NO327746B1 - (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, farmasoytisk preparat - Google Patents

(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO327746B1
NO327746B1 NO20015949A NO20015949A NO327746B1 NO 327746 B1 NO327746 B1 NO 327746B1 NO 20015949 A NO20015949 A NO 20015949A NO 20015949 A NO20015949 A NO 20015949A NO 327746 B1 NO327746 B1 NO 327746B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aminomethyl
methyl
acid
mmol
compound
Prior art date
Application number
NO20015949A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015949L (no
NO20015949D0 (no
Inventor
David Juergen Wustrow
Lawrence David Wise
Po-Wai Yuen
Justin Stephen Bryans
Thomas Richard Belliotti
Andrew John Thorpe
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwartz
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20015949L publication Critical patent/NO20015949L/no
Publication of NO20015949D0 publication Critical patent/NO20015949D0/no
Publication of NO327746B1 publication Critical patent/NO327746B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Forbindelser med formel
hvor R i er hydrogen eller en lavere alkylrest og n er 4, 5 eller 6 er kjent i United States Patent Number 4,024,175 og dens avdelte United States Patent
Number 4,087,544. Anvendelsene beskrevet er: beskyttende effekt mot krampe fremkalt ved tiosemikarbazid; beskyttende virkning mot cardiazol-krampe; de cerebral sykdommer, epilepsi, besvimelsesanfall, hypokinesi og craniale traumer; og forbedring i cerebrale funksjoner. Forbindelsene er anvendelige i geriatriske pasienter.
Forbindelser med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor R \ er en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller cykloalkyl som har fra 3 til 6 karbonatomer; R2 er hydrogen eller metyl; og R3 er hydrogen eller karboksyl er kjent fra United Stater Patent Number 5,563,175 og dens forskjellige avdelte publikasjoner.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre eller et farmasøytisk salt derav.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen over og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige til fremstilling av medikamenter ved behandling av epilepsi, besvimelsesanfall, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, depresjon, angst, panikk, smerte, neuropatologiske forstyrrelser, søvnforstyrrelser, IBS og/eller gastrisk skade eller rastløse ben syndrom.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Siden aminosyrer er amfotære, kan farmakologisk kompatible salter være salter av passende uorganiske eller organiske syrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, sitronsyre, eplesyre, salisylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre og askorbinsyre. Ved å starte fra tilsvarende hydroksider eller karbonater, blir salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, for eksempel natrium, kalium, magnesium eller kalsium dannet. Salter med kvaternære ammoniumioner kan også fremstilles med for eksempel tetrametyl-ammoniumionet.
Prodrugs av forbindelsen over kan fremstilles. Aminoacyl-glykolsyre og -melkesyreestere er kjent som prodrugs for aminosyrer (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). Karbonylgruppen i aminosyrene kan forestres med kjent midler. Prodrugs og myke medikamenter er kjent på området (Palomino E., Medicaments of the Future, 1990;15(4):361-368). Effektiviteten av et oralt administrert medikament er avhengig av medikamenters effektive transport gjennom det mukosale epithelium og dens stabilitet ved entero-hepatisk sirkulasjon. Medikamenter som er effektive etter parenteral administrering, men mindre effektive oralt, eller hvis plasma- halveringstid blir betraktet som for kort, kan kjemisk modifiseres til en prodrug- form.
Et prodrug er et medikament som er kjemisk modifisert og kan være biologisk inaktivt på sitt virkningssted, men som kan nedbrytes eller modifiseres ved én eller flere enzymatiske eller andre in vivo prosesser til den bioaktive utgangsform.
Dette kjemisk modifiserte medikament eller prodrug bør ha en forskjellig farmakokinetisk profil fra opprinnelsen, som gir lettere absorpsjon gjennom det mukosale epithelium, bedre saltdannelse og/eller oppløselighet, forbedret systemisk stabilitet (for en økning av plasmahalveringstid, for eksempel). Disse kjemiske modifikasjoner kan være
1) ester- eller amid-derivater som kan spaltes med for eksempel esteraser eller lipaser. For esterderivater er esteren avledet fra karboksylsyregruppen til medikamentmolekylet ved kjente midler. For amid-derivater kan amidet være avledet fra karboksylsyregruppen eller amingruppen til
medikamentmolekylet med kjente midler.
2) peptider som kan gjenkjennes av spesifikke eller ikke-spesifikke proteinaser. Et peptid kan kobles til medikamentmolekylet via amidbindingsdannelse med amin- eller karboksylsyregruppen til
medikamentmolekylet ved kjent midler.
3) derivater som akkumulerer på et virkningssted gjennom membran-seleksjon av en prodrugform eller modifisert prodrugform,
4) hvilken som helst kombinasjon av 1 til 3.
Nyere forskning i dyreforsøk har vist at den orale absorpsjon av visse medikamenter kan økes ved fremstilling av "myke" kvaternære salter. Det kvaternære salt kalles et "mykt" kvaternært salt siden det til forskjell fra normale kvaternære salter, f.eks. R-N<+>(CH3)3, frigjør det aktive medikament gjennom hydrolyse.
"Myke" kvaternære salter har anvendelige fysikalske egenskaper sammenlignet med det grunnleggende medikament eller dets salter. Vannoppløselighet kan økes sammenlignet med andre salter, så som
hydrokloridet, men mer viktig kan en øket absorpsjon av medikamentet fra tarmen være. Øket absorpsjon er for å kompensere på grunn av det faktum at det "myke" kvaternære salt har overflateaktive egenskaper og kan danne miceller og ioniserte ionepar med gallesyrer, etc, som kan gjennomtrenge tarmepithelium mer effektivt. Prodruget blir etter absorpsjon raskt hydrolysert under frigjøring av det aktive utgangsmedikament.
Forbindelsen over kan foreligge i ikke-solvatiserte former så vel som solvatiserte former, omfattende hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med ikke-solvatiserte former .
Radioligandbindingsforsøket ved anvendelse av [^HJgabapentin og c^S
subenheten avledet fra svinehjernevev ble anvendt (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the c^S Subunit of a Calsium Channel,"
J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776).
Tabell 1 ovenfor viser bindingsaffiniteten til referanseforbindelser til o^S
subenheten.
Referanseforbindelsene er sammenlignet med Neurontin®, et markedsført medikament effektivt ved behandling av slike lidelser som epilepsi. Neurontin® er l-(aminometyl)-cykloheksaneeddiksyre med strukturformel
Gabapentin (Neurontin®) er ca. 0,10 til 0,12 uM i dette forsøket. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor forventet å vise farmakologiske egenskaper sammenlignbare med eller bedre enn gabapentin. For eksempel som et middel for kramper, angst og smerte.
Foreliggende oppfinnelse angår også terapeutisk anvendelse av etterligningsforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som midler for neurodegenerative forstyrrelser.
Slike neurodegenerative forstyrrelser er for eksempel Alzheimer's sykdom, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom og amyotrof lateral sklerose.
Foreliggende oppfinnelse dekker også behandling av neurodegenerative forstyrrelser etter akutt hjerneskade. Disse omfatter, men er ikke begrenset til: slag, hodeskade og asfyksi.
Slag referer til en cerebral vaskulær sykdom og kan også refereres til som en cerebral vaskulær hendelse (CVA) og omfatter akutt tromboembolisk slag. Slag omfatter både focal og global ischemi. Også transient cerebral ischemisk anfall og andre cerebral vaskulære problemer ledsaget av cerebral ischemi er omfattet. En pasient som gjennomgår carotid endarterektomi spesifikt eller andre cerebrovaskulære eller vaskulære kirurgiske prosedyrer generelt eller diagnostiske vaskulære prosedyrer omfattende cerebral angiografi og lignende.
Andre hendelser er hodeskade, ryggmargstraume eller skade fra generell anoksi, hypoksi, hypoglykemi, hypotensjon så vel som lignende skader sett under prosedyrer fra embole, hyperfusjion og hypoksi.
Foreliggende oppfinnelse vil være anvendelig for et område av hendelser, for eksempel under hjerte-bypass-kirurgi, ved tilfeller av intrakranial blødning, ved perinatal asfyksi, ved hjertestans og status epilepticus.
Smerte betyr akutt så vel som kronisk smerte.
Akutt smerte er vanligvis kortvarig og er forbundet med hyperaktivitet i det sympatiske nervesystemet. Eksempler er postoperativ smerte og allodyni.
Kronisk smerte er vanligvis definert som smerte som varer fra 3 til
6 måneder og omfatter somatogene smerter og psykogene smerter. Andre smerter er nociceptive.
Ytterligere annen smerte er forårsaket av skade eller infeksjon på perifere sensoriske nerver. Det omfatter, men er ikke begrenset til, smerte fra perifer nerve-traume, herpes virus-infeksjon, diabetes mellitus, causalgi, plexus avulsjon, neuroma, lem-amputasjon og vaskulitt. Nevropatisk smerte er også forårsaket av nerveskade fra kronisk alkoholisme, human immunsvikt-virus-infeksjon, hypothyroidisme, uremi eller vitamin-mangler. Nevropatisk smerte omfatter, men er ikke begrenset til, smerte forårsaket av nerveskade så som for eksempel smerten diabetikere lider av.
Psykogen smerte er den som forekommer uten en organisk opprinnelse så som lav ryggsmerte, atypisk ansiktsmerte og kronisk hodepine.
Andre typer for smerte er: inflammatorisk smerte, osteoarthritsmerte, trigeminusnevralgi, kreftsmerte, diabetisk nevropati, rastløs legg-syndrom, akutt herpetisk og postherpetisk nevralgi, causalgi, brachial plexus avulsjon, occipital nevralgi, gikt, fantom-lem, forbrenning og andre former for nevralgi, nevropatisk og idiopatisk smerte-syndrom.
En dyktig lege vil være i stand til å bestemme den passende situasjon hvor individer er mottagelige for eller har risiko for, for eksempel slag, samt som lider av slag for administrering ved metoder ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være anvendelig ved behandling av depresjon. Depresjon kan være resultatet av organisk sykdom etter stress forbundet med personlig tap eller idiopatisk av opprinnelse. Det er en sterk tendens til familiær forekomst av noen former for depresjon, hvilket indikerer en mekanistisk årsak for minst noen former for depresjon. Diagnosen av depresjon foretas primært ved kvantifisering av endringer i pasienters humør. Disse evalueringer av humør blir generelt utført av en lege eller kvantifisert av en neuropsykolog ved anvendelse av validerte graderte skalaer, så som Hamilton Depresjon Rating Scale eller Brief Psychiatric Rating Scale. En rekke andre skalaer er utviklet for å kvantifisere og måle graden av humørendringer hos pasienter med depresjon, så som søvnløshet, vanskelighet med konsentrasjon, mangel på energi, føling av verdiløshet og skyld. Standardene for diagnose av depresjon så vel som alle psykiatriske diagnoser blir sammenfattet i Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (fjerde utgave) referert til som DSM-IV-R manual publisert av American Psychiatric Association, 1994.
GABA er en hemmende neurotransmitter for sentralnervesystemet. Innen den generelle sammenheng for hemning synes det sannsynlig at GAB A-mimetica kunne redusere eller hemme cerebral funksjon og kunne derfor forsinke funksjon og nedsette stemning som fører til depresjon.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan gi en antikonvulsiv effekt gjennom økningen av nydannet GABA ved den synaptiske skjøt. Hvis gabapentin faktisk øker GABA-nivåer eller effektiviteten av GABA ved den synaptiske skjøt, kunne den da klassifiseres som et GABA-mimeticum og kunne redusere eller hemme cerebral funksjon, og kunne derfor forsinke funksjon og nedsette stemning som fører til depresjon.
Det faktum at en GABA-agonist eller GABA-mimeticum kunne virke på nettopp motsatt måte ved å øke humør og således være en antidepressant, er et nytt konsept, forskjellig fra den tidligere oppfatning av GABA-aktivitet hittil.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være anvendelig ved behandling av angst og av panikk som demonstrert ved hjelp av standard farmakologiske prosedyrer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være anvendelig ved behandling av søvnforstyrrelser. Søvnforstyrrelser er forstyrrelser som påvirker evnen til å falle og/eller forbli i søvn, det innbefatter å sove for meget, eller som resulterer i unormal adferd forbundet med søvn. Lidelsene omfatter for eksempel søvnløshet, medikament-assosiert søvnløshet, hypersomnia, narkolepsi, pustestopp i søvne-syndromer og parasomnier.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelig ved behandling av artritt.
Biologisk Aktivitet
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige som anxiolytica og antikrampemidler som vist i Tabell 2 ovenfor. Denne forbindelse og referanseforbindelsene er sammenlignet med pregabalin som er isobutylgaba eller (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre.
MATERIALE OG METODER
Carragenin-fremkalt hyperalgesi
Nociceptive trykkterskler ble målt i rottepote-trykktest ved anvendelse av et analgesimeter (Randall-Selitto metode: Randall L.O. and Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419). Sprague-Dawley hannrotter (70-90 g) ble trenet på dette apparatet før testdagen. Trykk ble gradvis lagt på bakpoten til hver rotte og nociceptive terskeler ble bestemt som trykket (g) nødvendig for å fremkalle pote-tilbaketrekning. Et cutoff-punkt på 250 g ble anvendt for å forhindre noen vevskade på poten. På testdagen ble to til tre grunnlinjemålinger ble tatt før dyr ble administrert 100 ui av 2% carrageenin ved intraplantar injeksjon i den høyre bakpoten. Nociceptive terskeler ble tatt igjen 3 timer etter carrageenin for å fastslå at dyr viste hyperalgesi. Dyr ble dosert med enten gabapentin (3-300 mg, s.c), morfin (3 mg/kg, s.c.) eller saltvann 3,5 timer etter carrageenin, og nociceptive terskeler ble undersøkt 4, 4,5 og 5 timer etter carrageenin.
(R)-2-Aza-spiro[4,5]decan-4-karboksylsyre-hydroklorid ble testet i den carrageenan-fremkalte hyperalgesi-modell ovenfor. Forbindelsen ble dosert oralt ved 30 mg/kg og 1 time etter dose ga en prosent av maksimal mulig effekt (MPE) på 53%. Ved 2 timer etterdose ga den bare 4,6% av MPE.
Semikarbazid-fremkalte toniske anfall
Toniske anfall hos mus blir fremkalt ved subkutan administrering av semikarbazid (750 mg/kg). Latensen til den toniske forlengelse av forpoter blir registrert. Enhver mus uten kramper innen 2 timer etter semikarbazid blir betraktet som beskyttet og gitt en maksimum latensverdi på 120 minutter.
Dyr
Lister hette-hannrotter (200-250 g) fåes fra Interfauna (Huntingdon, UK) og TO hannmus (20-25 g) fås fra Bantin og Kingman (Hull, UK). Begge gnagerarter huses i grupper på seks. Ti vanlige silkeaper (Callithrix Jacchus) som veier mellom 280 og 360 g, avlet ved Manchester University Medical School (Manchester, UK) huses i par. Alle dyr huses med en 12-timers lys/mørke-cyklus (lys på kl. 07.00) og med mat og vann ad libitum.
Medikamentadministrering
Medikamenter blir administrert enten intraperitonealt (JP) eller subkutant (SC) 40 minutter før testen i et volum på 1 ml/kg for rotter og silkeaper og 10 ml/kg for mus.
Muse-lys /mørke-boks
Apparatet er en åpen-toppet boks, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, delt opp i et lite (2/5) og et stort (3/5) område med en deling som går 20 cm ovenfor veggene (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a modell of anxiety," Pharmacol. Biochem. Behov., 1989;32:777-785 ).
Det er en 7,5 x 7,5 cm åpening i midten av delingen på gulvnivå. Det lille kammer er malt sort og det store kammer hvitt. Det hvite kammer opplyses med en 60-W wolfram pære. Laboratoriet er opplyst med rødt lys. Hver mus blir testet ved å plassere den i sentrum av det hvite området og la den utforske de nye omgivelser i 5 minutter. Tiden brukt i den opplyste siden blir målt (Kilfoil T.,
et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple modell of anxiety in mice," Neuropharmacol, 1989;28:901-905).
Forhøyet X-labyrint hos rotte
En standard forhøyet X-labyrint (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior," Naunyn- Schiedeberg' s Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5), ble automatisert som tidligere beskrevet (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety," Br. J. Pharmacol., 1991;102(Suppl.):304P). Dyrene blir plassert på midten av X-labyrinten vendt mot én av de åpne armer. For å bestemme angstdempende effekter blir begynnelsen og tiden brukt på ende-halvdelene av de åpne armer målt i løpet av 5-minutters testperioden (Costall,
et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat," Br. J. Pharmacol., 1989;96(Suppl.):312p).
Silkeape menneske-trussel-test
Det totale antall av kroppstillinger vist av dyret mot trussel-stimulus (et menneske som står omtrent 0,5 m vekk fra sileapeburet og stirrer silkeapen i øynene) blir registrert i løpet av 2-minutters testperioden. Kroppstillingene notert er stirring med smale øyne, hale-stillinger, lukt-markering av buret/vaglene, reising av bust, tilbaketrekning og bue på ryggen. Hvert dyr blir eksponert for trussel- stimulusen to ganger på testdagen før og etter medikamentbehandling. Forskjellen mellom de to registreringer blir analysert ved anvendelse av énveis-analyse av varians fulgt av Dunnetfs t-test. Alle medikament-behandlinger blir utført SC minst 2 timer etter den første (kontroll) trussel. Forbehandlingstiden for hver forbindelse er 40 minutter.
Rotte-konflikt-test
Rotter trenes til å presse stenger for matbelønning i virksomhetskammere. Opplegget består av alterneringer av fire 4-minutters ustaffete perioder på variable intervaller av 30 sekunder signalisert med kammerlys på og tre 3-minutters straffe-perioder på fastlagt forhold 5 (ved fotsjokk sammen med matlevering) signalisert med kammerlys av. Graden av fotsjokk reguleres for hver rotte for å oppnå omtrent 80% til 90% undertrykkelse av respons i sammenligning med ikke-straffet respons. Rotter får saltvann-konstituent på treningsdager.
