico do ácido (S)-2-((R)-2-metil-heptil)-succínico 157
Dissolveu-se o composto 156 (5,608 b, 12,59 mmol) em THF/H20 (60 ml/14 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Combinaram-se LiOH (IN, 18,89 ml) e H202 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol), que depois se adicionaram à reacção, gota a gota, mantendo-se a uma temperatura < 5°C. Agitou-se a reacção a 0°C durante 4 horas, e interrompeu-se com Na2S03 (6,3 g) e NaHS03 (3,4 g) em 50 ml de H20 adicionada gota a gota. Agitou-se a reacção durante 15 minutos, e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 x 100 ml) , e secaram-se os extractos combinados sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo para proporcionar um óleo. Dissolveu-se o material bruto em EtOAc (10 ml) e adicionou-se gota a gota a heptano (250 ml) . Agitou-se a suspensão durante 20 minutos, e filtraram-se e lavaram-se os sólidos com heptano. Lavou-se o produto da filtragem com 60°C H20 (100 ml), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e 120 evaporou-se em evaporador rotativo para proporcionar 157 em forma de óleo (3.52 g) . Usou-se o material directamente na fase seguinte. Éster terc-butilico do (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-decanóico 158
Dissolveu-se o composto 157 (3,52 g, 12,3 mmol) em THF anidro (123 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se gota a gota complexo Borano dimetilsulfureto (10 M, 3.69 ml), e depois aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora, arrefeceu-se a reacção até 0°C, e interrompeu-se com MeOH (20 ml) adicionando gota a gota. Agitou-se a reacção durante 18 horas, e removeu-se o solvente por evaporação em evaporador rotativo.
Cromatografou-se o material bruto sobre silica, eluindo-se com 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 158 (2,28 g, 68%) em forma de óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,65 -3,59 (m, 1H) , 3,43 (dd, <7=11,1, 6, 96 Hz, 1H) , 2,31 (dd, J = 14,9, 7,57 Hz, 1H) , 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, 1H) , 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,07 - 1,13 (m, 1H) , 1,03 - 0, 96 (m, 1H) , 0,86 - 0,84 (m, 6H)/ EM (APCI) m/z 216 (M+-56, 100%). Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- decanóico 159
Dissolveu-se o composto 158 (2,27 g, 8,33 mmol) em CH2CI2 (30 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Foram adicionados cloreto de tosilo (1,91 g, 10,0 mmol) e DMAP em quantidade catalitica, a que se seguiu a adição, gota a gota, de 121 trietilamina (2,55 ml, 18,33 mmol). Em seguida agitou-se a reacção a 0°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação em evaporador rotativo (remoção sob pressão reduzida), e lavou-se e filtrou-se o material bruto com EtOAc. Lavaram-se os sólidos com EtOAc, e lavou-se o produto da filtragem com HC1 0,5N (20 ml), salmoura (30 ml) . Secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo. Cromatografou-se o óleo sobre silica, eluindo-se com um gradiente de 5% de EtOAc/hexanos a 10% EtOAc/hexanos para proporcionar 159 (3,399 g, 96%) em forma de óleo. ^ rmn (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J = 8,30
Hz, 2H) , 7,31 (d r J = 8 , 30 Hz, 2H) , 3, 99 (dd, J = 9 , 65 3,54 Hz, 1H) , 3, 8 9 (dd, J = = 9, ,52,5,37 Hz, 1H) , 2,42 (s 3H) , 2,28 (dd, J = 14,7, 6,23 Hz , 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H) 2,10 (dd, J = 14, 9 , 6, 35 Hz, 1H) , 1,38 (s, 9H), 1,31 - 1,1 (m, 3H) , 1,08 - 0 r 81 (m, 2H) , 0, 79-0 ,76 (m, 6H); [a]D = 10,1 (cl em CHC13) . Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-decanóico 160
Combinou-se o composto 159 (3,01 g, 7,05 mmol) com azida de sódio (1,26 g, 19,40 mmol) e DMSO (12 ml) e aqueceu-se até 60°C durante 3 horas. Adicionou-se EtOAc (100 ml) à reacção e filtrou-se. Lavaram-se os sólidos com EtOAc (20 ml), e evaporou-se o produto da filtragem. Cromatografou-se o material bruto sobre silica, eluindo-se com 5% EtOAc/hexanos para proporcionar 160 em forma de óleo (1,86 g, 89%) . 122 Éster terc-butilico do ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanóico 161
Agitou-se uma solução do composto 160 (1,86 g, 6,25 mmol) em THF (50 ml) sobre 5% de Pd/C em hidrogénio e pressão durante 8 horas com três purgas de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o produto da filtragem. Cromatografou-se o material bruto sobre silica, eluindo-se com metanol para proporcionar 161 em forma de óleo (1,21 g, 71%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,70 (dd, J = 12,9, 4,40 Hz, 1H) , 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, 1H), : 2,26 (dd, J = 14 ,5, 6,96, 1H), 2,12 (dd, J = 14,5, 6, 47 Hz, 1H) , 1, 91 (m, 1H) , 1, 91 (m, 1H) , 1,43 (s, 12H) , 1,39 -1,25 (m, 4H) , 1,14 - 1 ,07 (m, 1H), 1, , 03 - - 0, 97 (m, 1H) , 0,86 - 0, 82 (m, 6H) .
