CZ20014285A3 - Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl gamma-aminomáselné - Google Patents

Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl gamma-aminomáselné Download PDF

Info

Publication number
CZ20014285A3
CZ20014285A3 CZ20014285A CZ20014285A CZ20014285A3 CZ 20014285 A3 CZ20014285 A3 CZ 20014285A3 CZ 20014285 A CZ20014285 A CZ 20014285A CZ 20014285 A CZ20014285 A CZ 20014285A CZ 20014285 A3 CZ20014285 A3 CZ 20014285A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aminomethyl
methyl
acid
phenoxy
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20014285A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300834B6 (cs
Inventor
Thomas Richard Belliotti
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
Lawrence David Wise
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ20014285A3 publication Critical patent/CZ20014285A3/cs
Publication of CZ300834B6 publication Critical patent/CZ300834B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl gamma-aminomáselné
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká série nových mono- a disubstituovaných kyselin 3-propyl gamma-aminomáselných vzorce (I). Sloučeniny jsou použitelné jako terapeutická činidla při léčbě epilepsie, ataků slabosti, hypokinesa, kraniálnich poruch, neurodegenerativnich onemocněni, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocnění, artritidy, poruch spánku, IBS a onemocnění žaludku. Vynález také popisuje způsoby přípravy sloučenin a použitelné meziprodukty.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce
H2N—CH2—c—CH2-COORj
(CH2)n kde Ri znamená kyslík nebo nižší alkylový radikál a n znamená 4, 5 nebo 6, jsou popsány v US patentu č. 4024175 a v US patentu či 4087544. Tyto sloučeniny jsou použitelné proti křečím indukovaným thiosemikarbazidem; pro ochranu před křečemi indukovanými cardiazolem; při onemocněních mozku, epilepsii, záchvatech slabosti, hypokinesy a traumatech hlavy; a pro zlepšení mozkových funkcí. Sloučeniny jsou použitelné u geriatrických pacientů. Tyto patenty jsou zde uvedeny jako odkazy.
Sloučeniny vzorce r3 r2
I I
H2NCH-C-CH2COOH
I
Ri
I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde Ri znamená přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenyl nebo cykloalkyl obsahujíc! od 3 do 6 atomů uhlíku; R2 znamená vodík nebo methyl; a R3 znamená vodík nebo karboxyl, jsou popsány v US patentu č. 5563175 a jeho různých oddílech. Tyto patenty jsou zde uvedeny jako odkazy.
Podstata vynálezu
Sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenyl;
R2 je: přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující od 2 to 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkoxy skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,
- alkylcykloalkyl,
- alkylalkoxy,
- alkyl OH
- alkylfenyl,
- alkylfenoxy,
- fenyl nebo substituovaný fenyl; a • 9 ·· · ·
R1 je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenyl, když R2 je methyl.
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je alkyl. Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je methyl a R2 je alkyl. Ještě další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je methyl a R2 je methyl nebo ethyl.
Zejména zahrnuj ící kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3kyselinu 3výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny následující sloučeniny: aminomethyl-5-methyl-heptanovou; aminomethyl-5-methyl-oktanovou; aminomethyl-5-methyl-nonanovou; -aminomethyl-5-methyl-děkanovou; aminomethyl-5-methyl-undekanovou; amihomethyl-5-methyl-dodekanovou; •aminomethyl-5-methyl-tridekanovou; aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanovou; aminomethyl-5-cyklobutyl-hexanovou; aminomethyl-5-cyklopentyl-hexanovou; aminomethyl-5-cyklohexyl-hexanovou; aminomethyl-5-trifluormethyl-hexanovou; •aminomethyl-5-feny1-hexanovou; aminomethyl-5-(2-chlorfenyl)hexanovou; aminomethyl-5-(3-chlorfenyl)-hexanovou; aminomethyl-5-(4-chlorfenyl)-hexanovou; •aminomethyl-5-(2-methoxyfenyl)-hexanovou; aminomethyl-5-(3-methoxyfenyl)-hexanovou; aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)-hexanovou; aminomethyl-5- (fenylmethyl.) hexanovou.
Další zejména výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny • · ·« · zahrnující následující sloučeniny:
kyselinu (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou;
kyselinu (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou MP;
kyselinu (3S,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou;
kyselinu (3R,4R)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou MP;
kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyl-hexanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyl-oktanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyl-nonanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyl-dekanovou;
kyselinu 3-aminomethyl-4-fenyl-5-methyl-hexanovou.
Další výhodné sloučeniny jsou následující sloučeniny: kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5hexanovou;
kyselinu (3S ,-5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5vybrány ze skupiny zahrnující •methoxy-hexanovou;
ethoxy-hexanovou;
-propoxy-hexanovou;
isopropoxy-hexanovou;
terč.butoxy-hexanovou; -fluormethoxy-hexanovou;
(2-fluor-ethoxy)-hexanovou;
(3,3,3-trifluorpropoxy}-fenoxy-hexanovou;
-(4-chlor-fenoxy)-hexanovou;
• (3-chlor-fenoxy)-hexanovou;
(2-chlor-fenoxy)-hexanovou;
(4-fluor-fenoxy)-hexanovou;
(3—fluor-fenoxy)-hexanovou;
• (2-fluor-fenoxy)-hexanovou;
(4-methoxy-fenoxy)-hexanovou;
• (3-methoxy-fenoxy)-hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl propoxy)-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl hexanovou;
-5-(2-methoxy-fenoxy)-hexanovou; 5-(4-nitro-fenoxy)-hexanovou; -5-(3-nitro-fenoxy) hexanovou; -5- (2-nitro-fenoxy)-hexanovou; -6-hydroxy-5-methyl-hexanovou; -6-methoxy-5-methyl-hexanovou; -6-ethoxy-5-methyl-hexanovou; -5-methyl-6-propoxy-hexanovou; -6-isopropoxy-5-methyl-6-terc.butoxy-5-methyl6-fluormethoxy-5-methyl-6-(2-fluor-ethoxy)-5-methyl-5-methyl-6-(3,3,3-trifluop-5-methyl-6-fenoxy-hexanovou;
-6-(4-chlor-fenoxy)-5-methyl-6-(3-chlor-fenoxy)-5-methyl-6-(2-chlor-fenoxy)-5-methyl-6-(4-fluor-fenoxy)-5-methyl-6- (3-fluor-fenoxy)-5-methyl •6-(2-fluor-fenoxy)-5-methyl-6-(4-methoxy-fenoxy)-5-methyl ► · · • · I • ·· • · <
· « • · · • · · « · · · • · · ···· * » · ·* ·« • · · • « • · • 9 • · · · · · kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl fenoxy)-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl fenoxy)-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl fenoxy)-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl heptanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl propoxy)-heptanovou; kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl heptanovou;
-6-(3-methoxy-fenoxy)-5-methyl-6-(2-methoxy-fenoxy)-5-methyl-5-methyl-6-(4 trifluormethyl-5-methyl-6-(3-trifluormethyl5-methyl-6-(2-trifluormethyl-5-methyl-6-(4-nitro-fenoxy)-5-methyl-6-(3-nitro-fenoxy)-5-methyl-6-(2-nitro-fenoxy)-6-benzyloxy 5-methyl-hexanovou;
-7-hydroxy-5-methyl-heptanovou;
-7-methoxy-5-methyl-heptanovou;
-7-ethoxy-5-methyl-heptanovou;
-5-methyl-7-propoxy-heptanovou;
-7-isopropoxy-5-methyl-7-terc.butoxy-5-methyl-7-fluormethoxy-5-methyl-7-(2-fluor-ethoxy)-5-methyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluor-7-benzyloxy-5-methyl• · ►
·· • ♦ « • · • · · • · · · · • · · •» fc kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-inethyl-7“fenoxy-heptanovou; kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2—fluor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenoxy)-5-methyl heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenoxy)-5-methyl heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylfenoxy)-heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylfenoxy)-heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylfenoxy)-heptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylheptanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-(2-methoxy-fenoxy)-5-methyl-methyl-7-(4-trifluoromethyl-methyl-7-(3-trifluormethyl-methyl-7-(2-trifluoromethyl-methyl-7-(4-nitro-fenoxy)-methyl-7-(3-nitro-fenoxy)-methyl-7-(2-nitro-fenoxy)-methyl-6-fenyl-hexanovou;
-(4-chlor-fenyl)-5-methyl• « hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chlor-fenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlor-fenyl)-5-methyl hexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-fenyl)-5-methylhexan;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxy-fenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-fenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluor-fenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluor-fenyl)-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-methyl9 heptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-7-anovou; kyselinu (3S,5R )-3-aminomethyl-5-methyl-non-8-anovou; kyselinu (E) - (3S, 5S) -3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anovou; kyselinu (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anovou; kyselinu (Z)-(3S, 5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anovou; kyselinu (E)-(3S,5S)-3-aminoměthyl-5-methyl-non-6-anovou; kyselinu (E) - (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-m.ethyl-non-7-anovou; kyselinu (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anovou; kyselinu (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dek-7-anovou; kyselinu (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undek-7-anovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5,6,6-trimethyl-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5z 6-dimethyl-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-cyklobutyl-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3~aminomethyl-5-cyklopentyl-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl 5-cyklohexyl-hexanovou.
Ještě další výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl heptanovou; kyselinu (3S,5R )-3-aminomethyl-5-methyl-oktanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanovou; kyselinu (3S, 5R) -3-amínomethyl-5-methyl-dekanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undekanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dodekanovou; kyselinu (3S,5R )-3-aminomethyl-5,9-dimethyl-dekanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanovou; kyselinu (3S,5R )-3-aminomethyl-5,8-dimethyl-nonanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methylhexanovou;
·· • · φ • · φ
• φφ
<· · * • φ φ · φ φ ·
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S, 5R)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methylhexanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-raethylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5- methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5- methylheptanovou;
kyselinu (3S, 5R) -3-axninomethyl-8-cyklopropyl-5-inethyloktanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyloktanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyloktanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyloktanovou;
kyselinu (3S,5S)-3-aminoraethyl-6-fluor-5-methyl-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methyl-heptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyl-oktanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-9-fluor-5-raethyl-nonanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methylheptanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyloktanovou;
kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-8-fenyl-oktanovou; kyselinu (3S, 5S) -3-aminomethyl-5-niethyl-6-f enyl-hexanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanovou.
* · © · ©
9 999 9
9 © ©
Vynález poskytuje také farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčbě epilepsie, ataků slabosti, hypokinese, kraniálních poruch, neurodegenerativních onemocnění, deprese, úzkosti, paniky, bolesti, neuropatologických onemocněni, artritidy, poruch spánku, syndromu dráždivého tračníku (IBS) a onemocnění žaludku.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou mono- a disubstituované 3-propyl-gamma-aminomáselné kyseliny vzorce I.
V přihlášce jsou použity následující termíny.
Termín alkyl nebo alkenyl označuje přímou nebo rozvětvenou skupinu od 1 do 8 atomů uhlíku nebo od 2 do 8 atomů uhlíku, včetně, například, následujících skupin: methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, terč.butyl a oktyl. Alkyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 atomy fluoru. Výhodnými skupinami jsou methyl a ethyl.
Cykloalkyl je cyklická skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku.
Benzylové a fenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující: halogen, zejména fluor, alkoxy, alkyl a amino skupiny.
4 • 4
V
4 ·4 4 9
Termín halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Alkoxy je stejný, jak je definován výše pro alkyl.
Protože jsou aminokyseliny amfoterické, mohou být farmakologicky přijatelné soli, když R znamená vodík, soli vhodných organických nebo anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, meleinová, jantarová a askorbová. Z příslušných hydroxidů nebo karbonátů se připraví soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík nebo vápník. Také mohou být připraveny soli s kvarterními ammoniovými ionty, jako je například tetramethylammoniový iont.
Proléčiva sloučenin I-VIII také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Aminoacyl-glykolové a -mléčné estery jsou známé jako proléčiva aminokyselin (Wermuth, C.G., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Karbonylová skupina aminokyselin může být esterifikována známými prostředky. Proléčiva jsou známá v oboru (Palomino, Ε. , Drugs of Future, 1990; 15(4):361-368). Poslední dvě citace jsou zde uvedeny jako odkazy.
Účinnost orálně podávaných léků je závislá na účinném transportu léku přes slizniční epitel a na jeho stabilitě v enterohepatálni cirkulaci. Léky, které jsou účinné po parenterálním podání, ale méně účinné při orálním podání, nebo jejichž plasmatický poločas je krátký, mohou být chemicky modifikovány do formy proléčiv.
• · « · fc ♦ fcfc · fcfc fc · · • fcfc · fc » * fc • fcfc fc fcfcfcfc
• · fcfc fcfcfcfc
Proléčivo je lék, který byl chemicky modifikován a který může být biologicky inaktivní v místě svého účinku, ale který může být degradován nebo modifikován jedním nebo více enzymatickými nebo jinými procesy in vivo na původní biologicky aktivní formu.
Toto chemicky modifikované léčivo, nebo proléčivo, by mělo mít jiný farmakokinetický profil než původní léčivo, lepší absorpci přes slizniční epitel, mělo by lépe tvořit soli a/nebo mít lepší rozpustnost, mělo by mít lepší systémovou stabilitu (například pro dosažení delšího plasmatického poločasu). Těmito chemickými modifikacemi mohou být:
1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny, například, esterasami nebo lipasami. Pro esterové deriváty je ester tvořen z karboxylové skupiny léku známými prostředky. Pro amidové deriváty může být amid odvozen z karboxylové skupiny nebo aminové skupiny léku známými prostředky.
2) peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteinasami. Peptid může být navázán na molekulu léku prostřednictvím amidové vazby s aminovou nebo karboxylovou skupinou molekuly léku známými prostředky.
3) deriváty, které se akumulují v místě účinku pomocí membránové selekce proléčiva nebo modifikovaného proléčiva.
4) jakákoliv kombinace 1 až 3.
Současný výzkum na zvířatech prokázal, že orální absorpce některých léků může být zlepšena přípravou slabých kvarterních solí. Kvarterní sůl se označuje jako slabá kvarterní sůl proto, že - oproti normálním kvarterním solím, například R-N+(CH3)3 - může uvolňovat aktivní lék při hydrolýze.
• 4 44 • 4 4 * * 4 44 * * 4 4 • 4 4 · • · 4 • 4 4 • » 4 9 • 4 *<·♦ •44
4 *4 44 • 4 4 4
4 · •44 4
4 4 ·· 4444
Slabé kvarterní soli mají výhodné fyzikální vlastnosti ve srovnání se základními léky nebo jejich solemi. Ve srovnání s jinými solemi, například hydrochloridem, může být zlepšena rozpustnost ve vodě, ale důležitější je to, že může být zlepšena absorpce léku ze střeva. Zlepšení absorpce je pravděpodobně způsobeno skutečností, že slabé kvarterní soli mají vlastnosti surfaktantu a mohou vytvářet micely a neionizované iontové páry se žlučovými kyselinami atd., které mohou účinněji procházet střevním epitelem. Proléčivo je po absorpci rychle hydrolyzováno za uvolňování původního aktivního léku.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve nesolvatované formě, stejně jako ve formě solvatované, včetně formy hydratované. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem, jsou ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří všechny enantiomerické a epimerické formy, stejně jako jejich vhodné směsi. Například, sloučenina podle příkladu 1 je směsí všech čtyř možných stereoizomerů. Sloučenina podle příkladu 6 je ve formě jednoho z izomerů. Konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu v těch sloučeninách, kde může být definována, může být R nebo S.
Použil se test vazby radioligandu za použiti [ H]gabapentinu a α2δ podjednotky získané ze tkáně prasečího mozku (Gee, N.S., Brown, J.P., Dissanayke, V.U.K., Offord, J., Thurlow, R., Woodruff, G.N., The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Chanel, J. Biol. Chem. 1996, 271: 5879-5776.
« 0 9 · 0 • 0 0 0 • 04904
0 0
0* 4 •4 49
0 4 4
0 4 « · 4
0 0 ·· 0040
Tabulka 1 ·4 • · 4 4 • 0 04 • · 4 « • 0 4 « ·· 00
0.04
0.206 testovaná
0.092
100
20
20
100
Tabulka 1 ukazuje vazebnou afinitu sloučenin podle předkládaného vynálezu na α2δ podjednotku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se srovnávaly s Neurontinem®, lékem účinným při léčbě onemocnění jako je
♦ ••4 ♦ 4
epilepsie. Neurontin® je kyselina 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová vzorce
CO2H
Gabapentin (Neurontin®) vykazuje v tomto testu přibližně 0,10 až 0,12 μΜ. Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou mít farmakologické vlastnosti srovnatelné nebo lepší než gabapentin, například při použití jako činidel proti křečím, úzkosti a bolesti.
Předkládaný vynález se také týká terapeutického použití mimetik sloučenin jako činidel pro léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Mezi taková neurodegenerativní onemocnění patří, například, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální sklerosa.
Předkládaný vynález se také týká léčby neurodegenerativních onemocnění označovaných jako akutní poškození mozku. Mezi takové stavy patří mrtvice, trauma hlavy a asfyxie.
Mrtvice je cerebrovaskulární onemocnění a označuje se také jako cerebrovaskulární příhoda (CVA) a zahrnuje akutní tromboémbolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fekální, tak globální ischemii. Tento termín také zahrnuje přechodné mozkové ischemické ataky a jiné cerebrovaskulární problémy doprovázené mozkovou ischemii. Dále sem spadají pacienti s karotickou enarterektomií nebo jinými cerebrovaskulárními
>9 99 • 9 9 9
9 9
9 • 9 999 · nebo vaskulárními procedurami, nebo s diagnostickými vaskulárními procedurami, včetně mozkové angiografie a podobně.
Mezi další stavy patří trauma hlavy, poranění míchy nebo poškození z celkové anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotense, stejně jako podobná poranění pozorovaná při emboliích, hyperfusy a hypoxii.
Předkládaný vynález bude použitelný při různých stavech, například při kardiochirurgických by-passech, při intrakraniálním krvácení, při perinatální asfyxii, při srdeční zástavě a při status epilepticus.
Bolest označuje akutní, stejně jako chronickou bolest.
Akutní bolest je obvykle krátkodobá a je spojena s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a allodynie.
Chronická bolest je obvykle definována jako bolest přetrvávající 3 až 6 měsíců a zahrnuje somatogenní bolest a psychogenní bolest. Dalším typem bolesti je bolest nociceptivní.
Ještě další bolest je způsobena poraněním nebo infekcí periferních sensorických nervů. Takovou bolestí je, například, bolest při poranění periferních nervů, infekci virem herpes, diabetes mellitus, causalgii, avulsi plexu, neuromu, amputaci končetin a vasculítidě. Neuropatická bolest je také způsobena poraněním nervů při chronickém alkoholismu, infekci virem lidské imunodeficience, hypotyreoze, uremii nebo deficitech φ φ φ
φ φ φ φ
φ φ · φ φ φφφφ • φ φ
Φ · · φ φφ • φ φ · « φ ♦♦ φφφφ vitamínů. Neuropatickou bolestí je také, například, bolest způsobená poškozením nervů, jako je bolest u diabetiků.
Psychogenní bolest je bolest, která se vyskytuje bez organické příčiny, jako je bolest bederní páteře, atypická faciální bolest a chronická bolest hlavy.
Dalšími typy bolesti jsou: zánětlivá bolest, bolest při osteoartritidě, neuralgie trigeminu, nádorová bolest, diabetická neuropatie, fantomová bolest, akutní herpetická a postherpetická neuralgie, causalgie, avulse brachiálního plexu, okcipitální neuralgie, dna, syndrom neklidných nohou, bolest při popáleninách a jiné formy neuralgie, neuropatické a idiopatické bolesti.
Zkuše-ný lékař bude schopen vybrat vhodnou situaci, při které mají jedinci riziko iktu, stejně jako bude schopen vybrat jedince s iktem, kteří jsou vhodní pro podání prostředku podle předkládaného vynálezu.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou vhodné pro léčbu deprese. Deprese může být důsledkem organického onemocnění, může být důsledkem stresu spojeného se ztrátou osoby, nebo může být idiopatická.
Existuje silná tendence k familiárnímu výskytu některých forem deprese, což ukazuje na mechanistickou příčinu alespoň některých forem deprese. Diagnosa deprese je provedena primárně podle kvantifikace změn nálady pacienta. Hodnocení nálady obvykle provede lékař nebo neuropsycholog za použití ověřených stupnic, jako je Hamiltonova stupnice deprese nebo stručná psychiatrická stupnice. Existuje mnoho jiných stupnic pro kvantifikaci a měření stupně alterace nálady u pacientů s depresí, kde tyto stupnice hodnotí nespavost, poruchy *
φ φ
φ
pozornosti, nedostatek energie, pocity zbytečnosti a pocity viny. Standardy pro diagnostiku depresí a jiných psychiatrických onemocnění jsou uvedeny v Diagnostic and Sattiscical Manual of Mental Disorder (4. vydání) (DSM-IV-R manual, publikovaný American Psychiatrie Association, 1994).
GABA je inhibični neurotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice se zdá pravděpodobné, že GABA-mimetika mohou snižovat nebo inhibovat mozkové funkce a proto mohou zpomalovat mozkové funkce a indukovat změny nálady vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít antikonvulsivní účinky, protože zvyšují množství nově tvořené GABA v synaptických spojích. Když gabapentin zvyšuje koncentrace GABA nebo účinnost GABA na synaptických zakončeních, může být klasifikován jako GABA mimetikum a může proto zpomalovat mozkové funkce a indukovat změny nálady vedoucí k depresi.
Skutečnost, že GABA agonisté nebo GABA mimetika mohou účinkovpři teplotě Opačným způsobem a zlepšovat náladu a tak působit antidepresivně je novým konceptem, který se odlišuje od převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné při léčbě úzkosti a paniky, jak bylo prokázáno za použití standardních farmakologických postupů.
Také se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné při léčbě poruch spánku. Poruchy spánku jsou poruchy, které ovlivňují schopnost usnutí a/nebo spánku a patří mezi ně nadměrná spavost a abnormální chování »· »4 • ♦ · · * > «« • · « · • · · · »· 99 «· ♦ » · ·
9 « 4 • · ·©··
9 9 • · 9
99 • 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 spojené se spánkem. Mezi takové poruchy patří, například, nespavost, spavost asociovaná s léky, hypersomnie, narkolepsie, syndrom spánkové apnoe a parasomnie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné při léčbě artritidy.
Biologická aktivita - Tabulka 2
Příklad
Vazba [3H]GBP
Anxiolytická aktivita % aktivity Preg.
Antikonvulsivní účinnost % ochrany j Pregabalin
Kyselina (3S,4R)3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová
Kyselina (3R,4S)3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová ' r '/
Kyselina (3R,4R)3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová í Kyselina 3-aminomethylj -5-methyl-heptanová ! Kyselina 3-aminomethyl! -5-methyl-oktanová
I
I | Kyselina 3-aminomethylj -5-methyl-dekanová
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-nonanová
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-undekanová
. μΜ) lh 2h
0.218 100 100
2.2 12 20 20
1.7 58 20 0
0.022 204 100 100
0.092 79 60 100
0.019 NT 40 100
0.150 NT 0 0
0.178 NT 40 80
0.163 NT NT
testovaná testovaná 80 100
-5-methyl-heptanová
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
9 9 9
9 9999 9
9 9
9 *« 99 • · » w
9 9« • · 9 9 9
9 9 9
99
Tabulka 2 - pokračování
Příklad Vazba Anxiolytická aktivitaAntikonvulsivní účinnost [3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany_ ' (IC50, μΜ) lh 2h
Hydrochlorid kyseliny (3 S,5R)-aminomethyl-5-methyl-oktanové
Hydrochlorid kyseliny 0.026 (3 S, 5R)-aminomethyl-5-methyl-nonanové
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl- n -5-methyl-dekanová
160 100 100
125.94 100 100
105.59 100 100
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl- testovana -5-methyl-heptanová testovaná
Kyselina (3S,5R)-aminomethyl-5-methyl-oktanoVá
1.2
15.6
20
Kyselina (3S,5R)-arnmomethyl-5-methyl-nonanová testovaná testovaná
Kyselina 3-aminomethyl-5 -methyl-6-fenyl-hexano vá
9.08
NT
Kyselina 3-aminomethyl-5,7,7-trimethyl-oktanová >10
NT
NT
Kyselina (S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanová 0.0126 135.38 100 100
Kyselina 3-aminomethyl- 0.359 NT NT
-5,7-dimethyl-oktanová
Tabulka 2 - pokračování ; Příklad
Vazba
PHJGBP (IC5o, μΜ) <69
Anxiolytická aktivita ÍAntikonvulsivní účinnost % aktivity Preg. % ochrany
Th 2h __ __ θ
Kyselina 3-aminomethyl-6,6,6-trifluor-5-methylhexanová >10 NT
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-okt-7-anová
Kyselina (S)-3-aminomethyl· -6-methoxy-5-methylhexanová testováno testovaná 1 Kyselina 3-aminomethyl| 4-isopropyl-heptanová
NT
NT
Kyselina 3-aminomethyl- $-4 4-isopropyl-oktanová
NT
Kyselina 3-aminomethyl4-isopropyl-hexanová
NT
NT ! Kyselina 3-aminomethylí -5-methyl-4-fenyl-hexanová
í.