DBA2 Musemodell for antikonvulsiv effektivitet
Alle prosedyrer ble utført i overstemmelse med NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals under en protokoll godkjent av Parke-Davis Animal Use Committee. DBA/2 hannmus, 3 til 4 uker gamle ble anskaffet fra Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Umiddelbart før antikonvulsiv testing, ble mus plassert på en gitterduk, 10 cm kvadratisk, opphengt fra en stålstang. Kvadraten ble langsomt snudd over 180° og mus observert i 30 sekunder. Hvilken som helst mus som falt fra gitterduken ble ansett som ataxisk (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice," Pharm. Biochem. Behav., 1977;6(3):351-3). Mus ble plassert i et lukket akrylsyreplastkammer (21 cm høyt, omtrent 30 cm diameter) med en høy-frekvens-høytaler (4 cm diameter) i midten av topplokket. En audio-signalgenerator (Protek modell B-810) ble anvendt for å produsere en kontinuerlig sinusoidal tone som ble gitt lineært i frekvens mellom 8 kHz og 16 kHz én gang hvert 10 msek. Gjennomsnittslydtrykknivået (SPL) under stimulering var omtrent 100 dB på bunnen av kammeret. Mus ble plassert inne i kammeret og fikk aklimatisere i ett minutt. DBA/2 mus i den konstituent-behandlete gruppe responderte på lydstimulusen (anvendt inntil tonisk forlengelse opptrådte eller i maksimum 60 sek) med en karakteristisk anfallsekvens bestående av vill løping fulgt av kloniske anfall og senere av tonisk forlengelse og til slutt av respiratorisk stopp og død i 80% eller flere av musene. I konstituent-behandlete mus varer hele sekvensen av anfall til respiratorisk stopp omtrent 15 til 20 sekunder. Hyppigheten av alle anfallfasene hos de medikament-behandlete og konstituent-behandlete mus ble registrert, og forekomsten av toniske anfall ble anvendt for beregning av
antikonvulsive ED50 verdier ved probit-analyse (Litchfield J.T., Wilcokson F. "A
simplified method of evaluating dose-effect experiments," J. Pharmacol, 1949;96:99-113). Mus ble anvendt bare én gang for testing på hvert dosepunkt. Grupper på DBA/2 mus (n = 5-10 pr. dose) ble testet for lyd-fremkalte anfall-responser 2 timer (tidligere bestemt tid for toppeffekt) etter å ha fått medikament oralt. Alle medikamenter i foreliggende undersøkelse var oppløst i destillert vann og gitt ved oral "gavage" i et volum på 10 ml/kg kroppsvekt. Forbindelser som er uoppløselige vil bli oppslemmet i 1% karboksymetocellulose. Doser er uttrykt som vekt av den aktive medikamentrest.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være anvendelig ved behandling av smerte og fobiske lidelser { Am. J. Pain Manag., 1995;5:7-9).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være anvendelig for behandling av symptomene ved manisk, akutt eller kronisk, enkel "upside" eller gjentatt depresjon. De er også forventet å være anvendelige for behandling av og/eller forhindring av bipolar forstyrrelse (United States Patent Number 5,510,381).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er også forventet å være anvendelig ved søvnforstyrrelser. Bestemmelsen er som beskrevet i Drug Dev Res 1988;14:151-159.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i en rekke orale og parenterale doseformer. Således kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, dvs. intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intraperitonealt. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, for eksempel intranasalt. I tillegg kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Det vil være klart for fagfolk på området at de følgende doseformer kan omfatte som den aktive komponent enten forbindelsen over eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastform-preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositorier og dispergerbare granulater. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett sprengningsmidler eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt fast stoff som foreligger i en blanding med den findelte aktive komponent.
I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnete forhold og sammenpresset i den ønskede form og størrelse.
Pulverene og tablettene inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til omtrent sytti prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" skal omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som en bærer i en kapsel hvor den aktive komponent, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er sammen med den. Tilsvarende er pulverkapsler og pastiller omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier blir en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet, og den aktive komponent blir dispergert homogent deri, så som ved røring. Den smeltede homogene blanding blir deretter hellet i former med hensiktsmessig størrelse, får avkjøles og stivner derved.
Væskepreparater omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vann/propylenglykol-løsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykol-løsning.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnete fargemidler, smaksmidler, stabiliserings- og fortykningsmidler etter ønske.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Også omfattet er faste preparater som skal omdannes kort før anvendelse til væskeformpreparater for oral administrering. Slik væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I slik form er preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, idet pakningen inneholder atskilte mengder av preparat, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller pastill selv, eller den kan være det passende antall av hvilke som helst av disse i pakket form.
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdose-preparat kan varieres eller reguleres fra 0,1 mg til 1 g i henhold til den spesielle applikasjon og styrken av den aktive komponent. Ved medisinsk anvendelse kan medikamentet administreres tre ganger daglig som for eksempel kapsler på 100 eller 300 mg. Preparatet kan, om ønsket, også inneholde andre kompatible terapeutiske midler.
Ved terapeutisk anvendelse blir forbindelsen anvendt i den farmasøytiske metode ifølge foreliggende oppfinnelse med den innledende dose på ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg daglig. Et daglig doseområde på ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av behovet til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en spesiell situasjon ligger innenfor fagmannens kunnskap. Generelt blir behandling igangsatt med mindre doser, hvilke er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter blir dosen øket med små tillegg inntil den optimal effekt under omstendighetene blir oppnådd. Av praktiske grunner kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
De følgende eksempler er illustrerende for foreliggende oppfinnelse og referanseeksempler.
Generelle synteseskjemaer Generisk beskrivelse
a) LiAlH.4; b) pyridiniuardikromat; c) trietylfosfonoacetat, NaH; d) Nitrometan DBU; e) 1. H2 Pd/C; ii. HC1; iii ionebytterkromatografi.
X = OEt eller chiral oksazolidin-hjelpemiddel.
a) Tnetylfosfonoacetat, NaH; b) i. NaOH, ii. Pivaloylklorid, Et3N, XH; c) R<1> mgBr, CuBr2 DMS; d) NaHMDS, BrCH2C02tBu; e) R = tBu i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH,
v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HC1, ni. Ionebytterkromatografi.
Spesifikke eksempler
Syntese av Referanseeksempel 1: 3-Aminometyl-5-metylheptansyre
a) PDC,CH2Cl2; b) NaH, trietylfosfonoacetat; c) DBU,CH3NC>2; d) H2,10% Pd/C; e) 6N HC1, tilbakeløp, ionebytterharpiks (Dowex 50WX8, sterkt sur).
3-Metyl-l-pentanal 11
Til en omrørt suspensjon av pyridinum-dikromat (112,17 g, 298,1 mmol) i diklormetan 500 ml sattes 3-metyl-l-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Etter røring i 2,5 timer tilsattes eter 400 ml og røring fortsatte i 5 minutter til. Filtratet fra blandingen ble konsentrert til et lite volum og satt på en kolonne av Florisil. Forbindelsen ble eluert med petroleter og kromatografert videre på silikagel-kolonne ved anvendelse av 10% eter i petroleter som elueringsmiddel, hvilket ga 11 (6,5 g, 44%). <i>H-NMR (CDCI3) 8 9,72, (d, -CHO), 2,38 (dd, 1H, - CH2CHO), 2,19 (dd, 1H, -CH2CHO), 1,95 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1,4-1,0 (m), 0,9-0,8 (m).
Etyl 5-metyl-2-heptenoat 12
Natriumhydrid (60% dispersjon, 2,4 g, 65 mmol) ble vasket med heksan og oppslemmet i dimetoksyetan 60 ml. Under kjøling i isvannbad ble trietylfosfonoacetat langsomt tilsatt, beregnet 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved 0°C og en løsning av 3-metyl-l-pentanal 11 (6,5 g,
65 mmol) i metoksyetan 20 ml tilsattes. Etter tilbakeløpsbehandling natten over ble den konsentrert, vann og heksan tilsattes, den organiske fasen ble skilt fra og den vandige delen kastet. Løsningen ble vasket to ganger med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 12 (6,75 g, 61%). <i>H-NMR (CDC13) 8 6,89 (m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5,77 (d, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 4,16 (q, 2H, -COOCH2CH3), 2,15 og 1,98 (1H hver og en multiplett, -CH2CH:CHCOOEt), 1,48 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1,30-1,10 (m) og 0,83.
Etyl-5-metyl-3-nitrometylheptanoat 13
Etyl-5-metyl-2-heptanoat 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g,
39,7 mmol), nitrometan (21,97 g, 359,9 mmol) i acetonitril 80 ml ble rørt ved romtemperatur under nitrogen-atmosfære natten over. Blandingen ble konsentrert til en olje. En løsning av oljen i eter ble vasket med IN HC1, saltvann og tørket. Den ble inndampet, hvilket ga en lys olje som ble kromatografert på silikagel, under eluering med 5% til 10% eter i pet.eter, hvilket ga 13 (3,6 g, 42%). ^H-NMR (CDCI3) 8 4,49-4,39 (m), 4,12-4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36-1,18 (m), 0,86-0,79.
3-Aminometyl-5-metylheptansyre (Referanseeksempel 1)
Etyl-5-metyl-3-nitrometylheptanoat 13 (3,6 g) ble hydrogenen i etanol i nærvær av 20% Pd/C og inndampet, hvilket ga 14. Seks normal saltsyre 30 ml tilsattes og ble tilbakeløpskokt natten over. Løsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk, og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Vandig løsning av residuet ble satt på Dowex 50WX 8-100 ionebytterharpiks som var blitt vasket til nøytral pH med HPLC kvalitet vann. Kolonnen ble eluert med vann inntil eluenngsmiddelet hadde nøytral pH og deretter med 0,5N NlfyOH-løsning, hvilket ga fraksjoner inneholdende 3-aminometyl-5-metylheptansyre. Fraksjonene ble samlet og kromatografert videre på en C\ s kolonne. Forbindelsen ble eluert med 40% vann i metanol og krystalliserte fra metanol-eter, hvilket ga Referanseeksempel 1630 mg. <*>H-NMR (CD3OD) 5 2,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (1H, bs), 1,38 (1H, m), 1,3-1,15 (m, 2H), I, 14-0,95 (m, 2H). 0,80 (m, 2CH3). MS fant molekylært ion ved (M+l) 174 og andre ioner ved 156,139 og 102. Anal. beregnet for C9H19NO2: C, 62,39; H II, 05; N 8,08. Funnet C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
På en lignende måte kan de følgende referanseeksempler fremstilles.
3-Aminometyl-5-metyl-heptansyre;
3-aminometyl-5-metyl-oktansyre;
3 -aminometyl-5 -metyl-nonansyre; 3-aminometyl-5-metyl-decansyre; 3-aminometyl-5-metyl-undecansyre; 3-aminometyl-5-metyl-dodecansyre; 3-aminometyl-5-metyl-tridecansyre; 3-aminometyl-5-cyklopropyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-cyklobutyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-cyklopentyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-cykloheksyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-trifluormetyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-fenyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-(2-klorfenyl)-heksansyre; 3-aminometyl-5-(3-klorfenyl)-heksansyre; 3-aminometyl-5-(4-klorfenyl)-heksansyre; 3-aminometyl-5-(2-metoksyfenyl)-heksansyre; 3-aminometyl-5-(3-metoksyfenyl)-heksansyre; 3-aminometyl-5-(4-metoksyfenyl)-heksansyre; og 3-aminometyl-5-(fenylmetyl)-heksansyre. Syntese av Referanseeksempel 2: (3R,4S)3-Aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre
Referanseeksempel 2
Reagenser og betingelser:
a) (/?)-(-)-4-fenyl-2-oksazolidinon, (CH3)3CC0C1, Et3N, LiCl, THF, -20 til 23°C; b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF, -35°C; c) NaHMDS, BrCH2C02tBu, THF, -78°C til -40°C; d) LiOH, H202, THF, H20, 25°C; e) BH3SMe2, THF, 0 til 25°C; f) pTsCl, pyridin, 25°C; g) NaN3, DMSO, 60°C;
h) Raney-nikkel, MeOH, H2; i) 3M HC1, tilbakeløp, ionebytterharpiks
(Dowex 50WX8, sterkt sur).
l7?-(E)]3-(4-Metyl-pent-2-enoyl)-4-fenyl-oksazolidin-2-on 16
Trimetylacetylklorid (7,8 g, 0,065 mol) ble satt til syre 14 (6,9 g, 0,06 mol) og trietylamin (18 g, 0,187 mol) i THF (200 ml) ved -20°C. Etter 1 time tilsattes litiumklorid (2,35 g, 0,55 mol) og (Æ)-(-)-4-fenyl-2-oksazolidinon (8,15 g,
0,05 mol) og den tykke suspensjon ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 20 timer ble suspensjonen filtrert og filtratet konsentrert. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra heksan/etylacetat (5:1), hvilket ga oksazolidinonet
16 som et hvitt, fast stoff (8,83 g, 68%). <*>H NMR (CDC13) 8 7,35 (m, 5H),
7,18 (dd, 1H, J = 15,4 og 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 15,4 og 6,8 Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 8,8 og 3,9 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,8 og 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, 1H, /= 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J= 1,4 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R<*>)3-(3,4-Dimetyl-pentanoyl)-4-fenyl-oksazolidin-2-on 17
Til kobber(I) bromid-dimetylsulfid-kompleks i THF (45 ml) ved -20°C sattes metylmagnesiumklorid (som en 3 M løsning i THF). Etter 20 minutter tilsattes oksazolidinonet 16 (3,69 g, 0,014 mol) i THF (20 ml) dråpevis over 10 minutter. Etter 2,5 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. De resulterende to sjikt ble separert, og den vandige fasen ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble vasket med 1 M saltsyre, deretter med 5% vandig ammoniumhydroksyd. De organiske fasene ble tørket (MgSC<4) og konsentrert, hvilket ga oksazolidinonet 17 som et hvitt, fast stoff (3,39 g, 88%). <t>ø NMR (CDC13) 8 7,30 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 8,8 og 3,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 og 3,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J= 16,1 og 5,6 Hz), 2,8 (dd, 1H, J= 16,1 og 8,5 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, / = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 276 [M+H, 100%].
[3R-(3R<*>(R<*>),4S<*>)]-4,5-Dimetyl-3-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3-karbonyD-heksansyre-tert-butylester 18
Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (14,4 ml, 0,014 mol av en 1 M løsning i THF) ble satt til en løsning av oksazolidinonet 17 (3,37 g, 0,012 mol) i THF
(35 ml) ved -78°C. After 35 minutter tilsattes rerf-butyl-bromacetat (3,5 g,
0,018 mol) og løsningen ble umiddelbart oppvarmet til -40°C. Etter 3 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Den resulterende to sjikt ble separert og den vandige fasen ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (9:1 til 5:1 heksan/etylacetat gradient) ga esteren 18 (3,81 g, 82%) som et hvitt, fast stoff, <t>ø NMR (CDCI3) 8 7,35 (m, 5H),
5,37 (dd, 1H, J = 8,4 og 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = 12,0 og 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 og 3,1 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 16,9 og 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H, J= 16,9 og 3,5 Hz), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, / = 7,0 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
(3R,4S)-2-(l,2-Dimetyl-propyl)-ravsyre-4-tert-butylester 19
Til oksazolidinonet 18 (3,62 g, 9,3 mmol) i THF (54 ml)/vann (15 ml) sattes en forhåndsblandet løsning av litiumhydroksyd (20 ml av en 0,8 M vandig løsning, 0,016 mol)/H2C>2 (5,76 ml av en 30% vandig løsning). Etter 7 timer ble løsningen fortynnet med vann og natriumbisulfitt tilsatt (-10 g). Etter røring i ytterligere 0,5 timer ble de to sjiktene separert og den vandige fasen ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble deretter surgjort (pH 2) med 1 M saltsyre og ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket (MgSC<4) og inndampet. Flashkromatografi (5:1 heksan/etylacetat) ga syren 19 (2,1 g, 95%) som en fargeløs olje. tø NMR (CDCI3) 8 3,0 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 og 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J= 16,6 og 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 243 [M-H, 100%].
(3R,4S)-3-hydroksymetyl-4,5-dimetyl-heksansyre-tert-butylester20
Boran-metylsulfid-kompleks (16 ml, 0,032 mol av en 2 M løsning i THF) ble satt til en omrørt løsning av syren 19 (1,96 g, 8 mmol) i THF (20 ml) ved 0°C. Etter 20 timer tilsattes metanol inntil brusing opphørte og løsningen ble konsentrert. Flashkromatografi (5:1 heksan/etylacetat gradient) ga alkoholen 20 (1,29 g, 70%) som en fargeløs olje. tø NMR (CDCI3) 8 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H,
J = 6,8 Hz), 0,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,77 (d, 1H, J = 6,9 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 175 [M-tBu, 100%].
(3R,4S)-4,5-Dimetyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-heksansyre-tert-butylester 21
p-Toluensulfonylklorid (847 mg, 4,4 mmol) ble satt til en omrørt løsning av alkoholen 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) og trietylamin (1,23 ml, 8,88 mmol) i CH2CI2 (20 ml) ved 0°C og løsningen oppvarmet til romtemperatur. Etter 15 timer ble løsningen vasket med IN saltsyre og deretter med saltvann. De samlede organiske faser ble tørket (MgSC<4) og inndampet. Flashkromatografi (100 til 92% heksan/etylacetat gradient) ga tosylatet 7 (1,22 g, 86%) som en tykk gummi, tø NMR (CDCI3) 8 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d,
2H, J= 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,27 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
(3R,4S)-3-Azidometyl-4,5-dimetyl-heksansyre-tert-butylester 22
En løsning av tosylatet 21 (1,19 g, 3,1 mmol) og natriumazid (402 mg, 6,2 mmol) i DMSO (15 ml) ble oppvarmet til 60°C i 2,5 timer. Vann (100 ml) tilsattes og løsningen ble ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (9:1 heksan/
etylacetat) ga azidet 22 (628 mg, 80%) som en fargeløs olje. <t>ø NMR (CDCI3) 8 3,4 (dd, 1H, J= 12,21 og 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, 7 = 21,11 og 6,59 Hz), 2,30 (dd, 1H, J= 15,14 og 3,66 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, 7= 15,14 og 9,04 Hz), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J= 6,59 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,08 Hz). MS ( m/ z) : (relativ intensitet): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
(3R,4S)-3-Aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre-tert-butylester 23 og [4R-[4R<*>(S<*>)]]-4-(l,2-Dimetyl-propyl)-pyrrolidin-2-on24
Azidet 8 (640 mg, 2,5 mmol) og Raney-nikkel (1 g) i metanol (50 ml) ble ristet under en atmosfære av hydrogen i 4 timer. Løsningen ble filtrert og filtratet konsentrert, hvilket ga en blanding av aminet 23 og laktamet 24, som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
(3R,4S)-3-Aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre (Referanseeksempel 2)
En løsning av aminet 23 og laktam 24 (500 mg) i 3 M saltsyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 9 timer, og deretter rørt ved romtemperatur i 15 timer. Løsningen ble konsentrert, og det resulterende faste stoffet underkastet en sekvensiell rensning som involverte ionebytter-kromatografi (Dowex 50WX8, sterkt sur), oksalatsalt-dannelse og deretter ytterligere rensning ved ionebytter-kromatografi (Dowex 50WX8, sterkt sur), hvilket ga Eksempel 2 (343 mg) som et hvitt, fast stoff, <t>ø NMR (D20) 8 2,87 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 15,4 og 3,4 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,93 (dd, 1H, J= 15,4 og 9,5 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz). MS, m/ z (relativ intensitet): 174 [M+H, 100%].