Exemplo de referência 15 ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanóico
Aqueceu-se o composto 161 (1,20 g, 4,44 mmol) até 50°C em HC1 3 N (30 ml) durante 4 horas. Evaporou-se o solvente, lavou-se o óleo com tolueno e evaporou-se. Passou-se o material bruto por uma coluna de troca iónica (Dowex 50WX8-100, fortemente ácida) eluindo-se com água, e depois NH4OH 0,5 N. Isolou-se o ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanóico em forma de sólido de cor branca (0,725 g, 75%): p. de f. = 174 - 1750C; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,83 (dd, J = 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 6,59 Hz, 2H) , 1,98 (m, 1H) , 1,28 - 1,20 (m, 1H) , 1,19 - 1,09 (m, 2H) , 0,99 - 0,91 (m, 2H) , 0,66 (m, 123 6Η) ; EM (APCI) m/z 215 (M+, 10%), 174 (M+-41, 100%); [a]D = -5,7 (cl, 025 em H20) .
Exemplo de referência 16: Síntese do ácido (35,55)-3-Aminometil-5-metil- decanóico nfrMgCl, CuCl2, LiCl . THF, OeC ate t a ,CfOj, h2so4. h?o 161 163
Ph' * LiCl, EljN, MejCOCl, THF O LiOH,H202, LDA, 'COjtBu 166
Ph' ‘ VC02tBu THF, -78 “C atétaph' 165 164
BH3SM2, THF
Nxmbu 167
TsCl, EtjN, DMAP, CH2C12___TsO"
NaNj.DMSO, "COjtBu 168 :o2ibu 169
HjN' έο2η 5% Pd/C, THF, H2 3N HC1 XOttBu
50 eC
Exemplo 16 170 (S)-2,6-Dimetil-undec-2-eno 162
Arrefeceu-se uma solução de Cloreto de nPropilmagnésio/éter (2,0 M, 228 ml) até -20°C numa atmosfera de N2. Combinou-se LiCl (3,87 g, 91,25 mmol) com CuCl2 (6,13 g, 45,63 mmol), destilou-se THF (456 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se a solução de Li2CuCl4 com uma cânula ao reagente de Grignard, e agitou- 124 se a solução resultante durante 30 minutos a - 20°C. Dissolveu-se brometo de R-(-)-Citronelilo (50 g, 228,1 mmol) em THF (60 ml) e adicionou-se gota a gota à solução de Grignard. Agitou-se a reacção a 0°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a reacção até -40°C e interrompeu-se com NH4C1 (saturado, 200 ml) adicionado gota a gota. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com éter (3 x 100 ml) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo para proporcionarem um óleo. Cromatografou-se o material bruto sobre silica, eluindo-se com hexanos, para proporcionar 162 em forma de óleo incolor (9,15 g, 22%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,10 - 5,06 (m, 1H) , 2,10 - 1,89 (m, 2H) , 1,66 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,34 - 1,23 (m, 4H) , 1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,88- 0,81 (m, 11H). Ácido (S)-4-Metilononanóico 163
Dissolveu-se o composto 162 (7,97 g, 43.7 mmol) em acetona (214 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones (Cr03/H2S04) (2,7 M, 95 ml), e deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente durante 18 horas. Deitou-se a reacção sobre água/Na2S04 (200 ml) , e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (4 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se em evaporador rotativo para proporcionarem um óleo. Cromatografou-se o óleo bruto sobre silica, eluindo-se com hexanos, para proporcionar 163 em forma de óleo (5,56 g, 74%) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,40 - 2,25 (m, 4H) , 1,70 - 1, 62 (m, 125 2Η), 1,47 - 1,11 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 6H); EM APCI m/z 170,9 (Μ—1, 100%). (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 164
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação do composto 155, à excepção do uso de ácido (S)-4-metilononanóico 163 (5,56 g, 32,27 mmol) como reagente para proporcionar 164 em forma de óleo (10,70 g 100%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,42 - 7,34 (m, 3H) , 7,28 (d, J : 6, 59 Hz, 2H) , 5,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H) , 4,74 (quin, J ^ 6, 78 Hz, 1H) , 2,94 - 2,85 (m, 2H) , 1,73 - 1, 67 (m, 1H) 1,47 - 1, 43 (m, 1H), 1,39 - 1,22 (m, 7H) , 0,90 - 0,84 (m 8H) . Éster terc-butilico do ácido (3S,SS)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-ozo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-decanóico 165
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação do composto 156 para proporcionar 165 em forma de sólido (4,25 g, 61%). EM (APCI) m/z 446 (M++l, 10%), 390 (M+ -5 5, 100%, -tBu) . 4-Éster terc-butilico do ácido (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-succinico 166
Usou-se um procedimento similar ao usado para o composto 157, à excepção do uso do éster 165 (8,42 g, 18,89 mmol) como reagente para proporcionar 166 em forma de óleo (5.81 126 g) . Usou-se o material directamente na fase seguinte. EM (APCI) m/z 285 (M-l, 100%). Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-decanóico 167
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação do composto 158, à excepção do uso de 4-Éster terc-butilico do ácido (S)-2-( (S)-2- metil-heptil)-succinico 166 (5,78 g, 20,18 mmol) como reagente para