I
0.6 j Kyselina (S)-3-aminomethyl1 -6-fluor-5-methyl-hexanová
Kyselina 3-aminomethyl' 5-cyklohexyl-hexanová
NT
NT
NT
NT ·· ·· • · · · • 9 ·
Tabulka 2 - pokračování
Příklad Vazba Anxiolytická aktivita Antikonvuisivní účinnost [3H]GBP % aktivity Preg. % ochrany (IC50, μΜ) Th 2h
Kyselina 3-aminomethyl-5-cyklopentyl-hexanová
Kyselina 3-aminomethyl-5-fenvl-hexanová
NT
NT
Kyselina (3S,5S) 3aminomethyl-5l-methyl-Uekanová testované testováno
20 * Sloučeniny v dávce 30 mg/kg p.o. NT = netestováno
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako anxiolytika a antikonvulsiva, jak je uvedeno v tabulce 2. Tyto sloučeniny jsou srovnávány s pregabalinem, což je isobutylgaba nebo kyselina (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová vzorce
OH
NHMateriály a metody
Hyperalgesie indukovaná karegéninem • 4
44·· 444 ·
444· 4 · · 4 ··
4 · ··· 4444444 4
Prahy nociceptivního tlaku se měřily v tlakovém testu na krysí tlapce za použití analgesimetru (Randall-Sellittova metoda: Randall, L.O. and Selitto,J.J., A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn. 1597: 4: 409-419). Samci Sprague-dawley krys (70-90 g) se trénovaly na tomto přístroji před dnem testu.
Tlak na zadní tlapku každé krysy se postupně zvyšoval a nociceptivní prahy se určily jako tlaky (g) nutné pro vyvolání ucuknutí tlapky. Hranice 250 g byla použita pro prevenci jakéhokoliv poranění tkáně tlapky. V den testu byla provedena dvě nebo tři základní měření před tím, než se zvířatům podalo 100 μΐ 2% karagéninu intraplantární injekcí do pravé zadní tlapky. Nociceptivní prahy se potom určily znovu za 3 hodiny po podání karagéninu pro určení toho, zda vykazují zvířata hyperalgesii. 3,5 hodiny po karagéninu byl zvířatům podán buď gabapentin (3-300 mg s.c.), nebo morfin (3-mg/kg s.c.) nebo salinický roztok a nociceptivní prahy byly měřeny v 4, 4,5 a 5 hodině po karagéninu.
Hydrochlorid kyseliny (R)-2-aza-spiro[4.5]dekan-4-karboxylové byl testován ve výše popsaném modelu hyperalgesie indukované karagéninem. Sloučenina byla podána orálně v dávce 30 mg/kg a 1 hodinu po aplikaci bylo procento maximálního možného účinku (MPE) 53%. Ve 2 hodinách po aplikaci bylo procento MPE pouze 4,6%.
Tonické křeče indukvané semikarbazidem
Tonické křeče u myší byly indukovány podkožní aplikací semikarbazidu (752 mg/kg). Měřila se latence tonické extenze tlapek. Jakákoliv myš, u které se nevyskytly křeče během 2 hodin po aplikaci semikarbazidu, se považovala za chráněnou před křečemi a maximální skóre latence bylo 120 minut.
• · · · · · ·
Zvířata
Samci Hooded Lister krys (200-250 g) se získali od Interfauna (Huntigdon, UK) a samci TO myší (20-25 g) se získali od Bantin and Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců se chovaly ve skupinách po 6. 10 kosmanů (Callithrix Jacchus) o hmotnosti mezi 280 a 60 g, kteří byli vyšlechtěni na Manchester University Medical School (Manchester, UK), se chovalo v párech. Všechna zvířata se chovala za 12 hodinového cyklu světlo/tma (světlo od 7,00) a potrava a voda jim byla dodávána podle potřeby.
Aplikace léků
Léky se aplikovaly buď intraperitoneálně (IP) nebo podkožně (SC) 40 minut před testem v objemu 1 ml/kg pro krysy a kosmany a 10 ml/kg pro myši.
Myší box světlo/tma
Přístroj je otevřený box, 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký, rozdělený na malé (2/5) a velké (3/5) oblasti přepážkami sahajícími 20 cm nad stěny (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety Pharmacal. Biochem. Behav.,1989;32:777-785).
Ve středu přepážky na úrovni podlahy je otvor 7,5 x 7,5 cm. Malý kompartment je natřen černě a velký bíle. Bílý kompartment je osvětlen 60 W wolframovou žárovkou. Laboratoř je osvětlena červeným světlem. Každá myš se testuje tak, že se umístí do centra bílé oblasti a nechá se prozkoumávat nové prostředí po dobu 5 minut. Měří se doba strávená v osvětlené • · • · oblasti (Kilfolej T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice, Neurapharmacol., 1989;28:901-905).
Krysí elevovaný X-labyrint
Standardní elevovaný X-labyrint (Handley S.L., et al., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' motivated behavior, NaunynSchiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;327: 1-5), se použil způsobem popsaným dříve (Field, et al., Automation of rat elevated X-maze test of anxiety, Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Zvířata se umístila do centra X-labyrintu čumákem k jednomu z otevřených ramen. Pro měření anxiolytického účinku se měřily vstupy a doba strávená v koncové polovině otevřeného ramena během 5-minut testu (Costall et al., Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in rat Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.):312p).
Test ohrožení kosmanů člověkem
Během 2 minut testu se zaznamenává celkový počet postojů zvířete při hrozbě (člověk stojící přibližně 0,5 m od klece a zírající do očí kosmana). Sledovanými znaky jsou zúžené zornice, pohyby ocasu, očichávání klec, piloerekce, ustupování a ohnutí hřbetu. Každé zvíře se vystaví v den testu hrozbě dvakrát denně, před a po podání léku. Rozdíl mezi dvěma skóre se analyzuje za použití jednocestné analýzy variance, a potom Dunnettovým t-testem. Všechny aplikace léku se provedou s.c. alespoň 2 hodiny po první (kontrolní) hrozbě. Doba po aplikaci každé sloučeniny je alespoň 40 minut.
·· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · ······· · · • · · · · • · · · · ····
Test konfliktu krys
Krysy se nacvičí mačkat páčku pro přísun potravy v boxu. Protokol se skládá ze střídání čtyř 4-minutových period bez trestu při variabilním intervalu 30 sekund signalizovaném světlem a ze tří 3-minutových period s trestem při fixním poměru 5 (šok doprovázející dodání potravy) signalizovaným vypnutím světla v boxu. Velikost šoku je upravena pro každou krysu tak, aby byla získána přibližně 80% až 90% suprese odpovědi ve srovnání s odpovědí bez trestu. Při nácviku se krysám aplikoval salinický roztok.
DBA2 myší model antikonvulsivní účinnosti
Všechny postupy byly provedeny souladu s NlHGuide for Care and Use of Laboratory Animals podle protokolu schváleného Parke-davis Animal Use Committee. Samci DBA/2 myší, stáří 3 až 4 týdny, se získali od Jacson Laboratories, Bar Harbour,
Maine. Bezprostředně před antikonvulsiním testem se myši vložily na drátěné síto, 4 palce čtvereční, zavěšené na kovovém rámu. Čtverec se pomalu otáčel o 180° a myši se pozorovaly po dobu 30 sekund. Každá myš, která spadla z drátěného síta, se považovala za ataxickou (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker, R.B., A new device for rapid measurement of impaired motor function in mice, Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6(3): 351-3). Myši se umístily do uzavřeného akrylového plastového boxu (výška 21 cm, průměr přibližně 30 cm) s vysokofrekvenčním reproduktorem (průměr 4 cm) v centru horního víka. Generátor zvukového signálu (Protek model B-810) se použil pro produkci kontinuálního sinusoidového tónu, který se lineárně zvyšoval z frekvence přibližně 8 kHz na 16 kHz každých 10 sekund. Průměrná hlasitost (SPL) během stimulace byla přibližně 100 dB na dně komůrky. Myši se umístily do ·· φφ ♦· · ·· Φ4 • · · φ · φ · Φ··· ···» 4 4 4 4 · · « • · Φ 9 9 Φ 9 9999 Φ 9 9 9 komůrky a nechaly se aklimatizovat po dobu 1 minuty. DBA/2 ve skupině léčené vehikulem reagovaly na zvukový podnět (aplikovaný do té doby, než došlo k tonické extenzi, nebo po dobu maximálně 60 sekund) charakteristickou sekvencí skládající se z divokého pobíhání, po kterém následovaly klonické záchvaty a nakonec tonická extenze a zástava respirace a smrt u 80% a více myší. Ve skupině myší léčených vehikulem trvala celá sekvence záchvatů do zástavy respirace přibližně 15 až 20 sekund, zaznamenávala se incidence všech fází záchvatu ve skupinách léčených vehikulem a lékem a výskyt tonických záchvatů se použil pro výpočet antikonvulsivních EDso hodnot za použití probit analýzy (Litchfield J.T., Wilcoxon F., A simplified method for evaluating dose-effects experiments, J. Pharmacol. 1949; 96: 99-113). Myši se pro testování použily pouze jednou. Skupiny DBA/2 myší (n = 5-10 na dávku) se testovaly na záchvaty indukované zvukem 2 hodiny (dříve určený maximální účinek) po orálním podání léku.
Všechny léky v tomto testu byly rozpuštěny v destilované vodě a byly podány orálně v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Nerozpustné sloučeniny byly suspendovány v 1% karboxymethylcelulose. Dávky jsou vyjádřeny jako hmotnosti aktivního léku.
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě bolesti a fóbií (AM. J. Pain Manag. 1995, 5: 7-9).
Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě příznaků manické, akutní nebo chronické, sporadické nebo recidivující deprese. Předpokládá se také, že budou použitelné také při léčbě a/nebo prevenci maniodepresivní psychózy (US patent č. 5510381).
♦ · ·· ♦ · · • · ·· • · ·
Dále se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou použitelné také při léčbě poruch spánku. Hodnocení je popsáno v Drug Dev Res. 1988; 14: 151-159.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a podány v různých orálních a parenterálních dávkových formách. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány injekcí, to znamená intravenosně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Také mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány inhalačně, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány transdermálně. Odborníkům v oboru bude jasné, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu vzorce I nebo příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné, nebo kapalné, mezi pevné přípravky patří prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou působit také jako ředidla, chuťová korigens, pojivá, konzervační činidla, činidla podporující rozpadavost tablet nebo enkapsulační materiál.
V práškách je nosičem jemně dělená pevná látka, která je ev směsi s jemně dělenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, který má vhodné vazebné vlastnosti, a potom se směs lisuje do požadovaného tvaru a velikosti.
»· * ·· ·· > · · I
Prášky a tablety výhodně obsahují od 5-10% do 70% aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, sacharosa, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Termín příprava označuje zpracování aktivní sloučeniny s enkapsulačním materiálem jako nosičem za zisku kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tímto v asociaci s aktivní složkou. Obdobně je možno použít pastilek a oplatek, tablety, prášky, kapsle, pilulky a oplatky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nechá vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, nejprve roztavit a potom se v něm míšením homogenně disperguje aktivní složka. Roztátá homogenní směs se potom nalije do forem vhodné velikosti, nechá se vychladnout a potom ztuhnout.
Mezi kapalné prostředky patří roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo roztoky vody a propylenglykolu. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korígens, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání mohou být připraveny dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě s viskozním materiálem, jako jsou přirozené nebo syntetické klovatiny, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa
44
4 4 4
4 4
4 4 4 • 4 4 ·
4 4 4444
4
444 • 44 sodná a jiná dobře známá suspendační činidla.
Vynález dále zahrnuje pevné prostředky, které jsou určeny pro přeměnění na kapalné přípravky bezprostředně před použitím. Mezi takové kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou obsahovat, kromě aktivní složky, barviva, chuťová korigens, stabilizační činidla, pufry, artificiální a přirozená sladidla, disperzní činidla, zahušťovací činidla, solubilizační činidla a podobně.
Farmaceutický prostředek je výhodně ve formě dávkové jednotky. V takové formě je prostředek rozdělen do dávkových jednotek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Dávková jednotka může být balený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášek ve fiolách nebo ampulích. Také mohou být dávkovou jednotkou kapsle, tablety, oplatky nebo pastilky, nebo vhodný počet těchto dávkových forem.
Množství aktivní složky v dávkové jednotce může být různé a může být v rozsahu 0,1 mg až 1 g, podle konkrétního použití a účinnosti aktivní·složky. Při použití v lékařství může být lék podáván 3-krát denně, například ve formě kapsle obsahující 100 nebo 300 mg. Prostředek může, pokud je to žádoucí, obsahovat také jiná kompatibilní terapeutická činidla.
Při terapeutické použití jsou sloučeniny použité ve farmaceutické metodě podle předkládaného vynálezu podávány v počátečních dávkách přibližně 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg/den. Výhodná je denní dávka v rozmezí od přibližně 0,01 mg do přibližně 100 mg/kg. Dávky však závisí na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Určení správné dávky pro konkrétní situaci je snadné pro
4« 99 4« 4 4« »· • •44 4 4 · · 4 · 4 · 44 · · · ♦ 99 9 • · · 4 · · · 4444 4 4 4 4
4444 4 * 4 9 9 9
4· ·· 4« 4 44 4444 odborníka v oboru. Obecně, léčba se zahájí nižšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávky sloučeniny. Potom se dávky zvyšují po malých krocích, dokud není dosaženo optimálního účinku za daného stavu. Denní dávka může být rozdělena v podána v dílčích dávkách během dne, pokud je to žádoucí.
Následující příklady dokreslují předkládaný vynález a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Obecná schémata syntézy
b, c
a) L1AIH4;
b) pyridinium dichormat;
c) triethylfosfonacetát; 1
d) nitromethan DBU;
e) i, H2 Pd/C; ii. HCÍ; iii. iontoměničová chromatografie • fc ·» fcfc · ·« fc* • fcfcfc fcfcfc fcfcfc· • fcfcfc ···· · · fc • fcfc fcfcfc ······· · · fc··· fcfc · fcfcfc • fc fcfc fcfc · fcfc ····
Způsob 2
X = Oet nebo chirální oxazolidinová pomocná skupina
a) triethylfosfonacetát, NaH;
b) i. NaOh; ii. pivaloylchlorid, Et3N, XH;
c) R^MgBr, CuBr2 DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO; í) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH,
v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HC1; iii. iontoměničová chromatografíe.
*» ·· < «· ,.
• » · » · · · » ·« . • · ·· ...» ,; ; • ·» ... ···««», . · ·„·· · * · · « «· ·· · »· ··»· «« ··
Specifické příklady
Syntéza příkladu 1: Kyselina 3-aminoethyl-5-methylheptanová b
'OH
a) PDC, CH2CI2;
b) NaH, triethylfosfonoacetát;
c) DBU, CH3NO2;
d) H2, 10% Pd/C;
e) 6N HCl, reflux, iontoměničové pryskyřice (Dowex 50WX8, silně kyselá).
3-methyl-l-pentanal 11
Do míšené suspenze pyridiniumdichromatu (112,17 g, 298,1 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá 3-methyl-l-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Po míšení po dobu 2,5 hodiny se přidá 400 ml etheru a míšení pokračuje po dobu dalších 5 minut. Filtrát ze směsi se zahustí na malý objem a aplikuje se do Florisil kolony. Sloučenina se eluuje petroletherem a dále se zpracuje chromatografii na silikagelové koloně za použití 10= etheru v petroletheru jako·eluens za zisku sloučeniny 11 (6,5 g, 44%). XH-NMR (CDCls) δ 9,72 (d, -CHO), 2,38 (dd, 1H, -CH2CHO, 2,19 (dd, 1H, -CH2CHO), 1,95 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2-), 1,4-1,0 (m) , 0, 9-0, 8 (m) .
Ethyl-5-methyl-2-heptenoat 12
Hydrid sodný (60% disperze, 2,4 g, 65 mmol) se promyje hexanem a suspenduje se v dimethoxyethanu (60 ml). Za chlazení ve lázni led-voda se pomalu přidá triethylfosfonoacetát, během 5 minut. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut při teplotě 0°C a přidá se roztok 3-methyl-l-pentanalu 11 (6,5 g, 65 mmol) v imethoxyethanu (20 ml). Po zahřívání přes noc při teplotě zpětného toku se roztok zahustí, přidá se voda a hexan, organická fáze se separuje a vodný podíl odstraní. Roztok se promyje dvakrát solankou a suší se na síranu hořečnatém. Rozpouštědlo se odpaří za zisku sloučeniny 12 (6,75 g, 61%). 1H-NMR (CDCI3) δ 6,89 (m, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 5,77 (d, 1H, -CH2CH:CHCOOEt) , 4,16 (q, 2H, -COOCH2CH3) , 2,15 a 1,98 (1H každý a a multiplet, -CH2CH:CHCOOEt), 1,48 (m, 1H,
C2H5 (CH3) CHCH2) , 1,30-1,10 (m) , a 0,83.
Ethyl-5-methyl-3-nitromethylheptanoat 13
Ethyl-5-methyl-2-heptanoat 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitromethan (21,97 g, 359,9 mmol) v acetonitrilu 80 ml se mísí při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přes noc. Směs se zahustí na olej. Roztok oleje v etheru se promyje IN HCI, solankou a suší se. 11 se odpaří za zisku a světlého oleje, který se zpracuje chromatografií na silikagelu, za eluce 5% až 10% etherem v petroletheru za zisku 13 (3,6 g, 42%). 1H-NMR (CDCI3) δ 4,494,39 (m) , 4,12-4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36-1,18 (m) , 0,86-0,79.
• · · · ♦ · ·· • · · · · • · · · ·’ *·
Kyselina 3-aminomethyl-5-methylheptanová (Příklad 1)
Ethyl-5-methyl-3-nitromethylheptanoat 13 (3,6 g) se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 20% Pd/C a odpaří se za zisku 14. Přidá se 30 ml kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří při redukovaném tlaku a zbytek se azeotropuje s toluenem. Vodný roztok zbytku se aplikuje do Dowex 50WX 8-100 iontoměničová pryskyřice, která se promyla na neutrální pH vodou HPLC čistoty. Kolona se eluuje vodou do té doby, než je eluát neutrální, a potom 0,5N roztokem NH4OH za zisku frakcí obsahujících kyselinu 3-aminomethyl-5-methylheptanovou. Frakce se smísí a dále se zpracují chromatografií na C18 koloně. Sloučenina se eluuje 40% voda v methanolu a krystalizuje se z methanolu-etheru za zisku sloučeniny příkladu 1 (630 mg). 1H-NMR (CD3OD) δ 2,83 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), 1,95 (1H, bs), 1,38 (1H, m), 1,3-1,15 (m, 2H), 1,140,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH3) . MS zjištěn molekulový iont při (M+l) 174 a další ionty při 156, 139 a 102. Analýza vypočtena pro C9H19NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Zjištěno: C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
Podobným způsobem se připraví sloučeniny následujících příkladů:
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-heptanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-oktanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-nonanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-dekanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-undekanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-dodekanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-tridekanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanová;
kyselina 3-aminomethyl-5-cyklobutyl-hexanová;
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina • · · 9 • 9 99 • · · · * ·· · ·· ··
-aminomethyl-5-cyklopentyl-hexanová ; -aminomethyl-5-cyklohexyl-hexanová; -aminomethyl-5-trifluormethyl-hexanová; -aminomethyl-5-fenyl-hexanová; -aminomethyl-5-(2-chlorfenyl)-hexanová; -aminomethyl-5-(3-chlorfenyl)-hexanová; -aminomethyl-5-(4-chlorfenyl)-hexanová; -aminomethyl-5-(2-methoxyfenyl)-hexanová; -aminomethyl-5-(3-methoxyfenyl)-hexanová; -aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)-hexanová; a -aminomethyl-5-(fenylmethyl)-hexanová.
• · ·· ··
• * · · · ·
Syntéza sloučeniny z příkladu 2:
Kyselina (3R, 4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová
Ph
sloučenina příkladu 2 • ·
Činidla a reakční podmínky:
a) (R) - (-) -4-fenyl-2-oxazolidinon, (CH3j3CCOCl, Et3N, LÍCI,
THF, -20 až 23°C;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF, -35°C;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF, -78°C až -40°C;
d) LiOR, H2O2, THF, H20, 25 °C;
e) BH3Sme2, THF, 0 až 25°C;
f) pTsCl, pyridin, 25°C;
g) NaN3, DMSO, 60°C;
h) Raneyho nikl, MeOR, H2;
i) -3M HCI, reflux, iontoměničová pryskyřice (Dowex 50WX8, silně kyselá).
[R-(E)]3-(4-methyl-pent-2-enoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on 16
Trimethylacetylchlorid (7,8 g, 0,065 mol) se přidá ke kyselině 14 (6,9 g, 0,06 mol) a triethylaminu (18 g, 0,187 mol) v THF (200 ml) při teplotě -20°C. Po 1 hodině se přidá chlorid lithný (2,35 g, 0,55 mol) a (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinon (8,15 g, 0,05 mol) a hustá suspenze se zahřeje na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se suspenze přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný pevný materiál se rekřystalizuje z hexanu/ethylacetátu (5:1) za zisku oxazolidinonu 16 ve formě bílého pevného materiálu (8,83 g, 68%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, IR,J= 15,4 a 12 Hz), 7,02 (dd, IR,
J= 15,4 a 6,8 Hz), 5,45 (dd, IR, J= 8,8 a 3,9 Hz), 4,68 (t,
1H, J= 8,8 Hz), 4,22 (dd, IR, J= 8,8 a 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, IR, J= 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J= 1,4 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R*)3-(3,4-dimethyl-pentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on 17
Do komplexu bromidu měďného - dimethylsulfidu v THF (45 ml) ·· ·· • · · ( při teplotě -20°C se přidá methylmagnesiumchlorid (jako 3 M roztok v THF). Po 20 minutách se oxazolidinon 16 (3,69 g,
0,014 mol) v THF (20 ml) přidá po kapkách během 10 minut. Po 2,5 hodinách se reakční směs utlumí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou a potom 5% vodným roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oxazolidinonu 17 ve formě bílého pevného materiálu (3,39 g, 88%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,30 (m, 1H) ,
5,4 0 (dd, 1H, J= = 8,8 a 3, 7 Hz), 4,63 (t, 1H, J= 8,8 Hz) , 4,21
(dd, 1H, J= 8,8 a 3,7 Hz) r 2,85 (dd, 1H, J= 16,1 a 5,6 Hz) ,
2,8 (dd, 1H, J= 16,1 a 8, 5 Hz), 1,90 (m, 1H) , 1,5 6 (m, 2H) ,
0,83 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 0, 78 (d, 3H, J= 6, 8 Hz), 0,75 (d, 3H,
J= 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%).
terč.butylester kyseliny [3R-(3R*(R*),4S*)J-4,5-dimethyl-3-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-hexanové 18
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (14,4 ml, 0,014 mol 1 M roztoku v THF) se přidá do roztoku oxazolidinonu 17 (3,37 g, 0,012 mol) v THF (35 ml) při teplotě -78°C. Po 35 minutách se přidá terč.butylbromacetát (3,5 g, 0,018 mol) a roztok se hned zahřeje na teplotu -40°C. Po 3 hodinách se reakční směs utlumí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 9:1 až 5:1 hexanu/ ethylacetátu) se získá ester 18 (3,81 g, 82%) ve formě bílého pevného materiálu. 1H NMR (CDCI3) δ 7,35 (m, 5H) , 5,37 (dd, 1H, J= 8,4 a 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J= 12,0 a 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J= 8,68 a 3,1 Hz),2,65 (dd, 1H, J= 16,9 a 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H,J= 16,9 a 3,5 Hz), l,6(m, • · · • · · ♦ · · ·♦ ·· • · · · • · ··
1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J= 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J= 7,0 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 429 [M-H+CH3CN, 100%],388 [M-H, 20%].