På en lignende måte kan de følgende referanseeksempler fremstilles: 3-aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre; (3R,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre SM.P.; (3S,4S)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre; (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre SM.P.; 3-aminometyl-4-isopropyl-heksansyre; 3-aminometyl-4-isopropyl-heptansyre; 3-aminometyl-4-isopropyl-oktansyre; 3-aminometyl-4-isopropyl-nonansyre; 3-aminometyl-4-isopropyl-decansyre; og 3-aminometyl-4-fenyl-5-metyl-heksansyre.
hvor
R3 = OMe or H
R4=Me, Et
n = 0 to 2
En forbindelse med struktur 30 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 29 ved behandling med en vandig syre så som saltsyre og liknende ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløp. Som et alternativ kan en forbindelse med struktur 30 fremstilles fra en forbindelse med struktur 32 ved behandling med trifluoreddiksyre i et løsningsmiddel så som CH2CI2 eller EtOAc og lignende. Forbindelse 32 kunne fremstilles ved basemediert hydrolyse av et Boc-beskyttet laktam så som forbindelse 31, som igjen kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 29 ved behandling med di-tert-butyl-dikarbonat i et løsningsmiddel så som THF og lignende. Behandlingen av Boc-laktamet 31 med vandig natriumhydroksyd ville for eksempel gi syren 32.
En forbindelse med struktur 29 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 28 (n = 0) ved behandling med natrium- eller litium-metall i ammoniakk. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført med natrium-metall i ammoniakk. Alternativt kunne en forbindelse med struktur 29 fremstilles fra en forbindelse med struktur 28 (n = 1 eller 2) ved behandling med cerium-ammoniumnitrat i en blanding av acetonitril og vann. Andre kjente metoder i litteraturen for fjerning av substituerte alkoksybenzylgrupper fra nitrogen er beskrevet i Green, Protective groups in organic synthesis, Wiley, 2 ed, 1991 og kunne anvendes.
En forbindelse med struktur 28 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 27 (hvor LG er en egnet utgående gruppe så som et halogenid eller et alkylsulfonat, fortrinnsvis ville et jodid anvendes) ved karbon-karbon-bindings-dannelses-reaksjoner kjent på området. Mange metoder foreligger i litteraturen for koblingen av organohalogenider eller organoalkylsulfonater med organometalliske reagenser i nærvær av forskjellige metallsalter som oppsummert i Comprehensive Organic Synhesis, bind 3:413 som kunne anvendes. For eksempel kunne en forbindelse med struktur 28 fremstilles fra en forbindelse med struktur 27 (hvor LG er jodid) ved behandling med et egnet sekundært halogenid (klorid eller jodid) i nærvær av magnesium-metall, jod- og kobberbromid-dimetylsulfid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran og lignende. Alternativt kunne metoden i henhold til El Marini, Synhesis, 1992:1104 anvendes. Således kunne en forbindelse med struktur 28 fremstilles fra en forbindelse med struktur 27 (hvor LG er jodid) ved behandling med et egnet metyl-substituert sekundært halogenid så som en jodid i nærvær av magnesium, jod og litiumtetraklorcuprat i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran og lignende.
En forbindelse med struktur 27 innbefatter en egnet utgående gruppe, som ville gjennomgå nukleofil substitusjon med en egnet nukleofil. Eksempler på slike utgående grupper omfatter halogenider så som klorid, bromid eller jodid og sulfonsyreestere så som mesylat, tosylat, triflat, nosylat og lignende. En forbindelse med struktur 27 (hvor LG = jodid) kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 26 gjennom behandling med jod, trifenylfosfin og imidazol i et løsningsmiddel så som toluen og lignende.
En forbindelse med struktur 26 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 25 ved behandling med et metallborhydrid, så som natriumborhydrid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller DME og lignende.
Forbindelsen 25 kunne fremstilles på lignende måte til metodene i Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980;45:810-814 eller Nielsen et al J. Med. Chem., 1990;33:71-77 ved anvendelse av et tilsvarende benzylamin, så som, men ikke begrenset til benzylamin, 4-metoksybenzylamin eller 2,4-dimetoksybenzylamin.
Som et alternativ kunne en forbindelse med struktur 26 behandles med natrium-metall og ammoniakk, hvilket ga 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon som kunne være ioderes, hvilket ga 4-jodmetyl-pyrrolidinon. 4-jodmetyl-pyrrolidinon kunne deretter kobles med organometalliske reagenser i henhold til prosedyrene ovenfor og unngå beskyttelse av laktamnitrogenet som nedenfor.
Analogt med metodene ovenfor kunne et laktam med struktur 33 (se Nielsen et. al., J. Med. Chem., 1990;33:71-77 for generell fremstillingsmetode) anvendes og således gi fiksert stereokjemi på C3 i de ferdige aminosyrer.
Forbindelser som kunne fremstilles på denne måten omfatter: 3-aminometyl-5-metyl-6-fenyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-(4-klor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-(3-klor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-(2-klor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-(4-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-(3-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-(2-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-cykloheksyl-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-cykloheksyl-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-8-cykloheksyl-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-decansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-undecansyre; (3S)-3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonansyre; (3S)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-decansyre; (3S)-3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5,6, 6-tximetyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-cyklopropyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-fluor-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-7-fluor-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-8-fluor-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-7,7,7-trifluor-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-8,8,8-trifluor-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ensyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ensyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-8-ensyre; (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ensyre; (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ensyre; (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ensyre; (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ensyre; (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ensyre; (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ensyre; (E)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl-dec-7-ensyre; (Z)-(3S)-3-aminometyl-5-metyl- dec -7-ensyre; 3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-cykloheksyl-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-7-cykloheksyl-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyl-8-cykloheksyl-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyl-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyl-5-metyl-nonansyre; 3-aminometyl-5-metyl-decansyre; 3-aminometyl-5-metyl-undecansyre; 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktansyre; 3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonansyre; 3-aminometyl-5,9-dimetyl-decansyre; 3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptansyre; 3-aminometyl-5,6,6-trimetyl-heptansyre; 3-aminometyl-5-cyklopropyl-heksansyre; 3-aminometyl-6-fluor-5-metyl-heksansyre; 3-aminometyl-7-fluor-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-8-fluor-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyI-7,7,7-trifluor-5-metyl-heptansyre; 3-aminometyl-8,8,8-trifluor-5-metyl-oktansyre; 3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ensyre; 3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ensyre; 3-aminometyl-5-metyl-non-8-ensyre; (E)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ensyre; (Z)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ensyre; (E)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ensyre; (Z)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ensyre; (E)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ensyre; (Z)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ensyre; (E)-3-aminometyl-5-metyl-dec-7-ensyre; og (Z)-3-aminometyl-5-metyl- dec -7-ensyre.
En forbindelse med struktur 40 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 39 ved behandling med dietylaminosvoveltrifluorid i et løsningsmiddel så som metylenklorid ved en temperatur mellom -78°C og romtemperatur. Andre metoder for fluorering av alkoholer er kjent og kunne anvendes som eksemplifisert i Wilkinson, Chem. Rev. 1992;92:505-519. Forbindelser med struktur 40 kan omdannes til den ønskede y-aminosyre som beskrevet i metode 3 ovenfor.
En forbindelse med struktur 39 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 38 ved behandling med osmiumtetroksyd og natnumperiodat i et løsningsmiddel så som THF og vann og reduksjon av det resulterende mellomprodukt med natriumborhydrid i et løsningsmiddel så som etanol.
Forbindelser med strukturer 38 og 34 kunne fremstilles fra forbindelse med struktur 33 i henhold til prinsippene beskrevet i metode 3.
En alternativ prosedyre for syntesen av alkohol 39 (n =0) involverer behandlingen av en forbindelse med struktur 36 med et metallborhydrid, så som natriumborhydrid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller DME og lignende, hvilket gir en forbindelse med struktur 37, hvorav fluorering kunne oppnås på lignende måte som fremstilling av en forbindelse med struktur 40. En forbindelse med struktur 36 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 35 ved behandling med natrium- eller litiumklorid i vandig DMSO ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløp. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved anvendelse av natriumklorid i vandig DMSO ved tilbakeløp. En forbindelse med struktur 35 kunne fremstilles fra forbindelse med struktur 34 ved behandling med en egnet metyl-malonsyrediester, så som dimetyl-metylmalonat og lignende med natriumhydrid i et løsningsmiddel så som DMSO eller THF og lignende. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved tilsetning av NaH til en løsning av dimetyl-metylmalonat i DMSO fulgt av tilsetning av laktamet 34 (hvor LG fortrinnsvis er jodid eller som definert i metode 3) forut oppløst i DMSO.
Forbindelser 39 og 37 kan omdannes til de fri aminosyrer som bærer en hydroksylgruppe ved metodene beskrevet ovenfor.
De følgende forbindelser kunne fremstilles på denne måten: (3S)-3-aminometyl-6-fluor-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-fluor-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-7-fluor-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-8-fluor-5-metyl-oktansyre; (3S)-3-aminometyl-9-fluor-5-metyl-nonansyre; (3S)-3-aminometyl-7-hydroksy-5-metyl-heptansyre; og (3S)-3-aminometyl-6-hydroksy-5-metyl-heksansyre.
En forbindelse med struktur 41 kunne fremstilles fra forbindelse med struktur 39 ved behandling med et egnet alkyljodid (eller alkylsulfonat), så som metyljodid og lignende og en base så som n-butyllitium eller natriumhydrid og lignende i et løsningsmiddel så som DMSO eller THF og lignende. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved tilsetning av NaH til en løsning av alkoholen i DMSO fulgt av tilsetning av alkyljodidet og oppvarmning av reaksjonsblandingen ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløp. Omdannelsen av forbindelser med struktur 41 til y-aminosyrene er beskrevet ovenfor.
Alternativt kunne forbindelser med struktur 41 avledes fra forbindelser med struktur 42 (hvor LG = jodid, bromid eller en sulfonsyreester, som eksemplifisert i metode 3) ved behandling av et tilsvarende alkoksy-anion i et løsningsmiddel så som DMSO eller THF og lignende. En forbindelse med struktur 42 ville også tjene som et substrat for karbon-karbon-bindings-dannelses-prosedyrer som beskrevet i metode 3.
Forbindelser som kunne fremstilles på denne måten omfatter:
(3S)-3-aminometyl-7-hydroksy-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-metoksy-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-etoksy-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-propoksy-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-fluormetoksy-5-rnetyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(2-fluor-etoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3,3,3-trifluor-propoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-6-hydroksy-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-metoksy-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-etoksy-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-propoksy-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-fluormetoksy-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-etoksy)-5-metyl-heksansyre; og (3S)-3-arninometyl-5-metyl-6-(3,3,3-trifluor-propoksy)-heksansyre.
Forbindelser med struktur 53 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 45 som vist ovenfor og ved de generelle prosedyrer beskrevet i Hoekstra et. al., Organic Process Research and Development, 1997;1:26-38.
Forbindelser med struktur 45 kan fremstilles fra forbindelser med
struktur 44 ved behandling med en løsning av kromtrioksyd i vann/svovelsyre. Alternative metoder for spaltning av olefinet i 44 kunne anvendes som detaljert beskrevet i Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990:77.
Forbindelser med struktur 44 (hvor R2 = alkyl, forgrenet alkyl, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl) kunne fremstilles fra (S)-citronellylbromid ved karbon-karbon-bindingsdannelsesreaksjoner kjent på området og som beskrevet i metode 3. Substitusjonen av halogenidet i (S)-citronellylbromid med alkoksyanioner kunne også anvendes for å oppnå forbindelser med struktur 44 hvor R = alkoksy eller fenoksyetere (og tilsvarende substitusjoner derav som i henhold til Formel 1). Alternativt kunne (S)-citronellol anvendes, hvilket ga forbindelser med struktur 44 ved behandling av (S)-citronellol med en base så som natriumhydrid og behandling av det resulterende alkoksyd med et tilsvarende alkylhalogenid, hvilket ga etere. I en annen metode kunne (S)-citronellylbromid (eller en passende sulfonsyreester så som, men ikke begrenset til, metansulfonsyre (S)-3,7-dimetyl-„ okt-6-enylester) reduseres med en passende metallborhydrid eller med et aluminiumhydrid, så som LAH, for å få (R)-2,6-dimetyl-okt-2-en.
For fagfolk på området vil det være klart at rasjonelt valg av enten R- eller 5-citronellol eller R- eller 5-citronellylbromid ville gi den ønskede isomer ved C5 i den ferdige aminosyre.
Forbindelser som kunne fremstilles på denne måten omfatter: (3S,5S)-3-aminometyl-7-metoksy-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-etoksy-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-propoksy-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-isopropoksy-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-rerr-butoksy-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluormetoksy-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-fluor-etoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3,3,3-trifluor-propoksy)-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-benzyloksy-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenoksy-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-klor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-klor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-klor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-fluor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3-fluor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2-fluor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(4-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(3- metoksy -fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-(2- metoksy -fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-trifluormetyl-fenoksy)-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-trifluormetyl-fenoksy)-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-trifluormetyl-fenoksy)-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-nitro-fenoksy)-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-nitro-fenoksy)-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-nitro-fenoksy)-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklopropyl-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklobutyl-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-cyklopentyl-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-cykloheksyl-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklopropyl-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklobutyl-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8-cyklopentyl-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8-cykloheksyl-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-decansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undecansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-decansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-fluor-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8-fIuor-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8,8,8-trifluor-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-metoksy-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-rnetoksy-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; og (3S,5R)-3 - aminometyl- 5,10-dimetyl-undecansyre.
En forbindelse med struktur 58 kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 57 ved behandling med borontrifluorid-dietyleterat og trietylsilan i et løsningsmiddel så som CH2CI2. Alternativt kunne metoden beskrevet i Meyers, J. Org. Chem., 1993;58:36-42, anvendes og således behandle en forbindelse med struktur 57 med natriumcyanoborhydrid i et løsningsmiddel så som THF/metanol med 3% HC1 i metanol.
En forbindelse med struktur 57 kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 56 ved behandling med dimetylamin i et løsningsmiddel så som DMF og lignende i henhold til metoden til Koot, Tetrahedron Lett., 1992;33:7969-7972.
En forbindelse med struktur 56 kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 54 ved behandling av et egnet primært halogenid 55 (jodid, bromid eller klorid) under standard-transmetalliseringsbetingelser med tBuLi og behandling av den resulterende organometalliske reagens med et egnet kobbersalt, så som, men ikke begrenset til, kobberbromid eller kobberjodid. Det resulterende organo-cuprat blir satt til laktam (se Koot et al, J. Org. Chem., 1992;57:1059-1061 for fremstilling av det chirale laktam 54) i et løsningsmiddel så som THF og lignende. Metoden til Koot, Tetrahedron Lett., 1992;33:7969-7972 eksemplifiserer denne metoden.
For fagfolk på området vil det forstås at fornuftig valg av enten R- eller S-primære halogenider 55 ville gi opphav til den ønskede isomer ved C5 i den endelige aminosyre.
Forbindelser som kunne fremstilles på denne måten omfatter: (3S,5S)-3-aminometyl-5-metoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-etoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-propoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-isopropoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-etrf-butoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-fluormetoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-fluor-etoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3,3,3-trifluor-propoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-fenoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-klor-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-klor-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-klor-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-fluor-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-fluor-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-fluor-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-metoksy-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-metoksy-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-metoksy-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(4-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(3-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-(2-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-metoksy-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-etoksy-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-propoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-isopropoksy-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-rer/-butoksy-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-fluormetoksy-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-etoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-(3,3,3-trilfuor-propoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenoksy-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-klor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-klor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-klor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-fluor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-fluor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-arninometyl-6-(3-rnetoksy-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(4-trifluormetyl-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(3-trifluormetyl-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(2-trifluormetyl-fenoksy)-heksansyre; (3 S ,5S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(4-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(3-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(2-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3 S ,5S)-3-aminometyl-6-benzyloksy-5-metyl-heksansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklopropyl-5-metyl-heksansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklobutyl-5-metyl-heksansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-6-cyklopentyl-5-metyl-heksansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-6-cykloheksyl-5-metyl-heksansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-decansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undecansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dodecansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5,8-dimetyl-nonansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5,9-dimetyl-decansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5,10-dimetyl-undecansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5,6-dimetyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5,6, 6-trimetyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-cyklopropyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-fluor-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7-lfuor-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8-lfuor-5-metyl-oktansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-7,7,7-trifluor-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-8,8,8-trifluor-5-metyl-oktansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-klor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-klor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-klor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-arninometyl-6-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-metoksy-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-metoksy-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-heksansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-klor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-metoksy-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-rnetoksy-fenyl)-5-rnetyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5R)-3-aminometyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-heptansyre; (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-hept-6-ensyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-okt-7-ensyre; (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-8-ensyre; (E)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ensyre; (Z)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-okt-6-ensyre; (Z)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ensyre; (E)-(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-non-6-ensyre; (E)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ensyre; (Z)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-non-7-ensyre; (Z)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-dec-7-ensyre; og (E)-(3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-undec-7-ensyre.
En forbindelse med struktur 60 kan fremstilles fra en forbindelse med
struktur 59 ved behandling med en tilsvarende substituert fenol (omfattende fenol selv) under betingelser beskrevet av Mitsunobu, Synthesis, 1981:1.
En forbindelse med struktur 59 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 39 ved behandling med natrium- eller litium-metall og lignende i ammoniakk. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført med natrium-metall i ammoniakk.
Den direkte hydrolyse av en forbindelse 60 ville gi opphav til den ønskede aminosyre, eller veien via hydrolyse av det Boc-beskyttete laktam kunne anvendes.
Forbindelser som kunne fremstilles på denne måten omfatter: (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-fenoksy-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(4-klor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(3-klor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(2-klor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(4-fluor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(3-fluor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(2-fluor-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(4-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-7-(3-metoksy -fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S,)-3-aminometyl-7-(2-metoksy -fenoksy)-5-metyl-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-trifluormetyl-fenoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-trifluormetyl-fenoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-trifluormetyl-fenoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(4-nitro-fenoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(3-nitro-fenoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-7-(2-nitro-fenoksy)-heptansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(3-klor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(2-klor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(4-fluor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(3-fluor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(2-fluor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(4-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(3-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-6-(2-metoksy-fenoksy)-5-metyl-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(4-trifluormetyl-fenoksy)-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(3-trifluormetyl-fenoksy)-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(2-trifluormetyl-fenoksy)-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(4-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(3-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl 6-(2-nitro-fenoksy)-heksansyre; (3S)-3-aminometyl-5-metyl-6-fenoksy-heksansyre; og (3S)-3-aminometyl-6-(4-klor-fenoksy)-5-metyl-heksansyre. Metode 9 Syntese av C-4 substituerte analoger
En forbindelse med struktur 64 kunne fremstilles fra en forbindelse med struktur 63 ved behandling av 63 med hydrogen ved 3,4 atm. i nærvær av en katalysator så som så som Raney-nikkel i nærvær av en base så som trietylamin i et organisk løsningsmiddel, for eksempel metanol. Det resulterende produkt blir deretter behandlet med en vandig syre så som 6N HC1 ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløp. Den resulterende blanding kunne underkastes ionebytterkromatografi for å isolere produktet 64.