proporcionar 167 em forma de óleo (4.18 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 3, 64-3,58 (m, 1 H), 3,84-3,42 (m, 1 H) 2,28 - 2,20 (m, 1H) , 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,43 (s r 9H) 1,26 - 1,18 (m, 8H) , 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,87 - 0, 83 (m 6H); EM (APCI) m/z 217 (M+-55, 50%, -tBu). Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)- decanóico 168
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação do composto 159, à excepção do uso do éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-decanóico 167 (4,164 g, 15,29 mmol) como reagente para
proporcionar 168 em forma de óleo (4,17 g, 64%) . 1H RMN (400 MHz , CDCl .3) δ 7,75 (d, J = 8 ,30 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H) , 3, 97 (dd, J = 9, 52, 4,15 Hz , 1H), 3,90 (dd, J = 9, 52, 5, 13 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2, 28, 2,19-2, . 13 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) , 1,27 -1,01 (m, 11H) , 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H) , 0,76 (d, J = 6, 35 Hz, 3H) • 127 Éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-decanóico 169
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação do composto 160, à excepção do uso do éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-5-metil- 3-(tolueno-4- sulfoniloximetil)-decanóico 168 (4,155 g, 9,74 mmol) como reagente para proporcionar 169 em forma de óleo (2,77 g, 96%). Em (APCI) m/z 270 (M+-27, 30%, -N2) , 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2) . Éster terc-butilico do ácido Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-decanóico 170
Usou-se um procedimento similar ao usado para a preparação do composto 161, à excepção do uso do éster terc-butilico do ácido (3S,5S)-3- Azidometil-5-metil- decanóico 169 (2,50 g, 8,405 mmol) como reagente para proporcionar 170 em forma de óleo (1,648 g, 72%). Em (APCI) m/z 272 (M++1, 100%) .
Exemplo de referência 16 Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-decanóico
Usou-se um procedimento similar ao usado para o exemplo 15, à excepção do uso de terc-butilo (3S,5S)-3-(aminometil)-5-metildecanoato 170 (1,6 g, 6,00 mmol) como reagente para proporcionar Exemplo 16 em forma de sólido de cor branca (72%). Em (APCI) m/z 272 (M++l, 100%). p. de f. = 174 - 175 °C; XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, 1H) , 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 3,17 Hz, 1H) , 2,19 (dd, J = 15, 6, 8,80 Hz, 128 1H) , 2,08 - 2,04 (m, 1H) , 1,53 (m, 1H) , 1,38 - 1,27 (m, 7H) , 1,78 - 1,03 (m, 2H) , 0, 90 - 0,86 (m, 6H) , 0, 66 (m,
6Η) ; EM (APCI) m/z 216 (M++l,100%), 214 (M-l, 100%); [a]D =+21,4 (cl em MeOH).
Exemplo de referência 17: Síntese do ácido (3R,4R)3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanóico
181 182
ISO
129
Exemplo de Referência 17 (S)-2-Benzil-3-metil-butan-l-ol 172
Ref. JACS 1997/119:6510. Amida 171.
Procedimento em grande escala para a síntese do éster (S)-2-benzil-3-metil- butílico do ácido acético 173 a partir de 171
Adicionou-se n-butil litio (10 M em hexano, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 equiv.) a uma solução de diisopropilamina (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 equiv.) em THF (600 ml), a - 78°C. Agitou-se a solução resultante durante 10 minutos, aqueceu-se até 0°C e manteve-se a essa temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se complexo Borano-amoníaco (31,65 g, 1,025 mmol, e 4,0 equiv) de uma só vez, e agitou-se a suspensão a 0°C durante 15 minutos, e a 23°C durante 15 minutos, e depois arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se uma solução da amida 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 equiv.) em THF ao hidreto frio mediante uma cânula durante 3 minutos. Agitou-se a reacção a 23°C durante a noite e depois arrefeceu-se até 0°C. Interrompeu-se o excesso de hidreto mediante a adição lenta de HC1 3 N (700 ml) .
Diluiu-se a mistura de reacção com mais HC1 aquoso (3 N, 200 ml) , e salmoura e depois extraiu-se com éter (4 x 15 ml). Concentrou-se a solução em éter até um volume reduzido, adicionaram-se 200 ml de NaOH 2 N, e agitou-se a mistura a 23°C durante 2,5 horas. Adicionou-se mais éter e separaram-se as fases. Saturou-se a fase aquosa com sal e extraiu-se com éter (3 x 200 ml) . Lavou-se o extracto 130 orgânico combinado com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Submeteu-se o residuo a cromatografia flash (Pet. éter-25% éter -TEA) para proporcionar o álcool 172, 50 g. RMN (CDC13) δ 7,35 - 7,16 (m, 5H, C6H5) , 3,55 (app, t, 2H, -CH20H, 2,71 (dd, 1H, ArCff2CH-), 2,52 (dd, 1H, ArCff2CH), 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) e 0,96 (d, 3H, CH3) .