4-terc.butylester kyseliny (3R,4S)-2-(1,2-dimethyl-propyl)-jantarové 19
Do oxazolidínonu 18 (3,62 g, 9,3 mmol) v THF (54 ml)/voda (15 ml) se přidá a předem smísený roztok hydroxidu lithného (20 ml 0,8 M vodného roztoku, 0,016 mol)/H2O2 (5,76 ml 30% vodného roztoku). Po 7 hodinách se roztok naředí vodou a přidá se kyselý siřičitan sodný (asi 10 g). Po míšení po dobu další 0,5 hodiny, se dvě vrstvy separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Vodná fáze se potom okyselí (pH 2) 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO-i) a zahustí se. Rychlou chromatografii (5:1 hexan/ethylacetát) se získá kyselina 19 (2,1 g, 95%) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCI3) δ 3,0 (m, 1H) , 2,55 (dd, 1H,J= 16,6 a 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J= 16,6 a 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J= 6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 243 [M-H, 100%].
Terč.butylester kyseliny (3R,4S)-3-hydroxymethyl-4,5-dimethyl-hexanové
Komplex boran-methylsulfid (16 ml, 0,032 mol 2 M roztoku THF) se přidá do míšeného roztoku kyseliny 19 (1,96 g, 8 mmol) v THF (20 ml) při teplotě 0°C. Po 20 hodinách se přidává methanol do té doby, než ustane šumění, a roztok se zahustí. Rychlou chromatografii (gradient 5:1 hexan/ethyl) se získá alkohol 20 (129 g, 70%) ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR ·· ··
• · · • * · · · ·
(CDCI3) δ 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , 1 , 6 (m,
1H), 1,45 (s, 9H) , 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 0,86
(d, 1H, J= = 6,8 Hz) , 0,77 (d, 1H, J= 6, 9 Hz ). MS, m/z
(relativní intenzita): 175 [M-tBu, 100%].
Terč.butylester kyseliny (3R,4S)-4,5-dimethyl-3-(toluen-4sulfonyloxymethyl)hexanové p-toluensulfonylchlorid (847 mg, 4,4 mmol) se přidá do míšeného roztoku alkoholu 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) a triethylaminu (1,23 ml, 8,88 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při teplotě 0°C a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se roztok promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografii (gradient 100 až 92% hexan/ethylacetát) se získá tosylat 7 (1,22 g, 86%) ve formě husté klovatiny. XH NMR (CDCI3) δ 7,80 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 127 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H, J= 7,1 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 311 [85%] , 198 [100%], 157 [95%].
Terč.butylester kyseliny (3R,4S)-3-azidomethyl-4,5-dimethyl-hexanové
Roztok tosylátu 21 (1,19 g, 3,1 mmol) a azidu sodného (402 mg, 6,2 mmol) v DMSO (15 ml) se zahřeje na teplotu 60°C na dobu 2,5 hodiny. Přidá se voda (100 ml) a roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografii (9:1 hexan/ethylacetát) se získá azid 22 (628 mg, 80%) ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (CDCI3) δ 3,4 (dd, 1H, J= 12,21 a 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, J= ·· '» ’ · · <
’ ·· * · ♦ • ··
21,11 a 6,59 Hz), 2,30 (dd, IH, J= 15,14 a 3,66 Hz), 2,25 (m, IH), 2,05 (dd, IH, J= 15,14 a 9,04 Hz), 1,55 (m, IH), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, IH), 0,95 (d, IH, J= 6,59 Hz ),0,90 (d, IH, J= 6,83 Hz), 0,80 (d, IH, J= 7,08 Hz). MS (m/z): (relativní intenzita): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
Terč.butylester kyseliny (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanové 23 a [4R-[4R*(S*)]]-4-(1,2-dimethyl-propyl)-pyrrolidin-2-on 24
Azid 8 (640 mg, 2,5 mmol) a Raneyho nikl (1 g) v methanolu (50 ml) se třepou v atmosféře vodíku po dobu 4 hodin. Roztok se přefiltruje a filtrát se zahustí za zisku a směsi aminu 23 a laktamu 24, které se použijí bez dalšího přečištění v následujícím stupni.
Kyselina (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová (Příklad 2)
Roztok aminu 23 a laktamu 24 (500 mg) v 3 M kyselině chlorovodíkové se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin a potom se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Roztok se zahustí a získaný pevný materiál se zpracuje sekvenčním přečištěním, které zahrnuje iontoměničovou chromatografii (Dowex 50WX8, silně kyselá), tvorbu oxalatové soli a potom další přečištění iontoměničovou chromatografii (Dowex 50WX8, silně kyselá) za zisku sloučeniny příkladu 2
(343 mg) ve formě bílého pevného materiálu. XH NMR (D2O) δ 2,87
(m, 2H) , 2,22 (dd, IH, J= 15,4 a 3,4 Hz), 2,12 (m, IH) , 1,93
(dd, IH, J= 15,4 a 9,5 Hz }, 1,38 (m, IH), 1,12 (m, IH) , 0, 77
(d, IH, J= 6,6 Hz), 0,74 (d, IH, J= 6,6 Hz), 0 λ 70 (d, IH , J=
6,8 Hz). MS, m/z (relativní intenzita): 174 [M+H, 100%].
• fc fcfc fc* fcfc • fcfc • · ·fc • · · • · fc • fc fcfc ·· • · • fcfc • fcfcfcfc • · fc · •fcfc • fcfc ·· fcfcfcfc
Podobným způsobem mohou být připraveny sloučeniny z následujících příkladů:
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová;
(3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová; (3S,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová; (3R, 4R)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová; 3-aminomethyl-4-isopropyl-hexanová; 3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanová; 3-aminomethyl-4-isopropyl-oktanová; 3-aminomethyl-4-isopropyl-nonanová; 3-aminomethyl-4-isopropyl-dekanová; a 3-aminomethyl-4 fenyl-5-methyl-hexanová.
32 kde >
R3 = OMeneboH
R4 =Me, Et n = 0 až 2
Sloučenina vzorce 30 může být připravena ze sloučeniny vzorce 29 reakcí s vodným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková a podobně, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Alternativně může být sloučenina vzorce 30 připravena ze sloučeniny vzorce 32 reakcí • · • · · Σ · ·· · · · ·
......
s kyselinou trifluoroctovou v rozpouštědle jako je CH2CI2 nebo EtOc a podobně. Sloučenina 32 může být připravena bazickou hydrolýzou Boc-chráněného laktamu, jako je sloučenina 31, která může být připravena ze sloučenina 29 reakcí s di-tercbutyl dikarbonátem v rozpouštědle jako je THF a podobně.
Reakce boc-laktamu 31 s vodným roztokem hydroxidu sodného povede k zisku kyseliny 32.
Sloučenina vzorce 29 může být připravena ze' sloučeniny vzorce 28 (n=0) reakcí se sodíkem nebo lithiem v amoniaku.
Výhodně je reakce provedena se sodíkem v amoniaku.
Alternativně může být sloučenina vzorce 29 připravena ze sloučeniny vzorce 28 (n=l nebo 2) reakcí s dusičanem ceričitoamonným ve směsi s acetonitrilem a vodou. Další metody pro odstranění substituovaných alkoxy-benzylových skupin z dusíku jsou popsány v Green, Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley, 2. vydání, 1991, a tyto způsoby mohou být použity.
Sloučeniny vzorce 28 mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogenid nebo alkylsulfonát, výhodně jodid) pomocí reakcí vytvářejících vazbu uhlík-uhlík, které jsou známé v oboru.
V literatuře je popsáno několik metod pro kopulaci organohalogenidů nebo organoalkylsulfonátů s organokovovými činidly za přítomnosti různých solí kovů, jak je shrnuto v Comprehensive Organic Synthesis, svazek 3: 413. Například, sloučenina vzorce 28 může být připravena ze sloučeniny vzorce 27 (kde LG je jodid) reakcí s vhodným sekundárním halogenidem (chloridem nebo jodidem) za přítomnosti hořčíku, jodu a dimethylsulfidu brom-měďnatého, v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran. Alternativně může být použita emtoda podle ElMarini, Synthesis, 1992: 1104. Tak může být sloučenina vzorce 28 připravena ze sloučeniny vzorce 27 (kde
• · • · · · · ·
LG je jodid) reakcí s vhodným sekundárním halogenidem (jako je jodid) substituovaným methylem, za přítomnosti hořčíku, jodu a tetrachlorměďnan lithný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a podobně.
Sloučenina vzorce 27 inkorporuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, na které může být provedena nukleofilní substituce vhodným nukleofilním činidlem. Příklady takových odštěpitelných skupin jsou halogenidy, jako je chlor, brom nebo jod, a sulfonové estery, jako je mesylat, tosylat, triflat, nosylat a podobně. Sloučenina vzorce 27 (kde LG znamená jodid) může být připravena ze sloučeniny vzorce 26 reakcí s jodem, trifenylfosfinem a imidazolem, v rozpouštědle jako je toluen a podobně.
Sloučenina vzorce 26 může být připravena ze sloučeniny vzorce 25 reakcí s borohydridem kovu, jako je borohydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo DMF a podobně.
Sloučenina vzorce 25 může být připravena způsobem podobným způsobu popsanému v J. Org. Chem. 190, 45: 810-814; nebo Nielsen et al., J. med. Chem. 1990; 33: 71-77, za použití vhodného benzylaminu, jako je například benzylamin, 4methoxybenzylamin nebo 2,4-dimethoxybenzylamin.
Alternativně může sloučenina vzorce 26 reagovat se sodíkem a amoniakem za zisku 4-hydroxymethyl-pyrrolidinonu, který může být jodován za zisku 4-jodmethyl-pyrrolidinonu. 4-jodmethylpyrrolídinon může potom reagovat s organokovovým činidlem podle výše uvedeného způsobu, což znamená, že není nutné chránění laktamového dusíku, jak je popsáno dále.
Analogicky s výše uvedenými způsoby může být použit laktam vzorce 33 (pro obecný způsob přípravy viz Nielsen et al., J. med. Chem. 1990; 33: 71-77), což vede k dosažení fixovaného stereochemického uspořádání na C3 výsledných aminokyselin.
MeOoC 2 33
Mezí patří: Kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem,
3-aminomethyl-5-methyl-6-fenyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-(4-chlor-fenyl)-5-methyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-(3-chlor-fenyl)-5-metyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-(2-chlor-fenyl)-5-methyl-hexanová;
3-aminomethyl-6-(4-fluor-fenyl)-5-methyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-methyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-(2-fluor-fenyl)-5-methyl-hexanová; 3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanová; 3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenyl)-5-methyl-heptanová; 3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenyl)-5-methyl-heptanová; 3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenyl)-5-methyl-heptaňová; 3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-methyl-heptanová; 3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-methyl-heptanová; 3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenyl) 5-methyl-heptanová; (3S)-3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methyl-hexanová; (3S) -3-aminomethyl-6-cyklobu.tyl-5-methyl-hexanová; (3S)-3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methyl-hexanová;
• 9 ‘ «
9« ·
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methyl-hexanová; (3S)-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methyl-heptanová; (3S)-3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methyl-heptanová;
{3S)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methyl-heptanová; (3S) -3-am.inomethyl 7-cyklohexyl-5-methyl-heptanová; (3S)-3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyl-oktanová; (3S) 3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyl-oktanová; (3S)-3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyl-oktanová;
(3S)-3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyl-oktanová;
(3 S)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanovš;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanová;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanová ;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanová;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-undekanová;
(3S)-3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanová;
(3S) -3-aminomethyl-5, 8-dimethyl-nonanová;
(3S)-3-aminomethyl-5,9-dimethyl-dekanová;
(3S) -3-am.inometh.yl-5,6-dimethyl-heptanová;
(3S)-3-aminomethyl-5,6,6-trimethyl-heptanová;
(3S)-3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanová;
(3S)-3-aminomethyl-6-fluor- 5-methyl-hexanová;
(3S)-3-aminomethyl-7-fluor-5-methyl-heptanová;
(3S)-3-aminomethyl-8-fluor-5-methyl-oktanová;
(3S)-3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methyl-heptanová; (3S)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyl-oktanová;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-hept-6-anová;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-7-anová;
(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-8-anová;
(E)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anová;
(Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anová;
(E) -(3S) -3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anová;
(Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anová;
(E) - { 3S) -3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anová;
• · · · kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina (Z)-(3S)-3-aminomethyl-5~methyl-non-7-anová;
(E)-(3S)-3~aminomethyl-5-methyl-dec-7-anová;
(Z)-(3S)-3-aminomethyl-5-methyl-dec-7-anová; 3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methyl-hexanová;
3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methyl-hexanová;
3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methyl-hexanová;
3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methyl-heptanová;
3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methyl-heptanová;
3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methyl-heptanová;
3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5-methyl-heptanová;
3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyl-oktanová;
3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyl-oktanová;
3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyl-oktanová;
3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyl-oktanová;
3-aminomethyl-5-methyl-heptanová;
3-aminomethyl-5-methyl-oktanová;
3-aminomethyl-5-methyl-nonanová;
3-aminomethyl-5-methyl-dekanová;
3-aminomethyl-5-methyl-undekanová;
3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanová;
3-aminomethyl-5,8-dimethyl-nonanová;
3-aminomethyl-5,9-dimethyl-dekanová;
3-aminomethyl-5,6-dimethyl-heptanová;
3-aminomethyl-5,6,6-trimethyl-heptanová;
3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanová; 3-aminomethyl-6-fluor-5-methyl-hexanová; 3-aminomethyl-7-fluor-5-methyl-heptanová;
3-aminomethyl-8-fluor-5-methyl-oktanová; 3-aminomethyl-7,7, 7-trifluor-5-methyl-heptanová; 3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyl-oktanová;
3-aminomethyl-5-methyl-hept-6-anová;
3-aminomethyl-5-methyl-okt-7-anová;
• fc • · • · fc · · kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
3-aminomethyl-5-methyl-non-8-anová;
(E)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anová; (Z)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anová; (E)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anová; (Z)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anová; (E)-3-aminomethyl-5-methyl-non 7-anová; (Z)-3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anová; (E) -3-aminomethyl-5-Tnethyl-dek-7-anová; (Z)-3-aminomethyl-5-methyl-dek-7-anová.
Způsob 4
Sloučenina vzorce 40 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakcí s diethylaminofluoridem síry v rozpouštědle jako je methylenchlorid, při teplotě mezi -78°C a teplotou místnosti. Jsou známé a mohou být použité další metody fluorinace alkoholů, jak je popsáno ve Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92: 505-519. Sloučeniny vzorce 40 mohou být přeměněny na požadované γ-aminokyseliny způsobem popsaným ve způsobu 3.
Sloučenina vzorce 39 může být připravena ze sloučeniny vzorce 38 reakcí s oxidem osmičelým a jodistanem sodným v rozpouštědle jako je THF a voda a redukcí získaného meziproduktu s borohydridem sodným v rozpouštědle jako je ethanol.
Sloučeniny vzorců 38 a 34 mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce 33 způsobem popsaným ve způsobu 3.
Alternativní postup pro syntézu alkoholu 39 (n=0) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 36 s borohydridem kovu, jako je borohydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo DME a podobně, za zisku sloučeniny vzorce 37, fluorinaci, která může být provedena podobně jako při přípravě sloučeniny vzorce 40. Sloučenina vzorce 36 může být připravena ze sloučeniny vzorce 35 reakcí s chloridem sodným nebo lithným ve vodném DMSO při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Výhodně se reakce provede za použití chloridu sodného ve vodném roztoku DMSO při teplotě zpětného toku. Sloučenina vzorce 35 může být připravena ze sloučeniny vzorce 34 reakcí s vhodným diesterem kyseliny methylmalonové, jako je dimethylmethylmalonat a podobně, s hydridem sodným v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Výhodně je reakce provedena přidáním NaH do roztoku dimethylmethylmalonatu v DMSO a potom následuje přidání laktamu 34 (kde LG ·· · • · • · • · · • » • · »· ···· • · ·· ···♦ je výhodně jodid nebo je stejný, jak je definován ve způsobu 3), který je předem rozpuštěný v DMSO.
Sloučeniny 39 a 37 mohou být přeměněny na volné aminokyseliny s hydroxylovou skupinou způsoby popsanými výše.
Tímto způsobem mohou být připraveny kyselina (3S)-3-aminomethyl-6 fluor-5kyselina (3S)-3-aminomethyl-6 fluor-5kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-fluor-5kyselina (3S)-3-aminomethyl-8-fluor-5kyselina (3S)-3-aminomethyl-9-fluor-5kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-hydroxykyselina (3S)-3-aminomethyl-6-hydroxynásledující sloučeniny: methyl-hexanová; •methyl-hexanová; methyl-heptanová; methyl-oktanová; -methyl-nonanová;
5-methyl-heptanová; a •5-methyl-hexanová.
Způsob 5
Sloučenina vzorce 41 může být připravena ze sloučeniny
43 • 4 vzorce 39 reakcí s vhodným alkyljodidem (nebo alkylsulfonátem), jako je methyljodid a podobně, a baží jako je n-butyllithium nebo hydrid sodný a podobně, v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Výhodně se reakce provede přidáním NaH do roztoku alkoholu v DMSO, po kterém následuje přidání alkyljodidu a zahřívání reakční směsi při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Konverze sloučenin vzorce 41 na γ-aminokyseliny byla popsána výše.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce 41 získány ze sloučenin vzorce 42 (kde LG = jodid, bromid nebo ester kyseliny sulfonové, jak je uvedeno ve způsobu 3) reakcí s vhodným alkoxylovým aniontem v rozpouštědlu jako je DMSO nebo THF a podobně. Sloučenina vzorce 42 může také sloužit jako substrát pro procesy vytvářející vazbu uhlík-uhlík, jak jsou popsány ve způsobu 3.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-hydroxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxy-heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-fluormethoxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-ethoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluor-propoxy)-heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-hydroxy 5-methyl-hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methyl hexanová; kyselina <3S)-3-aminomethyl-6-ethoxy 5-methyl-hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-propoxy-hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6 fluormethoxy-5-methyl-hexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-fluor-ethoxy)-5-methyl.·· .·· ♦ ··*·.· · ···· hexanová; a kyselina (3S) -3-aminomethyl-5-methyl-6-(3,3,3-trifluorpropoxy)-hexanová.
Způsob 6
(SVCitronellol ay nebo !(S)-citronellylbromidi
R2‘orR2O-orR2I
‘CO2H fc · • · · ···<
♦ · · ·· fcfcfci • fc
Sloučeniny vzorce 53 mohou být připraveny ze sloučenin vzorce 45 způsobem uvedeným výše a obecnými postupy popsanými v Hoekstra et al., Organic Process Research and Devolopment, 1997; 1: 26-38.
Sloučeniny vzorce 45 mohou být připraveny ze sloučenin vzorce 44 reakcí s roztokem oxidu chromového ve vodě/kyselině sírové. Mohou být použity alternativní metody štěpení olefinu ve sloučenině 44, jak je podrobně popsáno v Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77 .
Sloučeniny vzorce 44 (kde R2 = alkyl, rozvětvený alkyl, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl) mohou být připraveny z (S)citronellylbromidu reakcemi vytvářejícími vazby uhlík-uhlík, které jsou známé v oboru a které jsou popsány ve způsobu 3. Substituce halogenidu v (S)-citronellylbromidu alkoxyanionty může být použita pro získání sloučeniny vzorce 44, kde R = alkoxy- nebo fenoxy- ether (a jejich vhodné substituce podle vzorce 1). Alternativně může být (S)-citronellol použit pro získání sloučeniny vzorce 44 reakcí (S)-citronellolu s baží, jako je hydrid sodný, a reakcí vzniklého alkoxidu s vhodným alkylhalogenictem:íza zisku etherů. V jiném způsobu může být (S)-citronellylbromid (nebo vhodný sulfonový ester jako je, například, (S)-3,7-dimethyl-okt-6-enyl ester kyseliny methansulfonové) redukován s vhodným borohydridem kovu nebo s hydridy hliníku, jako je LAB, za zisku (R)-2,6-dimethyl-okt-2-enu.
Odborník v oboru bude schopen provést racionální volbu R nebo S-citronellolu nebjo R nebo S-citronellylbromidu, která povede k zisku požadovaného izomeru na C5 výsledné aminokyseliny.
• · • · • * : · · ·♦ ···.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxy-heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-isopropoxy-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-terc.butoxy-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluormethoxy 5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-ethoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluorpropoxy)-heptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-benzyloxy-5-methyl-heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenoxy-heptanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S, 5S) -3-aminomethyl-7- (3-rr^thoxy-fenoxy) -5-methylheptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenoxy)-5-methyl58 ···· • 9 ’ « ·· • * ; · * : :·· ·· ·· · •fc ; · · heptanová;
kyselina (3S, 5S) -3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-trifluormethylfenoxy)-heptanová;
kyselina (3S, 5S) -3-aminomethyl-5-methyl-7- (3-trifluormethylfenoxy)-heptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluormethylfenoxy)-heptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-nitro-fenoxy)heptanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitro-fenoxy)heptanová;
kyselina (3S, 5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitro-fenoxy)heptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5-methylheptanová;
kyselina (3S, 5R)-3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyloktanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyl-oktanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyloktanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyl-oktanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanová;
kyselina (3S,5R )-3-aminomethyl-5-methyl-nonanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undékanová;
kyselina (3S, 5R)-3-aminomethyl-5,9-dimethyl-dekanová;
• 4 ·· : ·’ ··<· Γ*·· i :: : · · ::.
·· ·· * ♦ 4 4 •
* 4 · 44·· ···♦ kyselina (3S,5R) kyselina (3S,5S) kyselina (3S,5R) kyselina (3S,5R) oktanová; kyselina (3S,5R) kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; kyselina (3S,5R) heptanová; a kyselina (3S,5R)
-3-aminomethyl-5,8-dimethyl-nonanová; -3-aminomethyl-7-fluor-5-methyl-heptanová; -3-aminomethyl-8-fluor-5-methyl-oktanová; -3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyl-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanová; -3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-methyl-3-aminomethyl-5,10-dimethyl-undekanová.
I
• · • · · · · ·
Způsob 7
Sloučenina vzorce 58 může být připravena ze sloučenina vzorce 57 reakcí s borontrifluoriddiethyletheratem a triethylsilanem v rozpouštědle jako je CH2CI2. Alternativně může být použit způsob popsaný v Meyers, J. Org. Chem., 1993;58:36-42, ve kterém reaguje sloučenina vzorce 57 kyanborohydridem sodným v rozpouštědle jako je THF/methanol s 3% HCl v methanolu.
Sloučenina vzorce 57 může být připravena ze sloučeniny vzorce 56 reakcí s dimethylaminem v rozpouštědle jako je DMF a podobně způsobem popsaným v Koot, Tetrahedron Lett.,
1992;33:7969-7972.
Sloučenina vzorce 56 může být připravena ze sloučeniny vzorce 54 reakcí vhodného primárního halogenidu 55 (jodidu, bromidu nebo chloridu) za standardních transmetalačních podmínek s tBuLi a reakcí vzniklého organokovovéhočinidla s vhodnou solí mědi, jako je například bromid nebo jodid měďnatý. Vzniklá organo-měďnatá sloučenina se přidá k laktamu • 4 · ·
4 4 4 4 (viz Koot et al, J. Org. Chem., 1992;57:1059-1061, kde je popsána příprava chirálního laktamu 54) v rozpouštědle jako je THF a podobně. Postup podle Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972 je příkladem tohoto způsobu.
Odborník v oboru bude schopen provést racionální volbu R nebo S-primárního halogenidu 55, který povede k zisku požadovaného izomerů na C5 výsledné aminokyseliny.