En forbindelse med struktur 63 kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 62B ved behandling med en passende base, så som, men ikke begrenset til natriumhydrid, n-butyllitium og lignende og et alkyleringsreagens så som t-butylbromacetat eller benzylbromacetat i et løsningsmiddel så som DMSO eller THF og lignende. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved behandling av en løsning av en forbindelse med struktur 62B i THF med natriumhydrid og alkylering av det resulterende anion med t-butylbromaceat.
En forbindelse med struktur 62B kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 62A ved behandling med natriumklorid i et løsningsmiddel så som vandig DMSO ved en temperatur mellom 50°C og tilbakeløp.
En forbindelse med struktur 62A kan fremstilles fra en forbindelse med struktur 61 ved behandling med et tilsvarende alkylmetalhalogenid så som et alkyllitiumreagens eller et organomagnesiumhalogenid i et løsningsmiddel så som THF eller eter i nærvær av et kobbersalt, så som, men ikke begrenset til kobberjodid, kobberbromid-dimetylsulfid. Alternativt kan reaksjonen utføres ved behandlingn av nitrilet i et løsningsmiddel så som eter ved eller under romtemperatur med et alkylmagneisumklorid.
En forbindelse så som 61 kan fremstilles i henhold til kjente litteratur-prosedyrer mellom kondenseringen av isobutylaldhyd og metylcyanoacetat.
Metode 10: C-4 Substitusjon
Dobbelt forgrenete 3-substituerte GABA-analoger 72 kan fremstilles i to trinn fra azidet 71 ved hydrogenering av azidet 71 i nærvær av en edelmetallkatalysator så som 5% palladium på karbon og hydrolyse av det resulterende laktam med en sterk syre så som 6 N HC1 ved tilbakeløp. Sluttproduktet 72 kan deretter isoleres ved anvendelse av ionebytterkromatografi.
Forbindelsen 71 kan fremstilles i to trinn ved behandling av et lakton så som 70 med HBr i et løsningsmiddel så som etanol ved en temperatur så som 0°C og omsetning av den resulterende bromid med natriumazid i et løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd ved en temperatur mellom 10°C og 80°C.
Laktonet 70 kan fremstilles i to trinn ved oksidasjon av en forbindelse så som 69 med en oksidant så som natriumperiodat i nærvær av en katalytisk mengde av rutheniumtriklorid i et løsningsmiddel så som acetonitril ved en temperatur mellom 0°C og 100°C og behandling av den resulterende forbindelsen med kaliumkarbonat i metanol fulgt av en temperatur mellom 25°C og 70°C og deretter behandling med en syre så som p-toluensulfonsyre i et løsningsmiddel så som THF ved tilbakeløp eller en vandig syre så som HC1 i vann ved omgivelsestemperatur.
En forbindelse så som 69 kan fremstilles ved en ved reduksjon av en forbindelse så som 68 med et hydridreduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel så som eter eller THF og omsetning av den resulterende alkohol med et acyleringsmiddel så som eddiksyreanhydrid i nærvær av en base så som trietylamin eller pyridin eller lignende.
Forbindelser med struktur 68 kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse så som 67 med hydrogen ved omtrent 3,4 atm. i nærvær av en edelmetallkatalysator så som 5% palladium på karbon i et løsningsmiddel så som etanol. En forbindelse med formelen 67 kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med struktur 66 med en løsning av etanol mettet med hydrogenbromid-gass. En forbindelse så som 66 kan fremstilles fra en forbindelse så som 65 ved behandling av en forbindelse så som én med en sterk base, så som litiumdiisopropylamin i et løsningsmiddel så som THF ved en temperatur så som -78°C, og omsetning av den resulterende anion med en forbindelse så som benzylbromid eller benzyljodid. Forbindelser med strukturen 66 (R = H eller lavere-alkyl) kan fremstilles i optisk form ved metoder kjent i litteraturen (Davies, J. Org. Chem., 1999;64(23):8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993;58(10):2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993;49(20):4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999;10(7):1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc, 1992;114(20):7652-60).
Spesifikke eksempler
Referanseeksempel 3: Syntese av 3-aminometyl-5-metyl-oktansyre
l-Benzyl-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-2-on 74
Natriumborhydrid (8,0 g, 0,211 mol) ble satt til en løsning av metyl-1-benzyl-5-okso-3-pyrrolidnekarboksylat 73 (Se Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980;45:810-814 for generell syntesemetode) (32,0 g, 0,137 mol) i 1,2-dimetoksyetan (600 ml) og tilbakeløpskokt i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 200 ml vann tilsattes. Reaksjonen ble stanset med 1 M sitronsyre og inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med diklormetan, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 17,47 g, 62% av alkoholen 74 som klar olje. <l>H NMR (CDC13) 8 7,30 (m, 5H),
4,38 (d, 1H, 7= 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H). MS, m/ z (relativ intensitet): 207 [M+2H, 66%]. IR (KBr) 3345,2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 og 698 cm"<1>.
l-Benzyl-4-jodmetyl-pyrrolidin-2-on 75
Til alkohol-laktamet 74 (11,18 g, 0,056 mol) i 210 ml toluen sattes i rekkefølge trifenylfosfin (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) og jod (19,0 g, 0,075 mol). Etter røring av suspensjonen i 1,5 timer ble supernatanten hellet i en annen kolbe. Det klebrige gule residuet ble vasket to ganger med eter, og løsningene ble samlet. Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble kromatografert på silika under eluering med 1:1 aceton/heksan, hvilket ga 7,92 g, 46% av jodlaktamet 75 som en gul olje. <l>H NMR (CDCI3) 8 7,25 (m, 5H), 4,38
(d, 1H, J = 14,6), 4,46 (d, 1H, J = 14,6), 3,38 (dd, 1H, J = 7,8 og 2,2), 3,20 (dd, 1H, J = 5,6 og 4,4), 3,12 (dd, 1H, J = 7,3 og 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 og 4,4),
2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 10,5 og 9,7). MS, m/ z (relativ intensitet): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%]. IR 3027, 2917,1688,1438,1267 og 701 cm"<1>.
l-Benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 76
Til en suspensjon av magnesiumspon (0,50 g, 0,021 mol) i 15 ml tørt THF under nitrogen sattes en jod krystall og 2-brompentan (2,88 g, 0,019 mol). Etter en eksoterm reaksjon som ble periodisk avkjølt i et isbad ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Aott<e> milliliter Li2CuCl4 (laget fra 84 mg LiCl og 134 mg CuCl2 i 10 ml tørt THF) tilsattes ved 0°C fulgt av dråpevis tilsetning av l-benzyl-4-jodmetyl-pyrolidin-2-on 75 i 15 ml tørt THF, og den resulterende suspensjonen fikk røres ved 0°C i 3 timer. Omrøring fortsatte ved romtemperatur i 1 time før avbrudd med en mettet løsning av ammoniumklorid. Vann ble tilsatt for å oppløse fellingen som var dannet, og løsningen ble deretter ekstrahert med eter og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet kromatografert på silika under eluering med 1:1 aceton/heksan, hvilket ga 1,13 g, 69% av l-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onet76. <t>ø NMR (CDC13) 8 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (m, 6H). MS, m/ z (relativ intensitet): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-Metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77
En 250 ml 3-halskolbe utstyrt med en tørris-kjøler ble avkjølt til -78°C. Ammoniakk (80 ml) ble kondensert i kolben og 1 -benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) i 15 ml THF tilsattes. Nyskårete natrium-stykker tilsattes inntil en dyp blå farge vedvarte. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen rørt ved tilbakeløp (-33°C) i 1 time. Reaksjonen ble stanset med ammoniumklorid, og overskudd av ammoniakk fikk fordampe. Det resulterende residuet ble fortynnet med vann, ekstrahert med diklormetan og tørket over magnesiumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet fulgt av kromatografi på silika under eluering med 1:1 aceton/heksan ga 0,94 g, 86% av 4-
(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onet 77. <t>ø NMR (CDCI3) 8 6,25 (br, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/ z (relativ intensitet): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
3-Aminometyl-5-metyl-oktansyre (Referanseeksempel 3)
4-(2-Metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onet 77 (0,94 g, 0,007 mol) ble oppløst i 70 ml 6N HC1 og tilbakeløpskokt i 20 timer. Løsningen ble inndampet under vakuum, og en vandig løsning av residuet ble satt på Dowex 50WX 8-100 (sterkt sur) ionebytterharpiks som hadde blitt vasket med HPLC-kvalitet vann. Kolonnen ble eluert, først med vann inntil elueringsmidlet hadde konstant pH, og deretter med 5% ammoniumhydroksyd-løsning. Ammoniumhydroksyd-fraksjonene ble inndampet og azeotrop-behandlet med toluen. Det hvite, faste stoffet ble vasket med aceton, filtrert og tørket i en vakuumovn i 24 timer, hvilket ga aminosyren 0,61 g, 59%. <t>ø NMR (CD3OD) 8 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H). MS, m/ z (relativ intensitet): 188 [M+H, 100%].
Referanseeksempel 4: Syntese av 3-aminometyl-5,7-dimetyl-oktansyre
l-(4-Metoksy-benzyl)-5-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre-metylester 79
Til 4-metoksybenzylamin (42 g, 0,306 mol) i metanol (40 ml) ved 0°C sattes dimetylitaconatet (48 g, 0,306 mol) i metanol (13 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. IN HC1 ble satt til løsningen fulgt av eter. De to sjiktene ble separert, og den vandige fasen ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket (MgSC«4). Etter frafiltrering av tørkemidlet ble det ønskede materiale 79 utfelt fra løsning oppsamlet og tørket under vakuum.
23,26 g, 29%. MS, m/ z (relativ intensitet): 264 [M+H, 100%]. Anal. beregnet for Ci4H17N104: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Funnet: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-Hydroksymetyl-l-(4-metoksy-benzyl)-pyrrolidin-2-on 80
NaBH4 (15 g, 0,081 mol) sattes i porsjoner til esteren 79 i etanol (600 ml) ved romtemperatur. Etter 4,5 timer ble vann (-200 ml) forsiktig satt til reaksjonen og løsningen rørt ved romtemperatur natten over. Det resulterende faste stoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert, hvilket ga alkoholen 80 som en olje. 15,33 g, 81%. MS, m/ z (relativ intensitet): 235 [M+H, 100%].
4-Jodmetyl-l-(4-metoksy-benzyl)-pyrrolidin-2-on 81
Til alkoholen 80 (12,9 g, 0,055 mol) i PhMe sattes trifenylfosfin (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol) og jod (19 g, 0,075 mol). Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur 5 timer. En mettet, vandig løsning av natriumtiosulfat tilsattes og de to sjiktene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter og de samlede organiske faser vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (6:1 til 4:1 toluen/aceton) av residuet ga jodidet 81 som en olje. 11,9 g, 63%. MS, m/ z (relativ intensitet): 346 [M+H, 100%].
4-(2,4-Dimetyl-pentyl)-l-(4-metoksy-benzyI)-pyrrolidin-2-on 82
En prosedyre lignende fremstillingen av 1-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 76 ble anvendt, hvilket ga 4-(2,4-dimetyl-pentyl)-l-(4-metoksy-benzyl)-pyrrolidin-2-on som en olje. 1,22 g, 29%. MS, m/ z (relativ intensitet): 304 [M+H, 100%].
4-(2,4-Dimetyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 83
Til laktamet (1,17 g, 3,86 mmol) i MeCN (20 ml) ved 0°C sattes cerium-ammoniumnitrat (4,2 g, 7,7 mmol) i H2O (10 ml). Etter 50 minutter tilsattes en ytterligere porsjon av cerium-ammonium-mtrat (2,1 g, 3,86 mmol), og etter 1 time blandingen ble absorbert på silika og flashkromatografert, hvilket ga en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 183 [M+H, 100%].
3-Aminometyl-5,7-dimetyl-oktansyre (Referanseeksempel 4)
En prosedyre lignende fremstilling av 3-aminometyl-5-metyl-oktansyre (Eksempel 3) ble anvendt, hvilket ga aminosyren som et fast stoff. MS, m/ z (relativ intensitet): 202 [M+H, 100%].
Referanseeksempel 5: Syntese av (S)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre
(S)-4-Hydroksymetyl-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on 84
Til esteren 33 (49 g, 0,198 mol) i EtOH (600 ml) sattes natrium-borhydrid (22 g, 0,595 mol). Etter 7 timer ble 1 M sitronsyre forsiktig tilsatt og etter brusing hadde opphørt ble vann tilsatt for å fullstendig stoppe reaksjonen. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og etylacetat tilsatt. De resulterende to sjikt ble separert, den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc og de samlede organiske faser tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga en tung olje. MS, m/ z (relativ intensitet): [M+H, 100%].
(S)-4-Jodmetyl-l-((S)-l-feny]-etyl)-pyrrolidin-2-on 85
En prosedyre lignende joderingen av forbindelse 80 ble anvendt, hvilket ga jodid 85 som en olje. 35,2 g, 56%. Anal. beregnet for C13H16I1N1O1: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25. Funnet: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-Metyl-pentyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on 86
En prosedyre lignende fremstilling av 1 -benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 76 ble anvendt, hvilket ga 2,71 g, 81,0% av 86 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%].
(S)-4-(2-Metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 87
En prosedyre lignende fremstilling av 4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77 ble anvendt, hvilket ga 1,14 g, 72,8% av 87 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+IH+CH3CN, 90%].
Referanseeksempel 5: (S)-3-Aminometyl-5-metyl-oktansyre
En prosedyre lignende fremstilling av 3-aminometyl-5-metyl-oktansyre (Eksempel 3) ble anvendt, hvilket ga aminosyren (eksempel 5) 0,88 g, 74,3%. <t>ø NMR (CD3OD) 8 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (brm, 1H), 1,50 (brm, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H). MS, m/ z (relativ intensitet): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+IH+CH3CN, 30%].
Referanseeksempel 6: Syntese av (S)-3-aminometyl-7-metoksy-5-metyl-heptansyre
(S)-4-(2-Metyl-pent-4-enyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on 88
En prosedyre lignende fremstilling av 1-benzyl-4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 76 ble fulgt, hvilket ga adduktet 88 som en olje. 6 g, 74%. MS, m/ z (relativ intensitet): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-Hydroksy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on 89
OSO4 (2 ml av en 4% wt løsning i t-BuOH) ble satt til alkenet 88 (5,8 g, 0,021 mol) i THF/H2O (3:1,100 ml). Etter 1 time tilsattes natriumperiodat (11,4 g, 0,053 mol). Etter 2 timer ble suspensjonen filtrert og de faste stoffene vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert og residuet azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble oppløst i etanol og natriumborhydrid (2,5 g) tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur natten over. IN sitronsyre tilsattes og blandingen ble fortynnet med eter. De resulterende to sjikt ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med eter og de samlede organisk tørket (MgSC<4) og inndampet. Flashkromatografi (1:1 heksan/EtOAc) av residuet ga en olje. 4,2 g, 73%. MS, m/ z (relativ intensitet): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-Metoksy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on90
Til alkoholen 89 (2 g, 7,66 mmol) i DMSO (60 ml) ved romtemperatur sattes NaH (368 mg, 60% i olje). Etter 30 minutter tilsattes metyljodidet (1,08 g, 7,66 mmol), og løsningen ble rørt ved romtemperatur natten over, hvoretter reaksjonen ble fortynnet med vann (500 ml). Løsningen ble ekstrahert med eter, og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (90% til 50% heksan/aceton) av residuet ga produktet 90 som en olje (1,1 g, 52%). MS m/ z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(4-Metoksy-2-metyI-butyl)-pyrrolidin-2-on 91
En prosedyre lignende syntesen av 4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77 ble anvendt, hvilket ga laktamet 91 som en olje. MS m/ z 186 (M+H, 100%).
Referanseeksempel 6: (S)-3-Aminometyl-7-metoksy-5-metyl-heptansyre
En prosedyre lignende syntesen av eksempel 3 ble fulgt. Den resulterende aminosyre isolert fra ionebytterkromatografi ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat, hvilket ga eksempelet 6 som et hvitt, fast stoff. MS m/ z 204 (M+H, 100%). Anal. beregnet for Ck)H2iNi O3: C, 59,09; H, 10,41; N, 6,89. Funnet: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
Referanseeksempel 7: Syntese av (S)-3-aminometyl-6-fluor-5-metyl-heksansyre
2-Metyl-2-[(S)-5-okso-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-3-ylmetyl]-malonsyre dimetylester 92
Til dimetyl-metylmalonat (1,06 g, 7,29 mmol) i DMSO (7 ml) ved romtemperatur sattes NaH (291 mg av en 60% dispersjon i olje). Etter brusingen hadde opphørt tilsattes laktamet 85 (2 g, 7,29 mol) i DMSO (5 ml). Etter 1 time tilsattes vann, og den vandige løsningen ble ekstrahert med eter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (1:1 heksan/aceton) av residuet ga produktet som en olje (1,7 g, 81%). MS m/ z 348 (M+H, 100%).
2-Metyl-3-[(S)-5-okso-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-3-yl]-propionsyre-metylester 93
Esteren 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), vann (105 uL) og DMSO (5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, vann tilsattes, og den vandige løsningen ble ekstrahert med eter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC«4) og inndampet. Flashkromatografi (80% til 66% heksan/aceton) av residuet ga produktet som en olje (160 mg, 40%). MS m/ z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Hydroksy-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on 37
Til esteren 93 (4,82 g, 0,017 mol) i EtOH (100 ml) sattes NaBFLj (3,7 g, 0,10 mol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 1 M sitronsyre forsiktig tilsatt etterfulgt av vann. Løsningen ble konsentrert til halvt volum tilsatt og ekstrahert med eter. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC«4) og inndampet. Flashkromatografi (1:1 heksan/aceton) av residuet ga produktet som en olje (2,6 g, 59%). MS m/ z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Fluor-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on94
Til DAST (1 g, 6,2 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ved -78°C sattes alkoholen 37
i CH2CI2 (10 ml). Etter 1 time ved -78°C ble løsningen oppvarmet til romtemperatur. Etter 7 timer ble løsningen forsiktig behandlet med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og de to sjiktene separert. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (90% til 66% heksan/aceton) av residuet ga produktet som en olje (600 mg, 37%). MS m/ z 264 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Fluor-2-metyl-propyl)-pyrrolidin-2-on 95
En prosedyre lignende fremstilling av 4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77 ble anvendt, hvilket ga laktamet som en olje (242 mg, 68%). MS m/ z 159 (M, 100%).