Guardou-se uma amostra de 3,3 g para caracterização e acetilou-se imediatamente o resto (trietilamina 50 ml, DMAP 4,6 g, anidrido de ácido acético 32 ml) durante a noite à temperatura ambiente. O reprocessamento mediante cromatografia sobre gel de silica eluida com éter de petróleo e depois com 10% de éter de petróleo proporcionou 62 g de 173. RMN (CDC13) δ 7,30-7,14 (m, 5H, C6H5) , 3,98 (m, 2H, -CH20Ac) , 2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-) , 2,51 (dd, 1H,
ArCH2CH) , 1,99 (s, 3H, CH3C=0) , 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) e CH (Me) 2) , 0,97 (d, 3H, C H3) e 0,95 (d, 3H, C H3) . Ácido (S)-Acetoximetil-4-metil-pentanóico 174 e (S)-4-Isopropi1-dihidro-furan-2-ona 175
Dissolveu-se o acetato 173 (15 g, 68,18 mmol) em CH3CN (150 ml), tetracloreto de carbono (150 ml) e água de qualidade HPLC (300 ml) e agitou-se. Adicionou-se periodato de sódio (262,50 g, 1220 mmol) e depois cloreto de ruténio (650 mg, 3,136 mmol). Depois da agitação durante a noite diluiu-se com éter e água e filtrou-se através de um leito de Celite. Separou-se a parte orgânica e depois extraiu-se a fase aquosa com éter. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio evaporou-se o solvente. Adicionou-se carbonato de potássio (42 g) ao residuo e aqueceu-se em refluxo durante 131 a noite em metanol (250 ml) e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois da evaporação, adicionou-se água para dissolver 0 sólido, e adicionou-se HC1 concentrado para se chegar ao PH 2. Adicionou-se clorofórmio e extraiu-se durante a noite. Separou-se a fase orgânica, e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados, evaporaram-se e purificou-se o produto sobre uma coluna de gel de silica e eluiu-se o composto com éter a 20% em cloreto de metileno. Controlaram-se as fracções mediante tlc, e detectaram-se as manchas com solução I2/KI. Combinaram-se as fracções para proporcionarem 4,6 g de lactona 175. RMN (CDCI3) δ 4,38 (dd, 1H, CHaHbO), 3,93 (app, t, 1H, CHaHbO) , 2,54 (dd, 1H, CHcHd C=0) , 2,23 (m, 2H, CHCH (Me) e CHcHd C=0) , 1,60 (m, 1 H, CH(Me)2), 0,92 (d, 3H, CH3) e 0,85 (d, 3H, CH3) . (3R,4R)-3-Benzil-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona 176
Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de litio (solução 1,0 M em THF, 92 ml, 92 mmol) em 3-5 minutos a uma solução de (S)-β-(2-propil)-γ-butirolactona 175 (11,68 g, 91,25 mmol) em THF seco, 100 ml a - 78°C em atmosfera de árgon. Agitou-se durante lhe adicionou-se rapidamente uma solução de iodeto de benzilo (21,87 g, 100,37 mmol) em THF seco. Continuou-se a agitação durante 1,5 horas e interrompeu-se a - 78°C mediante a adição de uma solução de salmoura seguida de acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e depois a fase aquosa foi extraida com éter. A cromatografia eluida primeiramente sobre gel de silica com 5% de cloreto de metileno em éter de petróleo, e finalmente 132 com 10% de éter de petróleo, proporcionou o composto 11,6 g, 58%. RMN (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5) , 4,02 (app, t, 1H, CHaHbO) , 3,87 (dd, 1H, CHaHbO) , 2,98 (d, 2H, ArCff2) , 2,57 (c, 1H, BnCHC=0) , 2,05 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1/55 (m, 1H, CH (Me) 2) , 0,81 (d, 3H, C H3) e 0,72 (d, 3H, C H3) . Éster etílico do ácido (2R,3R)-2-Benzil-3-bromometil-4-metil-pentanóico 177
Dissolveu-se a lactona 176 (6,5 g, 29,8 mmol) em etanol abs. (80 ml) e arrefeceu-se em banho de gelo. Borbulhou-se HBr anidro através da solução durante 1 hora e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite, enquanto se mantinha a reacção em atmosfera seca. Deitou-se sobre a mistura arrefecida com gelo de éter de petróleo e salmoura. Separou-se a fase orgânica, e depois extraiu-se a aquosa com éter de petróleo. Lavou-se repetidamente a solução orgânica combinada com água fria e secou-se. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar o composto bruto 7,0 g. RMN (CDCI3) δ 7,27 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH3CH20) , 3,70 (dd, 1H, CHaHbBr) , 3,55 (dd, 1H, CHaHbBr) , 2,97 (m, 2H, ArCH2) , 2,83 (c, 1H, BnCHC=0) , 2,11 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,97 (m, 1H, CH (Me) 2) , 1,10 (t, 3H, CH3CH20) , 0, 96 (d, 3H, C H3) e 0,93 (d, 3H, CH3) . Éster etílico do ácido (2R,3R)-2-Benzil-3,4-dimetil- pentanóico 178
Hidrogenou-se éster de bromo 177 (7,25 g, cerca de 80% de pureza), em etanol (100 ml) contendo trietilamina (3.2 ml) durante a noite na presença de 20% de Pd/C (1,0 133 g). Filtrou-se através de um leito de Celite, e lavou-se o bolo com etanol. Evaporou-se o solvente, e recolheu-se o residuo de éter, e em seguida separou-se o sólido (EtsN.HCl). 0 sólido foi removido mediante filtração. Concentrou-se o produto da filtragem, e repetiu-se o procedimento para se eliminar todo o sal cloridrato.