Tímto způsobem mohou být připraveny následující sloučeniny:
Kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina hexanová;
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina (35.55) -3-aminomethyl-5-methoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-ethoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-propoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-isopropoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-terc.butoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-fluormethoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(2-fluor-ethoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(3,3,3-trifluor-propoxy)(35.55) -3-aminomethyl-5-fenoxy-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(4-chlor-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3 aminomethyl-5-(3-chlor-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(2-chlor-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(4-fluor-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(3-fluor-fenoxy) hexanová;
(35.55) -3 aminomethyl-5-(2-fluor-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(4-methoxy-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(3-methoxy-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(2-methoxy-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(4-nitro-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(3-nitro-fenoxy)-hexanová;
(35.55) -3-aminomethyl-5-(2-nitro-fenoxy)-hexanová;
•6-methoxy-5-methyl-hexanová;
6-ethoxy-5-methyl-hexanová; -5-methyl-6-propoxy-hexanová;
• 6-isopropoxy-5-methyl-hexanová; - 6-terc.butoxy-5-methyl-6-fluormethoxy-5-methyl-6- (2-fluor-ethoxy)-5-methyl-5-methyl-6-(3,3,3-trifluor5-methyl-β-fenoxy-hexanová;
•6-(4-chlor-fenoxy)-5-methyl
-6-(3-chlor-fenoxy)-5-methyl-6-(2-chlor fenoxy)-5-methyl-6-(4-fluor-fenoxy)-5-methyl-6-(3-fluor-fenoxy)-5-methyl-6- (2-fluor-fenoxy)-5-methyl-6-(4-methoxy-fenoxy)-5-methyl-6-(3-methoxy-fenoxy)-5-methyl-6-(2-methoxy-fenoxy)-5-methyl-5-methyl-6-(4-trifluormethylkyselina (3S,5S)-3-aminomethyl kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl -propoxy)-hexanová; kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S, 5S)-3-aminomethyl hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl fenoxy)-hexanová;
kyselina (3S,5S)- ···· ··· *·»· ···· ··»» · · « £-3 · · · · · · · ···· · · · · OJ · · · · · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ···· -3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-trifluormethyl
fenoxy)-hexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-trifluormethylfenoxy)-hexanová;
kyselina (3S,5S)- -3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-nitro-fenoxy)-
hexanová;
kyselina (3S,5S)- -3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-nitro-fenoxy)-
hexanová;
kyselina (3S,5S)· -3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-nitro-fenoxy)
hexanová;
kyselina (3S,5S)- -3-aminomethyl-6-benzyloxy-5-methyl-hexanová;
kyselina (3S,5R)- -3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methyl-
hexanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methyl-hexanová;
kyselina (3S,5R)- -3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methyl-
hexanová;
kyselina (3S,5R)- -3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methyl-hexanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5-methyl-heptanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5-methyl-oktanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5-methyl-nonanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5-methyl-dekanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5-methyl-undekanová;
kyselina (3S,5R)- -3-aminomethyl-5-methyl-dodekanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanová;
kyselina (3S,5R)- -3-aminomethyl-5,8-dimethyl-nonanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-5,9-dimethyl-dekanová;
kyselina (3S,5R)- -3-aminomethyl-5,10-dimethyl-undekanová;
kyselina (3S,5S)· -3-aminomethyl-5,6-dimethyl-heptanová;
kyselina (3S,5S)· -3-aminomethyl-5,6,6-trimethyl-heptanová;
kyselina (3S,5S)- -3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanová;
kyselina (3S,5S)- -3-aminomethyl-6-fluor-5-methyl-hexanová;
kyselina (3S,5S)· -3-aminomethyl-7-fluor-5-methyl-heptanová;
kyselina (3S,5R)· -3-aminomethyl-8-fluor-5-methyl-oktanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyloktanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenyl-hexanová; kyselina (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(4-chlor-fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chlor-feny])-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlor-fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxy fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-feny])-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluor-fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl]-6-(2-fluor-fenyl)-5-methylhexanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenyl)-5-methyl·* ·· φ · · · • · ·· • · · · • · · ·
heptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S, 5R) -3-aminomethyl-7- (4-fluor-fenyl) -5-methylheptanová;
kyselina (3S, 5R)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-methyl heptanová;
kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-methylheptanová;
kyselina (3S, 5S)-3-aminomethyl-5-methyl-hept-6-anová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-7-anová; kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-8-anová; kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anová; kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anová; kyselina (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anová; kyselina (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anová; kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anová; kyselina (Z) - (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anová; kyselina (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dek-7-anová; a kyselina (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undek-7-anová.
59 60
Sloučenina vzorce 60 může být připravena ze sloučeniny vzorce 59 reakci s vhodně substituovaným fenolem (včetně fenolu samotného) za podmínek popsaných v Mitsunobu, • · • © • ···· · ·
Synthesis, 1981: 1.
Sloučenina vzorce 59 může být připravena ze sloučeniny vzorce 39 reakci se sodíkem nebo lithiem a podobně v amoniaku. Výhodně je reakce provedena se sodíkem v amoniaku.
Přímá hydrolýza sloučeniny 60 vede k zisku požadované aminokyseliny, nebo může být použito hydrolýzy Boc chráněného laktamu.
Mezi sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem, patři:
Kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenoxy-heptanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2—fluor-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl 7-(4-trifluormethylfenoxy)-heptanová;
• * kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-trifluormethylfenoxy) -heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluormethylfenoxy)-heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-nitro-fenoxy)heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitro-fenoxy)heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitro-fenoxy)heptanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-chlor-fenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-chlor-fenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(4-fluor-fenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-fluor-fenoxy)-5-methylhexanová; kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-fluor-fenoxy)-5methyl hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-fenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxy-fenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-fenoxy)-5-methylhexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4 trifluormethylfenoxy)-hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-trifluormethylfenoxy) -hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-trifluormethylfenoxy)-hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-nitro-fenoxy)hexanová;
φφ φ * φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ
ΦΦ ·φ kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-nitro-fenoxy) hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-nitro-fenoxy)hexanová;
kyselina (3S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenoxy-hexanová; a kyselina (3S)-3-aminomethyl-6-(4-chloro-fenoxy)-5-methylhexanová .
Způsob 9: Syntéza C-4 substituovaných analogů
Sloučenina vzorce 64 může být připravena ze sloučeniny vzorce 63 reakcí sloučeniny 63 s vodíkem při 50 psi za přítomnosti katalyzátoru, jako je Raneyho nikl, za přítomnosti baze, jako je triethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je například methanol. Získaný materiál potom reaguje s vodným roztokem kyseliny, jako je 6N HCI, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. Získaná směs může být zpracována iontoměničovou chromatografií za izolace produktu 64.
Sloučenina vzorce 63 může být připravena ze sloučeniny vzorce 62B reakcí s vhodnou baží, jako je například hydrid sodný, n-butyllithium a podobně, a alkylačním činidlem, jako je terč.butylbromacetát nebo benzylbromacetát, v rozpouštědle jako je DMSO nebo THF a podobně. Výhodně se reakce provede jako reakce roztoku sloučeniny vzorce 62B v THF s hydridem
99 • 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 sodným a alkylace získaného aniontu s terc.butylbromacetátem.
Sloučenina vzorce 62B může být připravena ze sloučeniny vzorce 62A reakci s chloridem sodným v rozpouštědle jako je vodný DMSO při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku.
Sloučenina vzorce 62A může být připravena ze sloučeniny vzorce 61 reakcí s vhodným alkylhalogenidem kovu, jako je alkyllithiové činidlo nebo organo-mg-halogenid, v rozpouštědle, jako je THF nebo ether, za přítomnosti soli mědi, jako je například jodid měďnatý, dimethylsulfid bromidu měďnatého. Alternativně může být reakce provedena jako reakce nitrilu v rozpouštědle, jako je ether, při teplotě místnosti nebo nižší teplotě, s alkylmagnesiumchloridem.
Sloučenina vzorce 61 může být připravena za použití známých postupů pro kondenzaci isobutylaldehydu a methylkyanacetátu.
Způsob 10: C-4 substituce
·♦ · • · •9 ·9 * · · «
Dvojitě rozvětvené 3-substituované GABA analogy 72 mohou být připraveny ve.dvoustupňovém procesu z azidu 71 pomocí hydrogenace azidu 71 za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je 5% palladium na uhlíku, a hydrolýzou získaného laktamu se silnou kyselinou, jako je 6 N HC1, při teplotě zpětného toku. Konečný produkt 72 může být izolován za použití iontoměničové chromatografíe.
Sloučenina 71 může být připravena ve dvoustupňové reakci laktonu, jako je 70, s HBr, v rozpouštědle jako je ethanol, při teplotě například 0°C, a reakcí získaného bromidu s azidem sodným, v rozpouštědle jako je dimethyl sulfoxid, při teplotě mezi 10°C a 80°C.
Lakton 70 může být připraven ve dvou stupních oxidací sloučeniny, jako je 69, s oxidačním činidlem, jako je jodistan sodný, za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenia, v rozpouštědle jako je acetonitril, při teplotě mezi 0°C a 100°C, a reakcí získané sloučeniny s uhličitanem draselným v methanolu při teplotě mezi 25°C a 70°C a potom reakcí s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová, v rozpouštědle jako je THF, při teplotě zpětného toku, nebo s vodným roztokem kyseliny, jako je HC1, při teplotě místnosti.
Sloučenina, jako je sloučenina 69, může být připravena redukcí sloučeniny 68 s hydridovým redukčním činidlem, jako je hydrid lithno-hlinitý, v rozpouštědle jako je ether nebo THF, a reakcí získaného alkoholu s acylačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny octové, za přítomností baze, jako je triethylamin nebo pyridin a podobně.
Sloučeniny vzorce 68 mohou být připraveny reakcí sloučenin, ·* ·Φ φ* ♦ φφ φφ φφφ* φφφ φ · · · • · ·· φφφφ φ φ · * ·· φφφ ΦΦΦΦΦΦ· · φ •φφφ φφ φ φφφ ·· φφ φφ φ φφ Φ·Φ· jako je 67, s vodíkem při přibližně 50 psi, za přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je 5% palladium na uhlíku, v rozpouštědle jako je ethanol. Sloučenina vzorce 67 může být připravena reakcí sloučeniny vzorce 66 s roztokem ethanolu nasyceného bromovodíkem. Sloučenina, jako je 66, může být připravena ze sloučeniny, jako je 65, reakcí sloučeniny se silnou baží, jako je diisopropylamin lithný, v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě -78°C, a reakcí získaného anionu se sloučeninou, jako je benzylbromid nebo benzyljodid. Sloučeniny vzorce 66 (R = H nebo nižší alkyl) mohou být připraveny v optické formě způsoby známými z literatury (Davies, J., Org. Chem., 1999; 64 (23):8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725-37; Monso, Tetrahedron, 1993;49(20):4283-92;
Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999;10(7):1369-1380; Yamamoto, J. Tůn. Chem. Soc., 1992; 114 (20) : 7652-60) .
Specifické příklady
Příklad 3: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-5-methyl-oktanové
Příklad 3 l-benzyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-on 74
Borohydrid sodný (8,0 g, 0,211 mol) se přidá do roztoku methyl-l-benzyl-5-oxo-3-pyrro|ídnekarboxylátu 73 (viz Zoretic • fc fcfc • · * r • fc ·» fc ·· · • · · · ·» ·« fc · · fc ««· • · fc··· • · · • fc · fcfc »♦ *·· fc «· · fcfc· · • fc· •fc ···>
et al, 1: Org. Chem., 1980;45:810-814, kde je popsán obecný způsob syntézy) (32,0 g, 0,137 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (600 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 19 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml vody. Reakční směs se utlumí 1M kyselinou citrónovou a zahustí se za redukovaného tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem, suší se na síranu horečnatém a odpaří se do sucha za zisku 17,47 g, 62% alkoholu 74 ve formě čirého oleje. 1H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H) , 4,38 (d, 1H, J= 14,7),4,46 (d, 1H, J= 14,7), 3,56 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H). MS, m/z (relativní intenzita): 207 [M+2H, 66%]. IR (KBr)-3345,2946,2866,1651, 1445, 1025,737 a 698 cm-1.
l-benzyl-4-jodomethyl-pyrrolidin-2-on 75
Do alkohol-laktamu 74 (11,18 g, 0,056 mol) v 210 ml toluenu se přidá trifenylfosfin (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) a jód (19,0 g, 0,075 mol). Po míšení suspenze po dobu 1,5 hodiny se supernatant vnese do jiné zkumavky. Lepivý žlutý zbytek se promyje dvakrát etherem a roztoky se smísí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém, za eluce 1:1 směsí aceton/hexan, za zisku 7,92 g, 46% jodlaktamu 75 ve formě žlutého oleje. NMR (CDCI3) δ 7,25 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J= 14,6),4,46 (d, 1H, J= 14,6),3,38 (dd, 1H, J= 7,8 a 2,2), 3,20 (dd, 1H,J= 5,6 a 4,4), 3,12 (dd, 1H,J= 7,3 a 2,4),2,96 (dd, 1H,J= 5,8 a 4,4),2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J= 10,5 a 9,7). MS, m/z (relativní intenzita): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 (M+2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 143S, 1267 a 701 cm'1.
l-benzyl-4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 76
Do suspenze hořčíkových hoblin (0,50 g, 0,021 mol) v 15 ml suchého THF pod atmosférou dusíku se přidá krystal jodu a 2·· · · • · · · • · « • · ·· brompentan (2,88 g, 0,019 mol). Po exotermické reakci, která se periodicky chladí v ledové lázni, se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. 8 ml LÍ2CUCI4 (připraveného z 84 mg LiCl a 134 mg CuCl2 v 10 ml suchého THF) se přidá při teplotě 0°C a potom se po kapkách přidá l-benzyl-4-jodmethylpyrolidin-2-on 75 v 15 ml suchého THF a získaná suspenze se mísí při teplotě 0°C po dobu 3 hodin. Míšení pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se reakce utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného. Voda se přidá pro rozpuštění vzniklé sraženiny a roztok se potom extrahuje etherem a suší se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 1:1 směsí aceton/hexan za zisku 1,13 g, 69% 1-benzyl-4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onu 76, XH NMR (CDCI3) δ 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m,
1H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 261 [M+2H, 100%],301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H,72%].
4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77
250 ml 3-hrdlá baňka vybavená kondenzátorem se suchým ledem se ochladí na -78°C. V baňce se kondenzuje amoniak (80 ml) a přidá se l-benzyl-4-(2-methylpentyl)-pyrrolidin-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) v 15 ml THF. Čerstvě připravené sodíkové korálky se přidávají do té doby, dokud přetrvává tmavě modré zabarvení. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku (—33°C) po dobu 1 hodiny. Reakční směs se utlumí chloridem amonným a nadbytek amoniaku se nechá odpařit. Získaný zbytek se naředí vodou, extrahuje se dichlormethanem a suší se přes síran hořečnatý. Odpařením rozpouštědla, po kterém následuje chromatografie na oxidu křemičitém za eluce 1:1 směsí acetonu/hexanu, se získá 0,94 g, 86% 4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onu 77, XH NMR (CDCI3) í
• 4 4 ·· 44 • · 4 · • · · • 4 4 • 4 4 • · 44 4 4 δ 6,25 (br, 1Η), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H,
72%],170 [M+1H, 65%].
Kyselina 3-aminomethyl-5-methyl-oktanová (příklad 3)
4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 77 (0,94, 0,007 mol) se rozpustí v 70 ml 6N HCI a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a vodný roztok zbytku se aplikuje do Dowex 50WX 8-100 (silně kyselé) iontoměničové pryskyřice, která se promyla vodou HPLC čistoty.
Kolona se eluovala, nejprve vodou, dokud neměl eluát konstantní pH, a potom 5% roztokem hydroxidu amonného. Frakce hydroxidu amonného se odpařily a azeotropovaly se s toluenm.
Bílá sraženina se promyla acetonem, přefiltrovala se a sušila se ve vakuové pícce po dobu 24 hodin za zisku aminokyseliny (0,61 g, 59%). XH NMR (CD3OD) δ 3,00 (m,1H), 2,85 (m,1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 1H) , 1,38 (m,4H), 1,18 (m,2H), 0,60 (m,6H). MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+H, 100%).
• · • ♦ · • · · · ·
Příklad 4: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanové
íJPříklad 4
Methylester kyseliny 1-(4-methoxy-ebnzyl)-5-oxo-pyrrolidin-3karboxylové 79
Do 4-methoxybenzylaminu (42 g, 0,306 mmol) v methanolu (40 ml) při teplotě 0 °C se přidá dimethylitakonát (48 g, 0,306 mmol) v methanolu (13 ml). Roztok se mísí při teplotě • · · « » · · , ♦ · ·· místnosti po dobu 4 dnů. Do roztoku se přidá IN HCI a potom ether. Dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSO4) . Po přefiltrování se požadovaný materiál 79 vysráží z roztoku, odebere se a suší se ve vakuu. 23,26 g, 296/0, MS, m/z (relativní intenzita): 264 [M+H, 100%]. Analýza vypočtena pro Ci4Hi7NiO4: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Zjištěno: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-hydroxymethyl-l-(4-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on 80
NaBH4 (15 g, 0,081 mol) se přidá v podílech k esteru 79 v ethanolu (600 ml) při teplotě místnosti. Po 4,5 hodinách se do reakční směsi opatrně přidá voda (200 ml) a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc. Získaný pevný materiál se odebere filtrací a filtrát se zahustí za zisku alkoholu 80 ve formě oleje. 15,33 g, 81%. MS, m/z (relativní intenzita): 235 [M+H, 100%].
4-jodmethyl-l-(4-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on 81 Do alkoholu 80 (12,9 g, 0,055 mol) v PhMe se přidá trifenylfosfin (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol), a jod (19 g, 0,075 mol). Suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok thiosíranu sodného a dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografií (6:1 až 4:1 toluen/aceton) zbytku se získá jodid 81 ve formě oleje. 11,9 g, 63%. MS, m/z (relativní intenzita): 346 [M+H, 100%] .
4-(2,4-dimethyl-pentyl)-1-(4-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1-benzyl-4-(2-methyl-pentyl)pyrrolidin-2-onu 76 za zisku 4- (2,4-dimethyl-pentyl)-1-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-2-onu ve formě oleje. 1,22 g, 29%. MS, m/z (relativní intenzita):
304 [M+H, 100%].
4-(2,4-dimethyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 83
Do laktamu (1,17 g, 3,86 mmol) v MeCN (20 ml) při teplotě
0°C se přidá dusičnan ceričito-amonný (4,2 g, 7,7 mmol) v H2O (10 ml). Po 50 minutách se přidá další podíl dusičnanu ceričito-amonného (2,1 g, 3,86 mmol) a po 1 hodině se směs absorbuje na oxid křemičitý a zpracuje se chromatografií za zisku oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 183 [M+H, 100%].
Kyselina 3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanová (Příklad 4)
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu kyseliny 3-aminomethyl-5-methyloktanové (Příklad 3) za zisku aminokyseliny ve formě pevné látky. MS, m/z (relativní intenzita): 202 [M+H, 100%] .
Příklad 5: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanové
• · • · · • · · · • · • · • · • · • · • ·
·· (S)-4-hydroxymethyl-l-((S)-1-fenyl-ethyl)-pyrrolidin-2-onu 84 Do esteru 33 (49 g, 0,198 mol) v EtOH (600 ml) se přidá borohydrid sodný (22 g, 0,595 mol). Po 7 hodinách se opatrně přidá 1M kyselina citrónová a po odeznění šumění se přidá voda pro úplné utlumení reakce. Ethanol se odstraní za redukoavného tlaku a přidá se ethylacetát. Získané dvě vrstvy se separují, vodná fáze se extrahuje EtOAc a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku hustého oleje. MS, m/z (relativní intenzita): [M+H, 100%].
(S)-4-jodomethyl-l-((S)-1-fenyl-ethyl)-pyrrolidin-2-on 85 Použije se postup podobný jodinaci sloučeniny 80 za zisku jodidu 85 ve formě oleje. 35,2 g, 56%. Analýza vypočtena pro CisHieliNiOi: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25, Zjištěno: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-methyl-pentyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)-pyrrolidin-2-on 86 Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1benzyl-4-(2-methyl-pentyl)pyrrolidin-2-onu 76 za zisku 2,71 g, 81,0% sloučeniny 86 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 274 (M+1H, 100%], 315 [M+H+CHjCN, 65%].
(S)-4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 87
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 4(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onu 77 za zisku 1,14 g, 72,8% sloučeniny 87 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 170 [M+1H, 10%], 211 (M+IH+CH3CN, 90%].
Příklad 5: Kyselina (S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu kyseliny 3-aminomethyl-5-methyloktanové (Příklad 3) , za zisku amino kyseliny (příklad 5) (0,88 g, 74,3%) . NMR (CD3OD) δ
2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (brm, 1H), 1,50 (brm, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H). MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+ IH+CH3CN, 30%].
Příklad 6: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methyl-heptanové
(S)-4-(2-methyl-pent-4-enyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)-pyrrolidin2-on 88
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 1benzyl-4-(2-methyl-pentyl)pyrrolidin-2-onu 76 za zisku aduktu 88 ve formě oleje. 6 g, 74%. MS, m/z (relativní intenzita):
272 [M+H, 100%] .
(S)-4-(4-hydroxy-2-methyl-butyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)pyrrolidin-2-on 89
0s04 (2-ml 4% hmot. roztoku v terc.BuOH) se přidá k alkenu 88 (5,8 g, 0,021 mo].) v THF/H2O (3:1,100 ml). Po 1 hodině se ·· ♦· * ♦ ♦ • · ·· • · ♦ , • 9 9 ·· «9 přidá jodistan sodný (11,4 g, 0,053 mol)á. Po 2 hodinách se suspenze přefiltruje a pevné látky se promyjí dichlormethanem. Filtrát se zahustí a zbytek se azeotropuje s toluenm. Zbytek se rozpustí v ethanolu a přidá se borohydrid sodný (2,5 g). Suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se IN kyselina citrónová a směs se naředí etherem. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší (MgS04) a zahustí se. Rychlou chromatografii (1:1 hexan/EtOAc) zbytku se získá olej (4,2 g, 73%). MS m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%).
(S)-4-(4-methoxy-2-methyl-butyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)pyrrolidin-2-on 90
Do alkoholu 89 (2 g, 7,66 mol) v DMSO (60 ml) při teplotě místnosti se přidá NaH (368 mg, 60% v oleji). Po 30 minutách se přidá methyljodid (1,08 g, 7,66 mmol) a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc a potom se reakční směs naředí vodou (500 ml). Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší (MgSOs) a zahustí se. Rychlou chromatografii (90% až 50% hexan/aceton) zbytku se získá produkt 90 ve formě oleje (1,1 g, 52%). MS m/z (relativní intenzita): 276 [M+H, 100%).
(S)-4-(4-methoxy-2-methyl-butyl)-pyrrolidin-2-on 91
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu 4(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onu 77 za zisku laktamu 91 ve formě oleje. MS m/z 186 (M+H, 100%).
Příklad 6: Kyselina (S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methyl-heptanová • · · * • · · • fcfc • · · • ♦ · · · ·
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny z příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografíe se rekrystalizuje z methanolu/ethylacetátu za zisku sloučeniny příkladu 6 ve formě bílé pevné látky. MS m/z 204 (MH, 100%). Analýza vypočtena pro C10H21N1O3: C, 59, 09; H, 10,41; N, 6,89. Zjištěno: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
Příklad 7: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methyl-hexanové MeO2c_ζ
CO2Me
NaH, DMSO MeO2C-
™ ΛΛ
NaCl, DMSO, H2O \ / P
MeO2C
MeO2C
Na,NH3
NaBH4, EtOH
O
F—/
HO
Ph DAST
6NHCI h2n^ / I F ho2c^
Příklad7
Dimethylester kyseliny 2-methyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-1-fenylethyl)-pyrrolidin-3-ylmethyl]-jablečné 92
Do dimethylmethylmalonatu (1,06 g, 7,29 mmol) v DMSO (7 ml) při teplotě místnosti se přidá NaH (291 mg 60% disperze v oleji). Po odeznění šumění se přidá laktam 85 (2 g, 7,29 mol) v DMSO (5 ml). Po 1 hodině se přidá voda a vodná roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSOU a zahustí se. Rychlou chromatografií (1:1 hexan/acetone) zbytku se získá produkt ve formě oleje (1,7 g, ·· 44 ' · · 1 • 4 • «4 ♦ 4 · • ··
81%). MS m/z 348 (M+H, 100%).