Referanseeksempel 7 (S)-3-AminometyI-6-fluor-5-metyl-heksansyre
En prosedyre lignende syntesen av eksempel 3 ble fulgt. Den resulterende aminosyre isolert fra lonebytterkromatografi ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat, hvilket ga eksempel 7 som et hvitt, fast stoff. MS m/ z Yll (M, 100%). Anal. beregnet for C8Hi6F1N1O2:0,02 H20: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89. Funnet: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Referanseeksempel 8: Syntese av (S)-3-aminometyl-6-metoksy-5-metyl-heksansyre
(S)-4-(3-Metoksy-2-metyl-propyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on96
En prosedyre lignende syntesen av (S)-4-(4-metoksy-2-metyl-butyl)-l-((S)-l-fenyl-etyl)-pyrrolidin-2-on 90 ble anvendt, hvilket ga eteren 96 som en olje (90 mg, 37%). MS m/ z 276 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Metoksy-2-metyl-propyl)-pyrrolidin-2-on 97
En prosedyre lignende syntesen av 4-(2-metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77 ble anvendt, hvilket ga 97 som en olje (760 mg, 93%). MS m/ z 171 (M+H, 100%).
Referanseeksempel 8 (S)-3-aminometyl-6-metoksy-5-metyl-heksansyre
En prosedyre lignende syntesen av eksempel 3 ble fulgt. Den resulterende aminosyre isolert ved ionebytterkromatografi ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat, hvilket ga Eksempel 8 som et hvitt, fast stoff. MS m/ z 190 (M+H, 100%). Anal. beregnet for C9H19N1O3: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Funnet: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. En andre sats utfelt fra moderlutene (1:5 forhold av C5 isomerer ved <*>H NMR). MS m/ z 190 (M+H, 100%).
Eksempel 9: Syntese av (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre hydroklorid
(R)-2,6-Dimetyl-non-2-en 98
Til (S)-citronellylbromid (50 g, 0,228 mol) i THF (800 ml) ved 0°C sattes LiCl (4,3 g) fulgt av CuCl2 (6,8 g). Etter 30 minutter tilsattes metylmagnesiumklorid (152 ml av en 3 M løsning i THF, Aldrich), og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 10 timer ble løsningen avkjølt til 0°C og en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid forsiktig tilsatt. De resulterende to sjikt ble separert og den vandige fasen ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket (MgSC«4) og konsentrert, hvilket ga en olje. 32,6 g; 93%. Anvendt uten ytterligere rensning. <13>C NMR (100 MHz; CDC13) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31,19,74,17,81,14,60.
(R)-4-Metyl-heptansyre 99
Til alkenet 98 (20 g, 0,13 mol) i aceton (433 ml) sattes en løsning av CrC<3 (39 g, 0,39 mol) i H2SO4 (33 ml)/H20 (146 ml) over 50 minutter. Etter 6 timer tilsattes en ytterligere mengde av Cr03 (26 g, 0,26 mol) i H2SO4 (22 ml)/H20 (100 ml). Etter 12 timer ble løsningen fortynnet med saltvann og løsningen ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble tørket (MgSCvj.) og inndampet. Flashkromatografi (gradient av 6:1 til 2:1 heksan/EtOAc) ga produktet 99 som en olje. 12,1 g; 65%. MS, m/ z (relativ intensitet): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-met\i-heptanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 100
Til syren 99 (19 g, 0,132 mol) og trietylamin (49,9 g, 0,494 mol) 1 THF (500 ml) ved 0°C sattes trimetylacetylklorid (20 g, 0,17 mol). Etter 1 time tilsattes LiCl (7,1 g, 0,17 mol) fulgt av oksazolidinonet (30 g, 0,17 mol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og etter 16 timer ble filtratet fjernet ved filtrering og løsningen inndampet under redusert trykk. Flashkromatografi (7:1 heksan/EtOAc) ga produktet 100 som en olje. 31,5 g; 79%. [cc]d = 5,5 (c 1 i CHCI3). MS, m/ z (relativ intensitet): 304 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-Metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-oktansyre-tert-butylester 101
Til oksazolidinonet 100 (12,1 g, 0,04 mol) i THF (200 ml) ved -50°C sattes NaHMDS (48 ml av en 1 M løsning i THF). Etter 30 tilsattes t-butylbromaceat (15,6 g, 0,08 mol). Løsningen ble rørt i 4 timer ved -50°C og deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter 16 timer tilsattes en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og de to sjiktene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter og de samlede organiske faser tørket (MgSC<4) og inndampet. Flashkromatografi (9:1 heksan/EtOAc) ga produktet 101 som et hvitt, fast stoff 12 g; 72%. [cc]D = 30,2 (c 1 i CHCI3). <13>c NMR (100 MHz; CDCI3) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13,14,50,14,28.
(S)-2-((R)-2-Metyl-pentyl)-ravsyre 4-tert-butylester 102
Til ester 101 (10,8 g, 0,025 mol) i H20 (73 ml) og THF (244 ml) ved 0°C sattes en forhåndsblandet løsning av LiOH (51,2 ml av en 0,8 M løsning) og H202 (14,6 ml av en 30% løsning). Etter 4 timer tilsattes ytterligere 12,8 ml LiOH (0,8 M løsning) og 3,65 ml H202 (30% løsning). Etter 30 minutter tilsattes natriumbisulfitt (7 g), natriumsulfitt (13 g) og vann (60 ml) fulgt av heksan (100 ml) og eter (100 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble konsentrert til en olje, som ble oppløst i heptan (300 ml). Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og filtratet tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga en olje (6 g, 93%) som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS, m/ z (relativ intensitet): 257 [M+H, 100%].
(3S,5R)-3-Hydroksymetyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 103
Til syren 102 (3,68 g, 0,014 mol) i THF (100 ml) ved 0°C sattes J3H3.Me2
(36 ml av en 2 M løsning i THF, Aldrich), hvoretter løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 15 timer ble is forsiktig tilsatt (for å kontrollere brusingen) løsningen fulgt av saltvann. Løsningen ble ekstrahert med eter og de samlede organiske faser tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Flashkromatografi (4:1 heksan/EtOAc) ga alkoholen 103 som en olje (2,0 g, 59%). <13>C NMR (100 MHz; CDC13) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31,20,18,19,99, 14,56.
(3S,5R)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-oktansyre-tert-butylester 104
Til alkoholen 103 (1,98 g, 8,1 mmol) i CH2C12 (40 ml) ved romtemperatur sattes trietylamin (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) og tosylklorid (2,3 g,
0,012 mol). Etter 14 timer tilsattes IN HC1, og de to sjiktene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter og de samlede organiske faser tørket (MgS04) og inndampet. Flashkromatografi (95% heksan/EtOAc) ga tosylatet 104
som en olje (2,94 g, 91%). 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10,19,54,14,49.
(3S,5R)-3-Azidometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 105
Tosylatet 104 (2,92 g, 7,3 mmol) og natriumazid (1,43 g, 0,02 mol) ble oppvarmet til ~50°C i DMSO (30 ml). Etter 2 timer ble løsningen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Løsningen ble ekstrahert med eter og de samlede organiske faser tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga en olje 1,54 g, 79%. Ytterligere rensning ved flashkromatografi (95% heksan/EtOAc) ga en olje.
[a]D = -8,3 (c 1 i CHC13). 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 172,01, 80,73, 54,89,
39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82,14,52.
(S)-4-((R)-2-Metyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 107 og (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 106
Azidet 105 ble behandlet med 5% Pd/C og ristet under en atmosfære av hydrogen i 20 timer hvoretter ytterligere 200 mg 5% Pd/C ble tilsatt. Etter 6 timer ble filtratet konsentrert, hvilket ga en olje som ved <t>ø NMR ble funnet å være en blanding av primært amin 106 og laktam 107 (1,75 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 9 (3S,5R)-3-Aminometyl-5-metyl-oktansyre hydroklorid
Blandingen av aminet 106 og laktamet 107 (1,74 g) ble behandlet med 3N HC1 (40 ml) og løsningen oppvarmet til 50°C i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Etter 12 timer ble løsningen konsentrert og residuet omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga aminosyren som et hvitt, fast stoff 605 mg. MS, m/ z (relativ intensitet): 188 [M+H, 100%]. Anal. beregnet for C10H2iN1O2:H1Cli C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Funnet: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
Referanseeksempel 10: Syntese av (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre
Metansulfonsyre-(S)-3,7-dimetyl-okt-6-enylester 108
Til S-(-)-citronellol (42,8 g, 0,274 mol) og trietylamin (91 ml, 0,657 mol) i CH2Cl2 (800 ml) ved 0°C sattes metansulfonylklorid (26 ml, 0,329 mol) i CH2CI2 (200 ml). Etter 2 timer ved 0°C ble løsningen vasket med IN HC1 og deretter saltvann. Den organiske fasen ble tørket (MgSC>4) og konsentrert, hvilket ga en olje (60,5 g, 94%) som ble anvendt uten ytterligere rensning, <t>ø NMR (400 MHz; CDCI3) 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H,s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(R)-2,6-Dimetyl-okt-2-en 109
Til alkenet 108 (60 g, 0,256 mol) i THF (1 L) ved 0°C sattes litiumaluminiumhydrid (3,8 g, 0,128 mol). Etter 7 timer tilsattes ytterligere 3,8 g litiumaluminiumhydrid og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer tilsattes ytterligere 3,8 g litiumaluminiumhydrid. Etter ytterligere 21 timer ble reaksjonsblandingen forsiktig behandlet med IN sitronsyre og løsningen fortynnet videre med saltvann. De resulterende to faser ble separert, og den organiske fasen ble tørket (MgSC<4) og konsentrert, hvilket ga en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. MS, m/ z (relativ intensitet): 139 [M-H, 100%].
(R)-4-Metyl-heksansyre 110
En prosedyre lignende syntesen av (R)-4-metyl-heptansyre 99 ble anvendt, hvilket ga syren som en olje (9,3 g, 56%). MS, m/ z (relativ intensitet): 129 [M-H, 100%].
(4R, 5S)-4-Metyl-3-((R)-4-mety]-heksanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 111
En prosedyre lignende syntesen av (4R,5S)-4-metyl-3-((R)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 100 ble anvendt, hvilket ga oksazolidinonet 111 som en olje (35,7 g, 95%). MS, m/ z (relativ intensitet): 290 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-Metyl-3-[l-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazoIidin-3-yl)-metanoyl] -heptansyre-tert-butylester 112
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-oktansyre-tert-butylester 101 ble fulgt, hvilket ga 112 som en olje (7,48 g; 31%).
(S)-2-((R)-2-Metyl-butyl)-ravsyre 4-tert-butylester 113
Til esteren 112 (7,26 g, 0,018 mol) i H20 (53 ml) og THF (176 ml) ved 0°C sattes en forhåndsblandet løsning av LiOH (37 ml av en 0,8 M løsning) og H2O2 (10,57 ml av en 30% løsning) og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer tilsattes natriumbisulfitt (7 g), natriumsulfitt (13 g) og vann (60 ml), og de to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med eter. De samlede organiske faser ble konsentrert til en olje som ble oppløst i heptan (200 ml). Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og filtratet tørket (MgSC<4) og konsentrert, hvilket ga en olje (4,4 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
(3S,5R)-3-Hydroksymetyl-5-metyl-heptansyre-tert-butylester 114
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-3-hydroksymetyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 103 ble anvendt, hvilket ga alkohol 114 som en olje (2,68 g, 69%). MS, m/ z (relativ intensitet): 216 [89%], 174 [M-(CH3)3C, 100%].
(3S,5R)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-heptansyre-tert-butylester 115
Til 114 alkoholen (2,53 g, 0,011 mmol) i CH2CI2 (140 ml) ved 0°C sattes pyridin (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) og tosylklorid (3,15 g, 0,016 mol), og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur i 3,5 timer, hvoretter mer DMAP og TsCl (3,15 g) tilsattes. Etter 14 timer tilsattes IN HC1 og de to sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble deretter vasket med saltvann og tørket (MgSC«4) og inndampet. Flashkromatografi (95% til 86% heksan/EtOAc) ga tosylatet 115 som en olje (1,53 g, 36%). <13>C NMR (100 MHz; CDC13) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07,11,37.
(3S,5R)-3-Azidometyl-5-metyl-heptansyre-tert-butylester 116
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 105 ble anvendt, hvilket ga en olje 0,956 g, 97%. MS, m/ z (relativ intensitet): 228 [M-N2, 80%].
(S)-4-((R)-2-MetyI-butyl)-pyrrolidin-2-on 118 og (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre-tert-butylester 117
Azidet 116 (689 mg) ble behandlet med 20% Pd/C (90 mg) i THF (20 ml) og ristet under en atmosfære av hydrogen i 36 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og den resulterende olje anvendt uten ytterligere rensning.
Referanseeksempel 10 (3S,5R)-3-Aminometyl-5-metyl-heptansyre
Blandingen av aminet 117 og laktamet 118 ble behandlet med 6N HC1 og løsningen oppvarmet til 50°C i 17 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet. Den resulterende olje ble underkastet ionebytterkromatografi (Dowex, sterkt sur harpiks) ved anvendelse av 5% ammoniumhydroksyd, hvilket ga et kremfarget, fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat, hvilket ga (3S, 5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre, eksempel 10. MS, m/ z (relativ intensitet): 174 [M+H, 100%]. Anal. beregnet for C19H19N1O2. C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08. Funnet: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
Referanseeksempel 11: Syntese av (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre
(S)-2,6-Dimetyl-non-2-en 119
CuCl2 (5,36 g, 39,7 mmol) og LiCl (3,36, 80,0 mmol) ble rørt sammen i tørt THF (40 ml) i 15 minutter. Den resulterende løsning ble satt til metylmagnesiumklorid, 3,0 M i THF (168 ml) ved 0°C under nitrogen-atmosfære og rørt ved denne temperatur i 15 minutter. Til reaksjonssuspensjonen sattes langsomt (R)-(-)-citronellylbromid (55,16 g, 251,8 mmol) i THF (100 ml) og det ble rørt ved 0°C i 2,5 timer. Den ble oppvarmet til romtemperatur, og røring fortsatte i ytterligere 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med mettet ammoniumklorid-løsning. Suspensjonen ble deretter ekstrahert over i eter, vasket med vann og tørket over MgSC>4 Løsningen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 36,3 g; 94% av (S)-2,6-dimetyl-non-2-en som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-IH+CH3CN, 45%].
(S)-4-Metyl-heptansyre 120
Til (S)-2,6-dimetyl-non-2-enet 119 (39,0 g, 253,2 mmol) i aceton (IL) ved 0°C sattes Jones reagens (2,7 M, 600 ml) dråpevis over 1,5 timer, og det ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet løsning av Na2SC»4 og ekstrahert over i eter. Det ble vasket med saltvann og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuet ble oppløst i metanol (70 ml) og 1 M NaOH (700 ml) og deretter rørt i 30 minutter. Den vandige løsningen ble vasket med CH2CI2, surgjort med 10% HC1 og ekstrahert over i CH2CI2. Løsningen ble tørket over MgSC«4 og inndampet til tørrhet, hvilket ga 24,22 g; 66% av (S)-4-metyl-heptansyre som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 121
En prosedyre lignende fremstilling av (4R,5S)-4-metyl-3-((R)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 100 ble anvendt, hvilket ga (4R,5S)-4-metyl-3-((S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 1216,2 g ; 80,0%, som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+IH+CH3CN, 60%].
(3S,5S)-5-Metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-oktansyre-tert-butylester 122
n-BuLi, 1,6 M i Heksan (18,0 ml, 30,1 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av diisopropylamin (4,6 ml, 32,6 mmol) i tørt THF (50 ml) under nitrogen ved -5°C, mens temperaturen ble holdt under 0°C i løpet av tilsetning. Blandingen fikk røres ved -5°C i 20 minutter og ble deretter avkjølt til -78°C. 121 (7,6 g, 25,1 mmol) i tørt THF (12 ml) ble satt til LDA-løsning en og rørt ved -78°C i 30 minutter. f-Butylbromacetat (4,8 ml, 32,6 mmol) ble satt til reaksjonen, og røring ved -78°C fortsatte 12 timer. Den fikk oppvarmes til romtemperatur før røring i ytterligere 18 timer. Reaksjonen ble stanset med en mettet løsning NaH2P04, ekstrahert med etylacetat og tørket over MgSC«4. Løsningen ble inndampet, hvilket ga en fast rest som ble oppløst i varm heksan. Heksan-løsningen fikk avkjøles til romtemperatur før videre avkjøling i et isbad. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet og fikk lufttørke, hvilket ga 122 som et
dunaktig hvitt fast stoff. 4,3 g; 41%. MS, m/ z (relativ intensitet): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
(S)-2-((S)-2-Metyl-pentyl)-ravsyre 4-tert-butylester og (3S,5S)-3-hydroksymetyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 123
Til esteren 122 i en blanding av THF (203,0 ml) og vann (61,0 ml) ved 0°C sattes en forhåndsblandet løsning av 30% H2O2 (12,2 ml) og LiOH (0,8 M,
42,7 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 4 timer. Til reaksjonen sattes natriumbisulfitt (7 g), natriumsulfitt (13 g) og vann (60 ml). En 1:1 blanding av eter/heksan (200 ml) ble deretter tilsatt, og den organiske fasen ble skilt fra. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter, og de samlede organisk ekstrakt ble tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i heptan og fikk røre i 5 minutter. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga en olje.
(3S,5S)-3-Hydroksymetyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 123
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-3-hydroksymetyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 103 ble fulgt, hvilket ga 123 som en olje. 4,0 g; 76,0%. MS, m/ z (relativ intensitet): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
(3S,5S)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-oktansyre-tert-butylester 124
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-5-metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-oktansyre-tert-butylester 104 ble fulgt, hvilket ga 6,9 g 124. MS, m/ z (relativ intensitet): 343 [M-C(CH3)3 +1H, 70%], 384 [M-C(CH3)-3+lH+CH3CN, 100%].
(3S,5S)-3-Azidometyl-5-metyl-heptansyre-tert-butyIester 125
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 105 ble fulgt, hvilket ga 2,9 g; 66% av 125 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 212 [M-C(CH3)3 -1H, 45%].
(3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 126
En blanding av 125 (2,8 g, 10,4 mmol) og 10% Pd/C (1,0 g) i metanol (50,0 ml) ble hydrogenen ved 2.8 atm. i 96 timer. Løsningen ble filtrert, hvilket ga 1,7 g rå 126 som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS, m/ z (relativ intensitet): 244 [M +1H, 100%], 285 [M+IH+CH3CN, 25%].
Referanseeksempel 11 (3S,5S)-3-Aminometyl-5-metyl-oktansyre
En prosedyre lignende fremstilling av eksempel 10 (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre ble fulgt, hvilket ga eksempel 11. 380 mg; 29,0%. <t>ø NMR (CD3OD) 8 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 3,2,12,51 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); MS, m/ z (relativ intensitet): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+IH+CH3CN, 30%].
Referanseeksempel 12: Syntese av (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre
(S)-2,6-Dimetyl-okt-2-en 127
(R)-(-)-Citronellylbromid (49,1 g, 224,2 mmol) ble dråpevis satt til en løsning av LAH 1,0 M i THF (336 ml, 336 mmol) ved 0°C over et 45-minutters tidsrom. Røring fortsatte i ytterligere 4 timer ved 0°C. Reaksjonen ble langsomt behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid fulgt av tilsetning av eter (100 ml). Den resulterende hvite oppslemning ble filtrert, og filtratet ble tørket over MgSC«4 Løsningen ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 26,2 g; 83% av 127 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 180 [M-IH+CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
(Sj-4-Metyl-heksansyre 128
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille forbindelse 120 ble anvendt, hvilket ga 15,9 g 128 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-IH+CH3CN, 70%].