Cromatografou-se 0 produto sobre uma coluna de gel de silica, coluna que se eluiu com éter de petróleo para proporcionar 0 composto desej ado sem bromo 3,35 g. RMN (CDCI3) δ 7,21 (m, 5H, C 6JÍ5), 3,95 (m, 2H, CH3Cfí20) , 2,85 (m, 2H, ArC H2r 2, 64 (c, 1H, BnCAC=0), 1,85 (m, 1H, CHCH (Me) 2, 1, 62 (m, 1H, Cff(Me)2), 1,05 (t, 3H, CH3CH20) , 0,95 (d, 3H, CH3) 0,84 (d, 3H, CH3) e 0,82 (d, 3H, Cff3) , EM proporcionou 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1), e outros a 203. Depois da eluição com éter, proporcionou a lactona (2,25 g) transferida do passo anterior. Éster (2R,3R)-2-benzil-3,4-dimetil-pentilico do ácido acético 179
Dissolveu-se o éster etílico 178 (3,20 g, 12,85 mmol) em éter anidro e arrefeceu-se num banho de gelo em atmosfera inerte. Adicionou-se hidreto de litio e alumínio (500 mg, 13,15 mmol), e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante a noite. Destruiu-se o excesso de LAH mediante a adição cuidadosa de acetato de etilo enquanto se agitava a reacção em banho de gelo. Adicionou-se sulfato de sódio saturado com cuidado para coagular a alumina que se separou à temperatura ambiente em forma de um precipitado de cor branca. Diluiu-se a mistura de reacção com cloreto de metileno, e adicionou-se sulfato de sódio anidro para 134 secar a mistura. Depois da filtração, concentrou-se a solução para que proporcionasse um óleo 3,0 g.
Dissolveu-se o material (3,0 g) em diclorometano (30 ml) e adicionaram-se trietilamina (2,5 ml), DMAP (200 mg), e anidrido acético (1,5 ml). Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas, e diluiu-se com éter. Lavou-se a solução de éter com água, IN HC1, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura e depois secou-se. Concentrou-se a solução no vácuo para que proporcionasse o composto acetóxi 179 3,16 g, RMN (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5) , 4,03 (m, 2H, CH3CÍÍ2O) , 2,69 (m, 2H, ArCJÍ2) , 2,09 (m, 1H, BnCHCH20) , 2,02 (s, 3H, CH3C=0) , 1,68 (m, 1H, CH3CHCH (Me) 2, 1,23 (m, 1H, CH (Me) 2) , 0,87 (d, 3H, C H3) , 0,84 (d, 3H, C H3) e 0,81 (d, 3H, CH3) . (R)-4-((R)-1,2-Dimetil-propil)-dihidro-furan-2-ona 180 A uma solução do composto aromático 179 (5,0 g, 20,16 mmol) em acetonitrilo de qualidade HPLC (60 ml), tetracloreto de carbono (60 ml) e água (120 ml) adicionou-se periodato de sódio (86,24 g, 403,32 mmol, 20 equiv.) e depois RUCI3 (414 mg, 10 mol %) . Agitou-se vigorosamente a mistura durante a noite à temperatura ambiente, e diluiu-se com cloreto de metileno (400 ml). Filtrou-se a mistura através de um leito de Celite para a remoção do sólido precipitado. Separou-se a parte orgânica, e depois extraiu-se a parte aquosa com cloreto de metileno. Em seguida concentraram-se as partes orgânicas combinadas, dissolveu-se o residuo em éter e aplicou-se a uma coluna de Florisil. Eluiu-se o composto com metanol a 3% em éter, evaporou-se até ficar uma pasta que se dissolveu em metanol (100 ml) . 135
Adicionou-se carbonato de potássio (8,0 g), e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o residuo sólido em água. Ajustou-se o pH até 2 mediante a adição cuidadosa de HC1, enquanto se arrefecia em banho de água de gelo, e agitou-se. Adicionou-se clorofórmio (200 ml) à solução e agitou-se como tal durante a noite à temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica, e extraiu-se adicionalmente a parte aquosa com clorofórmio. Depois de ter secado, evaporou-se o solvente para proporcionar a lactona 180 5, 0 g. RMN (CDC13) δ 4,36 (app. t, 1H, CHaRhO) , 3,85 (app. t, 1H, CHaííbO) , 2,46 (m, 2H, CHcHd C=0) , 2,13 (m, 2H, CJÍCH2C=0) , 1,60 (m, 1H, CH (Me) 2) , 1,35 (m, 1H, CH3CHCH (Me) 2) , 0,86 (d, 3H, C H3) e 0,72 (t, 3H, CH3) . Éster etílico do ácido (3R,4R)-3-Bromometil-4,5-dimetil-hexanóico 181