Methylester kyseliny 2-methyl-2-[(S)-5-oxo-l-((S)-1-fenylethyl)-pyrrolidin-3-yl]-propionové 93
Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), voda (105 μΐ) a DMSO (5 ml) se zahřívají při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a vodný roztok se extrahuje etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a zahustí se. Rychlou chromatografii (80% to 66% hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (160 mg, 40%). MS m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)pyrrolidin-2-on 37
Do esteru 93 (4,82 g, 0,017 mol) v EtOH (100 ml) se přidá NaBH4 (3,7 g, 0,10 mol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Roztok se ochladí na 0°C a opatrně se přidá 1M kyselina citrónová a potom voda. Roztok se zahustí na poloviční objem a extrahuje se etherem. Kombinované organické extrakty se suší (MgSCU) a zahustí se. Rychlou chromatografii (1:1 hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (2,6 g, 59%). MS m/z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-fluor-2-methyl-propyl)-1-((S)-1-feny]-ethyl)pyrrolidin-2-on 94
Do DAST (1 g, 6,2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při teplotě -78°C se přidá alkohol 37 v CH2CI2 (10 ml) . Po 1 hodině při teplotě -78°C se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 7 hodinách se roztok opatrně utlumí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvě vrstvy se separuji. Organická fáze se suší (MgSOU a zahustí se. Rychlou chromatografii (90% až 66% hexan/aceton) zbytku se získá produkt ve formě oleje (600 mg, 37%). MS m/z 264 (M+H, 100%).
·· » «
4«
4 ·
444· (S)-4-(3-fluor-2-methyl-propyl)-pyrrolidin-2-on 95
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu 4(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onu 77 za zisku laktamu ve formě oleje (242 mg, 68%). MS m/z 159 (M, 100%).
Příklad 7: Kyselina (S)-3-aminomethyl-6-fluor-5-methyl-hexanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografie se rekrystalizuje z methanolu/ ethylacetátu za zisku sloučeniny příkladu 7 ve formě bílého pevného materiálu. MS m/z 177 (M, 100%). Analýza vypočtena pro C8Hi6FiNiO2:0,02 H2O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89, Zjištěno: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
Příklad 8: Syntéza kyseliny (S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methyl-hexanové 96
96 37
6NHC1
(S)-4-(3-methoxy-2-methyl-propyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)pyrrolidin-2-on 96
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu (S)-4-(4-methoxy-2-methyl-butyl)-1-((S)-1-fenyl-ethyl)84 • φ φ φ • φ φ • φφφφ
-pyrrolidin-2-onu 90 za zisku etheru 96 ve formě oleje (90 mg,
37%). MS m/z 276 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-methoxy-l-methyl-propyl)-pyrrolidin-l-on 97
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu 4-(2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-onu 77 za zisku sloučeniny 97 ve formě oleje (760 mg, 93%). MS m/z 171 (M+H, 100%).
Příklad 8: Kyselina (S)-3-aminomethyl-6-methoxy-5-methyl-hexanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro syntézu sloučeniny příkladu 3. Získaná aminokyselina izolovaná z iontoměničové chromatografie se rekrystalizuje se z methanolu/ethylacetátu za zisku sloučeniny příkladu 8 ve formě bílého pevného materiálu. MS m/z 190 (M+H, 100%). Analýza vypočtena pro C9H19N1O3: C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Zjištěno: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Druhá šarže se vysráží z původní kapaliny (poměr C5 izomerů 1:5 podle 1H NMR). MS m/z 190 (M+H, 100%) .
Příklad 9: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanové ·· ·· • · * <
·· ·♦ • * « • ·· ·
* · · ! · · · * · ··«♦
RaNi, THF, H2 h2nx^y^y^x' to,h
6NHCI XO2tBu
106 příklad 9
HN^ pnr
107 (R)-2,6-dimethyl-non-2-en 98 (R)-2,6-dimethyl-non-2-en 98
Do (S)-citronellylbromidu (50 g, 0,228 mol) v THF (800 ml) při teplotě 0 °C se přidá LiCl (4,3 g) a potom CuCl2 (6,8 g) .
Po 30 minutách se přidá methylmagnesiumchlorid (152 ml 3M roztoku v THF, Aldrich) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 10 hodinách se roztok ochladí na teplotu 0 °C a opatrně se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Získané dvě vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se suší(MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, 32,6 g; 93%, který se použije bez dalšího přečištění. 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
9 • · 9 • 9999 ·*· ·* *99 , •♦•9
Kyselina (R)-4-methyl-heptanová 99
Do alkenu 98 (20 g, 0,13 mol) v acetonu (433 ml) se přidá roztok CrC>3 (39 g, 0,39 mol) v H2SO4 (33 ml)/H20 (146 ml) během 50 minut. Po 6 hodinách se přidá další dávka CrC>3 (26 g, 0,26 mol) v H2SO4 (22 ml)/H20 (100 ml). Po 12 hodin se roztok naředí solankou a extrahuje se etherem. Kombinované organické fáze se suší (MgSCU) a zahustí se. Rychlou chromatografií (gradient 6:1 až 2:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 99 ve formě oleje. 12,1 g; 65%. MS, m/z (relativní intenzita): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyl-heptanyl)-5-fenyl-oxazolidin2-on 100
Do kyseliny 99 (19 g, 0,132 mol) a triethylaminu (49,9 g, 0,494 mol) v THF (500 ml) při teplotě 0°C se přidá trimethylacetylchlorid (20 g, 0,17 mol). Po 1 hodině se přidá LiCl (7,1 g, 0,17 mol) a potom oxazolidinon (30 g,
0,17 mol). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 16 hodinách se filtrát odstraní filtrací a roztok se zahustí za redukovaného tlaku. Rychlou chromatografií (7:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 100 ve formě oleje. 31,5 g; 79%. [<x)d = 5,5 (c 1 v CHCI3) . MS, m/z (relativní intenzita) : 304 (M+H, 100%] .
Terč,butylester kyseliny (3S,5R)-5-rnethyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-karbonyl)-oktanové 101
Do oxazolidinonu 100 (12,1 g, 0,04 mol) v THF (200 ml) při teplotě -50°C se přidá NaHMDS (48 ml 1 M roztoku v THF). Po 30 minutách se přidá terc.butylbromoacetát (15,6 g, 0,08 mol). Roztok se mísí po dobu 4 hodin při teplotě -50°C a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSCU) a zahustí se. Rychlou chromatografií (9:1 hexan/EtOAc) se získá produkt 101 ve formě bílého pevného materiálu, 12 g; 72%. [cc]d = 30,2 (civ CHCI3) . 13C NMR (100 MHz; CDCl3) 176, 47, 171,24, 152,72, 133,63,
128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 35,77, 35,15,
37,58, 30,60, 28,23, 20,35, 20,13, 14,50, 14,28.
4-terc-butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-methyl-pentyl)jantarové 102
Do esteru 101 (10,8 g, 0,025 mol) v H2O (73 ml) a THF (244 ml) při teplotě 0°C se přidá předem promísený roztok LiOH (51,2 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (14,6 ml 30% roztoku). Po 4 hodinách se přidá dalších 12,8 ml LiOH (0,8 M roztoku) a 3,65 ml H2O2 (30% roztoku). Po 30 minutách se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a potom hexan (100 ml) a ether (100 ml). Dvě vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se zahustí na olej, který se rozpustí v heptanu (300 ml). Získaná pevná látka se odfiltruje a filtrát se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje (6 g, 93%), který se použije bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 257 [M+H, 100%].
Terč.butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-oktanové 103
Do kyseliny 102 (3,68 g, 0,014 mol) v THF (100 ml) při teplotě 0°C se přidá BH3.Me2 (36 ml 2 M roztoku v THF, Aldrich) a potom se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 15 hodinách se do roztoku opatrně přidá led (pro kontrolu tvorby plynu) a potom solanka. Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za redukovaného tlaku. Rychlou chromatografií (4:1 hexan/EtOAc) se získá alkohol 103 ve formě oleje (2,0 g, 59%). 13C NMR (100 MHz;
CDCI3) 173,56, 80,85, 65,91, 39, 74, 39,20, 38,90, 35, 65, 29, 99, 28,31, 20,18, 19,99, 14,56.
Terč.butyl ester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-oktanové 104
Do alkoholu 103 (1,98 g, 8,1 mmol) v CH2CI2 (40 ml) při teplotě místnosti se přidá triethylamin (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) a tosylchlorid (2,3 g, 0,012 mol). Po 14 hodinách se přidá IN HCl dvě vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSCU) a zahustí se. Rychlou chromatografií (95% hexan/EtOAc) se získá tosylat 104 ve formě oleje (2,94 g, 91 %) . 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49.
Terč.butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-oktanové 105
Tosylat 104 (2,92 g, 7,3 mmol) a azid sodný (1,43 g, 0,02 mol) se zahřejí na -50°C v DMSO (30 ml). Po 2 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a naředí se vodou. Roztok se extrahuje etherem a kombinované organické fáze se suší (MgSOU a zahustí se za zisku oleje, 1,54 g, 79%. Dalším přečištěním rychlou chromatografií (95% hexan/EtOAc) se získá olej. [a]o = -8,3 (civ CHCI3) . 13C NMR (100 MHz; CDCI3)
172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85,
28,30, 20,15, 19,82, 14,52.
(S)-4-(R)-2-methyl-pentyl)-pyrrolidin-2-on 107 a terč.butyl ester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanové 106
Azid 105 se zpracuje 5% Pd/C a třepe se v atmosféře vodíku po dobu 20 hodin a potom se přidá dalších 200 mg 5% Pd/C. Po 6 hodinách se filtrát zahustí za zisku oleje, který je podle XH NMR směsí primárního aminu 106 a laktamu 107 (1,75 g), který , ·· ·♦ ' · · I .·* ·» se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 9: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanové
Směs aminu 106 a laktamu 107 (1,74 g) reaguje s 3N HCl (40 ml) a roztok se zahřeje na 50°C na dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se roztok zahustí a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu za zisku aminokyseliny ve formě bílé pevné látky, 605 mg. MS, m/z (relativní intenzita): 188 [M+H,100%]. Analýza vypočtena pro C10H21N1O2: HiCli:C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Zjištěno: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
*« ·· • · · · ···· • * · · • * · « ·· 99 *· * • · » · · · • · ··»· * « · ·· « ·· ♦· • · · >
• fe · • 2 · · »· ····
Příklad 10: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5~methylheptanové (S)-(-)-Cítronellol
I
CrO^, Η^Οψ
108
HCÁ
LAH ,OMs_
THF, 0°C 1 až teplota místnosti
LiOH,H2O2, θ Q
CO2tBu Ph'
113 | BH3SMe2, THF
112
109 h2o ho2c.
Ph' λ
V“
110
UCl,Et3N, Me3COCl, THF
H°z^VZXYX\
CO2tBu
114
TsCl, Et3N, dmap,ch2ci2
TsO
NaN3, DMSO, 50°C
CO2tBu ^CO2tBu
115
116
RaNi, THF, H2 j h2n
h2n
6NHC1 co2h Přikladl· 10
CO2tBu 117 pV
HN^ o
118 (S)-3,7-dimethyl-okt-6-enyl ester kyseliny methansulfonové 108
Do S-(-)-citronellolu (42,8 mg, 0,274 mg) a triethylaminu (91 ml, 0,657 mol) v CH2CI2 (800 ml) při teplotě 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (26 ml, 0/329 mol) v CH2CI2 (200 ml). Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se roztok promyje IN HC1 a potom • · • <
► <
• · solankou. Organická fáze se suší (MgSO4) a zahusti se za zisku oleje (60,5 g, 94%), který se použije bez dalšího přečištění. XH NMR (400 MHz; CDC13) 5,05 (IH, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (IH, m), 1,6 (3H,s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m) , 1,2 (IH, m) , 0,91 (3H, J= 6,5 Hz).
(R) -2,6-dímethyl-okt-2-en 109
Do alkenu 108 (60 g, 0,256 mol) v THF (1 1) při teplotě 0°C se přidá hydrid lithno-hlinitý (3,8 g, 0,128 molj. Po 7 hodinách se přidá dalších 3,8 g hydridu lithno-hlinitého a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se přidá dalších 3,8 g hydridu lithno-hlinitého. Po dalších 18 hodinách se reakční směs opatrně utlumí IN kyselinou citrónovou a roztok se naředí další solankou. Získané dvě fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku oleje, který se použije bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 139 [M-H, 100%].
Kyselina (R)-4-methyl-hexanová 110
Použije se postup podobný syntéze kyseliny (R)-4-methyl-heptanové 99 za zisku kyseliny ve formě oleje (9,3 g, 56%). MS, m/z (relativní intenzita): 129 [M-H, 100%].
(4R, 5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 111
Použije se postup podobný syntéze (4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methylheptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 100 za zisku oxazolidinonu 111 ve formě oleje (35,7 g, 95%). MS, m/z (relativní intenzita) : 290 [M+H, 100%] .
Terč.butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-[1-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-methanoyl)-heptanové 112
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu • « • · • · · · • · ·
• · • ·♦ terc.butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidine-3-karbonyl)-oktanové 101 za zisku sloučeniny 112 ve formě oleje (7,48 g; 31%).
4-terc.butylester kyseliny (S)-2-((R)-2-methyl-butyl)jantarové 113
Do esteru 112 (7,26 g, 0,018 mol) v H20 (53 ml) a THF (176 ml) při teplotě 0°C se přidá a předem promisený roztok LiOH (37 ml 0,8 M roztoku) a H2O2 (10,57 ml 30% roztoku) a roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml) a dvě vrstvy se separuji a vodná vrstva se extrahuje etherem. Kombinované organické fáze se zahustí na olej, který se rozpustí v heptanu (200 ml). Získaný pevný materiál se přefiltruje a filtrát se suší (MgSOí) a zahustí se za zisku oleje (4,4 g), který se použije bez dalšího přečištění.
Terc.butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-heptanové 114
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc.butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-oktanové 103 za zisku alkoholu 114 ve formě oleje (2,68 g, 69%). MS, m/z (relativní intenzita): 216 [89%], 174 [M-(CH3)3C. 100%].
Terc.butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-heptanové 115
Do alkoholu 114 (2,53 g, 0,011 mmol) v CH2CI2 (140 ml) při teplotě 0°C se přidá pyridin (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) a tosylchlorid (3,15 g, 0,016 mol) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti na dobu 3,5 hodin, a potom se přidá další DMAP a TsCl (3,15 g). Po 14 hodin se přidá IN HCI a dvě vrstvy se separují. Organická fáze se promyje solankou nebo se suší (MgSOU a zahustí se. Rychlou chromatografií (95% až 86% hexan/EtOAc) se získá tosylat 115 ve formě oleje (1,53 g,
36%). 13C NMR (100 MHz; CDC13) 130, 03, 128,12, 72, 18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07, 11,37.
Terč.butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-heptanové 116
Použije se postup podobný přípravě terč.butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl~5-methyl-oktanové 105 za zisku oleje 0,956 g, 97%. MS, m/z (relativní intenzita): 228 [M-N2, 80%] .
(S)-4-(R)-2-methyl-butyl)-pyrrolidin-2-on 118 a terč.butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanové 117
Azid 116 (689 mg) se zpracuje 20% Pd/C (90 mg) v THF (20 ml) a třepe se v atmosféře vodíku po dobu 36 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a získaný olej se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 10: Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanová
Směs aminu 117 a laktamu 118 se zpracuje s 6N HCI a roztok se zahřeje na teplotu 50°C nádobu 17 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Získaný olej se zpracuje na iontoměničové chromatografii (Dowex, silně kyselá pryskyřice) za použití 5% hydroxidu ammoného za zisku krémové pevné látky, která se rekrystalizuje z methanolu/ethylacetátu za zisku kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanové, příklad 10. MS, m/z (relativní intenzita) : 174 [M+H, 100%]. Analýza vypočtena pro C19H19N1O2: C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08.
Zjištěno: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
• ♦ • · « • · · · · · • · · · · ·
Příklad 11: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyloktanové (R)rcitronellylbromid
121
(S)-2,6-dimethyl-non-2-en 119
CuClž (5,36 g, 39,7 mmol) a LiCl (3,36, 80,0 mmol)·se mísí společně v suchém THF (40 ml) po dobu 15 minut. Získaný roztok se přidá k methylmagnesiumchloridu, 3,0 M v THF (168 ml), při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku a směs se mísí při této teplotě po dobu 15 minut. Do reakční suspenze se pomalu přidá (R)-(-)-citronellylbromid (55,16 g, 251,8 mmol) v THF (100 ml) a směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 2,5 hodin. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míšení pokračuje po dobu další 1 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C a utlumí se nasyceným roztokem chloridu amonného. Suspenze se potom extrahuje do etheru, promyje se vodou a suší se přes MgSO4. Roztok se • · · · * · · <
zahustí za redukovaného tlaku za zisku 36,3 g; 94% (S)-2,6-dimethyl-non-2-enu ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 153 [M-1H, 100%],194 [M-IH+CH3CN, 45%].
Kyselina (S)-4-methyl-heptanová 120
Do (S)-2,6-dimethyl-non-2-enu 119 (39,0 g, 253,2 mmol) v acetonu (1 1) při teplotě 0°C se po kapkách během 1,5 hodiny přidá Jonesovo činidlo (2,7 M, 600 ml) a směs se mísí se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se vnese do nasyceného roztoku Na2SO4 a extrahuej se do etheru. Směs se promyje solankou a zahustí se ve vakuu. Olejový zbytek se rozpustí v methanolu (70 ml) a 1M NaOH (700 ml) a potom se mísí po dobu 30 minut. Vodný roztok se promyje CH2CI2, okyselí se 10% HCl a extrahuje se do CH2CI2. Roztok se suší peřs MgSO4 a zahustí se do sucha za zisku 24,22 g; 66% kyseliny (S)-4-methyl-heptanové ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-methyl-3-((S)-4-methyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 121
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (4R5S)-4-methyl-3-(R)-4-methyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 100 za zisku (4R, 5S)-4-methyl-3-(S)-4-ríiethyl-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 121 6,2 g; 80,0%, ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 304 [M+1H, 90%],355 [M+IH+CH3CN, 60%].
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4 R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-oktanové 122 n-BuLi, 1,6 M v hexanu (18,0 ml, 30,1 mmol) se přidá po kapkách do roztoku diisopropylaminu (4,6 ml, 32,6 mmol) v suchém THF (50 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -5°C za udržování teploty pod 0°C během adice. Směs se mísí při « · teplotě -5°C po dobu 20 minut a potom se ochladí na teplotu -78°C. Sloučeniny 121 (7,6 g, 25,1 mmol) v suchém THF (12 ml) se přidá do roztoku a roztok se mísí při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Přidá se terč.butylbromacetát (4,8 ml, 32,6 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě -78°C po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti před míšením po dobu dalších 18 hodin. Reakční směs se utlumí přidáním nasyceného roztoku NaHžPCh, extrahuje se do ethylacetátu a suší se přes MgSO4. Roztok se zahustí za zisku pevného zbytku, který se rozpustí v horkém hexanu. Hexanový roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti před dalších ochlazením v ledové lázni. Získaná sraženina se odebere a suší se na vzduchu za zisku sloučeniny 122 ve formě vločkovité bílé pevné látky. 4,3 g; 41 %. MS, m/z (relativní intenzita): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 (M+1H, 20%].
4-terc.butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methyl-pentyl)jantarové a terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyl-oktanové 123
Do esteru 22 ve směsi THF (203,0 ml) a vody (61,0 ml) při teplotě 0°C se přidá a předem promísený roztok 30% H2O2 (12,2 ml) a LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Získaný roztok se mísí při teplotě 0°C po dobu 4 hodin. Do reakční směsi se přidá kyselý siřičitan sodný (7 g), siřičitan sodný (13 g) a voda (60 ml). Přidá se 1:1 směs ether/hexan (200 ml) a organická fáze se separuje. Vodná fáze se extrahuje etherem a kombinované organické extrakty se suší přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v heptanu a mísí se po dobu 5 minut.
Získaná sraženina se přefiltruje a filtrát se zahustí do sucha za zisku sloučeniny ve formě oleje.
Terc-butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyl-oktanové 123 • ·
4 · «
4· ·· ·· ·
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc.butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-oktanové 103 za zisku sloučeniny 123 ve formě oleje. 4,0 g; 76,0%. MS, m/z (relativní intenzita): 230 [M-C(CH3) 3+IH+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3) 3+1H,70%] .
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4sulfonyloxymethyl)-oktanové 124
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc.butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4 -sulfonyloxymethyl)-oktanové 104 za zisku 6,9 g sloučeniny 124, MS, m/z (relativní intenzita): 343 [M-C(CH3)3 +1H, 70%], 384 [M-C (CH3)3+IH+CH3CN, 100%].
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyl-heptanové 125
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc.butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-oktanové 105 za zisku 2,9 g; 66% sloučeniny 125 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 212 (M-C(CH3) 3-1H, 45%].
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanové 126
Směs sloučeniny 125 (2,8 g, 10,4 mmol) a 10% Pd/C (1,0 g) v methanolu (50,0 ml) se hydrogenuje při 41 psi po dobu 96 hodin. Roztok se přefiltruje za zisku 1,7 g surové sloučeniny 126, která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 244 [Μ +1H, 100%], 285 (M+IH+CH3CN, 25%].
Přiklad 11: Kyselina (3S,5Sj -3-aminomethyl-5-methyl-oktanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu ·· ·· * · · 4 • · « • ·· sloučeniny příkladu 10 kyseliny (3S,5R) -3-aminomethyl-5methyl-heptanové za zisku sloučeniny příkladu 11, 380 mg; 29,0%. XH NMR (CD3OD) δ 2,90 (dd, J= 3,9, 8,8 Hz, 1H) , 2,80 (dd, J= 7,6,5,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J= 3,2, 12,51 Hz, 1H) , 2,20 (dd, J= 8,8, 6,8 Hz, 1H) , 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H) , 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); MS, m/z (relativní intenzita): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+IH+CH3CN, 30%] .
Příklad 12: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanové (R)--citronellylbromidi >)·
Příklad. j?
··
(S)-2,6-dimethyl-okt-2-en 127 (R)-(-)citronellylbromid (49,1 g, 224,2 mmol) se po kapkách přidá do roztoku LAH 1,0 M v THF (336 ml, 336 mmol) při teplotě 0 °C během 45 minut. Míšení pokračuje po dobu dalších 4 hodin při teplotě 0 °C. Reakce se pomalu utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného a potom se přidá ether (100 ml). Získaná bílá kaše se přefiltruje a filtrát se suší přes MgSO4. Roztok se zahustí za redukovaného tlaku za zisku 26,2 g; 83% sloučeniny 127 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 180 [M-lH+CHsCN, 100%), 139 (M-1H, 90%).
Kyselina (S)-4-methyl-hexanová 128
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 120 za zisku 15,9 g sloučeniny 128 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 129 [M-1H, 100%],
170 [M-IH+CH3CN, 70%] .
(4R,5S)-4-methyl-3-((S)-4-methyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 129
Použije se postupu podobný postupu použitému pro přípravu (4R,5S)-4-methyl-3-(S)-4-methy1-heptanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-onu 121 za zisku 35,0 g surového (4R,5S)-4-methyl-3-((S)-4-methyl-hexanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2~onu 129 ve formě oleje. Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+l H+CH3CN, 20%] .
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-heptanové 130
Použije se postupu podobný postupu použitému pro přípravu terč.butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidine-3-karbonyl)-oktanové 122 za zisku 4,60 g, 25,4% sloučeniny 130 ve formě bílého pevného • · • · · • · · · ·
100 materiálu. MS, m/z (relativní intenzita): 348 [M-C(CH3) 3+1H, 100%], 443 [M-IH+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H,
45%] .
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyl-heptanové 131
Použije se postupu podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyl-oktanové 123 za zisku 1,2 g, 52,1% sloučeniny 131 ve formě oleje. MS, m/z (relativní intenzita): 175 [M-C (CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C (CH3) 3-1H, 100%], 216 [M-C (CH3) 3+lH +CH3CN, 95%].
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-heptanové 132
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4 -sulfonyloxymethyl)-oktanové 104 za zisku 2,1 g sloučeniny 132 ve formě oleje. Produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 329 [M-C(CH3) 3+lH, 85%], 370 [M-C(CH3) 3+IH+CH3CN, 65%] .