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-heksanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 129
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille (4R,5S)-4-metyl-3-((S)-4-metyl-heptanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 121 ble anvendt, hvilket ga 35,0 g rå (4R,5S)-4-metyl-3-((S)-4-metyl-heksanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 129 som en olje. Den ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS, m/ z (relativ intensitet): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+IH+CH3CN, 20%].
(3S,5S)-5-Metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-heptansyre-tert-butylester 130
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-oktansyre-tert-butylester 122 ble anvendt, hvilket ga 4,6,0 g, 25,4% av 130 som et hvitt, fast stoff. MS, m/ z (relativ intensitet): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-IH+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%].
(3S,5S)-3-Hydroksymetyl-5-metyl-heptansyre-tert-butylester 131
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille (3S,5S)-3-hydroksymetyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 123 ga 1,2 g, 52,1% av 131 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%], 216 [M-C(CH3)3+1H +CH3CN, 95%].
(3S,5S)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-heptansyre-tert-butylester 132
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-5-metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-oktansyre-tert-butylester 104 ble fulgt, hvilket ga 2,1 g 132 som en olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS, m/ z (relativ intensitet): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85%], 370 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 65%].
(3S,5S)-3-Azidometyl-5-metyl-heptansyre-tert-butylester 133
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 105 ble fulgt, hvilket ga 0,76 g, 54,0% av 133 som en olje. MS, m/ z (relativ intensitet): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%]
(3S,5S)-3-Aminometyl-5-metyl-heptansyre-tert-butylester 134
En prosedyre lignende den anvendt for (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 126 ble anvendt, hvilket ga 0,62 g 134 som en olje. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS, m/ z (relativ intensitet): 230 [M+1H, 100%], 271 [M+1H +CH3CN, 45%].
Referanseeksempel 12 (3S,5S)-3-Aminometyl-5-metyl-heptansyre
En prosedyre lignende den anvendt for Eksempel 11 ble anvendt, hvilket ga (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre (0,3 g, 65,1%) som et hvitt, fast stoff, <t>ø NMR (CD3OD) 8 2,80-3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1
Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/ z (relativ intensitet): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. MS, m/ z
(relativ intensitet): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%],
215 [M+1H +CH3CN, 20%].
Referanseeksempel 13: Syntese av (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre hydroklorid
(R)-4-Metyl-oktansyre 136
Litiumklorid (0,39 g, 9,12 mmol) og kobber(I)klorid (0,61 g, 4,56 mmol) ble samlet i 45 ml THF ved omgivelsestemperatur og rørt 15 minutter, deretter avkjølt til 0°C, på hvilket tidspunkt etylmagnesiumbromid (1 M løsning i THF, 45 ml, 45 mmol) tilsattes. (5)-Citronellylbromid (5,0 g, 22,8 mmol) tilsattes dråpevis, og løsningen fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur med røring natten over. Reaksjonen ble stanset ved forsiktig tilsetning av mettet NH4CI (vandig) og rørt med Et20 og mettet NH4CI (vandig) i 30 minutter. Fasene ble separert, og den organiske fasen tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble anvendt uten rensning.
Til en løsning av alken 135 (3,8 g, 22,8 mmol) i 50 ml aceton ved 0°C sattes Jones' reagens (2,7 M i H2SO4 (vandig), 40 ml, 108 mmol) og løsningen fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur under røring natten over. Blandingen ble fordelt mellom Et^O og H2O, fasene ble separert, og den organiske fasen vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (8:1 heksaner:EtOAc), hvilket ga 2,14 g (59%) av syren 136 som en fargeløs olje: LRMS: m/ z 156,9 (M+); <*>H NMR (CDCI3): 8 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Jones' reagens ble fremstilt som en 2,7M løsning ved kombinasjon av 26,7 g CrC>3, 23 ml H2SO4 og fortynning til 100 ml med H2O.
(4R, 5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-oktanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 137
Til syre 136 (2,14 g, 13,5 mmol) i 25 ml CH2CI2 ved 0°C sattes 3 dråper DMF, fulgt av oksalylklorid (1,42 ml, 16,2 mmol) hvilket resulterte i kraftig gass-utvikling. Løsningen ble oppvarmet direkte til omgivelsestemperatur, rørt 30 minutter og inndampet. I mellomtiden sattes til en løsning av oksazolidinonet (2,64 g, 14,9 mmol) i 40 ml THF ved -78°C n-butyllitium (1,6 M soln i heksaner, 9,3 ml, 14,9 mmol) dråpevis. Blandingen ble rørt i 10 minutter, på hvilket tidspunkt syrekloridet i 10 ml THF sattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt 30 minutter ved -78°C, deretter oppvarmet direkte til omgivelsestemperatur og behandlet med mettet NH4CI. Blandingen ble fordelt mellom Et20 og mettet NH4CI (vandig), fasene ble separert, og den organiske fasen tørket (MgSC<4) og inndampet, hvilket ga 3,2 g oksazolidinon 137 som en fargeløs olje. LRMS: m/ z 318,2 (M+); <t>ø NMR (CDCI3): 8 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73
(kint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Råproduktet ble anvendt uten rensning.
(3S,5R)-5-Metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-nonansyre-tert-butylester 138
Til en løsning av diisopropylamin (1,8 ml, 12,6 mmol) i 30 ml THF ved - 78°C sattes n-butyllitium (1,6 M soln i heksaner, 7,6 ml, 12,1 mmol) og blandingen ble rørt 10 minutter, på hvilket tidspunkt oksazolidinon 137 (3,2 g, 10,1 mmol) i 10 ml THF sattes dråpevis. Løsningen ble rørt i 30 minutter, f-butyl bromacetat (1,8 ml, 12,1 mmol) tilsattes raskt dråpevis ved -50°C, og blandingen fikk oppvarmes langsomt til 10°C over 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom Et20 og mettet NH4CI (vandig), fasene ble separert, og den organiske fasen tørket (MgSC«4) og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (16:1 til 8:1 heksanenEtOAc) og ga 2,65 g (61%) av esteren 138 som et fargeløst, krystallinsk fast stoff, Sm.p. = 84-86°C. [oc]D<23> +17,1 (c = 1,00, CHCI3); <*>H NMR (CDCI3): 8 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, 7 = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kint, 7 = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, 7 = 9,8,16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, 7 = 5,1, 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); <13>C NMR (CDCI3) 8 176,45,
171,22,152,71, 133,64,128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33,40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26. Anal. beregnet for C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Funnet: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
(S)-2-((R)-2-Metyl-heksyl)-ravsyre 4-tert-butylester 139
Til en løsning av esteren 138 (2,65 g, 6,14 mmol) i 20 ml THF ved 0°C sattes en forhåndsavkjølt (0°C) løsning av LiOH-monohydrat (1,0 g, 23,8 mmol) og hydrogenperoksyd (30 vekt% vandig løsn., 5,0 ml) i 10 ml H2O. Blandingen ble rørt kraftig i 90 minutter, deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur og rørt 90 minutter. Reaksjonen ble stanset ved 0°C ved tilsetning av 100 ml 10% NaHSC<3 (vandig), og deretter ekstrahert med Et20. Fasene ble separert, og den organiske fasen vasket med saltvann, tørket (MgSC«4) og inndampet. Den rå syre 139 ble anvendt uten rensning.
(3S,5R)-3-Hydroksymetyl-5-metyl-nonansyre-tert-butylester 140
Til en løsning av den rå syre 139 (6,14 mmol) i 30 ml THF ved 0°C sattes boran-dimetylsulfid-kompleks (2,0 M løsn. i THF, 4,6 ml, 9,2 mmol), og blandingen fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur natten over. Ytterligere BH3-DMS tilsattes inntil syren var fullstendig oppbrukt (ca. 5 ml). Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av MeOH, deretter fordelt mellom Et20 og mettet NaHCC>3 (vandig). Fasene ble separert, og den organiske fasen vasket med saltvann, tørket (MgSC<4) og inndampet, hvilket ga alkoholen 140. LRMS: m/ z 226,1; tø NMR (CDCI3): 5 3,63 (dd, 7= 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, 7= 11,0,
6,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, 7= 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,20 (dd, 7= 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m, 6H). Råproduktet ble anvendt uten rensning.
(3S,5R)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-nonansyre-tert-butylester 141
Til alkoholen 140 (6,14 mmol) i 30 ml CH2CI2 ved 0°C sattes DMAP
(0,1 g),/7-toluensulfonylklorid (1,37 g, 7,2 mmol) og deretter tilsattes trietylamin (1,8 ml, 13 mmol) raskt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet umiddelbart til omgivelsestemperatur etter tilsetningen og rørt natten over og forløp ikke fullstendig. Blandingen ble fordelt mellom Et20 og IN HC1 (vandig), fasene ble separert og den organiske fasen vasket med mettet NaHCC<3 (vandig), tørket (MgSC«4) og inndampet og ga tosylatet 141. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
(3S,5R)-3-Azidometyl-5-metyl-nonansyre-tert-butylester 142
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5R)-3-azidometyl-5-metyl-oktansyre-tert-butylester 105 ble fulgt, hvilket ga azidet 142 som en fargeløs olje. LRMS: m/ z 200,1; <t>ø NMR (CDCI3): 8 3,31 (dd, 7= 12,2,4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, 7= 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Referanseeksempel 13 (3S,5R)-3-Aminometyl-5-metyl-nonansyre hydroklorid
Azidet 142 (1,0 g) ble hydrogenen i nærvær av 20% Pd/C, EtOH, ved 3,06 atm. H2 i 15 timer og ga den rå aminoester 143 som ble inndampet og anvendt uten rensning. Til aminoesteren 143 sattes 6 ml 6N HC1 (vandig), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp 90 minutter, avkjølt og inndampet. Omkrystallisering fra EtOAc:heksaner ga 0,38 g (45% fra azid) av (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre-hydroklond som et fargeløst, krystallinsk fast stoff (HCl-salt), og en andre høsting av 82 mg (10% fra azid) ble også oppnådd. Sm.p. = 146-156°C.
LRMS: m/ z 200,1 (M+); <t>ø NMR (CDC13): 8 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H),
2,79 (dd, J = 13,2,7,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H0,0,92 (m, 1H), 0,68 (m, 6H). Anal. beregnet for C11H24NO2CI: C, 55,57; H, 10,17; N, 5,89. Funnet: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
Referanseeksempel 14: Syntese av (3S, 5S)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre
(5)-syren 145 ble fremstilt fra (/?)-citronellylbromid i henhold til metoden beskrevet ovenfor for (R)-4-metyl-oktansyre 136. Utbyttet var sammenlignbart, og <t>ø NMR spekteret var identisk med (/?)-syre-enantiomerens. LRMS: m/ z 158,9 (M+l).
Oksazolidinonet 146 ble fremstilt fra syren 145 som beskrevet ovenfor for (4R, 5S)-4-metyl-3-((R)-4-metyl-oktanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 137. LRMS: m/ z 290,1 (M-27); <t>ø NMR (CDCI3): 8 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 4,74 (kint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 9H).
f-Butylesteren 147 ble fremstilt fra oksazolidinonet 146 som beskrevet ovenfor for forbindelsen 138. LRMS: m/ z 348,1 (M-83).
Alkoholen 149 ble fremstilt fra f-butylesteren 147 som beskrevet ovenfor for (3S,5R)-3-hydroksymetyl-5-metyl-nonansyre-tert-butylester 140. LRMS: m/ z 156,9 (M-100); <t>ø NMR (CDC13): 8 3,60 (dd, 7= 11,0,4,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, 7 = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
Referanseeksempel 14: (3S, 5S)-3-Aminometyl-5-metyl-nonansyre
(3S, 5S)-3-Aminometyl-5-metyl-nonansyre ble oppnådd fra 149 som beskrevet ovenfor for (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-nonansyre-hydroklorid. Det rå HCl-saltet således oppnådd ble renset ved ionebytter-kromatografi på Dowex 50WX8 50-100 mesh, H-Form-harpiks, ved anvendelse av 10%NH4OH som elueringsmiddel og ga den frie basen. Det voksaktige faste stoff ble vasket to ganger med Et20 og tørket, hvilket ga et amorft, hvitt, fast stoff, Sm.p. 144-146°C. LRMS: m/ z 172,0 (M-28); <t>ø NMR (CDCI3): 8 2,76 (d, 7 = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Referanseeksempel 15: Syntese av (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-decansyre
(R)-2,6-Dimetylundec-2-en 153
En prosedyre lignende fremstilling av (S)-2,6-dimetyl-non-2-en 119 ble anvendt, hvilket ga 153 som en fargeløs olje (20,16 g, 98%). <t>ø NMR (400 MHz, CDC13) 5 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
(R)-4-metylnonansyre 154
(R)-2,6-dimetylundec-2-en 153 (10,03 g, 55,03 mmol) ble oppløst i aceton (270 ml) og avkjølt til 0°C. Jones reagens (CrC^Æ^SC^) (2,7 M, 120 ml) tilsattes dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på vann/Na2S04 (200 ml), og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC«4, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga en olje. Den rå oljen ble oppløst i CH2CI2 (400 ml) og avkjølt til -78°C. Ozon ble boblet inn 1
reaksjonsblandingen inntil den ble blå for å fjerne spor av urenheten (6E)(3S)-3,7-dimetylokta-l,6-dien. Dimetylsulfid (5 ml) tilsattes, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og råmaterialet kromatografert på silika under eluering med 20% EtOAc/heks, hvilket ga en olje. Oljen ble oppløst i eter (100 ml) og ekstrahert med 10% NaOH (2 x 25 ml). Det vandige sjiktet ble samlet og ekstrahert med eter (50 ml). Det vandige sjiktet ble avkjølt til 0°C og surgjort med HC1. Det sure sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml) og de samlede ekstrakter tørket over MgS04, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga 154 som en olje (6,86 g, 54%). <t>ø NMR (400 MHz, CDC13) 8 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); [a]D = -11,4 (cl i CHCI3).
(4R,5S)-4-Metyl-3-((R)-4-metyl-nonanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 155
Forbindelse 154 (6,504 g, 37,76 mmol) ble oppløst i THF (95 ml) og avkjølt til 0°C. Trietylamin (19,74 ml, 141,6 mmol) tilsattes dråpevis, fulgt av dråpevis tilsetning av trimetylacetylklorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Den tykke hvite suspensjon ble rørt ved 0°C i 90 minutter. LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metyl-5-fenyl-l,3-oksazolidin-2-on (6,824 g, 38,51 mmol) og THF (70 ml) tilsattes, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet. De faste stoffene ble tatt opp i EtOAc, filtrert fra og vasket generøst med EtOAc. Filtratet ble vasket med vann (2 x 50 ml) og saltvann. De organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper. Det rå materialet ble kromatografert på silika under eluering med 10% EtOAc/heksaner, hvilket ga 155 som en olje (10,974 g, 88%). <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,44-7,35 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz,
1H), 4,76 (kin, J = 7,03 Hz, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 8H); [cc]D = +34,1 (cl i CHCI3).
(3S,5R)-5-Metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-decansyre-tert-butylester 156
En prosedyre lignende fremstilling av (3S,5S)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-oktansyre-tert-butylester 122 ble fulgt, hvilket ga (3S,5R)-5-metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-decansyre-tert-butylester 156 som en olje (0,668 g, 90%). <l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,41-7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kin, J =
6,84 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,6,4,88 Hz, 1H), 1,68 (kin, 7 = 6,6 Hz, 1H), 1,50-1,32 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,90-0,86 (m, 9H); MS (APCI) m/ z 348 (M<+->97,100%); [oc]D = +18,8 (cl iCHCl3).
(S)-2-((R)-2-Metyl-heptyl)-ravsyre-4-tert-butyIester 157
Forbindelsen 156 (5,608 g, 12,59 mmol) ble oppløst i THF/H2O
(60 ml/14 ml) og avkjølt til 0°C. LiOH (IN, 18,89 ml) og H202 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol) ble samlet og deretter satt til reaksjonen dråpevis under T <5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 4 timer og behandlet med Na2S03 (6,3 g) og NaHS03 (3,4 g) i 50 ml H20 tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml) og de samlede ekstrakter tørket over MgS04, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga en olje. Det rå materialet ble oppløst i EtOAc
(10 ml) og satt dråpevis til heptan (250 ml). Suspensjonen ble rørt i 20 minutter og de faste stoffene filtrert og vasket med heptan. Filtratet ble vasket med 60°C H20 (100 ml), tørket over MgS04, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga 157 som en olje (3,52 g). Materialet ble anvendt direkte i neste trinn.
(3S,5R)-3-Hydroksymetyl-5-metyl-decansyre-tert-butylester 158
Forbindelse 157 (3,52 g, 12,3 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (123 ml) og avkjølt til 0°C. Boran-dimetylsulfid-kompleks (10 M, 3,69 ml) tilsattes dråpevis, og reaksjonen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og rørt i 1 time. reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med MeOH (20 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer og løsningsmidlet avdampet på rotasjonsfordamper. Det rå materialet ble kromatografert på silika under eluering med 20% EtOAc/heksaner, hvilket ga 158 (2,28 g, 68%) som en olje. <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,65-3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, 7= 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31
(dd, 7 = 14,9,7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, 7 = 15,1, 5,62 Hz, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/ z 216 (M<+->56,100%).
(3S,5R)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-decansyre-tert-butylester 159
Forbindelsen 158 (2,27 g, 8,33 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (30 ml) og avkjølt til 0°C. Tosylklorid (1,91 g, 10,0 mmol) og katalytisk DMAP tilsattes, fulgt av dråpevis tilsetning av trietylamin (2,55 ml, 18,33 mmol). Reaksjonen ble deretter rørt ved 0°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdampet på rotasjonsfordamper (fjernet under redusert trykk), og det rå materialet vasket med EtOAc og filtrert. De faste stoffene ble vasket med EtOAc og filtratet vasket med 0,5N HC1 (20 ml), saltvann (30 ml), tørket over MgS04, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper. Oljen ble kromatografert på silika under eluering med en 5% EtOAc/heksaner gradient til 10% EtOAc/heksaner, hvilket ga 159 (3,399 g, 96%) som en olje. <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,75 (d, 7 = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, 7 = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, 7 = 9,65, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, 7 = 9,52, 5,37 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (dd, 7= 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, 7 = 14,9, 6,35 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,31-1,17 (m, 3H), 1,08-0,81 (m, 2H), 0,79-0,76 (m, 6H); [a]D = -10,1 (cl i CHCI3).