Dissolveu-se a lactona 180 (5,0 g) em etanol absoluto (25 ml) e purgou-se com árgon. Enquanto se arrefecia em banho de água de gelo, borbulhou-se HBr gás através da mistura durante 45 minutos e deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Deitou-se a mistura em água de sal - gelo e hexano. Separou-se a fase orgânica, e depois extraiu-se a aquosa com hexano. Secou-se o extracto orgânico combinado e evaporou-se. A cromatografia flash com éter a 10% em éter de petróleo sobre coluna de gel de sílica proporcionou o éster de bromo 181 3,54 g. RMN (CDC13) δ 4,14 (c, 2H, CH3H20) , 3, 60 (dd, 1H, CHaffbBr) , 3,41 (dd, lH,CHcHb Br), 2,54 (dd, lH,CHaHbC=0), 2,44 (dd,
lH,CHaHbC=0) , 2,22 (m, 1H, 0=CCH2CHCH2Br) , 1,67 (m, 1H 136 CHCH3CH (Me) 2, 1,37 (m, 1H, CH(Me)2), 1,26 (t, 3H, Cff3CH20), 0,94 (d, 3H, CHCH3CH (Me) 2, 0,81 (d, 3H, ( (CH3) 2) CHCH3CH) e 0,79 (d, 3H, ( (Cff3) 2) CHCH3CH) . Éster etilico do ácido (3R,4R)-3-Azidometil- 4,5-dimetil- hexanóico 182 e
Exemplo de referência 17 Ácido (3R,4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil- hexanóico
Agitou-se o Éster de bromo 181 (3,54 g, 13,34 mmol) e azida de sódio (1,04 g, 16,13 mmol) em DMF anidra (8,0 ml) à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se água (16 ml) e hexano, separou-se a parte orgânica, e depois extraiu-se a parte aquosa com hexano. Secou-se e evaporou-se para proporcionar éster de azida 3,0 g. RMN (CDC13) δ 4,14 (c, 2H, CH3H2O) , 3,48 (dd, 1H, CHaHbN3) , 3,21 (dd, 1H, CJícHb N3), 2,34 (m 2H, CHaHbC=0) , 2,20 (m, 1H, 0=CCH2CfíCH2 N3) , 1,60 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2. Submeteu-se o composto a hidrogenaçao (HPL, 66480 x 100) . Dissolveu-se o produto bruto hidrogenado em HC1 6 N e aqueceu-se em refluxo durante a noite. Evaporou-se o solvente no vácuo e destilou-se o residuo de forma azeotrópica com tolueno. Purificou-se adicionalmente o produto bruto mediante a carga numa coluna de cromatografia de troca iónica (Dowex 50Wb 3 8-100), lavou-se até ficar eluente neutro com água de qualidade HPLC, a que se seguiu a eluição do composto com solução NH4OH 0,5N. A cristalização do produto em metanol proporcionou 720 mg. RMN (CD3OD) δ 3.04 (dd, 1H, CHaHbNH2), 2.,82 (dd, 1H, CffcHb NH2) , 2,52 (dd, 1H, CHafíbC=0) , 2,40 (dd, 1H, CffaHbC=0), 2,07 (m, 1H, 0=CCH2CHCH2NH2) , 1,67 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2, 1,35 (m, 1H, CH (Me) 2) , 0,97 (d, 3H, CHCH3CH (Me) 2, 0,88 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) e 0,83 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [a]D -5,3 137 (c, MeOH, 1,9 mg/ml) . Anal. Calcd para C9H19NO2: C 62,39, H 11,05, N 8,08. Encontrado C 62,01, H 11,35, N 7,88. A EM mostrou técnica de iões 215 (M + CH3CN), 197 (M + Na+), 174 (Μ + H+). Análise de derivado mediante HPLC de fase inversa, Hipersil BDS Cis 5 micrones e fase móvel 50/50 CH3CN água contendo 0,1% de TFA proporcionou 99, 93% de pureza num tempo de retenção de 8,21 minutos.
138 Exemplos de referência 18 - 20: Síntese do ácido 3- Aminometil-4- isopropil- heptanóicoM° H í X NC' NH4OAc ‘C02Me :n
C02Me
PhCHi
61 | RMgBr, THF 2) -acetato
C02Me
NaCl, DMSO H20, 130°C
186 R = nPr HC1, refluxo
139
Exemplo de referência 18 R = nPr Exemplo de referência 19 R = nBu Exemplo de referência 20 R = Et Éster metilico do ácido 2-Ciano-4-metil-2-pentenóico 61
Aquece-se uma solução de isobutiraldeído (30,0 g, 416 irtmol) , metil-ciano-acetato (20,6 g, 208 mmol) , hidróxido de amónio (3,2 g, 41,6 mmol) e ácido acético (5,0 g, 83,2 mmol) em 500 ml de tolueno até ao refluxo numa armadilha de Dean-Stark durante 12 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e extrai-se com NaHSCb saturado (3 x 100 ml) , NaHCCb saturado (3 x 100 ml), e 100 ml de salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre Na2S04, e evapora-se o solvente. Destila-se o óleo remanescente sob vácuo intenso (67 Pa (0,5 mm Hg), ponto de ebulição = 115 -120°C) para proporcionar 28,8 g de éster metilico do ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenóico 61 em forma de óleo (90% de rendimento). Éster metilico do ácido 2-Ciano-3-isopropil-hexanóico 183
Adiciona-se uma solução de 2,0 M de cloreto de propilmagnésio em Et2<D (9,8 ml, 19,6 mmol) a uma solução de ácido 2-ciano-4-metil-2-pentanóico (3,0 g, 19,6 mmol) em 50 ml de THF que se arrefece em IPA/banho de gelo seco até -40°C em árgon. Agita-se a solução durante 4 horas, e desactiva-se a reacção mediante a adição de 50 ml de KH2PO4 saturado. Evapora-se o THF, e cromatografa-se o óleo remanescente sob pressão média sobre gel de silica com 50% 140 de CH2Cl2/hexano. Rendimento = 1,9 g (50%) de éster metilico do ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanóico em forma de óleo. 1-metil Éster de Éster 4-tert butilico do ácido 2-Ciano-2-(1-isopropil-butil)- succinico 184
Adiciona-se uma solução do éster metilico do ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanóico (1,9 g, 9,6 mmol) em 10 ml de THF a uma suspensão de NaH (lava-se com hexano, 0,23 g, 9,6 mmol) em 20 ml de THF que se arrefece num banho de água de gelo em árgon. Agita-se a solução durante 10 minutos, e adiciona-se bromoacetato de t-butilo (2,1 g, 10,6 mmol). Aquece-se a solução até à temperatura ambiente. Decorridas 12 horas, desactiva-se a reacção mediante a adição de 50 ml de KH2P04 saturado e evapora-se o THF. Extraem-se os produtos orgânicos em Et20 (3 x 50 ml), e secam-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04. Evapora-se o solvente, e cromatografa-se o óleo remanescente sob pressão média sobre gel de silica em hexano/CH2Cl2 a 25%. Rendimento de 1-metil 4-Éster terc-butilico do ácido 2-ciano-2-(1-isopropil-butil)- succinico = 1,3 g (42%) em forma de óleo. Éster t-butilico do ácido 3-Ciano-4-isopropil-heptanóico 185
Aquece-se uma mistura de 1-metil 4-Éster terc-butilico do ácido 2-ciano-2-(1- isopropil-butil)-succinico ácido (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol), e H20 (0,15 g, 8,3 mmol) em 25 ml de DMSO até 130°C durante 12 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e 141 dilui-se com 100 ml de salmoura. Extraem-se os produtos orgânicos em Et20 (3 x 50 ml) . Combinam-se as fases orgânicas e lavam-se com 50 ml de H20 e 50 ml de salmoura. A secagem sobre Na2S04 e evaporação do solvente proporciona 0,8 g (75% de rendimento) de éster terc-butilico do ácido 3- ciano-4-isopropil- heptanóico em forma de óleo. 4- (1-Isopropil-butil)-2-pirrolidona 186
Reduz-se éster t-butilico do ácido 3-Ciano-4- isopropil-heptanóico (0,8 g, 3,2 mmol) a 50 psi (344,74 Kpa) de H2 em MeOH contendo TEA e Ra Ni. Quando se retira a quantidade teórica de H2 o catalisador é removido mediante filtração, e evapora-se o solvente para que proporcione 0,6 g (100% de rendimento) de 4-(1-isopropil-butil)-2-pirrolidona em forma de óleo.
Exemplo de referência 18: ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanóico
Aquece-se 4-(1-Isopropil-butil)-2-pirrolidona (0,6 g, 2,3 mmol) em refluxo em 50 ml de HC1 6,0 M durante 12 horas. Arrefece-se a solução até à temperatura ambiente e filtra-se através de Celite. Evapora-se o filtrado, e volta-se a cristalizar o sólido remanescente em MeOH/EtOAc. Rendimento de 0,035 g (6% de rendimento) de ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanóico em forma de sal de HC1, P· de f. 160 - 170°C. ΧΗ RMN (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , EM (APCI, CH3CN, H20) 201 (M+, 100%) . 142
Exemplo de referência 19: ácido 3-Aminometil-4-isopropil-octanóico
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 18. Rendimento = 0,13 g (15%) de ácido 3-Aminometil-4- isopropiloctanóico. p. de f. = 160-170°C. 1R RMN (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H) , 1,30 (m, 7H) , 1,78 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,45 (m, 2H) , 2,95 (m; 2H) , EM (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17, 100%), 216 (M+, 50%) .