Terč.butylester kyseliny (3S, 5S)-3-azidomethyl-5-methyl-heptanové 133
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-oktanové 105 za zisku 0,76 g, 54,0% sloučeniny 133 ve formě oieje. MS, m/z (relativní intenzita): 198 [M-C(CHs)3-lH, 100%].
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanové 134
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc-butylesteru kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanové 126 za zisku 0,62 g sloučeniny 134 ve formě oleje.
101 ·· ··
9 9 I • 9 • 99 • 9 9·9
Produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. MS, m/z (relativní intenzita): 230 (M+1H, 100%], 271 [M+1H +CH3CN, 45%] .
Příklad 12: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanová
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny příkladu 11 za zisku kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanové (0,3 g, 65,1 %) ve formě bílého pevného materiálu. 1H NMR (CD3OD) 82,80-3,00 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 2,20 (dd,J= 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); MS, m/z (relativní intenzita) : 187 [M+1H, 100%], 211 [M+IH+CH3CN, 30%] MS, m/z (relativní intenzita): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%],215 [M+1H +CH3CN, 20%].
Příklad 13: Syntéza hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanové (S)-citronellylbromid EtMgcl> CuC12’Lin
CrO3, H2SO4, H2O ho2c135
136
ΗΟΛγχ'γ~'-''\
CO2tBu
139
LiOH, H2O2, LDA .5¾¾0 -A-OWB ph· νο,,Βϋ rap-78-C ra.>-. I
138 bh3sm2,thf (DOotBu
137
TsCl, Et3N, DMAP,
HO CH2C12 TsO' j2‘du XO2tBu
141
NaN,, DMSO
Ν3, Μίνιου 3 XO2tBu 142
Pd/C, H2 ” CO^tBu
140 co2h iPříklad 13
143
·· ·· « ♦ · • · · · • ···· · · ♦ · ·
102
Kyselina (R)-4-methyl-oktanová 136
Chlorid lithný (0,39 g, 9,12 mmol) a chlorid měďný (0,61 g, 4,56 mmol) se smísí ve 45 ml THF při teplotě místnosti a směs se mísí 15 minut, potom se ochladí na teplotu 0°C a při této teplotě se přidá ethylmagnesiumbromid (1 M roztok v THF, 45 ml, 45 mmol). (S)-citronellylbromid (5,0 g, 22,8 mmol) se přidá po kapkách a roztok se přes noc za míšení nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se utlumí opatrným přidáním nasyceného roztoku NH4CI (vodného) a mísí se s Et2O a nasyceným vodným roztokem NH4CI po dobu 30 minut. Fáze se separují a organická fáze se suší (MgSOd a zahustí se. Surový produkt se použije bez přečištění.
Do roztoku of alkenu 135 (3,8 g, 22,8 mmol) v 50 ml acetonu při teplotě 0°C se přidá Jonesovo činidlo (2,7 M v H2SO4 (vodný), 40 ml, 108 mmol) a roztok se přes noc nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti za míšení. Směs se rozdělí mezi Et2O a H2O, fáze se separují a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSCb) a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (8:1 hexany:EtOAc) za zisku 2,14 g (59%) kyseliny 136 ve formě bezbarvého oleje: LRMS: m/z 156,9 (M+) ; 3Η NMR (CDC13) : δ 2,33 (m, 2H) , 1,66 (m, ÍH) , 1,43 (m,
2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Jonesovo činidlo se připraví jako 2,7 M roztok smísením 26,7 g CrO3, 23 ml H2SO4 a naředěním na 100 ml H2O.
(4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyl-oktanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 137
Do kyseliny 136 (2,14 g, 13,5 mmol) ve 25 ml CH2C12 při teplotě 0°C se přidají 3 kapky DMF a potom oxalylchlorid (1,42 ml, 16,2 mmol), což vede k silné tvorbě plynu. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti, mísí se 30 minut a zahustí se.
103 φφ φφ • Φ 1 • φφ • φ φ
• · ·♦ ·· • · · · • φ φ • φ φ • φ φ •Φ ΦΦΦ·
Mezitím se do roztoku oxazolidinonu (2,64 g, 14,9 mmol) v 40 ml THF při teplotě -78°C přidá po kapkách n-butyllithium (1,6 M roztok v hexanech, 9,3 ml, 14,9 mmol). Směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá chlorid kyseliny v 10 ml THF. Reakční směs se mísí 30 minut při teplotě -78°C, potom se zahřeje na teplotu místnosti a utlumí se nasyceným roztokem NH4CI. Směs se rozdělí mezi Et2O a nasycený vodný roztok NHíCI, fáze se separují a organická fáze se suší (MgSO4) a zahustí se za zisku 3,2 g oxazolidinonu 137 ve formě bezbarvého oleje. LRMS: m/z 318,2 (M+) ; XH NMR .(CDCI3) : δ 7,34 (m, 5H) ,
5,64 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvint., J= 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m,
5.H) , 1,13 (m, 1H) , 0,88 (m, 9H) . Surový produkt se použije bez přečištění.
Terc.butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-nonanové 138
Do roztoku diisopropylaminu (1,8 ml, 12,6 mmol) ve 30 ml THF při teplotě -78°C se přidá n-butyllithium (1,6 M roztok v hexanech, 7,6 ml, 12,1 mmol) a směs se mísí po dobu 10 minut a potom se po kapkách přidá oxazolidinon 137 (3,2 g, 10,1 mmol) v 10 ml THF. Roztok se mísí po dobu 30 minut, rychle se po kapkách přidá terč.butylbromoacetát (1,8 ml, 12,1 mmol) při teplotě -50°C a směs se nechá pomalu zahřát na teplotu 10°C během 3 hodin. Směs se rozdělí mezi Et2O a nasycený vodný roztok NH4CI, fáze se separují a organická fáze se suší {MgSO4) a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (16:1 až 8:1 hexany:EtOAc) za zisku 2,65 g (61 %) esteru 138 ve formě bezbarvé krystalické pevné látky, t.t. = 84-86°C. [cc]d +17,1 (c = 1,00, CHCI3) ; ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 7,34 (m, 5H) , 5,62 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kvint., J= 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m,
1H), 2,67 (dd, J= 9,8, 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J= 5,1,16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H) ,
104
9« · 9 9 • * 99 • * 9 9 • · 9 · ·· 99 *9
9 • 99 • • ••Γ' ·
*· 99 • · · 9 • · 9 • 99 «99 •9 999»
0,88 (m,9H); 13C NMR (CDCls) δ 176, 45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59,
36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26.
Analýza vypočtena pro C25H37NO5: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Zjištěno: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
4-terc.butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-methyl-hexyl)-jantarové
139
Do roztoku esteru 138 (2,65 g, 6,14 mmol) v 20 ml THF při teplotě 0°C se přidá předem ochlazený (0°C) roztok LiOH monohydrátu (1,0 g, 23,8 mmol) a peroxidu vodíku (30% hmot. vodný roztok, 5,0 ml) v 10 ml H2O. Směs se důkladně mísí po dobu 90 minut, potom se zahřeje na teplotu místnosti a mísí se 90 minut. Reakční směs se utlumí při teplotě 0°C přidáním 100 ml 10% NaHSO3 (vodný roztok) a potom se extrahuje Et2O, fáze se separují, a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSCU) a zahustí se. Surová kyselina 139 se použije bez přečištění.
Terč.butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-nonanové 140
Do roztoku surové kyseliny 139 (6,14 mmol) ve 30 ml THF při teplotě 0°C se přidá komplex boran-dimethylsulfid (2,0 M roztok v THF, 4,6 ml, 9,2 mmol) a směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti přes noc. Přidává se další BH3-DMS do té doby, dokud není kyselina zcela vypotřebovaná (přibližně 5 ml). Reakční směs se utlumí přidáním MeOH, potom se rozdělí mezi Et2O a nasycený vodný roztok NaHCO3, fáze se separují a organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO.j) a zahustí se za zisku alkoholu 140, LRMS: m/z 226,1; XH NMR (CDCI3) : δ
3,63 (dd, J= 11,0, 4,2 Hz, 1H) , 3,42 (dd, J= 11,0,6,8 Hz, 1H),
2,30 (dd, J= 14, 9, 7, 6 Hz, 1H) , 2,20 (dd, J= 14,9, 5,6 Hz,
1H) , 2, 03 (m,2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H),
0,85 (m,6H). Surový produkt se použije bez přečištění.
105 w* fcfc • « • fc • · fcfc • fc fc fc « ♦ fcfc fc fcfcfcfc 9 • fc fcfc fcfc • · · fc ♦ · fc ··· ··· fcfc fcfcfcfc
Terc.butylester kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-(toluen-4sulfonyloxymethyl)-nonanové 141
Do alkoholu 140 (6,14 mmol) v 30 ml CH2CI2 při teplotě 0°C se přidá DMAP (0,1 g), p-toluensulfonylchlorid (1,37 g, 7,2 mmol) a potom se rychle po kapkách přidá triethylamin (1,8 ml, 13 mmol). Směs se zahřeje ihned po adici na teplotu místnosti a misi se přes noc, a reakce se nedokončí. Směs se rozdělí mezi Et2O a IN HCI (vodný roztok), fáze se separují a organická fáze promyje nasyceným vodným roztokem NaHCCb, suší se (MgSOU a zahustí se za zisku tosylátu 141, který se použije bez dalšího přečištění.
Terc.butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-nonanové 142
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terc.butylesteru kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-oktanová 105 za zisku azidu 142 ve formě bezbarvého oleje. LRMS: m/z 200, 1; τΗ NMR (CDCI3) : δ 3,31 (dd, J= 12,2, 4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J= 12,2,5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, lH)t 2,10 (m,
1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Příklad 13: Hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanové
Azid 142 (1,0 g) se hydrogenuje za přítomnosti 20% Pd/C, EtOH, při 45 psi H2 po dobu 15 hodin za zisku surového amínoesteru 143, který se zahustí a použije bez přečištění. Do aminoesteru 143'se přidá 6 ml 6N HCI (vodného roztoku) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 90 minut, ochladí se a zahustí se. Rekrystalizací z EtOAc:hexanů se získá 0,38 g (45% z azidu) hydrochloridu kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanové ve formě bezbarvé krystalické pevné látky (HCI soli) , a také se získá druhý podíl (82 mg) (10% z • ·
106 azidu) . T.t.= 146-156°C. LRMS: m/z 200,1 (M+) ; ''Η NMR (CDCI3) : δ 2,87 (dd, J= 13,2, 5,4 Hz, 1H) , 2,79 (dd, J= 13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,29 ( d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H, 0,92 (m, 1H), 0,68 (m, 6H). Analýza vypočtena pro C11H24NO2CI: C, 55,57; H, 10,17; N, 5,89. Zjištěno: C, 55, 69; H, 10,10; N, 5,86.
Příklad 14: Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanové
EtMgCl, CuCl2, LiCl (r(S)-citronellylbromid--144
CrO3, h2so4, H2O
145
HO
LDA,
LiOH, H2O2, ____, 'VLČ THF, HjO BiCHjCOj.Btt
COotBu ·* 1—4 X * ΤΗΊΡ 7ft °P 4 * 2 Ph' ' \:O2tBu THF,-78°C Ph' *
148 147
146 bh3sm2,thf
HO
TsCl, Et3N, DMAP, CH2C12 __ TsO'
NáN3, DMSO NCO2tBu
149 'CO2tBu
150
CO2tBu
151
Pd/C, H2 h2n
6NHC1 H2N' co2h •Příklad 14
CO2tBu
152 (S)-kyselina 145 se připraví z (R)-citronellylbromidu způsobem popsaným výše pro kyselinu (R) -4-methyl-oktan,ovou 136. Výtěžek byl srovnatelný a 1H NMR spektrum bylo identické jako pro (R)-enantiomer kyseliny. LRMS: m/z 158,9 (M+l).
* ·
107 ··:· ·· ·· .. ·
Oxazolidinon 146 se připraví z kyseliny 145 způsobem popsaným výše pro (4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyl-oktanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 137, LRMS: m/z 290,1 (M-2.7) ; '’ή NMR (CDCls) : δ 738 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 5,64 (d, J=7,l Hz, 1H) , 4,74 (kvint., J=6,8 Hz, 1H), 2,92 (m,2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m,7H), 1,18 (m, 1H) , 0,88 (m, 9H) .
terc-butylester 147 se připraví z oxazolidinonu 146 způsobem popsaným výše pro sloučeninu 138, LRMS: m/z 348,1 (M83) .
Alkohol 149 se připraví z terč.butylesteru 147 způsobem popsaným výše pro terč.butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-nonanové 140, LRMS: m/z 156,9 (M-100); XH NMR (CDC13) : δ 3,60 (dd,J= 11,0,4,6 Hz, 1H) , 3,45 (dd, J= 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
Příklad 14: Kyselina .(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanová
Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanová se získá ze sloučeniny 149 způsobem popsaným výše pro hydrochlorid kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanové. Takto získaná surová HCI sůl se přečistí iontoměničovou chromatografií na Dowex 50WX8 50-100 mesh, H-Form pryskyřici, za použití 10% NH4OH jako eluens za zisku volné baze. Voskává pevná látka se promyje dvakrát EtsO a suší se za zisku amorfní bílé pevné látky, t.t. 144-146°C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); XH NMR (CDCI3) : δ 2,76 (d, J= 5,9 Hz, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Příklad 15: Syntéza kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanové
40$ • · • · (S> citroriellýlbroinidi nPrMgCl, CuCl2, LiCl
CrO3, H2SO4, H2O ? · ·· · · · . tm zí ··· ····
THF, 0°C až teplota místnosti
153
HO
*CO2tBu
157
HO
154 <&»
Ph' ' LiCl.EtjN, Me3COCl, THF
Li0H,H2O2,
THFJhO ^BrCH2CO2tBu
ΛΛ kJL THF,-78°Ctort ph?-% 1
LDA,
Ph'
156
CO2tBu až teplota místnosti
155
BH3SM2, THF ''-CO-.tBu
TsCl, Et3N, DMAP, CH2CI2 _TsO'
158
NáN„ DMSO,
5% Pd/C, THF, H2
3NHC1 “C 'co2h XCO2tBu
161
Příklad ' 15 (R) -2,6-dimethylundek-2-an 153
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu (S) -2,6-dimethyl-non-2-enu 119 za zisku sloučeniny 153 ve formě bezbarvého oleje (20,16 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
• · • ·
Kyselina (R)-4-methylnonanová 154 (R)-2,6-dimethylundek-2-an 153 (10,03 g, 55,03 mmol) se rozpustí v acetonu (270 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C. Jonesovo činidlo (CrCW^SCu) (2,7 M, 120 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 18 hodin. Reakční směs se vnese do vody/NažSCh (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSO«, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový olej se rozpustí v CH2CI2 (400 ml) a ochladí se na teplotu -78°C. Ozon se nechá probublávat reakční směsí do jejího zmodrání pro odstranění kontaminujícího (6E)(3S)-3,7-dimethylokta-l,6-dienu. Přidá se dimethylsulfid (5 ml) se přidá a reakční * ·
109 • · · * směs se mísí při teplotě místností po dobu 2 hodin.
Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém za eluce 20% EtOAc/hexanem za zisku oleje. Olej se rozpustí v etheru (100 ml) a extrahuje se 10% NaOH (2 x 25 ml). Vodné vrstvy se kombinují a extrahují se etherem (50 ml). Vodná vrstva se ochladí na teplotu 0°C a okyselí se HCI. Kyselá vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml) a kombinované extrakty se suší před MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku sloučeniny 154 ve formě oleje (6,86 g, 54%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,40-2,25 (m, 4H) , 1,70-1,62 (m, 2H) , 1,471,11 (m, 8H), 0,87-0, 84 (m, 6H); [a] D = -11,4 (civ CHCI3) .
(4R,5S)-4-methyl-3-((R)-4-methyl-nonanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 155
Sloučenina 154 (6,504 g, 37,76 mmol) se rozpustí v THF (95 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C. Triethylamin (19,74 ml, 141,6 mmol) se přidá po kapkách a potom se po kapkách přidá trimethylacetylchlorid (6,98 ml, 56,64 mmol). Hustá bílá suspenze se mísí při teplotě 0°C po dobu 90 minut. Přidá se LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-methyl-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on (6,824 g, 38,51 mmol) a THF (70 ml) a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, pevné látky se odeberou v EtOAc, přefiltrují se a promyjí se důkladně EtOAc. Filtrát se promyje vodou (2 x 50 ml) a solankou. Organické látky se suší na MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce. Surový materiál se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém za eluce 10% EtOAc/hexany za zisku sloučeniny 155 ve formě oleje (10,974 g, 88%). 1H NMR.
(400 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,35 (m, 311), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,66
(d, J= 7, 33 Hz, IH ), 4,76 (kvint. J= 7 ,03 Hz), 3,04-2,96 (m,
IH) , 2,93 -2,86 (m, IH), 1,74-1,66 (m, IH), 1,52-1,47 (m, IH) ,
1,46 -1,36 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 8H); [cc]d =
110 +34,1 (civ CHCI3) .
Terč.butylester kyseliny (3S, 5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-děkanové 156
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu terč.butylesteru kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-oktanové 122 za zisku terč.butylesteru kyseliny (3S,5R)-5-methyl-3-((4R,5S)-4-methyl-2-oxo-5-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-děkanové 156 ve formě oleje (0,668 g, 90%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,28 (m, 5H) , 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kvin. J= 6,84 Hz,
1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J= 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd,J= 16,6, 4,88 Hz, 1H) , 1,68 (kvin. J= 6,6 Hz, 1H) , 1,501,32 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,90-0,86 (m, 9H) ; MS (APCI) m/z 348 (M+ -97, 100%); [a]D == +18,8 (cl v CHCI3) .
4-terc.butylester kyseliny (S)-2-(R)-2-methyl-heptyl)jantarové 157
Sloučenina 156 (5,608 b, 12,59 mmol) se rozpustí v THF/H2O (60 ml/14 ml) a směs se ochladí na 0°C. LiOH (IN, 18,89 ml) a H2O2 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol) se smísí a potom se po kapkách přidají do reakční směsi, za udržování teploty < 5°C. Reakční směs se mísí při teplotě 0°C po dobu 4 hodin a reakce se utlumí Na2SC>3 (6,3 g) a NaHSCb (3,4 g) v 50 ml H2O, které se přidají po kapkách. Reakční směs se mísí po dobu 15 minut a vrstvy se separují. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml) a kombinované extrakty se suší přes MgSO4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový materiál se rozpustí v EtOAc (10 ml) a přidá se po kapkách do heptanu (250 ml) . Suspenze se mísí po dobu 20 minut a pevný materiál se přefiltruje a promyje se heptanem. Filtrát se promyje 60°C H2O (100 ml), suší se na MgSO4, přefiltruje se a odpaří se na ♦ · • · ·
111 rotační odparce za zisku sloučeniny 157 ve formě oleje (3,52 g). Materiál se použije přímo v dalším stupni.
Terc.butylester kyseliny (3S,5R)-3-hydroxymethyl-5-methyl-dekanové 158
Sloučenina 157 (3,52 g, 12,3 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (123 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C. Po kapkách se přidá komplex boran-dimethylsulfid (10 M, 3,69 ml) a reakční směs se potom zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 0°C a reakce se utlumí MeOH (20 ml), který se přidá po kapkách. Reakční směs se mísí po dobu 18 hodin a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém za eluce 20% EtOAc/hexany za zisku sloučeniny 158 (2,28 g, 68%) ve formě oleje. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCls) δ 3,653,59 (m, 1H), 3,43 (dd,J= 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31 (dd, J= 14,9, 7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, J= 15,1, 5,62 Hz, 1H) , 2,06-2,02 (m, 1H) , 1,43 (s,9H), 1,40-1,25 (m,4H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 6H); MS (APCI) m/z 216 (M+ 56, 100%).
Terc.butylester kyseliny (3S,5R )-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-děkanové 159
Sloučenina 158 (2,27 g, 8,33 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a směs se ochladí na teplotu 0?C. Přidá se tosylchlorid (1,91 g, 10,0 mmol) a katalytické množství DMAP a potom se po kapkách přidá triethylamin (2,55 ml, 18,33 mmol). Reakční směs se potom mísí při teplotě 0°C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce (odstraní se za redukovaného tlaku) a surový materiál se promyje EtOAc a přefiltruje se. Pevný materiál se promyje EtOAc a filtrát se promyje 0,5N HCI (20 ml), solankou (30 ml), suší se přes MgSO4, přefiltruje se a odpaří se na rotační odparce. Olej se zpracuje chromatografií
112 na oxidu křemičitém za eluce 5% EtOAc/hexany až 10%
EtOAc/hexany za zisku sloučeniny 159 (3,399 g, 96%) ve formě oleje. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J= 8,30 Hz, 2H) , 7,31 (d, J= 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J= 9,65, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J= 9,52,5,37 Hz, 1H), 2,42 (5, 3H), 2,28 (dd, J= 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, J= 14,9,6,35 Hz,
1H), 1,38 (s, 9H), 1,31-1,17(m,3H), 1,08-0,81 (m,2H), 0,790,76(m,6H); [a]D=-10,l (cl v CHCI3) .
Terč.butylester kyseliny (3S,5R)-3-azidomethyl-5-methyl-dekanové 160
Sloučenina 159 (3,01 g, 7,05 mmol), azid sodný (1,26 g, 19,40 mmol) a DMSO (12 ml) se smísí a směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 3 hodin. Do reakční směsi se přidá EtOAc (ÍOO ml) a směs se přefiltruje. Pevné látky se promyjí EtOAc (20 ml) a filtrát se odpaří. Surový materiál se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém za eluce 5% EtOAc/hexany za zisku sloučeniny 160 ve formě oleje (1,86 g, 89%).
Terč.butylester kyseliny (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanové 161
Roztok sloučeniny 160 (1,86 g, 6,25 mmol) v THF (50 ml) se třepe přes 5% Pd/C pod atmosférou vodíku po dobu 8 hodin s třemi dávkami vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Surový materiál se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém za eluce methanolem za zisku sloučeniny 161 ve formě oleje (1,21 g, 71%). ΧΗ NMR (400 MHZ, CDClsj δ 2,70 (dd,J= 12,9, 4,40 Hz, 1H), 2,54 (dd, J= 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, J= 14,5, 6,96, 1H), 2,12 (dd, J= 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m,4H), 1,14-1,07 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,86-0,82 (m, 6H).
Příklad 15: Kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanová
113
Sloučenina 161 (1,20 g, 4,44 mmol) se zahřeje na teplotu 50°C v 3N HCl (30 ml) na dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a olej se promyje toluenem a odpaří se. Surový materiál se zpracuje na iontoměničové koloně (Dowex 50WX8-100, silně kyselá) za eluce vodou, potom 0,5N NHíOH. Izolátem je kyselina (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanová ve formě bílého pevného materiálu (0,725 g, 75%): t.t. = 174-175°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,83 (dd, J= 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J= 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J= 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); MS (APCI) m/z 215 (M+, 10%), 174 (M+-41, 100%); [a]D= -5,7 (cl,025 v H2O) .
Příklad 16; Syntéza kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanové nPrMgCI, CuCR, LiCl (R)-citronellyl bromide.....’ zCrO3,H2SO4,H2O
162 líoh,h2o2,
HO Vy—' top.
CC^tBu w
Ph' '·
LiCl, Et3N, Me3COCl,THF
163
HO
166 16S bh3sm2,thf
TsCl, Et3N, DMAP, CH2C12 TsO ^CO^tBu *Η2υ2’ n _ LDA,
Ph' ' ^CO2tBu THF,-78 °C to rt ph?“k
Ph'
164
NáN3,DMSO, 50°C . N.
3NHC1 °C
167 co2h
Example 16
170 fefe
114 ·· fe fe fefe • · · · • · fefefefe • fefe ♦ fe · (S)-2, 6-dimethyl-undek-2-an 162
Roztok propylmagnesiumchloridu/etheru (2,0 M, 228 ml) se ochladí na teplotu -20°C pod atmosférou N2. LiCl (3,87 g, 91,25 mmol), CUCI2 (6,13 g, 45,63 mmol) a destilovaný THF (456 ml) se smísí a směs se mísí po dobu 30 minut. Roztok L12CUCI4 se přidá kanylou do Grignardova činidla a získaný roztok se mísí po dobu 30 minut při teplotě -20°C. R-(-)-citronellylbromid (50 g, 228,1 mmol) se rozpustí v THF (60 ml) a přidá se po kapkách do Grignardova roztoku. Reakční směs se mísí při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu -40°C a reakce se utlumí NH4CI (nasyceným roztokem, 200 ml) , který se přidá po kapkách. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje etherem (3 x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSC>4, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový materiál se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexany za zisku sloučeniny 162 ve formě bezbarvého oleje (9,15 g, 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,10-5,06 (m, 1H) , 2,10-1,89 (m, 2H) , 1,66 (s, 3H), 1,58 (s,3H), 1,34-1,23 (m,4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H).