(3S,5R)-3-AzidometyI-5-metyl-decansyre-tert-butylester 160
Forbindelsen 159 (3,01 g, 7,05 mmol), natriumazid (1,26 g, 19,40 mmol) og DMSO (12 ml) ble slått sammen og oppvarmet til 60°C i 3 timer. EtOAc (100 ml) ble satt til reaksjonen og filtrert. De faste stoffene ble vasket med EtOAc (20 ml) og filtrert og inndampet. Det rå materialet ble kromatografert på silika under eluering med 5% EtOAc/heksaner, hvilket ga 160 som en olje (1,86 g, 89%).
(3S,5R)-3-Aminometyl-5-metyl-decansyre-tert-butylester 161
En løsning av forbindelsen 160 (1,86 g, 6,25 mmol) i THF (50 ml) ble ristet over 5% Pd/C under hydrogen og trykk i 8 timer med tre spylinger med hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet. Det rå materialet ble kromatografert på silika under eluering med metanol, hvilket ga 161 som en olje (1,21 g, 71%). <t>ø NMR (400 MHz, CDC13) 8 2,70 (dd, 7 = 12,9, 4,40 Hz,
1H), 2,54 (dd, 7 = 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, 7 = 14,5, 6,96,1H), 2,12 (dd, 7 = 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m, 4H), 1,14-1,07 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,86-0,82 (m, 6H).
Referanseeksempel 15 (3S,5R)-3-Aminometyl-5-metyl-decansyre
Forbindelse 161 (1,20 g, 4,44 mmol) ble oppvarmet til 50°C i 3N HC1 (30 ml) i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og oljen vasket med toluen og inndampet. Det rå materialet ble ført gjennom en ionebytter-kolonne (Dowex 50WX8-100, sterkt sur) under eluering med vann, deretter 0,5N NH4OH. Isolat (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-decansyre som et hvitt, fast stoff (0,725 g, 75%): Sm.p. = 174-175°C; <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 2,83 (dd, 7= 12,69,4,88 Hz,
1H), 2,70 (dd, 7= 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, 7= 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/ z 215 (M<+>, 10%), 174 (M<+->41,100%); [a]D = -5,7 (cl,025 i H20).
Referanseeksempel 16: Syntese av (3S,5S)-3-aminometyl-5-metyl-decansyre
(S)-2,6-Dimetyl-undec-2-en 162
n-Propylmagnesiumklorid/eter-løsning (2,0 M, 228 ml) ble avkjølt til
-20°C under en N2 atmosfære. LiCl (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl2 (6,13 g,
45,63 mmol) og destillert THF (456 ml) ble slått sammen og rørt i 30 minutter. Li2CuCl4-løsningen tilsattes via kanyle til Grignard-reagenset, og den resulterende løsning ble rørt i 30 minutter ved -20°C. R-(-)-Citronellylbromid (50 g, 228,1 mmol) ble oppløst i THF (60 ml) og satt dråpevis til Grignard-løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40°C og behandlet med NH4CI (mettet, 200 ml) tilsatt dråpevis.
Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC<4, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga en olje. Det rå materialet ble kromatografert på silika under eluering med heksaner, hvilket ga 162 som en fargeløs olje (9,15 g, 22%). <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66
(s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
(S)-4-Metylnonansyre 163
Forbindelse 162 (7,97 g, 43,7 mmol) ble oppløst i aceton (214 ml) og avkjølt til 0°C. Jones reagens (CrC<3/H2SC>4) (2,7 M, 95 ml) tilsattes dråpevis, og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur over 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på vann/Na2SC«4 (200 ml) og det vandige sjiktet ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC«4, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper, hvilket ga en olje. Den rå oljen ble kromatografert på silika under eluering med heksaner, hvilket ga 163 som en olje (5,56 g, 74%). <t>ø NMR (400 MHz, CDC13) 8 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1,62 (m,
2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); MS APCI m/ z 170,9 (M~ 1, 100%).
(4R,5S)-4-Metyl-3-((S)-4-metyl-nonanoyl)-5-fenyl-oksazolidin-2-on 164
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille forbindelse 155 ble anvendt, bortsett fra at (S)-4-metylnonansyre 163 (5,56 g, 32,27 mmol) ble anvendt som reaktant, hvilket ga 164 som en olje (10,70 g 100%). <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,42-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kin, J = 6,78 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 7H), 0,90-0,84 (m, 8H).
(3S,5S)-5-Metyl-3-((4R,5S)-4-metyl-2-okso-5-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-decansyre-tert-butylester 165
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille forbindelse 156 ble anvendt, hvilket ga 165 som et fast stoff (4,25 g, 61%). MS (APCI) m/ z 446 (M++1,10%), 390 (M<+->55,100%, -tBu).
(S)-2-((S)-2-Metyl-heptyl)-ravsyre 4-tert-butylester 166
En prosedyre lignende den anvendt for forbindelse 157 ble anvendt bortsett fra at esteren 165 (8,42 g, 18,89 mmol) ble anvendt som reaktant, hvilket ga 166 som en olje (5,81 g). Materialet ble anvendt direkte i neste trinn. MS (APCI) m/ z 285 (M~ 1,100%).
(3S,5S)-3-Hydroksymetyl-5-metyI-decansyre-tert-butylester 167
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille forbindelse 158 ble anvendt, bortsett fra at (S)-2-((S)-2-metyl-heptyl)-ravsyre-4-tert-butylester 166 (5,78 g, 20,18 mmol) ble anvendt som reaktant, hvilket ga 167 som en olje (4,18 g, 76%). <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,64-3,58 (m, 1H), 3,84-3,42 (m,
1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/ z 217 (M<+->55, 50%, -tBu).
(3S,5S)-5-Metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-decansyre-tert-butylester 168
En prosedyre lignende den anvendt for å fremstille forbindelse 159 ble anvendt, bortsett fra at (3S,5S)-3-hydroksymetyl-5-metyl-decansyre-tert-butylesterr 167 (4,164 g, 15,29 mmol) ble anvendt som reaktant, hvilket ga 168 som en olje (4,17 g, 64%). <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, / = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27-1,01 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
(3S,5S)-3-Azidometyl-5-metyl-decansyre-tert-butylester 169
En prosedyre lignende den anvendte for å fremstille forbindelse 160 ble anvendt, bortsett fra (3S,5S)-5-metyl-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-decansyre-tert-butylester 168 (4,155 g, 9,74 mmol) ble anvendt som en reaktant, hvilket ga 169 som en olje (2,77 g, 96%). MS (APCI) m/ z 270 (M<+->27, 30%, -N2), 214 (M<+->87,100%, -tBu, -N2).
(3S,5S)-3-Aminometyl-5-metyl-decansyre-tert-butylester 170
En prosedyre lignende den anvendte for å fremstille forbindelsen 161 ble anvendt, bortsett fra at (3S,5S)-3-azidometyl-5-metyl-decansyre-tert-butylesterens 169 (2,50 g, 8,405 mmol) ble anvendt som en reaktant, hvilket ga 170 som en olje (1,648 g, 72%). MS (APCI) m/ z 272 (M<+>+1,100%).
Referanseeksempel 16 (3S,5S)-3-Aminometyl-5-metyl-decansyre
En prosedyre lignende den anvendte for Eksempel 15 ble anvendt, bortsett fra tert-butyl (3S,5S)-3-(aminometyl)-5-metyldecanoatet 170 (1,6 g, 6,00 mmol) ble anvendt som en reaktant, hvilket ga Eksempel 16 som et hvitt, fast stoff (72%). MS (APCI) m/ z 272 (M<+>+1, 100%). Sm.p. = 174-175 °C; tø NMR (400 MHz, CD3OD) 8 2,91 (dd, 7 = 12,9, 3,91 Hz, 1H), 2,83 (dd, 7 = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, 7= 15,6, 3,17 Hz, 1H), 2,19 (dd, 7= 15,6, 8,80 Hz, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 7H), 1,78-1,03 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/ z 216 (M<+>+1, 100%), 214 ( Mr1, 100%); [a]D =
+21,4 (cl iMeOH).
Referanseeksempel 17: Syntese av (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre
(S)-2-Benzyl-3-metyl-butan-l-ol 172
Ref. JACS 1997; 119:6510. Amid 171.
Prosedyre i stor skala for syntesen av eddiksyre-(S)-2-benzyl-3-metyl-butylesteren 173 fra 171
En av n-butyllitium (10 M i heksan, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 ekv.) ble satt til en løsning av diisopropylamin (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekv.) i THF (600 ml), ved -78°C. Den resulterende løsning ble rørt i 10 minutter og oppvarmet til 0°C og holdt på temperaturen i 10 minutter. Boran-ammoniakk-kompleks
(31,65 g, 1,025 mmol og 4,0 ekiv) tilsattes i én porsjon, og suspensjonen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og ved 23°C i 15 minutter og deretter avkjølt til 0°C. En løsning av amidet 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 ekv.) i THF ble satt til det kalde hydridet gjennom en kanyle over 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 23°C natten over og deretter avkjølt til 0°C. Overskuddet av hydridet ble destruert ved langsom tilsetning av 3N HC1 (700 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mer vandig HC1 (3N, 200 ml) og saltvann og deretter ekstrahert med eter (4x15 ml). Eterløsningen ble inndampet til et lite volum, og 200 ml 2N NaOH tilsattes og ble rørt ved 23°C i 2,5 timer. Mer eter tilsattes, og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble mettet med salt og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De samlede organiske faser ble vasket med saltvann og tørket med natriumsulfat. Residuet ble flashkromatografert (pet.eter-25% eter -TEA ), hvilket ga alkoholen 172, 50 g. NMR (CDC13) 8 7,35-7,16 (m, 5H, C6H5), 3,55 (app. t, 2H, -C//2OH), 2,71 (dd, 1H, ArCtf2CH-), 2,52 (dd, 1H, ArC#2CH), 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, C#(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) og 0,96 (d, 3H, C//3).
En prøve av 3,3 g ble tatt ut for karakterisering, og resten ble umiddelbart acetylert (trietylamin 50 ml, DMAP 4,6 g, eddiksyreanhydrid 32 ml) natten over ved romtemperatur. Opparbeiding fulgt av kromatografi på silikagel eluert med petroleter og deretter 10% eter i petroleter ga 62 g 173. NMR (CDCI3) 8 7,30-7,14 (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H, -C7/2OAc), 2,71 (dd, 1H, ArC7/2CH-), 2,51 (dd, 1H, ArCtf2CH), 1,99 (s, 3H, CH3C=0), 1,82 (m, 1H, C//CH(Me) og Ctf(Me)2), 0,97 (d, 3H, CH3) og 0,95 (d, 3H, CH3).
(S)-Acetoksymetyl-4-metyl-pentansyre 174 og (S)-4-isopropyl-dihydro-furan-2-on 175
Acetatet 173 (15 g, 68,18 mmol) ble oppløst i CH3CN (150 ml), karbontetraklorid (150 ml) og HPLC kvalitet vann (300 ml) og rørt. Natriumperiodat (262,50 g, 1220 mmol) tilsattes fulgt av rutheniumklorid (650 mg,
3,136 mmol). Etter røring natten over ble den fortynnet med eter og vann og filtrert gjennom et sjikt av Celite. Den organiske delen ble skilt fra, og den vandige fasen ble videre ekstrahert med eter. Etter tørking over magnesiumsulfat
ble løsningsmidlet avdampet. Kaliumkarbonat (42 g) ble satt til residuet, og det ble tilbakeløpskokt natten over i metanol (250 ml) og avkjølt til romtemperatur. Etter inndampning ble vann tilsatt for å oppløse det faste stoffet, og kons. HC1 ble satt til for å bringe pH til 2. Kloroform tilsattes, og det ble ekstrahert natten over. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige ble videre ekstrahert med kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble tørket, inndampet, og produktet ble renset på en silikagel-kolonne, og forbindelsen ble eluert med 20% eter i metylenklorid. Fraksjoner ble overvåket med tic og flekkene ble detektert med I2/KI løsning. Fraksjoner ble samlet, hvilket ga 4,6 g av laktonet 175. NMR
(CDCI3) 8 4,38 (dd, 1H, C//aHbO), 3,93 (app. t, 1H, CHa#bO), 2,54 (dd, 1H,
CHcHd C=0), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) og CHc//d <C=>0), 1,60 (m, 1H, C7f(Me)2), 0,92 (d, 3H, C7/3) og 0,85 (d, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-Benzyl-4-isopropyl-dihydro-furan-2-on 176
Litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0 M løsning i THF, 92 ml, 92 mmol) tilsattes i 3-5 minutter til en løsning av (S)-P-(2-propyl)-Y-butyrolakton 175 (11,68 g, 91,25 mmol) i tørt THF 100 ml ved -78°C under argonatmosfære. Det ble rørt i 1 time, og en løsning av benzyljodid (21,87 g, 100,37 mmol )i tørt THF tilsattes raskt. Røring fortsatte i 1,5 timer og avbrudd ved -78°C ved tilsetning av en løsning av saltvann fulgt av etylacetat. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige ble videre ekstrahert med eter. Kromatografi på silikagel først eluert med 5% metylenklorid i petroleter og til slutt med 10% eter i petroleter ga ønsket forbindelse 11,6 g, 58%. NMR (CDCI3) 8 7,19 (m, 5H, C6#5), 4,02 (app. t, 1H, CHaHbO), 3,87 (dd, 1H, CHatfbO), 2,98 (d, 2H, ArCH2), 2,57 (q, 1H, BnC#C=0), 2,05 (m, 1H, CtfCH(Me)2, 1,55 (m, 1H, CH( Mé) 2), 0,81 (d, 3H, CH3) og 0,72 (d, 3H, CH3).
(2R,3R)-2-Benzyl-3-brommetyl-4-metyl-pentansyre etylester 177
Laktonet 176 (6,5 g, 29,8 mmol) ble oppløst i abs. etanol (80 ml) og avkjølt i isbad. Vannfritt HBr ble boblet gjennom løsningen i 1 time og rørt ved romtemperatur natten over mens reaksjonen holdtes under en tørr atmosfære. Den ble hellet i en isavkjølt blanding av petroleter og saltvann. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige ble videre ekstrahert med petroleter. Den samlede organiske løsning ble vasket gjentatte ganger med kaldt vann og tørket. Løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå forbindelse 7,0 g. NMR (CDCI3) 8 7,27 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH3C//20), 3,70 (dd, 1H,
CtfaHbBr), 3,55 (dd, 1H, CHa//bBr), 2,97 (m, 2H, AtCH2), 2,83 (q, 1H, BnC#C=0), 2,11 (m, 1H, C/7CH(Me)2, 1,97 (m, 1H, Ctf(Me)2), 1,10 (t, 3H, C//3CH20), 0,96 (d, 3H, CH3) og 0,93 (d, 3H, C7/3).
(2R,3R)-2-Benzyl-3,4-dimetyl-pentansyre-etylester 178
Bromester 177 (7,25 g, ca. 80% ren) i etanol (100 ml) inneholdende trietylamin (3,2 ml) ble hydrogenert natten over i nærvær av 20% Pd/C (1,0 g). Den ble filtrert gjennom et sjikt av Celite, og filterkaken ble vasket med etanol. Løsningsmiddel ble inndampet, og residuet ble tatt opp i eter, hvoretter fast stoff (Et3N.HCl) utskiltes. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, og metoden ble gjentatt for å fjerne alt hydrokloridsalt. Produktet ble kromatografert på en silikagel-kolonne som ble eluert med petroleter, hvilket ga den ønskede debromerte forbindelse 3,35 g. NMR (CDC13) 8 7,21 (m, 5H, C^ H^),
3,95 (m, 2H, CH3Ctf20), 2,85 (m, 2H, ArCtf2), 2,64 (q, 1H, BnC#C=0), 1,85 (m, 1H, C#CH(Me)2,1,62 (m, 1H, Ctf(Me)2), 1,05 (t, 3H, C#3CH20), 0,95 (d, 3H, CH3) 0,84 (d, 3H, CH3) og 0,82 (d, 3H, CH3). MS ga 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1) og andre ved 203. Videre eluering med eter ga laktonet (2,25 g) som ble ført over fra tidligere trinn.
Eddiksyre-(2R,3R)-2-benzyl-3,4-dimetyl-pentyl-ester 179
Etylesteren 178 (3,20 g, 12,85 mmol) ble oppløst i vannfri eter og avkjølt i isbad under inert atmosfære. Litiumaluminiumhydrid (500 mg, 13,15 mmol) tilsattes, og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur natten over. Overskudd av LAH ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av etylacetat mens reaksjonsblandingen ble rørt i isbad. Mettet natriumsulfat tilsattes forsiktig å koagulere aluminiumoksidet som skiltes ut ved romtemperatur som hvitt presipitat. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vannfritt natriumsulfat ble satt for å tørke blandingen. Etter filtrering ble løsningen inndampet, hvilket ga en olje 3,0 g.
Materialet (3,0 g) ble oppløst i diklormetan (30 ml) og trietylamin
(2,5 ml), DMAP (200 mg) og eddiksyreanhydrid (1,5 ml) tilsattes. Det ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og fortynnet med eter. Eterløsningen ble vasket med vann, IN HC1, mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket. Løsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga acetoksyforbindelsen 179 3,16 g. NMR (CDCI3) 5 7,19 (m, 5H, C^ H5), 4,03 (m, 2H, CH3Ctf20), 2,69 (m, 2H, ArC#2), 2,09 (m,
1H, BnC#CH20), 2,02 (s, 3H, C//3C=0), 1,68 (m, 1H, CH3C7JCH(Me)2, 1,23 (m, 1H, Ctf(Me)2), 0,87 (d, 3H, CH3), 0,84 (d, 3H, CH3) og 0,81 (d, 3H, CH3).
(R)-4-((R)-l,2-Dimetyl-propyl)-dihydro-furan-2-on 180
Til en løsning av aromatforbindelsen 179 (5,0 g, 20,16 mmol) i HPLC kvalitet acetonitril (60 ml), karbontetraklorid (60 ml) og vann (120 ml) sattes natriumperiodat (86,24 g, 403,32 mmol, 20 ekv.), fulgt av RuCl3 (414 mg,
10 mol %). Blandingen ble rørt kraftig natten over ved romtemperatur og fortynnet med metylenklorid (400 ml). Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite for å fjerne det faste utfelte stoffet. Den organiske delen porsjon ble skilt fra, og den vandige ble videre ekstrahert med metylenklorid. Etter at de samlede organiske deler var inndampet, ble residuet oppløst i eter og satt på en kolonne av Florisil. Forbindelsen ble eluert med 3% metanol i eter, og inndampet til en pasta som ble oppløst i metanol (100 ml). Kaliumkarbonat (8,0 g) tilsattes, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og det faste residuet ble oppløst i vann. pH ble regulert til 2 ved forsiktig tilsetning av konsentrert HC1 under avkjøling i isvannbad og ble rørt. Kloroform (200 ml) ble satt til løsningen og rørt som sådann natten over ved romtemperatur. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige porsjonen ble videre ekstrahert med kloroform. Etter tørking ble løsningsmidlet avdampet, hvilket ga laktonet 180
5,0 g. NMR (CDC13) 84,36 (app. t, 1H, C//aHbO), 3,85 (app. t, 1H, CHaHhO), 2,46 (m, 2H, CHcHd C=0), 2,13 (m, 2H, C7/CH2C=0), 1,60 (m, 1H, Cif(Me)2), 1,35 (m, 1H, CH3C#CH(Me)2), 0,86 (d, 3H, CH3) og 0,72 (t, 3H, CH3).