Exemplo de referência 20: ácido 3-Aminometil-4-isopropil-hexanóico
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 18. Rendimento = 0,11 g (42%) de ácido 3-Aminometil-4- isopropilhexanóico. p. de f. = 170 - 180°C. 1H RMN (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H) , 1,18 (m, 1H) , 1,39 (m, 3H) , 1,78 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , EM (APCI, CH3CN, H20) 188 (M+, 100%) . 143
187 188 189
co2h 190 NH2HC1 '91 Exemplo de referência 21
(i) Me02CCH=PPh3, THF, 40°C; (ii) MeN02, DBU; (iii) Níquel Raney, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) HCI
6 N Síntese do éster não saturado 188
Agitou-se (S)- (-)-citronellal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) a 40°C em tetrahidrofurano seco (30 ml) com metil trifenilofosforanilideno acetato (3,69 g, 11,03 mmol). Decorridas 8 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Removeu-se o solvente no vácuo e agitou-se o resíduo com n-pentano (50 ml) . Decorrida 1 hora, removeu-se o sólido mediante filtração e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo que se purificou mediante cromatografia flash (sílica, acetato de etilo:heptano 1:9) para proporcionar 2,05 g (88%) de 188 em forma de óleo 144 transparente. 1 H RMN (400 MHz ) (CDCI3) δ 0,90 (3H, d, II •"D Hz) ; 1,12-1 ,40 (2H, m) ; 1,60 (3H, s) ; 1, 62 (1H, m) ; 1, 68 (3H, s) ; 2, 01 (3H, m); 2,21 (1H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 5, 08 (1H, m) ; 5, 82 (1H, d, J =16 Hz) ; 6, 94 (1H, m) , EM (CI + ) (m/z) : 211 (MH+, 75 %), 179 (78%), 151 (100% ) , IR (camada fina) (cm-1) v: 1271, 1436, 1728, 2917. Síntese do éster de nitrogénio 189
Dissolveu-se o éster 188 (2,02 g, 9,6 mmol) em nitrometano (25 ml) com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,44 ml, 9,6 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente. Decorridas 23 horas, diluiu-se a mistura com éter dietilico (150 ml) e lavou-se com água (50 ml) e depois HC1 2 N (50 ml). Retirou-se a fase orgânica, secou-se (MgS04 e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia flash (sílica, acetato de etilo:heptano 3:7) para proporcionar 2,26 g (87%) de 189 em forma de óleo transparente. Deve-se observar que este e todos os compostos posteriores são misturas equimoleculares de 2 diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz) (CDCI3) δ 0,90 (2 x 3H, cada d, J = 6 Hz); 1 ,09- -1,58 (10H, m) ; 1, 602 (6H, s) ; 1, 685 (6H, s) / 1, r 94 (4H, m) ; 2,42 (4H, m) ; 2,66 (2H, m) ; 3,70 (6H, s) ; 4, 42 (4H, m) ; 5,07 (2H, m) , EM (CI + ) (m/z) : 272 (MH+, 90%) , 240 (100 %) , 151 ( 100%), , IR (película fina) (cm- 1) v: : 1554, 1739, 2918. Síntese da lactama 191
Dissolveu-se o éster de nitrogénio 189 (2,09 g, 7,7 mmol) em metanol (75 ml) e agitou-se sobre Níquel Raney (catalítico previamente lavado com água e depois metanol) 145 numa atmosfera de gás hidrogénio 264 kPa (39 psi) a 35°C. Decorridas 17 horas, filtrou-se a mistura através de Celite. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo. 1R RMN mostrou que tinha havido redução parcial da ligação dupla, de forma que isto foi efectuado sem purificação adicional. Dissolveu-se uma amostra deste produto parcialmente reduzido (440 mg, 2,1 mmol) em metanol (40 ml) e agitou-se sobre 5% de Pd-C numa atmosfera de gás hidrogénio. Decorridas 18 horas, retirou-se o catalisador mediante filtração através de Celite, obtendo-se 442 mg (99% de material parcialmente reduzido) em forma de óleo transparente que não necessitou de purificação. Deve-se observar que este e todos os compostos posteriores são
misturas equimoleculares de 2 diastereoisómeros. ΧΗ RMN (400 MHz) (CDCls) δ: 0,88 (18H, m) ; 1, 04-1,58 (20H, m) ; 1,96 (2H, m) ; 2,40 (2H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 2,98 (2H, m) ; (3,45 (2H, m) , 5,82 (2H, br s) , EM (CI + ) (m/z) : 212 (MH+, 100%).
Sintese do Exemplo de referência 21
Aqueceu-se a lactama 191 (428 mg, 2,0 mmol) em refluxo em HC1 6 N (20 ml) . Decorridas 5 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e lavou-se com diclorometano (2310 ml) . Retirou-se a fase aquosa e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o residuo em água (10 ml) e secou-se no vácuo para proporcionar 382 mg (71 %) do Exemplo 34 em forma de sólido de cor branca. Deve-se considerar que este composto é uma mistura equimolecular de 2 diastereoisómeros. RMN (400 MHz) (d6~ DMSO) δ 0,82 (18H, m) ; 0, 95-1,55 (20H, m) ; 2,05-2,45 (6H, 146 m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, s a), EM (CI+) (m/z): 230 ([MH- HC1]+, 90%), 212 (100%) . Microanálise: Calculada para C13H28NO2CI: C 58,74; H 10.62; N 5,27.
Encontrado: C 58,.46; H 10,50; N 5,33.
Para os especialistas na técnica, o uso de (R) - ( + ) -citronellal produzirá os compostos de estereoquimica de C5 oposto ao Exemplo de referência 21. 147
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado na sua concepção, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição: • US 4024175 A [0001] • US 4087544 A [0001] • US 5563175 A [0002] • US 5510381 A [0051]
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