Kyselina (S)-4-methylnonanová 163
Sloučenina 162 (7,97 g, 43,7 mmol) se rozpustí v acetonu (214 ml) a směs se ochladí na 0°C. Jonesovo činidlo (CrO3/H2SO4) (2,7 M, 95 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti během 18 hodin. Reakční směs se nalije na vodu/Na2S04 (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes MgSCh, přefiltrují se a odpaří se na rotační odparce za zisku oleje. Surový olej se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexany za zisku sloučeniny 163 ve formě oleje (5,56 g, 74%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,40-2,25 (m, 4H) , 1,70-1, 62 (m,2H), 1,47-1,11 (m,
• 4 4 ····
115
44 • ♦ 4 4 • 4 ·· • ·4 4 • 4 4 4 ♦ · 4·
8Η), 0,87-0,84 (m, 6Η) ; MS APCI m/z 170,9 (M-l, 100%).
(4R,5S)-4-methyl-3-((S)-4-methyl-nonanoyl)-5-fenyl-oxazolidin-2-on 164
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 155 s tou výjimkou, že jako činidlo se použije kyselina (S)-4-methylnonanová 163 (5,56 g, 32,27 mmol), za zisku sloučeniny 164 ve formě oleje (10,70, 100%). 1H NMR (400 CDCla) δ 7,42-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33, ÍH), 4,74 (q, J = 6,78 Hz, ÍH), 2,94-2,85 (m,2H), 1,73-1,67 (m, ÍH), 1,47-1,43 (m, ÍH), 1,39-1,22 (m, 7H), 0,900,84 (m, 8H) .
Terc.butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-((4R, 5S)-4-methyl-2-oxo-5~fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)-děkanové 165
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 156 za zisku sloučeniny 165 ve formě pevné látky (4,25 g, 61%). MS (APCI) m/z 446 (M+ +1, 10%), 390 (M+-55,
100%, -tBu).
4-terc.butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methyl-heptyl)jantarové 166
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 157 s tou výjimkou, že jako činidlo se použije ester 165 (8,42 g, 18,89 mmol), za zisku sloučeniny 166 ve formě oleje (5,81 g) . Materiál se použije přímo v dalším stupni. MS (APCI) m/z 285 (M-l, 100%).
Terc.butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyl-dekanové 167
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 158 s tou výjimkou, že jako činidlo se použije 4terc.butylester kyseliny (S)-2-((S)-2-methyl-heptyl)-jantarové φφ • φ φ ” φφφ φ φ φφφφ • φ φ ·· φ
116 • φ • φ φ • φ φ • φ φ •Φ φφφφ
166 (5,78 g, 20,18 mmol), za zisku sloučeniny 167 ve formě oleje (4,18 g, 76%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,64-3,58 (m, 1H), 3,84-3,42 (m, 1H) , 2,28-2,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 1,11-1,04 (m, 2H) , 0,87-0,83 (m, 6H); MS (APCI) m/z 217 (M+-55, 50%, -tBu).
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-5-metbyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-děkanové 168
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 159 s tou výjimkou, že jako činidlo se použije sloučenina terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-hydroxymethyl-5-methyl-dekanové 167 (4,164 g, 15,29 mmol), za zisku sloučeniny 168 ve formě oleje (4,17 g, 64%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J= 8,30 Hz, 2H>, 7,31 (d, J= 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J= 9,52,4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J= 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m,2H), 1,37 (s, 9H), 1,271,01 (m, 11H), 0,85 (t, J= 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d,J= 6,35 Hz, 3H) .
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyl-dekanové 169
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 160 s tou výjimkou, že jako činidlo se použije terč.butylester kyseliny (3S,5S)-5-methyl-3-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)děkanové 168 (4,155 g, 9,74 mmol), za zisku sloučeniny 169 ve formě oleje (2,77 g, 96%). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30%, -N2, 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2) .
Terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanové 170
Použije se postup podobný postupu použitému pro přípravu sloučeniny 161 s tou výjimkou, že terč.butylester kyseliny (3S,5S)-3-azidomethyl-5-methyl-dekanové 169 (2,50 g, 8,405
99 • · 9 4
9
9
9
117 ··· 9 mmol) se použije jako činidlo, za zisku sloučeniny 170 ve formě oleje (1,648 g, 72%). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100%).
• 9 ·9 • *9 9 • ♦ ·9 • · 9 9 • ·9 9 ♦· 99
Příklad 14: Kyselina (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanová
Použije se postup podobný postupu použitému v příkladu 15 s tou výjimkou, že jako činidlo se použije terč.butyl-(3S,5S)-3-(aminomethyl)-5-methyldekanoat 170 (1,6 g, 6,00 mmol), za zisku sloučeniny příkladu 16 ve formě bílého pevného materiálu (72%). MS (APCI) m/z 272 (M++l, 100%). t.t. = 174-175 °C; XH
NMR (400 MHz , CD3OD ) δ 2,91 (dd, J= 12,9, 3,91 Hz, 1H), 2,83
(dd, J= 12,7 , 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J= 15,6, 3,1 7 Hz, 1H),
2,19 (dd, J= 15,6, 8,80 Hz, 1H) , 2,08-2,04 (m, 1H) , 1,53 (m,
1H) , 1,38-1, 27 (m, 7Ή), 1,78 1-1,0 3 (m, 2H), 0,90-0, 86 (m, 6H) ,
0,66 (m, 6H) ; MS (APCI) m/z 216 (M++I, 100%), 214 (M-l, 100%);
[<x] d = +21,4 (cl v MeOH) .
Příklad 17: Syntéza kyseliny (3R,4R)-3-aminomethyl-4,5dimethyl-hexanové
118 ····
•Φ φφ • φ φ φ • φ φ φφφ • φ φ φφ φφφφ
příklad 17 ( (S)-2-benzyl-3-methyl-butan-l-ol 172 Odkaz: JACS 1997;119:6510, Amide 171.
Průmyslový postup pro syntézu (S)-2-benzyl-3-methylbutylesteru kyseliny octové 173 ze sloučeniny 171
N-butyllithium (10 M v hexanu, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 ekv.) se přidá do roztoku diisopropylaminu (108,9 g, 150,9 ml, 1,076 mol, 4,20 ekv.) v THF (600 ml), při teplotě -78°C. Získaný roztok se mísí po dobu 10 minut a zahřeje se na teplotu 0°C a udržuje se při této teplotě po dobu 10 minut. Najednou se přidá komplex boran-amoniak (31,65 g, 1,025 mmol a 4,0 ekv.) a
119 • · « *· ·· • · Μ
« 9 ·· 9999 suspenze se mísí při teplotě 0°C po dobu 15 minut a při teplotě 23°C po dobu 15 minut, a potom se ochladí na teplotu «
0°C. Roztok amidu 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 ekv.) v THF se přidá do chladného hydridu kanylou během 3 minut. Reakční směs se mísí při teplotě 23 °C přes noc, potom se ochladí na 0°C.
Nadbytek hydridu se utlumí pomalým přidáním 3N HCl (700 ml). Reakční směs se naředi vodným roztokem HCl (3N, 200 ml) a solankou a potom se extrahuje etherem (4 x 15 ml). Etherový roztok se zahustí na malý objem a přidá se 200 ml 2N NaOH a roztok se mísí při teplotě 23°C po dobu 2,5 hodin. Přidá se více etheru a vrstvy se separují. Vodná vrstva se nasytí solí a extrahuje se etherem (3 x 200 ml). Kombinované organické fáze se promyjí solankou a suší se přes síran sodný. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (petrolether-25% ether-TEA) za zisku alkoholu 172, 50 g. NMR (CDCI3) δ 7,35-7,16 (m, 5H, C6H5) , 3,55 (app. t, 2H, -CH20H),2,71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2,52 (dd,
1H, ArCH2CH) , 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me)2),
0,98 (d, 3H, CH3) a 0,96 (d, 3H, CH3) .
Vzorek 3,3 g se uloží pro charakterizaci a zbytek se ihned acyluje (triethylamin 50 ml, DMAP 4,6 g, anhydrid kyseliny octové, 32 ml) přes noc při teplotě místnosti. Po zpracování se provede chromatografie na silikagelu eluovaném petroletherem a potom 10% etherem v petroletheru za zisku 62 g sloučeniny 173.
NMR (CDCI3) δ 7,30-7,14 (m, 5H, C6H5) , 3,98 (m, 2H, -CH20Ac) , 2,71 (dd, 1H, ArCHaCH-), 2,51 (dd, 1H, ArCHaCH) , 1,99 (s, 3H, CH3C=O) , 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) a CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CH3) a 0,95 (d, 3H, CH3) .
Kyselina (S)-acetoxymethyl-4-methyl-pentanová 174 a (S)-4-isopropyl-dihydro-furan-2-on 175
Acetát 173 (15 g, 68,18 mmol) se rozpustí v CH3CN (150 ml), ·· 99
9 9 ·
9 * ♦»9 • 99 »· «»«· ·
· 9 • ♦·· ·
120 • 9 • 9 »
• 9 • · 9 • · • · 9 • · ·
9« *
• 9 tetrachlormethan (150 ml) a voda HPLC čistoty (300 ml) a směs se mísí. Přidá se jodistan sodný (262,50 g, 1220 mmol) a potom chlorid ruthenia (650 mg, 3,136 mmol). Po míšení přes noc se směs se naředí etherem a vodou a přefiltruje se přes vrstvu Celitu. Organický podíl se separuje a vodná fáze se dále extrahuje etherem. Po sušení přes síran hóřečnatý se rozpouštědlo odpaří. Ke zbytku se přidá uhličitan draselný (42 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc v methanolu (250 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Po odpaření se přidá voda pro rozpuštění pevných látek, a dále se přidá konc. HC1 pro snížení pH na 2. Přidá se chlorform a směs se extrahuje přes noc. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje chloroformem. Kombinované organické extrakty se suší, odpaří se a produkt se přečistí na silikagelové koloně a sloučenina se eluuje 20% etherem v methylenchloridu. Frakce se monitorují TLC a skvrny se detekují I2/KI roztokem. Frakce se kombinují za zisku 4,6 g laktonu 175. NMR (CDCI3) δ 4,38 (dd, 1H, CHaHbO) , 3,93 (app. t, 1H, CHaHbO) , 2,54 (dd, 1H, CHcHd C=O) , 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) a CHcHd C=O) , 1,60 (m, 1H, CH(Me)2), 0,92 (d, 3H, CH3) a 0,85 (d, 3H, CH3) .
(3R,4R)-3-benzyl-4-isopropyl-dihydro-furan-2-on 176
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M roztok v THF, 92 ml, mmol) se přidá během 3-5 minut do roztoku (S)-β-(2-propyl)-γ-butyrolaktonu 175 (11,68 g, 91,25 mmol) v suchém THF (100 ml) při teplotě -78°C pod atmosférou argonu. Směs se mísí po dobu 1 hodiny a potom se rychle přidá roztok benzyljodidu (21,87 g, 100,37 mmol) v suchém THF. Mísění pokračuje po dobu 1,5 hodiny a reakce se utlumí při teplotě -78°C přidáním roztoku solanky a potom ethylacetátu. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje etherem.
Chromatografií na silikagelu eluovaného nejprve 5% methylenchloridem v petroletheru a potom 10% etherem v • · · · · · · · · · · ···· ··· ···· ···· ···· · · ·
121 ··:· *: :
·· ·· ·· · ·· ···· petroletheru se získá požadovaná sloučenina, 11,6 g, 58%. NMR (CDC13) δ 7,19 (m, 5H, C6H5) , 4,02 (app. t, IH, CHaHbO) , 3,87 (dd, IH, CHaHbO) , 2,98 (d, 2H, ArCH2) , 2,57 (q, IH, BnCHC=O),
2,05 (m, IH, CHCH(Me)2, 1,55 (m, IH, CH(Me)2), 0,81 (d, 3H,
CH3) a 0,72 (d, 3H, CH3) .
Ethylester kyseliny (2R, 3R) -2-benzyl-3-bromomethyl-4-methyl-pentanové 177
Lakton 176 (6,5 g, 29,8 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (80 ml) a ochladí se ve vodní láznu. Bezvodý HBr se nechá probublávat roztokem po dobu 1 hodiny a roztok se mísí při teplotě místnosti přes noc za uchovávání reakční směsi v suché atmosféře. Směs se nalije na ledem chlazenou směs petroletheru a solanky. Organická fáze se separuje a vodná fáze se dále extrahuje petroletherem. Kombinovaný organický roztok se promyje opakovaně chladnou vodou a suší se.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surové sloučeniny (7,0 g) . NMR (CDCI3) δ 7,27 (m, 5H, C6H&) , 4,02 (m, 2H,
CH3CH20), 3,70 (dd, IH, CHaHbBr) , 3,55 (dd, 1Ή, CHaHbBr) , 2,97 (m,2H, ArCH2), 2,83 (q, IH, BnCHC=O), 2,11 (m, IH, CHCH(Me)2,
1,97 (m, IH, CH(Me)2), 1,10 (t, 3H, CH3CH20), 0, 96 (d, 3H, CH3) a 0,93 (d, 3H, CH3) .
Ethylester kyseliny (2R,3R)-2-benzy)-3,4-dimethyl-pentanové
178
Bromester 177 (7,25 g, přibližně 80% čistoty), v ethanolu (100 ml) obsahující triethylamin (3,2 ml) se hydrogenuje přes noc za přítomnosti 20% Pd/C (1,0 g). Směs se přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se odebere v etheru, ve kterém se pevné látky (EtsN.HCl) separují. Pevný materiál se odstraní filtrací.
Filtrát se zahustí a postup se opakuje pro eliminaci veškeré hydrochloridové soli. Produkt se zpracuje chromatografii na • ·
122 • · ·· · ·· ·· • ··· ···· ···· · · · · ·· · • · · · · · · ···· · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· · ······ silikagelové koloně, která se eluuje petroletherem, za zisku požadované debromované sloučeniny 3,35 g. NMR (CDCI3) δ 7,21 (m, 5H, C6H5) , 3,95 (m, 2H, CH3CH2O), 2,85 (m,2H, ArCH2) , 2,64 (q, 1H, BnCHC=O) , 1,85 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1,62 (m, 1H,
CH(Me)2), 1,05 (1, 3H, CH3CH2O), 0,95 (d, 3H, CH3) 0,84 (d, 3H,
CH3) a 0,82 (d, 3H, CH3) . MS se získá 290 (M + CH3CN) , 249 (M +
1), a další při 203. Další elucí etherem se získá lakton (2,25 g) , který se přenese z předešlého stupně.
(2R,3R)-2-benzyl-3,4-dimethyl-pentylester kyseliny octové 179 Ethylester 178 (3,20 g, 12,85 mmol) se rozpustí v bezvodém etheru a směs se ochladí v ledové lázni za inertní atmosféry.
Přidá se hydrid lithno-hlinitý (500 mg, 13,15 mmol) a suspenze se mísí při teplotě místnosti přes noc. Nadbytek LAH se eliminuje opatrným přidáním ethylacetátu a reakční směs se mísí v ledové lázni. Nasycený roztok síranu sodného se opatrně přidá pro koagulaci kamence, který se separuje při teplotě místnosti ve formě bílé sraženiny. Reakční směs se naředí methylenchloridem a do suché směsi se přidá bezvodý síran sodný. Po filtraci se roztok zahustí za zisku oleje (3,0 g) .
Materiál {3,0 g) se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a přidá se triethylamin (2,5 ml), DMAP (200 mg) a anhydrid kyseliny octové (1,5 ml). Směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a naředí se etherem. Etherový roztok se promyje vodou, IN HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného a solankou a suší se. Roztok se zahustí ve vakuu za zisku acetoxy sloučeniny 179 (3,16 g). NMR (CDCls) δ 7,19 (m, 5H, C6H5) , 4,03 (m, 2H, CH3CH2O) , 2,69 (m,
2H, ArCH2) , 2,09 (m, 1H, BnCHCH20) , 2, 02 (s, 3H, CH3C=Oj , 1,68 (m, 1.H, CH3CHCH (Me) 2) , 1,23 (m, 1H, CH{Me)z), 0,87 (d, 3H, CH3),
0,84 (d, 3H, CH3) a 0,81 (d, 3H, CH3) .
• · • ·
123
(R)-4-((R)-1,2-dimethyl-propyl)-dihydro-furan-2-on 180
Do roztoku aromatické sloučeniny 179 (5,0 g, 20,16 mmol) v ačetonitrilu HPLC čistoty (60 ml), tetrachlormethanu (60 ml) a vodě (120 ml) se přidá jodistan sodný (86,24 g, 403,32 mmol, 20 ekv.) a potom RuCl3 (414 mg, 10 mol%). Směs se intenzivně mísí přes noc při teplotě místnosti a naředí se methylenchloridem (400 ml). Směs se přefiltruje přes vrstvu Celitu pro odstranění pevné sraženiny. Organický podíl se separuje a vodná vrstva se dále extrahuje methylenchloridem.
Po zahuštění kombinovaných organických podílů se zbytek rozpustí v etheru a aplikuje se do Florisil kolony. Sloučenina se eluuje 3% methanolem v etheru, odpaří se na pastu, která se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se uhličitan draselný (8,0 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se rozpustí ve vodě. pH se upraví na 2 opatrným přidáním konc. HCI za chlazení v ledové lázni a míšení. Do roztoku se přidá chlorform (200 ml) a roztok se mísí přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze se separuje a vodný podíl se dále extrahuje chlorformem. Po sušení se rozpouštědlo odpaří za zisku laktonu 180 5,0 g. NMR (CDCI3) δ 4,36 (app. t, 1H,
CHaHbBr) , 3,85 (app. t, 1H, CHaHbO), 2,46 (m, 2H, CHcHa C=O) , 2,13 (m,2H, CHCH2C=O) , 1,60 (m, 1H, CH(Me)2), 1,35 (m, 1H, CH3CHCH (Me) 2) , 0,86 (d, 3H, CH3) a 0,72 (t, 3H, CH3) .
Ethylester kyseliny (3R,4R)-3-brommethyl-4,5-dimethyl-hexanové
181
Lakton 180 (5,0 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (25 ml) a probublá se argonem. Za chlazení ve směsi led-voda se bezvodý Hbr plyn nechá probublávat směsí po dobu 45 minut a směs se potom nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Směs se vnese do směsi led-sůl voda a hexan. Organická fáze se separuje a vodná se dále extrahuje hexanem. Kombinované
124 • · · · organické extrakty se suší a odpaří se. Rychlou chromatografií 10% etherem v petroletheru na silikagelové koloně se získá bromester 181 (3,54 g) . NMR (CDC13) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O) , 3,60 (dd, 1H, CHaHbBr) , 3,41 (dd, 1H, CHaHbBr) , 2,54 (dd, 1H,
CHaHbC=O) , 2,44 (dd, 1H, CHaHbC=O) , 2,22 (m, 1H,
O=CCH2CHCH2Br) , 1,67 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2) , 1,37 (m, 1H,
CH(Me)2), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O) , 0,94 (d, 3H, CHCH3CH (Me2) , 0,81 (d, 3H, ( (CH3)2)CHCH3CH) a 0,79 (d, 3H, ( (CH3) 2) CHCH3CH) .
Ethylester kyseliny (3R,4R)-3-azidomethyl-4,5-dimethyl-hexanové 182 a Příklad 17: Kyselina (3R,4R)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanová
Bromester 181 (3,54 g, 13,34 mmol), azid sodný (1,04 g,
16,13 mmol) v bezvodém DMF (8,0 ml) se mísí při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda (16 ml) a hexan, organický podíl se separuje a vodný podíl se dále extrahuje hexanem.
Tento podíl se suší a odpaří se za zisku azido esteru (3,0 g). NMR (CDCI3) δ 4,14 (q, 2H, CH3H2O) , 3,48 (dd, 1H, CHaHbNs) , 3,21 (dd, 1H, CHcHbN3), 2,34 (m, 2H, CHaHbC=O) , 2,20 (m, 1H, O=CCH2CHCH2N3) , 1,60 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2. Sloučenina se hydrogenuje (HPL, 66480 x 100). Hydrogenovaný surový materiál se rozpustí v 6N HCI a zahřívá se při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se azeotropuje s toluenem. Surový materiál se bez dalšího přečištění vnese do iontoměničové chromatografické kolony (Dowex 50Wb x 8-100), která se promyje na neutrální eluát vodou HPLC čistoty a potom se eluuje sloučenina pomocí 0,5N roztoku NH4OH. Krystalizací produktu z methanolu se získá 720 mg. NMR (CD3OD) δ 3,04 (dd, 1H, CHaHbNH2) , 2,82 (dd, 1H,
CHcHbNHz), 2,52 (dd, 1H, CHaHbC=O) , 2,40 (dd, 1H, CHaHbC=O) , 2,07 (m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2) , 1,67 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2) , 1,35 (m,
1H, CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CHCH3CH (Me) 2) , 0,88 (d, 3H, • 9
125 • · 9 · · · · • 9 9 9 9 9 · « · · · 9 · · · • 9 · · · 9 999999 • · 9 · 9 4 · • · 9 · · 9 9 (CH3)2)CHCH3CH) a 0,83 (d, 3H, (CH3) 2) CHCH3CH) . [a]D-5,3 (c,
MeOH, 1,9 mg/ml). Analýza vypočtena pro C9H19NO2: C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Zjištěno C, 62,01; H 11,35; N 7,88.
MS ukazuje ionty při 215 (M + CH3CN) , 197 (M+Na+) , 174 (M+H+) . Analýzou derivátu HPLC s reverzní fází, Hypersil BDS C18 5 mikronů a mobilní fáze 50/50 CH3CN-voda obsahující 0,l%TFA, se získá 99,93% čistota při retenčním času 8,21 minut.
Příklady 18-20: Syntéza kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropylheptanové ,0
NO 'CC^Me
RMgBr, THF
2) t-Bu Br-acetate
RaNi, MeOH, TEA
186 R = nPr
Example 18 R = nPr
Example 19 R = nBu
Example 20 R = Et fe · · • · fe ·
126
Methylester kyseliny 2-kyano-4-methyi-2-pentenové
Roztok isobutyraldehydu (30,0 g, 416 mmol), methyl-kyanoacetátu (20,6 g, 208 mmol), hydroxidu ammoného (3,2 g, 41,6 mmol) a kyseliny octové (5,0 g, 83,2 mmol) v 500 ml toluenu se zahřívá při teplotě zpětného toku v Dean-Starkově kondenzátoru po dobu 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se nasyceným NaHSCb (3 x 100 ml), nasyceným NaHCCb (3 x 100 ml) a 100 ml solanky. Organická vrstva se suší přes Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající olej se destiluje ve vysokém vakuu (0,5 mm Hg, teplota varu = 115-120°C) za zisku 28,8 g methylesterů kyseliny 2-kyan-4-methyl-2-pentenové 61 ve formě oleje (90% výtěžek).
Methylester kyseliny 2-kyan-3-isopropyl-hexanové 183 2,0 M roztok propylmagnesiumchloridu v Et2O (9,8 ml,
19,6 mmol) se přidá do roztoku kyseliny 2-kyan-4-methyl-2-pentenové (3,0 g, 19,6 mmol) v 50 ml THF, který se chladí v lázni IPA/suchý led na teplotu -40°C, pod atmosférou argonu. Roztok se mísí po dobu 4 hodin a reakce se utlumí přidáním 50 ml nasyceného KH2PO4. THF se odpaří a zbývající olej se zpracuje chromatografií za středního tlaku na silikagelu s 50% CH2Cl2/hexanem. Výtěžek = 1,9 g (50%) methylesterů kyseliny 2-kyano-3-isopropyl-hexanové ve formě oleje.
4-terc.butylester 1-methylester kyseliny 2-kyan-2-(lisopropyl-butyl)-jantarové 184
Roztok methylesterů kyseliny 2-kyan-3-isopropyl-hexanové (1,9 g, 9,6 mmol) v 10 ml THF se přidá do kaše NaH (promyté hexanem, 0,23 g, 9,6 mmol) v 20 ml THF, která je chlazena v lázni led/voda pod atmosférou argonu. Roztok se mísí po dobu 10 minut a přidá se terč.butylbromacetát (2,1 g, 10,6 mmol). Roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se ·· © © · © © 1 * · · • · «
127 • · · · · · · ·· ·©···©· · · • · · · · · ·· · ·© ···· reakce utlumí přidáním 50 ml nasyceného KH2PO4 a THF se odpaří. Organické produkty se extrahují do Et2O (3 x 50 ml) a kombinované organické vrstvy se suší přes MgSOí. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se zpracuje chromatografií za středního tlaku na silikagelu za použití 25% hexanu/CH2Cl2.
Výtěžek 4-terc.butylesteru 1-methylesteru kyseliny 2-kyan-2-(1-isopropyl-butyl)-jantarové = 1,3 g (42%) ve formě oleje.
Terc-butylester kyseliny 3-kyan-4-isopropyl-heptanové 185
Směs 4-terc.butylesteru 1-methylesteru kyseliny 2-kyan-2-(l-isopropyl-butyl)-jantarové (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g,
4.2 mmol) a H2O (0,15 g, 8,3 mmol) ve 25 ml DMSO se zahřeje na teplotu 130 °C na dobu 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a naředí se 100 ml solanky. Organické produkty se extrahují do Et2O (3 x 50 ml). Organické vrstvy se kombinují a promyjí se 50 ml H2O a 50 ml solanky. Sušením přes Na2SO4 a odpařením rozpouštědla se získá 0,8 g (75% výtěžek) terč.butylesteru kyseliny 3-kyan-4-isopropyl-heptanové ve formě oleje,
4- (1-isopropyl-butyl)-2-pyrrolidon 186 Terc-butylester kyseliny 3-kyan-4-isopropyl-heptanové (0,8 g,
3.2 mmol) se redukuje při 50 psi H2 v MeOH obsahujícím TEA a Ra Ni. Když se odebere teoretické množství H2, odstraní se katalyzátor filtrací a rozpouštědlo se odpaří za zisku 0,6 g (100% výtěžek) 4-(1-ísopropyl-butyl)-2-pyrrolidonu ve formě oleje.
Příklad 18: Kyselina 3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanová
4-(1-isopropyl-butyl)-2-pyrrolidon (0,6 g, 2,3 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v 50 ml 6,0 M HCI po dobu 12
128 • fc ·· · · · ·· fcfc • •fcfc · · · · · · · • fcfcfc · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ···· fcfc · fcfcfc ·· · · fcfc · ······ hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje se přes Celit. Filtrát se odpaří a pevný zbytek se rekrystalizuje z MeOH/EtOAc. Získá se 0,035 g (6% výtěžek) kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanové ve formě HC1 soli, t.t. 160-170 °C. XH NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H) , 1,30 (m, 5H) , 1,78 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,45 (m,1H), 2,95 (m,2H). MS (APCI, CH3CN,
H2O) 201 (M+, 100%) .
Příklad 19: Kyselina 3-aminomethyl-4~isopropyl-oktanová
Postupuje se způsobem podle příkladu 18. Získá se 0,13 g (15%) kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanové. T.t. = 160-170 °C. XH NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H) , 1,30 (m, 7H) , 1,78 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m,2H). MS (APCI, CHsCN, H2O) 198 (M-17, 100%), 216 (M+, 50%).
Příklad 20: Kyselina 3-aminomethyl-4-isopropyl-hexanová
Postupuje se způsobem podle příkladu 18. Získá se 0,11 g (42%) kyseliny 3-aminomethyl-4-isopropyl-hexanové. T.t. = 170180°C. XH NMR (CD3OD) δ 0,9 (m, 9H) , 1,18 (m, 1H) , 1,39 (m,
3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H).
MS (APCI, CH3CN, H2O) 188 (M+, 100%) .
«· « ·· ·· • « < · « · · · · · • · · · · ·
J91 Example 21 (i) MeO2CCH=Pph3, THF, 40°C; (ii) MeNO2, DBU; (iii) Raneyho nikl, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6N HCl
Syntéza nenasyceného esteru 188 (S)-(-)-citronellal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) se mísí při teplotě 40°C v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) s methyltrifenylfosforanylidenacetátem (3,69 g, 11,03 mmol). Po 8 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se mísí s npentanem (50 ml). Po 1 hodině se pevný materiál odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zisku oleje, který se přečistí rychlou chromatografii (oxid křemičitý, ethylacetát:heptan 1:9) za zisku 2,05 g (88%) sloučeniny 188 ve formě čirého oleje. XH NMR (400 MHz) (CDCI3) δ 0,90 (3H, d,
J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m) ; 1,60 (3H, s) ; 1,62 (1H, m) ; 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H, m); 5,82 (1H, d, J = 16 Hz); 6,94 (1H, m).
MS (CI+) (m/z): 211 (MH+,75%), 179 (78%), 151 (100%).
130
4 44 44
4 4 4 4 4 4
4 · · « · 4
4 4444 444 4
4 4 4 4 4
4 ·4 4 44 4
IR (tenký film) (cm1) v: 1271, 1436, 1728, 2917.
Syntéza nitroesteru 189
Ester 188 (2,02 g, 9,6 mmol) se rozpustí v nitromethanu (25 ml) s 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-anem (1,44 ml, 9,6 mmol) a směs se mísí při teplotě místnosti. Po 23 hodinách se směs naředí diethyletherem (150 ml) a promyje se vodou (50 ml) a potom 2N HCl (50 ml). Organická fáze se odebere, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát:heptan 3:7) za zisku 2,26 g (87%) sloučeniny 189 ve formě čirého oleje. Povšimněte si, že tato a všechny další sloučeniny jsou ekvimolární směsi 2 diastereoizomerů. 1H NMR (400 MHz) (CDCI3) δ 0,90 (2 x 3H, každý d, J = 6 Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70(6H, s); 4,42 (4H, m), 5,07 (2H, m).
MS (CI + ) (m/z): 272 (MH+, 90%), 240 (100%), 151 (100%).
IR (tenký film) (cm-1) v: 1554, 1739, 2918.
Syntéza laktamu 191
Nitroester 189 (2,09 g, 7,7 mmol) se rozpustí v methanolu (75 ml) a směs se třepe přes Raneyho nikl (katalytické množství, předem promytý vodou a potom methanolem) v atmosféře vodíku (39 psi) při teplotě 35°C. Po 17 hodinách se směs přefiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku oleje. 1H NMR ukáže, že proběhla částečná redukce dvojné vazby, takže se tento krok provede bez dalšího přečištění.
Vzorek tohoto částečně redukovaného produktu (440 mg, 2,1 mmol) se rozpustí v methanolu (40 ml) a třepe se s 5% Pd-C pod atmosférou vodíku. Po 18 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací přes Celit za zisku 442 mg (99% z částečně redukovaného materiálu) ve formě čirého oleje, který nepotřebuje přečištění. Povšimněte si, že tato a všechny další »» 44 • 4 4
131
4» 4« 4» 4 • · 4 V 9 9 9 4 «94« 4*44 9 9 Λ 4 · · 4 4 4 4 4444 4 4 4 4
4444 44 4 · 4 ·
44 44 » »4 4 4 · sloučeniny jsou ekvimolární směsi 2 diastereoizomerů.
hí NMR (400 MHz) (CDC13) δ: 0,88 (18 H, m); 1,04-1,58 (20H, m) ;
1,96 (2H, m); 2,40 (2H,m) ; 2,58 (2H,m); 2,98 (2H,m); 3,45 (2H,m); 5,82 (2H,br s).
MS (CI+) (m/z): 212 (MH+, 100%).
Syntéza příkladu 21
Laktam 191 (428 mg, 2,0 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v 6N HCl (20 ml). Po 5 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a promyje se dichlormethanem (2x10 ml).
Vodná fáze se odebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml) a lyofilizuje se za zisku 382 mg (71%) sloučeniny příkladu 34 ve formě bílé pevné látky. Povšimněte si, že tato sloučenina je ekvimolární směsi 2 diastereoizomerů. 1H NMR (400 Mhz) (de-DMSO) δ 0,82 (18H, m) ; 0,95-1,55 (20H,m); 2,05-2,45 (6H,m); 2,75 (4H,m); 7,98 (6H,br s) .
MS (CI+) (m/z): 230 ([MH-HC1]+, 90%), 212 (100%).
Mikroanalýza: Vypočteno pro Ci3H28NO2Cl: C 58,74; H, 10,62; N,
5,27. Zjištěno: C, 58,46; H, 10,50; N, 5,33.
Jak bude odborníkům v oboru jasné, povede použití (R) -(-+-) citronellalu k zisku sloučeniny s opačnou C5-stereochemií než má sloučenina příkladu 21.

Claims (25)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    R1 je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenyl;
    R2 je: přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující od 2 to 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkoxy skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,
    - alkylcykloalkyl,
    - alkylalkoxy,
    - alkyl OH
    - alkylfenyl,
    - alkylfenoxy,
    - fenyl nebo substituovaný fenyl; a
    R1 je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo fenyl, když R2 je methyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vodík a R2 je alkyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl a R2 je alkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl a R2 je methyl • ·
    133 nebo ethyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methylheptanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methyl-oktanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methyl-nonanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methyl-dekanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methyl-undekanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methyl-dodekanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-methyl-tridekanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-cyklobutyl-hexanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-cyklopentyl-hexanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-cyklohexyl-hexanovou;
    kyselinu 3-aminomethyl-5-trifluormethyl-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-fenyl-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(2-chlorfenyl)hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(3-chlorfenyl)-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(4-chlorfenyl)-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(2-methoxyfenyl)-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(3-methoxyfenyl)-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(4-methoxyfenyl)-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-5-(fenylmethyl) hexanovou acid.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    kyselinu (3R,4S)-3-aminomethyi-4,5-dimethyl-hexanovou; kyselinu 3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou; kyselinu (3R,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou MP; kyselinu <3S,4S)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou; kyselinu (3R,4R)~3-aminomethyl-4,5-dimethyl-hexanovou MP; kyselinu 3-aminomethyl-4-isopropyl-hexanovou;
    • · • » • · · • · · · 4
    134 kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu
    3-aminomethyl-4-isopropyl-heptanovou; 3-aminomethyl-4-isopropyl-oktanovou; 3-aminomethyl-4-isopropyl-nonanovou; 3-aminomethyl-4-isopropyl-dekanovou; 3-aminomethyl-4-fenyl-5-methyl-hexanovou.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-heptanovou.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    kyselinu (3S, 5R)-3-aminomethyl-5-methyl-oktanovou.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-nonanovou.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dekanovou.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    kyselinu (3S,5R,-3-aminomethyl-5-methyl-undekanovou.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
    kyselinu (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-dodekanovou..
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    kyselinu (3S,5R )-3-aminomethyl-5f9-diraethyl-dekanovou;
    • · • 4
    135 kyselinu (3S,5R)kyselinu (3S,5R)kyselinu (3S,5R)kyselinu (3S,5R ) kyselinu (3S,5R)hexanovou; kyselinu (3S,5R)hexanovou; kyselinu (3S,5R)hexanovou; kyselinu (3S,5R)hexanovou; kyselinu (3S,5R) heptanovou; kyselinu (3S,5R) heptanovou; kyselinu (3S,5R) heptanovou; kyselinu (3S,5R) heptanovou; kyselinu (3S,5R) oktanovou; kyselinu (3S,5R) oktanovou; kyselinu (3S,5R) oktanovou; kyselinu (3S,5R) oktanovou; kyselinu (3S,5S) kyselinu (3S,5S) kyselinu (3S,5R) kyselinu (3S,5R) kyselinu (3S,5S)
    3-aminomethyl-5~methyl-heptanovou. 3-aminomethyl-5,7-dimethyl-oktanovou; 3-aminomethyl-5,10-dimethy1-undekanovou. -3-aminomethyl-5,8-dimethyl-nonanovou; 3-aminomethyl-6-cyklopropyl-5-methyl3-aminomethyl-6-cyklobutyl-5-methyl3-aminomethyl-6-cyklopentyl-5-methyl3-aminomethyl-6-cyklohexyl-5-methyl-3-aminomethyl-7-cyklopropyl-5-methyl-3-aminomethyl-7-cyklobutyl-5- methyl-3-aminomethyl-7-cyklopentyl-5-methyl-3-aminomethyl-7-cyklohexyl-5-methyl-3-aminomethyl-8-cyklopropyl-5-methyl-3-aminomethyl-8-cyklobutyl-5-methyl-3-aminomethyl-8-cyklopentyl-5-methyl-3-aminomethyl-8-cyklohexyl-5-methyl-3-aminomethyl-6-fluor-5-methyl-hexanovou;
    -3-aminomethyl-7-fluor-5-methyl-heptanovou;
    -3-aminomethyl-8-fluor-5-methyl-oktanovou;
    -3-aminomethyl-9-fluor-5-methyl-nonanovou;
    -3-aminomethyl-7,7,7-trifluor-5-methyl• ·
    9 9 9
    136 • · heptanqvou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-8,8,8-trifluor-5-methyloktanovou.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, zahrnující:
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S, 5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethylkyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl· kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl·· která je vybraná ze skupiny
    5-methoxy-hexanovou;
    -8-hydroxy-5-methyl-oktanovou;
    -5-ethoxy-hexanovou;
    -5-propoxy-hexanovou;
    -5-isopropoxy-hexanovou;
    -5-terc.butoxy-hexanovou;
    -5-fluormethoxy-hexanovou;
    -5-(2-fluor-ethoxy)-hexanovou; -5-(3,3,3-trifluorpropoxy)-5-fenoxy-hexanovou;
    -5-(4-chlor-fenoxy)-hexanovou; -5-(3-chlor-fenoxy)-hexanovou; -5-(2-chlor-fenoxy)-hexanovou; -5-(4-fluor-fenoxy)-hexanovou; -5-(3-fluor-fenoxy)-hexanovou; -5- (2-fluor-fenoxy)-hexanovou; -5-(4-methoxy-fenoxy)-hexanovou; -5-(3-methoxy-fenoxy)-hexanovou; -5- (2-methoxy-fenoxy)-hexanovou; -5-(4-nitro-fenoxy)-hexanovou; -5-(3-nitro-fenoxy) hexanovou; -5-(2-nitro-fenoxy)-hexanovou; -6-hydroxy-5-methyl-hexanovou; -6-methoxy-5-methyl-hexanovou; -6-ethoxy-5-methyl-hexanovou;
    -5-methyl-6-propoxy-hexanovou;
    • ·
    137 • · fe · fe· ·· • · · · • · · kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-isopropoxy-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-terc.butoxy-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-fluormethoxy-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluor-ethoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3,3,3-trifluorpropoxy)-hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenoxy-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-chlor-fenoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(3-chlor-fenoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlor-fenoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(4-fluor-fenoxy)-5-raethylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluor-fenoxy)-5-methyl hexanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluor-fenoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-fenoxy)-5-methyl hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-methoxy-fenoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-fenoxy)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-trifluormethylfenoxy)-hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-trifluormethylfenoxy)-hexanovou;
    • · • ·
    138 * · · kyselinu (3S,5S) -3-aminomethyl-5-methyl-6~ (2-trifluormethylfenoxy)-hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(4-nitro-fenoxy)hexanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(3-nitro-fenoxy)hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-(2-nitro-fenoxy)hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-benzyloxy 5-methyl-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-hydroxy-5-methyl-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-methoxy-5-methyl-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-ethoxy-5-methyl-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-propoxy-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-isopropoxy-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-terc.butoxy-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-fluormethoxy-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-ethoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3,3,3-trifluorpropoxy)-heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-benzyloxy-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenoxy-heptanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenoxy)-5-methyl• · • · ·
    139 heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenoxy)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-trifluoromethylfenoxy)-heptanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-trifluormethylfenoxy)-heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-trifluoromethylfenoxy)-heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(4-nitro-fenoxy)heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(3-nitro-fenoxy)heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-7-(2-nitro-fenoxy)heptanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-6-fenyl-hexanovou; kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-chlor-fenyl)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(3-chlor-fenyl)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-chlor-fenyl)-5-methyl hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(4-methoxy-fenyl)-5-methylhexan;
    kyselinu (3S, 5S) -3-aminomethyl-6-(3-methoxy-fenyl)-5-methyl140 .** ·· ·· · ·· «« • * · · · ·· ,,,. Jí.·· ···· , , ϊ í J : : · : : ··:· · · ♦ · ·· ·· ,, , hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-methoxy-fenyl)-5-methylhexanóvou;
    kyselinu (3S, 5S) -3-aminomethyl-6- (4-fluor-fenyl) -5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S, 5S)-3-aminomethyl-6-(3-fluor-fenyl)-5-methyl— hexanovou;
    kyselinu (3S,5S)-3-aminomethyl-6-(2-fluor-fenyl)-5-methylhexanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-chlor-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-chlor-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-chlor-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-methoxy-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-methoxy-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-methoxy-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(4-fluor-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(3-fluor-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-7-(2-fluor-fenyl)-5-methylheptanovou;
    kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-hept-6-anovou; kyselinu (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-7-anovou; kyselinu (3S,5R )-3-aminomethyl-5-methyl-non-8-anovou; kyselinu (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anovou; kyselinu (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-okt-6-anovou;
    141 ·· 44 • · · 4 • 4 « ••4 »
    4 4 4
    44 4444 kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu (Z)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anovou;
    (E)-(3S,5S)-3-aminomethyl-5-methyl-non-6-anovou;
    (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anovou;
    (Z) - (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-non-7-anovou;
    (Z)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-dek-7-anovou;
    (E)-(3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-undek-7-anovou;
    (35.55) -3-aminomethyl-5,6,6-trimethyl-heptanovou; (3S, 5S) -3-aminomethyl-5, 6-dimethyl-heptanovou;
    (35.55) -3-aminomethyl-5-cyklopropyl-hexanovou;
    (35.55) -3-aminomethyl-5-cyklobutyl-hexanovou;
    (35.55) -3-aminomethyl-5-cyklopentyl-hexanovou;
    (35.55) -3-aminomethyl-5-cyklohexyl-hexanovou.
    (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-8-fenyl-oktanovou;
    (35.55) -3-aminomethyl-5-methyl-6-fenyl-hexanovou; (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyl-7-fenyl-heptanovou;
    (3R,4R,5R)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-heptanovou; a (3R,4R,5R)-3-aminomethyl-4,5-dimethyl-oktanovou.
  15. 15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  16. 16. Způsob pro léčbu epilepsie vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  17. 17. Způsob pro léčbu záchvatů slabosti, hypokinesy a kraniálních poruch vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  18. 18. Způsob pro léčbu neurodegenerativních onemocnění
    142 • 4
    4« 44 • 4 4
    44 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 •44 •4 44 • 4 4 4 • 4 4 •44
    4 4 4
    4 4 4 4 4 4 vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  19. 19. Způsob pro léčbu deprese vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  20. 20. Způsob pro léčbu úzkosti vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  21. 21. Způsob pro léčbu paniky vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  22. 22. Způsob pro léčbu bolesti vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  23. 23. Způsob pro léčbu neuropatologických poruch vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
  24. 24. Způsob pro léčbu poruch spánku vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
    ·· ·· • · 1
    143
  25. 25. Způsob pro léčbu IBS a/nebo onemocnění žaludku vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje takovou léčbu.
CZ20014285A 1999-06-10 2000-05-31 Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné CZ300834B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014285A3 true CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
CZ300834B6 CZ300834B6 (cs) 2009-08-19

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014285A CZ300834B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl-gamma-aminomáselné
CZ20080760A CZ301608B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080760A CZ301608B6 (cs) 1999-06-10 2000-05-31 Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (cs)
JP (1) JP3904452B2 (cs)
KR (1) KR100694735B1 (cs)
CN (2) CN1310872C (cs)
AP (1) AP1397A (cs)
AR (1) AR033335A1 (cs)
AT (1) ATE419231T1 (cs)
AU (1) AU776723C (cs)
BG (1) BG65561B1 (cs)
BR (1) BR0011727A (cs)
CA (2) CA2689997A1 (cs)
CO (1) CO5200791A1 (cs)
CR (1) CR6529A (cs)
CU (1) CU23101A3 (cs)
CY (1) CY1108827T1 (cs)
CZ (2) CZ300834B6 (cs)
DE (1) DE60041256D1 (cs)
DK (1) DK1192125T3 (cs)
DZ (1) DZ3253A1 (cs)
EA (1) EA004398B1 (cs)
EE (1) EE200100672A (cs)
ES (1) ES2317839T3 (cs)
GE (1) GEP20074142B (cs)
HK (2) HK1046401B (cs)
HR (1) HRP20020025A2 (cs)
HU (1) HUP0201601A3 (cs)
IL (2) IL146969A0 (cs)
IS (1) IS6181A (cs)
MA (1) MA26804A1 (cs)
ME (1) MEP44808A (cs)
MX (1) MXPA01012319A (cs)
NO (2) NO327746B1 (cs)
NZ (1) NZ515668A (cs)
OA (1) OA11962A (cs)
PE (1) PE20010285A1 (cs)
PT (1) PT1192125E (cs)
RS (2) RS20090257A (cs)
SI (1) SI1192125T1 (cs)
SK (2) SK287247B6 (cs)
TR (1) TR200103587T2 (cs)
UA (1) UA72519C2 (cs)
WO (1) WO2000076958A2 (cs)
ZA (1) ZA200109711B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
KR100958552B1 (ko) * 2001-06-11 2010-05-17 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 프로드러그, 이의 조성물 및 용도
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
KR20040081478A (ko) * 2002-01-31 2004-09-21 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 이명을 치료하기 위한 알파 2 델타 리간드
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
EP1572188A1 (en) 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
CA2540208A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
BRPI0414819A (pt) 2003-09-25 2006-11-14 Warner Lambert Co pró-fármacos de aminoácidos com afinidade para a proteìna alfa2delta
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
JP2009507870A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
US20070141684A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
PT3364958T (pt) * 2015-10-23 2023-04-10 Navitor Pharm Inc Moduladores de interação sestrina-gator2 e utilizações dos mesmos

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
DK0641330T3 (da) * 1992-05-20 2001-12-03 Univ Northwestern Gaba- og L-glutaminsyreanaloger til antikrampeanfaldsbehandling
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
DK0934061T6 (en) * 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6153650A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
KR100589066B1 (ko) * 1997-10-27 2006-06-13 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AP1397A (en) 2005-04-19
OA11962A (en) 2006-04-17
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
NZ515668A (en) 2004-02-27
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
IL146969A0 (en) 2002-08-14
GEP20074142B (en) 2007-07-10
CR6529A (es) 2003-11-25
CN1660779A (zh) 2005-08-31
AU5311900A (en) 2001-01-02
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
CN1310872C (zh) 2007-04-18
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
RS50352B (sr) 2009-11-10
UA72519C2 (en) 2005-03-15
NO20015949L (no) 2001-12-05
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
CA2374755C (en) 2010-03-30
AR033335A1 (es) 2003-12-17
EE200100672A (et) 2003-02-17
HK1046401B (zh) 2005-12-02
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
CU23101A3 (es) 2005-12-20
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
IS6181A (is) 2001-11-28
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
BR0011727A (pt) 2002-03-05
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
BG106292A (en) 2002-05-31
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
YU87001A (sh) 2004-07-15
NO327746B1 (no) 2009-09-14
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
IL146969A (en) 2008-03-20
AU776723B2 (en) 2004-09-16
RS20090257A (en) 2010-03-02
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
NO20091094L (no) 2001-12-05
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
CN1355784A (zh) 2002-06-26
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
CN1196671C (zh) 2005-04-13
ZA200109711B (en) 2003-03-20
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
AU776723C (en) 2005-06-02
MEP44808A (en) 2011-02-10
CO5200791A1 (es) 2002-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014285A3 (cs) Mono- a disubstituované kyseliny 3-propyl gamma-aminomáselné
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
CZ293759B6 (cs) Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi
US7381747B2 (en) Alpha 2 delta ligands for post-traumatic stress disorder
ZA200100837B (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids.
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP0500443A1 (fr) Nouvelles phényléthanolamino- et phényléthanolaminométhyl-tétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
WO2011061675A1 (en) Process for enantioselective preparation of nitroketone, an intermediate of protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110531