(3R,4R)-3-Brommetyl-4,5-dimetyl-heksansyre-etylester 181
Laktonet 180 (5,0 g) ble oppløst i absolutt etanol (25 ml) og spylt med argon. Under avkjøling i isvannbad ble vannfri HBr-gass boblet gjennom blandingen i 45 minutter, og den fikk stå ved romtemperatur natten over.
Blandingen ble hellet i is-saltvann og heksan. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige ble videre ekstrahert med heksan. De samlede organisk ekstrakter ble tørket og inndampet. Flashkromatografi med 10% eter i petroleter på en silikagel-kolonne ga bromesteren 181 3,54 g. NMR (CDCI3) 8 4,14 (q, 2H, CH3//20), 3,60
(dd, 1H, CHatfbBr), 3,41 (dd, 1H, CtfcHb Br), 2,54 (dd, 1H, CHa//bC=0), 2,44 (dd, 1H, CtfaHbC=0), 2,22 (m, 1H, 0=CCH2C#CH2Br), 1,67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2> 1,37 (m, 1H, Ctf(Me)2), 1,26 (t, 3H, C#3CH20), 0,94 (d, 3H, CHCtf3CH(Me)2> 0,81 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) og 0,79 (d, 3H, ((Ctf3)2)CHCH3CH).
(3R,4R)-3-Azidometyl-4,5-dimetyl-heksansyre-etylester 182 og Referanseeksempel 17 (3R,4R)-3-aminometyl-4,5-dimetyl-heksansyre
Bromesteren 181 (3,54 g, 13,34 mmol), natriumazid (1,04 g, 16,13 mmol) i vannfritt DMF (8,0 ml) ble rørt ved romtemperatur natten over. Vann (16 ml) og heksan tilsattes, den organiske del ble skilt fra, og den vandige delen ble videre ekstrahert med heksan. Den ble tørket og inndampet, hvilket ga azidoesteren 3,0 g. NMR (CDCI3) 8 4,14 (q, 2H, CH3//20), 3,48 (dd, 1H, CHatfbN3), 3,21 (dd, 1H, C7JcHb N3), 2,34 (m 2H, C#a#bC=0), 2,20 (m, 1H, 0=CCH2C//CH2 N3), 1,60
(m, 1H, C//CH3CH(Me)2. Forbindelse ble hydrogenen (HPL, 66480 x 100). Det hydrogenene råprodukt ble oppløst i 6N HC1 og tilbakeløpskokt natten over. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Råproduktet ble ytterligere renset ved ionebytterkolonnekromatografi (Dowex 50Wb x 8-100), vasket til nøytralt elueringsmiddel med HPLC kvalitet vann fulgt av eluering av forbindelsen med 0,5N NIfyOH-løsning. Krystallisering av produktet fra metanol ga 720 mg. NMR (CD3OD) 8 3,04 (dd, 1H, CHaHbNH2), 2,82 (dd, 1H, CHcUb NH2), 2,52 (dd, 1H, C<H>a#bC=0), 2,40 (dd, 1H, CHaUhC=0), 2,07 (m, 1H, 0=CCH2CHCH2NH2), 1,67 (m, 1H,
C//CH3CH(Me)2) 1,35 (m, 1H, Ctf(Me)2), 0,97 (d, 3H, CHCtf3CH(Me)2j 0,88
(d, 3H, ((Ctf3)2)CHCH3CH) og 0,83 (d, 3H, ((C//3)2)CHCH3CH). [a]D -5,3 (c,
MeOH, 1,9 mg/ml). Anal. beregnet for C9H19NC7: C 62,39, H 11,05, N 8,08. Funnet C 62,01, H 11,35, N 7,88. MS viste ioner ved 215 (M + CH3CN), 197 (M
+ Na<+>), 174 (M + H<+>). Analyse av derivatet ved reversfase-HPLC, Hypersil BDS Cig 5 mikron og mobil fase 50/50 CH3CN-vann inneholdende 0,1%TFA ga 99,93% renhet ved retensjonstid på 8,21 minutter.
Referanseeksempler 18-20: Syntese av 3-aminometyl-4-isopropyl-heptansyre
2-Cyano-4-metyl-2-pentensyre-metylester 61
En løsning av isobutyraldehyd (30,0 g, 416 mmol), metyl-cyano-acetat (20,6 g, 208 mmol), ammoniumhydroksyd (3,2 g, 41,6 mmol) og eddiksyre (5,0 g, 83,2 mmol) i 500 ml toluen blir oppvarmet til tilbakeløp under en Dean-Stark-felle i 12 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med mettet NaHSC-3 (3 x 100 ml), mettet NaHCC>3 (3 x 100 ml) og 100 ml saltvann. Det organiske sjiktet blir tørket over Na2SC>4 og løsningsmidlet blir avdampet. Den gjenværende oljen blir destillert under høyvakuum (0,5 mm Hg,
K.P. = 115-120°C), hvilket gir 28,8 g 2-cyano-4-metyl-2-pentensyre-metylester 61 som en olje (90% utbytte).
2-Cyano-3-isopropyl-heksansyre-metylester 183
En 2,0 M løsning av propylmagnesiumklorid i Et20 (9,8 ml, 19,6 mmol) blir satt til en løsning av 2-cyano-4-metyl-2-pentensyre (3,0 g, 19,6 mmol) i 50 ml THF som blir avkjølt i et IPA/tørrisbad til -40°C under argon. Løsningen blir rørt i 4 timer, og reaksjonen blir stanset ved tilsetning av 50 ml mettet KH2PO4. THF blir inndampet, og den gjenværende oljen blir kromatografert under medium trykk over silikagel med 50% CH2Cl2/heksan. Utbytte = 1,9 g (50%) 2-cyano-3-isopropyl-heksansyre-metylester som en olje.
2- Cyano-2-(l-isopropyl-butyl)-ravsyre 4-terf-butylester-1-metylester 184
En løsning av 2-cyano-3-isopropyl-heksansyre-metylester (1,9 g,
9,6 mmol) i 10 ml THF blir satt til en oppslemning av NaH (vasket med heksan, 0,23 g, 9,6 mmol) i 20 ml THF som blir avkjølt i et isvannbad under argon. Løsningen blir rørt i 10 minutter, og t-butyl bromacetat (2,1 g, 10,6 mmol) blir tilsatt. Løsningen blir oppvarmet til romtemperatur. Etter 12 timer blir reaksjonen stanset ved tilsetning av 50 ml mettet KH2PO4 og THF blir inndampet. De organiske produktene blir ekstrahert over i Et20 (3 x 50 ml), og de samlede organiske sjikt blir tørket over MgSC<4. Løsningsmidlet blir avdampet, og den gjenværende oljen blir kromatografert under medium trykk over silikagel i 25% heksan/CH2Cl2. Utbytte av 2-cyano-2-(l-isopropyl-butyl)-ravsyre-4-fert-butylester 1-metylester = 1,3 g (42%) som en olje.
3- Cyano-4-isopropyl-heptansyre t-butylester 185
En blanding av 2-cyano-2-(l-isopropyl-butyl)-ravsyre-4-etrf-butylester 1-metylester (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol) og H2O (0,15 g, 8,3 mmol) i 25 ml DMSO blir oppvarmet til 130°C i 12 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml saltvann. De organiske produktene blir ekstrahert over i Et20 (3 x 50 ml). De organiske sjikt samles og vaskes med 50 ml H2O og 50 ml saltvann. Tørking over Na2S04 og avdampning av løsningsmidlet gir 0,8 g (75% utbytte) av 3-cyano-4-isopropyl-heptansyre-t-butylester som en olje.
4-(l-Isopropyl-butyl)-2-pyrrolidon 186
3- Cyano-4-isopropyl-heptansyre-t-butylester (0,8 g, 3,2 mmol) blir redusert under 3,4 atm. H2 i MeOH inneholdende TEA og Ra Ni. Når den teoretiske mengde av H2 er tatt opp, blir katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet blir avdampet, hvilket gir 0,6 g (100% utbytte) av 4-(l-isopropyl-butyl)-2-pyrrolidon som en olje.
Reeferanseeksempel 18: 3-Aminometyl-4-isopropyl-heptansyre
4- (l-Isopropyl-butyI)-2-pyrrolidon (0,6 g, 2,3 mmol) oppvarmes til tilbakeløp i 50 ml 6,0 M HC1 i 12 timer. Løsningen blir avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom Celite. Filtratet blir inndampet, og det gjenværende faste stoffet bhr omkrystallisert fra MeOH/EtOAc. Utbytte 0,035 g (6% utbytte) 3-aminometyl-4-isopropyl-heptansyre som et HCl-salt, Sm.p. 160-170°C. <t>ø NMR (CD3OD) 8 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, 1H),
2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 201 (M+ 100%).
Refersneeksempel 19: 3-Aminometyl-4-isopropyl-oktansyre
Fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 18. Utbytte = 0,13 g (15%) av 3-aminometyl-4-isopropyl-oktansyre. Sm.p. = 160-170°C. tø NMR (CD3OD) 8
0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17, 100%), 216 (M+ 50%).
Referanseeksempel 20: 3-Aminometyl-4-isopropyl-heksansyre
Fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 18. Utbytte = 0,11 g (42%) av 3-aminometyl-4-isopropyl-heksansyre. Sm.p. = 170-180°C. <t>ø NMR (CD3OD) 8 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 188 (M<+>, 100%).
Referanseeksempel 21
(i) Me02CCH=PPh3, THF, 40°C; (ii) MeN02, DBU; (iii) Raney-nikkel, H2,
MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6N HC1
Syntese av den umettete ester 188
(SM-)-cntonellal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) ble rørt ved 40°C i tørt tetrahydrofuran (30 ml) med metyltrifenylfosforanyliden-acetat (3,69 g,
11,03 mmol). Etter 8 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og rørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet rørt med n-pentan (50 ml). Etter 1 time ble det faste stoffet fjernet ved filtrering og løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket ga en olje som ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat:heptan 1:9), hvilket ga 2,05 g (88%) av 188 som en klar olje. <t>ø NMR (400 MHz) (CDCI3) 8 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (1H, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H,
m); 5,82 (1H, d, J = 16 Hz); 6,94 (1H, m).
MS (CI<+>) (m/z): 211 (MH<+>, 75%), 179 (78%), 151 (100%).
IR (tynn film) (cm'<1>) v: 1271,1436,1728, 2917.
Syntese av nitroesteren 189
Esteren 188 (2,02 g, 9,6 mmol) ble oppløst i nitrometan (25 ml) med l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (1,44 ml, 9,6 mmol) og rørt ved romtemperatur. Etter 23 timer ble blandingen fortynnet med dietyleter (150 ml) og vasket med vann (50 ml) og deretter 2N HC1 (50 ml). Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket (MgSC<4) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (silika, etylacetat:heptan 3:7), hvilket ga 2,26 g (87%) av 189 som en klar olje. Bemerk at denne og alle påfølgende forbindelser er ekvimolare blandinger av 2 diastereoisomerer. <*>H NMR (400 MHz) (CDCI3) 8
0,90 (2 x 3H, hver d, J = 6 Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s); 4,42 (4H, m);
5,07 (2H, m).
MS (CI<+>) (m/z): 272 (MH<+>, 90%), 240 (100%), 151 (100%).
IR (tynn film) (cm"<1>) v: 1554,1739, 2918.
Syntese av laktamet 191
Nitroesteren 189 (2,09 g, 7,7 mmol) ble oppløst i metanol (75 ml) og ristet over Raney-nikkel (katalytisk, forvasket med vann og deretter metanol) under en atmosfære av hydrogengass (2,65 atm.) ved 35°C. Etter 17 timer ble blandingen filtrert gjennom Celite. Løsningsmidlet ble fjernet 1 vakuum, hvilket ga en olje. <t>ø NMR viste at det hadde vært partiell reduksjon av dobbeltbindingen, så dette ble brukt videre uten ytterligere rensning. En prøve av dette partielt reduserte produkt (440 mg, 2,1 mmol) ble oppløst i metanol (40 ml) og ristet over 5% Pd-C under en atmosfære av hydrogengass. Etter 18 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom Celite for å oppnå 442 mg (99% fra partielt redusert materiale) som en klar olje som ikke trengte rensning. Bemerk at denne og alle påfølgende forbindelser er ekvimolare blandinger av 2 diastereoisomerer. ^H NMR
(400 MHz) (CDCI3) 8: 0,88 (18H, m); 1,04-1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m);
2,40 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); (3,45 (2H, m), 5,82 (2H, br s).
MS (CI<+>) (m/z): 212 (MH<+>, 100%).
Syntese av Referanseeksempel 21
Laktamet 191 (428 mg, 2,0 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 6N HC1 (20 ml). Etter 5 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og vasket med diklormetan (2 x 10 ml). Den vandige fasen ble oppsamlet og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann (10 ml) og frysetørket, hvilket ga 382 mg (71%) av Eksempel 34 som et hvitt, fast stoff. Bemerk at denne forbindelsen er en ekvimolar blanding av 2 diastereoisomere. <t>ø NMR
(400 MHz) (d6-DMSO) 8 0,82 (18H, m); 0,95-1,55 (20H, m); 2,05-2,45 (6H, m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, br s).
MS (CI<+>) (m/z): 230 ([MH-HC1]<+>, 90%), 212 (100%).
Mikroanalyse: Beregnet for C13H28NO2CI:
C 58,74; H 10,62; N 5,27.
Funnet: C 58,46; H 10,50; N 5,33.
For fagfolk på området ville anvendelse av (R)-(+)-citronellal gi forbindelser med motsatt C5-stereokjemi av Referanseeksempel 21.

Claims (3)

1. Forbindelse (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre eller et farmasøytisk salt derav.
2. Farmasøytisk blanding omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
3 Anvendelse av forbindelse ifølge kravene 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av epilepsi, besvimelsesanfall, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, depresjon, angst, panikk, smerte, neuropatologiske forstyrrelser, søvnforstyrrelser, IBS og/eller gastrisk skade eller rastløse ben syndrom.
NO20015949A 1999-06-10 2001-12-05 (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, farmasoytisk preparat NO327746B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
PCT/US2000/015070 WO2000076958A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015949L NO20015949L (no) 2001-12-05
NO20015949D0 NO20015949D0 (no) 2001-12-05
NO327746B1 true NO327746B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015949A NO327746B1 (no) 1999-06-10 2001-12-05 (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, farmasoytisk preparat
NO20091094A NO20091094L (no) 1999-06-10 2009-03-13 Mono- og disubstituerte 3-propyl-gamma-amino-smorsyrer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091094A NO20091094L (no) 1999-06-10 2009-03-13 Mono- og disubstituerte 3-propyl-gamma-amino-smorsyrer

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (no)
JP (1) JP3904452B2 (no)
KR (1) KR100694735B1 (no)
CN (2) CN1196671C (no)
AP (1) AP1397A (no)
AR (1) AR033335A1 (no)
AT (1) ATE419231T1 (no)
AU (1) AU776723C (no)
BG (1) BG65561B1 (no)
BR (1) BR0011727A (no)
CA (2) CA2689997A1 (no)
CO (1) CO5200791A1 (no)
CR (1) CR6529A (no)
CU (1) CU23101A3 (no)
CY (1) CY1108827T1 (no)
CZ (2) CZ300834B6 (no)
DE (1) DE60041256D1 (no)
DK (1) DK1192125T3 (no)
DZ (1) DZ3253A1 (no)
EA (1) EA004398B1 (no)
EE (1) EE200100672A (no)
ES (1) ES2317839T3 (no)
GE (1) GEP20074142B (no)
HK (2) HK1046401B (no)
HR (1) HRP20020025A2 (no)
HU (1) HUP0201601A3 (no)
IL (2) IL146969A0 (no)
IS (1) IS6181A (no)
MA (1) MA26804A1 (no)
ME (1) MEP44808A (no)
MX (1) MXPA01012319A (no)
NO (2) NO327746B1 (no)
NZ (1) NZ515668A (no)
OA (1) OA11962A (no)
PE (1) PE20010285A1 (no)
PT (1) PT1192125E (no)
RS (2) RS50352B (no)
SI (1) SI1192125T1 (no)
SK (2) SK287247B6 (no)
TR (1) TR200103587T2 (no)
UA (1) UA72519C2 (no)
WO (1) WO2000076958A2 (no)
ZA (1) ZA200109711B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
IL162028A0 (en) 2002-01-31 2005-11-20 Warner Lambert Co Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
CA2540247C (en) 2003-09-25 2011-01-25 Warner-Lambert Company Llc Prodrugs of amino acids with affinity for the .alpha.2.delta.-protein
JP4001349B2 (ja) * 2003-09-25 2007-10-31 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー α２δ−タンパク質に親和性を有するアミノ酸
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
CA3234750A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
RU94046105A (ru) * 1992-05-20 1997-06-20 Нортвестерн Юниверсити (Us) АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR100491282B1 (ko) * 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
EP0937032B1 (en) * 1996-10-23 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
BR9813284B1 (pt) * 1997-10-27 2012-08-21 aminoácidos cìclicos e derivados dos mesmos úteis como agentes farmacêuticos e composição farmacêutica.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20091094L (no) 2001-12-05
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
NZ515668A (en) 2004-02-27
GEP20074142B (en) 2007-07-10
IL146969A (en) 2008-03-20
EE200100672A (et) 2003-02-17
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
YU87001A (sh) 2004-07-15
CN1310872C (zh) 2007-04-18
CN1196671C (zh) 2005-04-13
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
OA11962A (en) 2006-04-17
HK1046401B (zh) 2005-12-02
MEP44808A (en) 2011-02-10
UA72519C2 (en) 2005-03-15
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
RS50352B (sr) 2009-11-10
IS6181A (is) 2001-11-28
RS20090257A (en) 2010-03-02
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
NO20015949L (no) 2001-12-05
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CA2374755C (en) 2010-03-30
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
BR0011727A (pt) 2002-03-05
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
AU776723B2 (en) 2004-09-16
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
BG106292A (en) 2002-05-31
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
AP1397A (en) 2005-04-19
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
AU5311900A (en) 2001-01-02
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
AR033335A1 (es) 2003-12-17
ZA200109711B (en) 2003-03-20
CR6529A (es) 2003-11-25
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
CN1660779A (zh) 2005-08-31
CU23101A3 (es) 2005-12-20
IL146969A0 (en) 2002-08-14
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
AU776723C (en) 2005-06-02
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
CN1355784A (zh) 2002-06-26
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327746B1 (no) (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, farmasoytisk preparat
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
CA2322558C (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
EP1180094B1 (en) Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20040186177A1 (en) Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
MXPA05006320A (es) Derivados de pregabalina para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos.
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees