CZ293759B6 - Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi - Google Patents
Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293759B6 CZ293759B6 CZ19982863A CZ286398A CZ293759B6 CZ 293759 B6 CZ293759 B6 CZ 293759B6 CZ 19982863 A CZ19982863 A CZ 19982863A CZ 286398 A CZ286398 A CZ 286398A CZ 293759 B6 CZ293759 B6 CZ 293759B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino acid
- cyclic amino
- substituted cyclic
- aminomethyl
- acetic acid
- Prior art date
Links
- -1 cyclic amino acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZMQXNOCRKMCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-4-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCC(CN)(CC(O)=O)CC1 ZMQXNOCRKMCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 4
- SDDWVDGIHSCXOM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-4-tert-butylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(CN)(CC(O)=O)CC1 SDDWVDGIHSCXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- XZDWGABABFGFDB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(acetamidomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CNC(C)=O)(CC(O)=O)C1 XZDWGABABFGFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBTHXYKNKAOGFH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetyl]amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCC(CN)(CC(=O)NCC(O)=O)C1 SBTHXYKNKAOGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- FDOZSFMPSARACP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1(CN)CCCC(C)C1 FDOZSFMPSARACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WGIBTIBNUDBDKS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(CN)(CC(O)=O)C1 WGIBTIBNUDBDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 17
- 239000010408 film Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 12
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HNMWIKVFYHYBKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CC(=O)NC1 HNMWIKVFYHYBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@@H]1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJQXOUMYNIPCU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-4-propan-2-ylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(CN)(CC(O)=O)CC1 CSJQXOUMYNIPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC(=O)C1 ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N m-methylcyclohexanone Natural products CC1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MSANHHHQJYQEOK-KNVOCYPGSA-N (3r,5s)-3,5-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](C)CC(=O)C1 MSANHHHQJYQEOK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSDDSCAGYMHDB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-2-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCCC1(CN)CC(O)=O VRSDDSCAGYMHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLARDDUAAVSVRX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-dimethylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 GLARDDUAAVSVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IITQJMYAYSNIMI-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-2-cyclohexen-1-one Chemical compound CC1=CC(=O)CCC1 IITQJMYAYSNIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N Methyl levulinate Chemical compound COC(=O)CCC(C)=O UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WNISMEFXPIIOJN-UHFFFAOYSA-N [Cu].C[Cu]C.[Li] Chemical compound [Cu].C[Cu]C.[Li] WNISMEFXPIIOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- HNRKAVGCIXAWFB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCCCCCC HNRKAVGCIXAWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Substituovaná cyklická aminokyselina obecného vzorce a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo, kde R.sub.1.n. až R.sub.10.n. jsou nezávisle vybrány z C.sub.1-6.n. alkylu, popřípadě substituovaného benzylu nebo popřípadě substituovaného fenylu, kde substituenty jsou vybrány z halogenu, C.sub.1-6.n.alkoxylu, C.sub.1-6.n. alkylu, hydroxylu, karboxylu, (C.sub.1-6.n.alkoxy)karbonylu, trifluormethylu a nitroskupiny přičemž kterýkoliv ze symbolů R.sub.1.n. až R.sub.10.n., pokud nemá význam uvedený shora, znamená vodík, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R.sub.1.n. až R.sub.10.n. je odlišný od vodíku a jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinéze, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, deprese, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických poruch.ŕ
Description
Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituované cyklické aminokyseliny, jejího použití a farmaceutického prostředku na její bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce h9n-ch->-c-ch-,-coor, γ 2 1 | (CH2)n kde R] znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu a n znamená 4, 5 nebo 6 jsou známé z US patentu č. 4 024 175 a z něho vyloučeného patentu č. 4 087 544. Popsané indikace zahrnují: ochranný účinek proti křeči vyvolané thiosemikarbazidem, ochranný účinek proti kardiazolové křeči; mozková onemocnění, epilepsie, záchvaty slabosti, hypokinézi a poranění lebky; a zlepšení funkce mozku. Tyto sloučeniny jsou užitečné u geriatrických pacientů. Patenty jsou zde uvedeny jako odkaz.
Podstata vynálezu
Nové substituované cyklické aminokyseliny, jejich deriváty, prekurzory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné v řadě poruch. Tyto poruchy zahrnují: epilepsie, záchvaty slabosti, hipokinézi, poranění lebky, mozková onemocnění, neurodegenerativní nemoci, depresi, úzkost, paniku, bolest a neuropatologické nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, kde
Ri až Rio jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou nebo fenylovou skupinu, kde substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu a
- 1 CZ 293759 B6 přičemž kterýkoliv ze symbolů R| až R|0, pokud nemá význam uvedený shora, znamená vodík, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R| až R10 je odlišný do vodíku.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny definované výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále je předmětem vynálezu také substituovaná cyklická aminokyselina definovaná výše pro použití jako léčivo nebo pro použití pro léčení choroby nebo stavu zvoleného z epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinéze, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, deprese, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických poruch.
Konečně je předmětem vynálezu také použití substituované cyklické aminokyseliny definované výše po výrobu léčiva pro léčení choroby nebo stavu zvoleného z epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinéze, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, deprese, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických poruch.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
(1-aminomethyl—4-terc.butylcyklohexyl)octová kyselina;
(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina;
(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [lR-(la,3P)];
(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina [1S—(1<χ,3β)];
cis (1-aminomethyl—4-methylcyklohexyl)octová kyselina;
cis (l-aminomethyl-4-isopropylcyklohexyl)octová kyselina;
(l-aminomethyl-2-methylcyklohexy!)octová kyselina;
(+}-(l-aminomethyl-3,3-dimethylcyklohexyl)octová kyselina;
(l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina;
monochlorid methylesteru (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové kyseliny;
[ 1 -(acetylaminomethyl)-3-methylcyklohexyl]octová kyselina a
monohydrochlorid [2-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)acetylamino]octové kyseliny.
Nové meziprodukty, užitečné k přípravě finálních produktů a rovněž nové postupy přípravy jsou rovněž zahrnuty do vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou definovány obecným vzorcem I.
Výraz „alkylová skupina“ znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnující, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a n-hexyl.
Výhodné skupiny jsou methyl a terc.butyl.
Benzylová a fenylová skupina může být nesubstituována nebo je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, karboalkylskupinu, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu. Halogen zahrnuje fluor, brom, chlor a jod.
-2CZ 293759 B6
Jelikož aminokyseliny jsou amfotemí, farmakologicky aktivní soli, když R znamená vodík, mohou být solemi vhodných anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, šťavelová, mléčná, citrónová, jablečná, salicylová, malonová, maleinová, jantarová a askorbová. Vynález je z odpovídajících hydroxidů nebo uhličitanů, vznikají soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté. Mohou být také připraveny soli s kvartemími amoniovými ionty, jako je například tetramethylamoniový iont. Karboxylové skupiny aminokyselin mohou být esterifikovány známými způsoby.
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách a rovněž v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní nesolvatovaných formách a jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v konfiguraci R(D) nebo S(L). Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomemí a epimemí formy a rovněž jejich vhodné směsi. Například sloučenina 1 je směs všech možných stereoizomerů. Sloučenina příkladu 6 je jedna z izomerů. Konfigurace uhlíkových center cyklohexanového kruhu může být R nebo S v těch sloučeninách, kde může být konfigurace definována.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit například s využitím obecné strategie kterou naznačili Graffiths G. a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991). Alternativně se také mohou připravit jak je ukázáno (schéma 2 dále), analogicky k publikovanému postupu pro syntézu terc.butylesteru 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové kyseliny (1) (Smith P.W. a kol., J. Med. Chem., 38:3772 -(1995)). Sloučeniny mohou být také syntetizovány podle postupu, kteiý popsali Satzinger G. a kol, (US patentu 4 024 175 a US patentu 4 152 326) (schéma 3 a 4 dále). Sloučeniny mohou být syntetizovány cestou, kterou popsali Griffiths G a kol., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991) (schéma 5 dále).
- 3 CZ 293759 B6
Schéma 1
*1-10
(i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol., J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941)) (ii) NaCN, EtOH/H2O (iii) EtOH, HCI, (iv) HjO/H*, ío (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCI
-4CZ 293759 B6
Schéma 2
(i) Ph3P = CHCOiMe (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetramethylguanidin, (iii) Raney nikl, EtOH/H2O, (iv) HCl
(1)
-5CZ 293759 B6
Schéma 3
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) MeOH, (v) Curtiova reakce, (vi) HC1, H2O potom výměna aniontu
-6CZ 293759 B6
Schéma 4
H
(i) Ethylkyanoacetát, amoniak potom H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2CI, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HCI, H2O potom výměna aniontu
Schéma 5
(i) Ethylkyanoacetát, piperidin (Cope a kol, J. Am. Chem. Soc., 63:3452 (1941), (ii) NaCN, EtOH/H2O, (iii) BrOH, HC1, (iv) Η2Ο/Ι-Γ, io (v) Hž, Rh/C, MeOH
Příklady prekurzorů léčiv jsou:
Tyto prekurzory mohou být například připraveny cestami uvedenými ve schématech 6 až 8 dále.
-8CZ 293759 B6
Schéma 6
(i) MeOH, HCl reflux
Schéma 7
(i) MeCOCl,NaOH, H2O
Schéma 8
(i) BnOCOCl, H2O, 1,4-dioxan, NaOH;
(ii) a) Dicyklohexylkarbodiimid, pentafluorfenol, ethylacetát,
-9CZ 293759 B6
b) Glycinbenzylester, triethylamin;
(iii) Pd(OH)2/C, HC1, EtOH, H2
Byla použita zkouška vazby radioligandu využívající [3H]gabapentin a podjednotku α2δ odvozenou od vepřové mozkové tkáně („The Novel Anti-couvulsant Drug, Gabapentin, Binds to α2δ Subunit of Calcium Channel“, Gee N., a kol., J. Biological Chemistry, v tisku).
Tabulka 1
Sloučenina
Struktura IC50 (μΜ) (1-aminomethyl—4-terc-butyl-cyklohexyl)-octová kyselina
NHj CO2H
200 (l-aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)-octová kyselina (l-aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)-octová kyselina [ 1R—(1α,3β)] (l-aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl}-octová kyselina [ 1S—(1 α,3β)] cis (l-aminomethyl-4-methyl-cyclohexyl)-octová kyselina cis (l-aminomethyl-4-isopropyl-cyclohexyl)octová kyselina
0,13
0,030
-10CZ 293759 B6
Tabulka 1 shora ukazuje afinitu vazby sloučenin podle vynálezu k podjednotce α2δ. Gabapentin (NeurontinR) se při zkoušce použije v množství 0,10 až 0,12 μΜ. Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti srovnatelné s gabapentinem. Například jako činidla proti křečím, úzkosti a bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou příbuzné NeurontinuR, léčivu účinnému při léčbě epilepsie. NeurontinR je l-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina strukturního vzorce
Očekává se, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné také při léčbě epilepsie. Viz. tabulka 1 shora pro IC50 data jak jsou porovnána a NeurontinemR.
Vynález se také týká terapeutického použití sloučenin jako činidel pro neurodegenerativní poruchy.
Tyto neurodegenerativní poruchy jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.
Do rozsahu vynálezu rovněž patří léčení neurodegenerativních poruch, známých jako akutní poranění mozku. Mezi akutní poranění mozku patří, nikoliv však s omezením: mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.
Mrtvice se vztahuje k cerebrální vaskulámí poruše nebo cerebrálně vaskulámí příhodě (CVA) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak globální ischemii. Rovněž jsou zde zahrnuty dočasné cerebrální ischemické záchvaty a další cerebrálně vaskulámí problémy doprovázené cerebrální ischemii. Uvedený způsob je rovněž použitelný u pacientů podrobujících se specifické karotické anderterektomii nebo dalším cerebrovaskulámím nebo vaskulámím chirurgickým zákrokům nebo diagnostickým vaskulámím procedurám zahrnujícím cerebrální angiografii apod.
Dalšími léčenými příhodami jsou poškození míchy nebo poškození vzniklá v důsledku anoxie, hypoxie, hypoglykemie, hypotenze, stejně jako poškození, se kterými se může setkat v průběhu procedur v důsledku embolie, hyperfůze a hypoxie.
Vynález bude také užitečný například při operacích srdečního bypassu, v případech krvácení do mozku, při perintální asfyxii, v srdečních zástavách a u epileptických záchvatů.
Odborný lékař by měl být schopen určit situaci, ve které jsou pacienti náchylní nebo v ohrožení například mrtvici nebo při mrtvici, pro léčbu metodami předkládaného vynálezu.
Také se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčbě deprese. Deprese může být výsledkem organické poruchy, sekundárně doprovázené s osobní ztrátou nebo nezávisle vzniklou v původu. Existuje silná tendence pro dědičný výskyt některých forem deprese, podněcující mechanický důvod pro alespoň některé formy deprese. Diagnóza deprese se provádí vyhodnocením změn v pacientově náladě. Hodnocení nálady je obvykle provedeno lékařem nebo kvantifikováno neuropsychologem užívajícím platné vyhodnocení škály, jako je Hamiltonova depresní vyhodnocovací škála nebo Briefova psychiatrická vyhodnocovací škála. Byla vyvinuta
-11 CZ 293759 B6 řadajiných škál za účelem vyhodnocení a měření stupně změn nálady u pacientů s depresí jako je insomnie, obtížnost soustředění, ztráta energie, pocit zbytečnosti a viny. Standardy pro diagnózy deprese a rovněž psychyatrické diagnózy jsou uvedeny v Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disoders (4. vydání) uváděném jako DSM-IV-R a publikovaném Americkou asociací psychiatrů, 1994.
GABA je inhibiční nejrotransmiter v centrálním nervovém systému. V obecném kontextu inhibice je pravděpodobné, že GABA-mimetické účinné látky mohou snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a mohou proto zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou produkovat antikonvulzantní účinek zvýšením nově vytvořené GABA na synaptických spojeních. Jestliže gabapentin skutečně zvyšuje úroveň GABA nebo účinnost GABA na synaptickém spojení, potom může být klasifikován jako GABA-mimetický a může snižovat nebo inhibovat mozkovou funkci a může tak zpomalovat funkci a snižovat náladu vedoucí k depresi.
Skutečnost, že agonist GABA nebo GABA-mimetická sloučenina mohou působit právě opačným způsobem (ke zlepšování nálady) a tudíž působí jako antidepresanty je nové zjištění odlišné od dosud převažujícího názoru na aktivitu GABA.
Očekává se také, že sloučeniny podle vynálezu budou účinné při léčbě úzkosti a paniky, jak je demonstrováno standardními farmakologickými procedurami.
Materiál a způsoby
Hyperalgesie indukovaná Carrageeninem
Nociceptivní prahové tlaky byly měřeny v testu v krysích pacičkách za použití analgesymetru (Randall-Selitto metoda: Randall L.O. a Seellito J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Inter. Pharmacodyn., 4:409 (1957)). Samci krys Sprague Dawley (70 - 90 g) byly trénovány v tomto přístroji před dnem pokusu postupně byl zvyšován tlak na zadní pacičku každé krysy a nociceptivní prahové tlaky byly měřeny jako tlak (g) k vyvolání odsunutí pacičky. Byl použit maximální tlak 250 g, aby nedošlo k poškození pacičky. V pokusný den byly provedeny 2 až 3 testovací měření před tím, než bylo testovacím zvířatům podáno 100 μΐ 2% carrageeninu intraplantámí injekcí do pravé zadní packy. Nociceptivní prahové hodnoty byly vzaty opět po 3 hodinách po podání carrageeninu k ověření, že zvířata pociťují skutečně hyperalgesii. Potom byl podán buď gabapentin (3 až 300 mg, podkožně), morfin (3 mg/kg podkožně) nebo roztok soli 3,5 hodiny po podání carrageninu a nocipeptivní prahové hodnoty byly zkoumány 4, 4,5 a 5 hodin po podání carrageeninu.
Svalové křeče indukované semikarbazidem
Svalové křeče u myší jsou indukovány podkožním podáním semikarbazidu (750 mg/kg). Sleduje se latence natažení přední tlapky. Myš, která se nezkroutí do 2 hodin po podání semikarbazidu se pokládá za chráněnou a latence je oceněna na 2 hodiny.
Zvířata
Samečci Hooded Listerových krys (200 až 250 g) byly získány od firmy Interfauna (Huntinton, UK) a samečci TO myši (20 až 25 g) se získaly od firmy Bantin a Kingman (Hulí, UK). Oba druhy hlodavců byly umístěny do klecí po šesti. Deset kosmanů (Callithrix Jacchus) vážících 280 až 360 g, chovaných v Manchesterské univerzitní lékařské škola (Manchester, UK) bylo umístěno po párech do klecí. Všechna zvířata byla chována při 12 hodinovém cyklu, kdy se střídalo normálním způsobem světlo a tma (světlo bylo rozsvíceno v 07,00 hodin) a měli k dispozici jídlo a vodu dle potřeby.
-12CZ 293759 B6
Podávání léčiva
Léčiva se podávala buď intraperitoneálně (IP) nebo subkutánně (SC) 40 minut před zahájením testu, přičemž krysám a kosmanům se aplikovala v objemu 1 ml/kg a myším 10 ml/kg hmotnosti zvířete.
Myší box s osvětlenou a temnou částí
Zařízením použitým při tomto testuje nahoře otevřený box 45 cm dlouhý, 27 cm široký a 27 cm vysoký rozdělený na dvě části, menší (2/5) a větší (3/5) přepážkou, která vybíhá 20 cm nad stěny (Costall B. a kol., Exploration of mice in a black and white box: validation ad a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785 (1989)).
Ve středu přepážky v úrovni podlahy byl proveden otvor o rozměrech 7,5 x 7,5 cm. Menší oddělení bylo natřeno černě a větší oddělení bíle. Bílé oddělení bylo osvětleno 60 wattovou wolframovou žárovkou. Laboratoř byla osvětlena červeným světlem. Každá testovaná myš se umístila do středu bílé plochy a dalo se jí 5 minut na prozkoumání nového prostředí. Při tomto testu se měřila doba strávená na osvětlené straně boxu (Kilfoil T. a kol., Effects of anxyolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28:901-905 (1989)).
Vyvýšený X-labyrint pro krysy
Standartní vyvýšený X-labyrint (Handley S.L. a kol., Effects of alpha-adrenoceptor agonists a antagonists in a maze-exploration model of „fear“-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327:1-5 (1984)) se automatizoval drive popsaným způsobem (Field a kol., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl): 304P (1991)). Zvířata se umístila do středu X-labyrintu tak, že se dívala do jednoho z otevřených ramen. Pro stanovení anxiolytického účinku se měřil počet vstupů na koncovou polovinu otevřených ramen a doba strávená na těchto koncových polovinách v průběhu 5-minutové testovací periody (Costall a kol., Use of the elevated plus maze to assess axiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl): 312p (1989)).
Test sledující reakci kosmanů na ohrožení člověkem
Celkový počet projevů úzkosti (držení těla) předváděný zvířaty v odezvu na hrozbu člověka (člověk stojí přibližně 0,5 od klece kosmanů a upřeně se dívá do očí kosmana) se zaznamenává v průběhu 2-minutové testovací periody. Zaznamenanými projevy zvířat bylo zúžení zornic, postavení ocasu, čenichání, naježení chlupů, ústup a nahrbení zad. Každé zvíře bylo vystaveno hrozícím stimulům dvakrát v průběhu testovacího dne a to před a po léčení. Rozdíl mezi získanými dvěma výsledky se analyzoval pomocí jednocestné analýzy proměnné následované Dunnettovým t-testem. Léčiva se aplikovala podkožně alespoň dvě hodiny po prvním (kontrolním) vyhrožování a 40 minut před testem.
Konfliktní test prováděný u kiys.
Krysy se cvičily na stlačený pák, za které dostaly v operačních komorách odměnu ve formě potravy. Režim testu sestával ze střídání čtyřminutových nepotrestaných period ve variabilních třicetisekundových intervalech signalizovaných osvětlením komory a tříminutových trestaných period ve fixním poměru 5 (ranou do tlapky provedenou současně s uvolněním potravy) signalizovaných zhasnutím světel v komoře. Míra rány do tlapky se pro každou krysu nastaví tak, aby bylo dosaženo přibližně 80 až 90% potlačení odezvy ve srovnání s nepotrestanou odezvou. V průběhu tréninkových dnů byl krysám podáván fyziologický roztok.
- 13CZ 293759 B6
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě bolesti a fobických poruch (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9 (1995)).
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčbě manických symptomů, akutních nebo chronických, jednotlivých nebo opakujících se. Jsou rovněž užitečné při léčbě a/nebo prevenci bipolámích poruch (patentová přihláška US č. 08/440,570, podaná 15.5. 1995).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém rozsahu dávkových forem. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány injekcí, tj. intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduedoálně nebo intraperitoneálně. Rovněž mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány inhalací, například intranasálně. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Pro odborníky je zřejmé, že následující dávkové formy mohou zahrnovat jako aktivní složku buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevné nosiče mohou být jedna nebo více substancí, které mohou dále působit jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletová dezintegrační činidla nebo opouzdřející materiál.
V prášcích je nosič jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné pojivové vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výraz „příprava“ zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s opouzdřujícím materiálem jako nosičem a získání kapsle, ve které je aktivní složka s nebo bez jiných nosičů obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou zahrnuty také oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity pro pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní složka se v tavenině homogenně disperguje mícháním. Roztavená homogenní směs se potom vlije do obvyklých forem, nechá se zchladit a ztuhnout.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro paranterální injekce se kapalné přípravky mohou formulovat v roztoku ve vodném polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatizačního činidla, stabilizačního a zahušťovacího činidla, jak je požadováno.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání se mohou připravit dispergováním jemně rozptýlené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a ostatní dobře známá suspenzační činidla.
Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny krátce před použitím k přeměně na kapalné přípravky pro orální podání. Takové kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat vedle aktivní složky barviva, aromatizační činidla,
-14CZ 293759 B6 stabilizátory, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být náplňový přípravek, kde obal obsahuje oddělené množství přípravku, jako jsou tablety, kapsle, prášky v lékovkách nebo ampule. Rovněž jednotková dávková forma může být kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo může být vhodný počet těchto balených forem.
Množství aktivní složky v jednotkové dávce přípravku se může lišit nebo může být upraveno od 0,1 mg do 1 g podle aplikace a díly aktivní složky. Při lékařském použití může být léčivo podáváno třikrát denně, například jako kapsle 100 až 300 mg. Prostředek může dále obsahovat, je-li to žádoucí, další, kompatibilní farmaceutická činidla.
Při terapeutickém použití, sloučeniny používané při farmaceutických metodách podle vynálezu jsou podávány při počáteční dávce 0,01 mg až přibližně 100 mg/kg denně. Výhodný je denní dávkový rozsah 0,01 mg až 100 mg/kg. Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků pacienta, vážnosti a stavu který má být léčen, a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro zvláštní situace může určit odborník. Obvykle je léčba zahájena s nižšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka. Potom se dávka pomalu zvýší dokud se nedosáhne optimální dávky. Výhodně může být celková denní dávka rozdělena do několika dávek podávaných v průběhu dne, je-li to žádoucí.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
- 15CZ 293759 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
(i) EtO2CCH2CN, NHjAc, AcOH, toluen, 120 °C (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H20,115 °C; b. HC1 (g) (iii) EtOH, HC1 (g), toluen (iv) HC1, H2O (v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C (vi) HCl, H2O, 140 °C
Obecná metoda ilustrovaný syntézou trans (R)-3-ethylgabapentinu
Stupeň (i) Kyanoacetát
Směs 3-(R)-methylcyklohexanonu (125 mmol), ethylkyanoacetátu (124 mmol), octanu amonného (12,5 mmol) a ledové kyseliny octové (24 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem s Dean Stárkovým lapačem po dobu 24 hodin. Směs se ochladí a promyje se H2O. Promývací vody se extrahují toluenem. Toluenové extrakty se spojí s původní organickou vrstvou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový olej se čistí Kugelrohrovou destilací a získá se olej. Teplota varu 150 až 160 °C. Výtěžek 86 %.
-16CZ 293759 B6 'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,01 - 1,05 (3H, m), 1,17 - 1,32 (1H, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 - 2,30 (6H, m), 2,98 (1H, d, J = 13 Hz), 3,74 (lh, d, J = 13 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (Cl) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208 (100 % MH+), 209.
IR (film) vmax, cm'1: 3437, 2956, 2930, 2870, 2223, 1729, 1603, 1448, 1367, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084, 1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822, 780.
Mikroanalýza: C12H17NO2: .
Vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Nalezeno: C, 69,44; H, 8,22; N, 6,76.
Stupeň (ii) Bisnitril
K roztoku NaCN (40 mmol) v 6 ml H2O a 160 ml ethanolu (95%) se přidá kyanoacetát (40 mmol). Po 22 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se ochlazený roztok filtruje, filtrát se okyselí plynným HCI a znovu se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a surový olej se čistí sloupcovou chromatografií a získá se světle žlutá krystalická pevná látka. Výtěžek 88 %.
'H NMR (CDCI3) 400 MHz: δ 0,90 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 1,11 (1H, t, J = 12 Hz), 1,38 (1H, dt, J = 4,9 Hz), 160-190 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,68 (2H, s).
MS (Cl) m/z: 91 (100 %), 92, 108, 130, 136, 163 (50 % MH+), 180.
IR (CH2CI2) vmax cm'1: 2956,2932, 2862, 2234, 1714, 1457, 1447, 1427, 1386, 1358.
Mikroanalýza: C10H14N2:
Vypočteno: C, 74,04; H, 8,70; N, 17,27.
Nalezeno: C, 74,05; H, 8,71; N, 17,25.
Stupeň (iii) Imidát
K roztoku binitrilu (6,2 mmol) v 30 ml absolutního ethanolu se přidá suchý toluen. Roztok se ochladí v ledu a nasytí se plynným HCI. Uzavřený roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se rozetře s diethyletherem a získá se sraženina, která se suší a získá se bílá pevné krystalická látka. Výtěžek 50 %. Teplota tání 118 až 120 °C.
'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,8 - 0,89 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 - 1,12 (1H, m), 1,24 - 1,35 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 - 1,95 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (Cl) m/z: 91, 133, 154, 164,179, 181, (100 % MH+- CN), 195 (MHf), 209.
IR (CH?C1?) vmax cm’1: 2957, 2938, 2858, 2233, 1651, 1573, 1446, 1388, 1361, 1137, 1103, 1022, 1005,952, 933, 874, 834.
Mikroanalýza: ΟπΗ,οΝ^Ο.Ι,Οδ HCI:
Vypočteno: C, 58,19; H, 8,58; N, 11,31. Nalezeno: C, 58,25; H, 8,59; N, 11,59.
-17CZ 293759 B6
Stupeň (iv) Ester
Imidát (1,1 mmol) se rozpustí v ledem chlazené vodě (40 ml) a pH se upraví pomocí IN HCI na 1,5. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Při dá se ethylacetát (30 ml) a organická vrstva se promyje vodou, suší a po odstranění rozpouštědla se získá čirý olej. Výtěžek 82 %.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,78 - 0,90 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,97 - 1,00 (1H, m), 1,23 - 1,25 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,05 - 2,08 (2H, št), 2,54 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 88, 95, 109, 122, 137, 160, 164 (100 % M+-EtOH), 182, 183, 199, 210 (60% MFT), 230.
IR (film) vmax cm'1: 2930, 2870, 2235, 1737, 1458, 1414, 1375, 1345, 1264, 1196, 1171, 1096, 1041, 1026, 959, 847.
Mikroanalýza: Ci2H|9NO2
Vypočteno. C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.
Nalezeno: C, 68,87; H, 9,11; N, 6,90.
Stupeň (v) Laktam
Ester (8,9 mmol) se rozpustí v NH3/EtOH (7%, 40 ml) společně s promytým Raneyovým niklem (H2O, potom EtOH) v 250 ml Paarově nádobě. Roztok se hydrogenuje při 30 °C při 3,234 kg/cm2 po dobu 24 hodin. Ochlazený roztok se filtruje přes polštářek celitu a promyje se ethylacetátem. Rozpouštědlo odstraní z filtrátu a získá se bílá pevné látka. Výtěžek 30 %. Teplota tání 92 až 98 °C.
‘H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,75 - 0,82 (1H, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88 - 0,94 (1H, m), 1,14-1,19 (1H, m), 1,20 - 1,50 (2H, m), 1,50- 1,63 (4H, m), 1,91 (2H, s), 3,03 (2H, s), 7,42 (1H, s).
MS (Cl) m/z: 166, 167, 168 (100 % MH+), 182, 196.
IR (film) vmax cm'1: 3260, 2907, 1695, 1652,1446, 1318, 1255, 1210, 1068.
Mikroanalýza: C10H17NO:
Vypočteno: C, 71,81; H, 10,25; N, 8,37.
Nalezeno: C, 71,80; H, 10,29; N, 8,31.
Stupeň (vi) 3-Methyl gabapentin
Laktam (2,17 mmol) se rozpustí v roztoku 10 M HCI (5 ml) a H2O (5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem na přibližně 140 °C po dobu 5 hodin. Ochlazený roztok se zředí 10 ml H2O a 10 ml DCM a vodná vrstva se dále promyje 2 x 15 ml DCM. Vodná vrstva se odstraní a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 76%. Teplota tání 148 až 155 °C. [a]D - -2,5 (T-20 °C, c = 1, MeOH). Jeden izomer (RR).
*H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,6 - 0,79 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87 - 0,90 (1H, m), 1,12 - 1,20 (1H, dt, J = 4,5, 13,3 Hz), 1,34 - 1,50 (3H, m), 1,60 - 1,63 (3H, m), 2,30 (2H, s), 3,01 (2H, s), 7,93 (3H, šs).
- 18CZ 293759 B6
MS (Cl) m/z: 95, 109, 121, 151, 167, 168 (100 % MH+- H2O), 186 (MH+).
IR (MeOH) vmax cm'1: 2924, 2353, 1708, 1599, 1523, 1454, 1216.
Mikroanalýza: C)0Hi9NO2.l,l HC1:
Vypočteno: C, 53,29; H, 8,99; N, 6,21. Nalezeno: C, 53,23; H, 8,99; N, 6,45.
Příklad 2
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H20,115 °C; b. HC1 (g);
(iii) EtOH, HC1 (g), toluen;
(iv) HC1; H2O;
(v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C;
(vi) HCI, H2O, 140 °C;
Cis/trans (RS)-2-methylgabapentin
-19CZ 293759 B6
Stupeň (i) Kyanoacetát (±)-2-Methylcyklohexanon (80 mmol), ethylkyanoacetát (80 mmol), octan amonný (8 mmol) a ledová kyselina octová (16 mmol) reagují jako ve stupni (i) a získá se čirý olej. Výtěžek 76 %. Teplota tání 120 až 140 °C, 303 Pa.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,23 (3H, dd, J = 7, 10 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 - 1,82 (5H, m), 1,93 - 2,05 (1H, m), 2,17 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 5, 9 Hz), 2,92 - 2,97 (1H, šd, J = 15 Hz), 3,30 - 3,35 (1H, m), 3,81 - 3,86 (1H, šd, J = 15 Hz), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,23 - 4,30 (3H, dq, J = 1, 6 Hz).
MS (Cl) m/z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH*), 216,233, 234, 242, 261, 262 (100 %) 263.
IR (film) vmax cm'1: 3438, 2978, 2938, 2864, 2223, 1732, 1596, 1463, 1447, 1391, 1368, 1334, 1311, 1289, 1247,1224, 1164, 1144, 1103, 1977, 1058, 1032, 993,982, 957, 907, 892, 858, 781.
Mikroanalýza: CI2H|7NO2:
Vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Nalezeno: C, 69,26; H, 8,26; N, 6,66.
Stupeň (ii) Bisnitril
Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii). Surová pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií (3:1, heptan:ethylacetát) a získá se čirý olej. Výtěžek 76 %.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,8), 1,20 - 2,20 (18H, m), 2,77 (2H, dd, J = 16,8 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 16,8 Hz).
MS (Cl) m/z: 91, 95, 108, 109,136, 16,3 (100 % MH+).
IR (film ) vmax cm’1: 2939, 2865, 2255, 2237, 1750, 1720, 1450, 1425, 1387, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 879.
Mikroanalýza: CiOH]4N2.0,l H2O:
Vypočteno: C, 73,49; H, 8,69; N, 16,86.
Nalezeno: C, 73,24; H, 8,73; N, 17,08.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (7,3 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iii) a získá se bílá pevné látka. Výtěžek 70 %. Teplota tání 107 až 114 °C.
'HNMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00- 1,06 (3H, 2 x t, J = 6,4 Hz), 1,10-1,38 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 - 2,10 (7H, m), 2,86, 2,92, 3,10, 3,28 (2H, 4 x d, J = 14, 14,4, 14,8, resp. 14 Hz), 4,48 (2H, q,J = 6,8 Hz).
MS (Cl) m/z: 87,95, 154, 163, 181, 195, 209 (100 % MH+), 210.
-20CZ 293759 B6
IR (CH2C12) vmax cm'1: 2938, 2864, 2664, 2235, 1656,1575,1446, 1389, 1367, 1139, 1100, 1007, 948,881,837, 809.
Mikroanalýza: C|2H20N2O.l,06 HC1:
| Vypočteno. Nalezeno: | C, 58,37; H, 8,60; N, 11,34. C, 58,15; H, 8,63; N, 11,60. |
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,1 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se čirý olej. Výtěžek 82 %. ’H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 1,03, 1,09 (3H, 2 x d, J = 7 Hz), 1,27 - 1,30 (3H, m), 1,32 - 2,00 (8H, m), 2,10 - 2,20 (1H, m), 2,44, 2,82 (3H, 2 x d, J = 14,8 Hz), 2,54 (1H, m), 4,16 - 4,22 (2H, m).
MS (Cl) m/z: 88, 95, 109,122, 164, 182, 210 (K 100%):
IR (film) wm': 2936, 2864, 2234, 1737, 1449, 1418, 1385, 1372, 1345, 1270, 1225, 1186, 1128, 1098, 1029, 1001, 932, 883, 864, 808, 732.
Mikroanalýza: Ci2H|9NO2:
| Vypočteno: | C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69. |
| Nalezeno: | C, 68,84; H, 9,13; N, 6,75. |
Stupeň (v) Laktam
Ester (8,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (v) po dobu 24 hodin při teplotě 10 °C a tlaku 3,515 kg/cm2. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií (ethylacetát) a získá se bílá pevné látka. Výtěžek 34 %. Teplota tání 85 až 90 °C.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,88 - 0,91 (3H, dd, J = 4, 6,8 Hz), 1,41-1,78 (9H, m), 2,00 2,30 (2H, m), 3,06 - 3,23 (2H, m), 7,27 (1H, šs).
MS (Cl) m/z: 81, 95, 108, 137,166, 167, 168 (100 MH+), 169, 182, 196.
IR(CH2C12) vmaxcm'’: 3210, 2920,2846, 1690, 1491, 1446, 1379,1298,1242, 1070.
Mikroanalýza: C10H17NO:
| Vypočteno: | C, 71,81; H, 10,24; N, 8,37. |
| Nalezeno: | C, 71,83; H, 10,19; N, 8,27. |
Stupeň (vi) 2-Methyl gabapentin
Laktam (2,5 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (vi) a získá se bílá pevné látka. Výtěžek 42 %. Teplota tání 108 až 110 °C. [a]o = 0 (T = 20,5 °C, C = 1, MeOH). Dva diastereomery 3:1.
'H NMR (DMSO + D2O) 400 MHz: δ 0,79, 0,85 (3H, 2 x d, J = 6,8 Hz), 1,21 - 1,65 (9H, m), 2,22, 2,43 (1H, 2 x d, J = 15 Hz), 2,83 - 2,92 (1H, 2 x d, J = 13,6 Hz), 3,05, 3,15 (1H, 2 x d, J = 13,6 Hz).
-21 CZ 293759 B6
MS (Cl) m/z: 95, 109, 137, 166, 168 (100 % laktam), 169 (MH+-H2O), 186 (MH+), 196.
IR (MeOH)vmax cm·':3384, 2931,2861, 1703, 1608, 1506, 1456, 1406, 1232, 1206, 1068, 999.
Mikroanalýza: CioH|9N02.1,3 HCI.
Vypočteno: C, 51,64; H, 8,79; N, 6,02.
Nalezeno: C, 51,66; H, 8,91; N, 6,16.
Příklad 3
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii) a. NaCN, EtOH (95 %), H20,115 °C; b. HCI (g);
(iii) EtOH, HCI (g) toluen;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C;
(vi) HC1,H2O, 140 °C;
-22CZ 293759 B6
Stupeň (i) Kyanoacetát
4-Methylcyklohexanon (125 mmol), ethylkyanoacetát (124 mmol), octan amonný (12,4 mmol), a ledová kyselina octová (24,4 mmol) reagují jako v obecném stupni (i) po dobu 8 hodin a získá se čirý olej. Výtěžek 82 %. Teplota tání 160 až 190 °C, 404 Pa.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,95 (3h, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 1,31 (2H, m), 1,35 (3H, t = 7,2 Hz), 1,80 - 1,90 (1H, m), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,15 (1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 2,34 (1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 3,02 (lh, dd, J = 2,4, 14 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 2,4, 14 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 114, 134, 151, 162, 179, 180,207, 208 (100 % MH*), 209, 236.
IR (film) vmax cm’1: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456, 1367, 1288, 1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779.
Mikroanalýza: C12H17NO2:
Vypočteno: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Nalezeno: C, 69,39; H, 8,27; N, 6,77.
Stupeň (ii) Binitril
Kyanoacetát (30 mmol) a NaCN (30 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii) a získá se surový olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií (3:1, heptan:ethylacetát) a získá se čirý olej. Výtěžek 66 %.
‘Η NMR (CDCh) 400 MHz: δ 0,98 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,30 - 1,40 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,73 1,92 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,68 (2H, s).
MS (Cl) m/z: 95, 136, 163 (100 % ΜΗ*), 164,182.
IR (film) vmax cm·': 3628, 3288, 2932, 2859, 2252, 2238, 1770, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381,1371, 1332,1287, 1263,1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 952,893, 852.
Mikroanalýza: CjoH]4N2.0,6H20:
Vypočteno: C, 72,74; H, 8,74; N, 16,97.
Nalezeno: C, 72,98; H, 8,61; N, 16,65.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (12,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (i) a získá se slabě znečištěná bílá pevná látka. Tato látka se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,7 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se nízkotající pevná látka. Výtěžek 75 %, založeno na binitrilu.
’H NMR (CDCIj) 400 MHz: δ 0,92 - 1,01 (3H, m), 1,27 - 1,31 (3H, m), 1,37 (5H, m), 1,70 1,73 (2H, m), 2,10-2,13 (2H, m), 2,54 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 95, 112, 122, 164, 182 (100 % MH+ - C2H5), 210 (MH+).
-23 CZ 293759 B6
IR (CH2C12) vmax cm'1: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733, 1452, 1373, 1345, 1253, 1191, 1033, 953.
Mikroanalýza: C|2H|9N2O2.0,12 H2O:
| Vypočteno: | C, 68,16; H, 9,17; N, 6,62. |
| Nalezeno: | C, 68,14; H, 8,91; N, 6,77. |
Stupeň (v) Laktam
Ester (2,9 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (v) a získá se bílá vláknitá pevná látka. Výtěžek 95 %.
Teplota tání 150 až 152 °C.
*H NMR (DMSO) 400 mHz: δ 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,27 - 1,30 (3H, m),
1,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,62 (2h, d, J = 13,2 Hz), 1,92 (2H, s), 3,02 (2H, s), 7,43 (1H, šs).
MS (Cl) m/z: 81,95,110, 166,167, 168, (100 % MH+), 169, 182, 196.
IR (CH2C12) vmax cm'1: 3189,3093,2945,2921,2864, 1679, 1486, 1447, 1417, 1260.
Mikroanalýza: CioH17 NO.O,15 H2O:
| Vypočteno: | C, 70,67; H, 10,17; N, 8,24. |
| Nalezeno: | C, 70,69; H, 10,05; N, 7,87. |
Stupeň (vi) 4-Methylgabapentin
Laktam (2,5 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (vi) a získá se ne zcela bílá hygroskopická pevná látka. Výtěžek 92 %. Teplota tání 146 až 151 °C. [a]D - 0 (T = 21 °C, C = 1, MeOH). Jeden diastereomer (cis).
'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz), 1,02-1,12 (2h, m), 1,25 - 1,32 (m), 1,43 - 1,47 (2H, m), 2,33 (2H, s), 2,99 (2H, s), 8,03 (3H, šs), 12,33 (1H, šs), 12,33 (1H, šs).
MS (Cl) m/z: 81,95, 109, 166, 167, 168(100%MH+-H20), 169,182,186 (MlT), 196.
IR (MeOH) vmax cm-1: 3393, 2925, 2862, 1714, 1613, 1514, 1451, 1387, 1251, 1232, 1192, 1151, 1119, 864.
Mikroanalýza: CioHi9N02.1 HC1.1 H2O:
| Vypočteno: | C, 50,04; H, 9,26; N, 5,84. |
| Nalezeno: | C, 50,04; H, 9,18; N, 5,82. |
-24CZ 293759 B6
Příklad 4
(i) EtO2CCH2CN, NH4Ac, AcOH, toluen, 120 °C;
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), Η,0,115 °C; b. HCI (g);
(iii) EtOH, HCI (g), toluen;
(iv) HCI, H2O;
(v) H2, EtOH/NH3, Raney nikl, 30 až 50 °C;
(vi) HCl, H2O, 140 °C;
Cis 4-isoprogylgabapentin
Stupeň (i) Kyanoacetát
4-Isopropylcyklohexanon (57 mmol), ethylacetát (57 mmol), octan amonný (58 mmol) a ledová kyselina octová (11,3 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (i). Kugelrohrovou destilací se získá čirý olej. Výtěžek 83 %. Teplota tání 170 až 190 °C, 404 Pa.
-25CZ 293759 B6 'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,89 (6h, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 1,33 (2h, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37- 1,50 (2H, m), 2,00-2,11 (3H, m), 2,30 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 3,10 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) m/z: 163, 179, 190, 207, 208, 235, 236 (100 %), 237, 264.
IR (film) vmax cm’1: 2959, 2871, 2225, 1730, 1603, 1448, 1387, 1368, 1291, 1264, 1239, 1214, 1190,1140, 1101, 1029, 918, 852, 777.
Mikroanalýza: Ci4H21NO2:
Vypočteno: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95.
Nalezeno: C, 71,28; H, 8,95; N 5,90.
Stupeň (ii) Binitril
Kyanoacetát (37 mmol) a NaCN (37 mmol) reagují jako v obecné metodě stupně (ii) a získá se žlutá pevná látka. Výtěžek 100 %. Teplota tání 79 až 81 °C.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 - 1,20 (1H, m), 1,3 - 1,6 (5H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,14 (2h, d, J = 12 Hz), 2,70 (2H, m).
MS (Cl) m/z: 95, 121, 148, 164, 191 (100%MH+), 192,209,210,219, 231.
IR (CH2CI2) vmax cm'1: 2961, 2933, 2868, 2250, 2237, 1468, 1451, 1388, 1370, 1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 1146, 1093, 1065, 1035,998, 966, 934, 909, 738.
Mikroanalýza: C12Hi8N2:
Vypočteno: C, 75,74; H, 9,53; N, 14,72.
Nalezeno: C, 75,45; H, 9,51; N, 14,64.
Stupeň (iii) Imidát
Binitril (12,3 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iii) a získá se slabě znečištěná pevná bílá látka. Tato látka se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň (iv) Ester
Imidát (4,4 mmol) reaguje jako v obecné metodě stupně (iv) a získá se nízkotající pevná látka. Výtěžek 76 % založeno na binitrilu.
*H NMR (CDCI3) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 - 1,04 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,51 (5H, m), 1,74 - 1,78 (2H, m), 2,14 - 2,17 (2H, m), 2,54 (2H, 5), 4,17 - 4,22 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (Cl) m/z: 88, 123, 150, 192 (MH+-EtOH), 210 (MH+-CO), 238 (100 % MH*).
IR (film) vmax cm’1: 2955, 2927, 2863, 2235, 1733, 1450, 1369, 1244, 1187, 1030, 933.
Mikroanalýza: C|4H23NO2.0,12 H2O:
Vypočteno: C, 70,21; H, 9,78; N, 5,85. Nalezeno: C, 70,18; H, 9,82; N, 6,03.
-26CZ 293759 B6
Stupeň (v) Laktam
Ester (2,9 mmol) se hydrogenuje jako v obecné metodě stupně (v) při teplotě 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm2 a získá se surová pevná látka. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 38 %. Teplota tání 130 až 134 °C.
’H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,85 - 0,90 (6H, dd, J = 0,8, 6,8 Hz), 1,00 - 1,05 (3H, m), 1,34 1,45 (3H, m), 1,63 - 1,65 (2H, m), 1,73 - 1,81 (2H, m), 2,13 (2h, d, J = 0,8 Hz), 3,19 (2H, s), 5,91 (1H, šs).
MS (Cl) m/z: 95, 152, 194, 195, 196 (100 % MH+), 197, 210, 224.
IR (CH2C1) vmax cm'1: 3210, 3094, 2931, 2857, 1699, 1493, 1449, 1382, 1322, 1301, 1265, 919, 788.
Mikroanalýza: C]2H2iNO:
Vypočteno: C, 73,80; H, 10,84; N, 7,77.
Nalezeno: C, 73,83; H, 10,90; N, 7,11.
Stupeň (vi) 4-Isopropylgabapentin
Laktam (1 mmol) reaguje jako v obecné metodě postupu (vi) a získá se bílý prášek. Výtěžek 60 %. Teplota tání 167 až 170 °C. [a]D = 0 (T = 20 °C, C = 1, MeOH). Jeden diastereomer (cis).
'H NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 - 1,00 (1H, m), 1,00 - 1,56 (2H, m), 1,23 - 1,30 (2H, m), 1,38- 1,48 (3H, m), 1,66 - 1,70 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,97 (2H, s), 8,00 (3H, šs), 12,00 1H, šs).
MS (Cl) m/z: 190, 196 (100 % laktam H+), 214 (ΜΗ4):
IR (MeOH) vmax cm’1: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865, 2354, 1712, 1591, 1507, 1455, 1468, 1409, 1322,1286, 1246, 1199, 1077, 852.
Mikroanalýza: Ci2H23NO2.l,12 HCI:
Vypočteno: C, 56,71; H, 9,57; N, 5,51.
Nalezeno: C, 56,77; H, 9,56; H, 5,51.
-27CZ 293759 B6
Příklad 5
(i) Cul, MeLi, NH4CI, NH3 (92%);
(ii) NCCH2CO2Et, NH4OAc, AcOH, toluen (83%);
(iii) NaCN, EtOh, H2O (57%);
(iv) HC1, EtOH, toluen (93%);
(v) H2, Raney nikl, EtOH, NH3 (84 %);
(vi) HC1, H2O (64 %)
Stupeň (i) 3,3-Dimethylcyklohexanon
Připraven podle metody autorů Pelletier S.W. a Mody N.V., J. Org. Chem. 41:1069 (1969).
Roztok dimethylměďnatanu litného se připraví přidáním methyllithia (1,4 M v etheru, 77,25 ml, 2,45 mol) kjodidu měďného (8,8 g, 0,046 mol) pod atmosférou argonu. Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá za míchání 3-methylcyklohexen-l-on (5 ml, 0,044 mol) a vznikne 20 sytá žlutá sraženina.
-28CZ 293759 B6
Suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se vlije do roztoku vodného amoniaku (100 ml) a octanu amonného (cca 5 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou (3 x 100 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tmavě žlutá kapalina.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,98 (6H, s, 2 x Me), 1,59 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,16 (2H, m).
IR (film) vmax cm·': 2956, 1711 (C = O), 1457,1368, 1292, 1226, 1076.
Stupeň (ii) Kyanoacetát
K. roztoku 3,3-dimethylcyklohexanonu (4 g, 0,032 mol) v toluenu (25 ml) se přidá ethylkyanoacetát (3,37 ml, 0,032 mol, 1 ekv.), acetát amonný (0,24 g, 0,003 mol, 1 ekv.) a kyselina octová (0,36 ml, 0,006 mol, 0,2 ekv.). Žlutý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem za připojení Dean-Starkova zachycovače a zahřívání pokračuje dokud se nekondenzuje voda v zachycovači. Po ochlazení se oranžový roztok promyje vodou (3 x 2,5 ml) a organická vrstva se suší (MgSO4). Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt jako sytá oranžová kapalina. Čištěním Kugelrohrovou destilací se získá směs cis a trans produktu jako světle žlutá kapalina, teploty varu 160 až 170 °C, 404 Pa (5,83 g, 83 %).
’H NMR (CDClj) 400 MHz: 0,96 (6H, s, 2 x Me), 0,99 (6H, s, 2 x Me), 1,34 (6H, m, 2 x Me esteru), 1,49 (4H, m), 1,75 (2H, quin, J = 6,4), 1,82 (2H, quin, J = 6,4), 2,46 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4), 2,80 (2H, s), 2,93 (2h, t, J = 6,4), 4,27 (4H, m, 2 x CH2 ester).
MS (Cl) z/e: 222 (M+= 1, 100 %), 221 (5), 206 (4), 194 (6), 176 (5).
IR film vmax cm’1: 2958, 2870, 2224 (CN), 1731 (C=O), 1606 (C=C), 1277, 1223.
Mikroanalýza: Ci3Hi9O2N:
Vypočteno: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,32. Nalezeno: C, 70,35; H, 8,79; N, 6,25.
Stupeň (iii) Bisnitril
K roztoku nenasyceného kyanoesteru (1,26 g, 0,006 mol) v ethanolu (100 ml) a vodě (4 ml) se přidá kyanid sodný (0,28 g, 0,006 mol, 1 ekv.). Nažloutlý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se ochladí, přičemž se vytvoří ne zcela bílá sraženina. Suspenze se filtruje ve vakuu a filtrát se okyselí plynným HC1 na pH přibližně 2. Směs se filtruje a potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se surový produkt jako světle zelená pevná látka. Mžikovou chromatografií, po absorpci surového produktu na oxidu křemičitém a eluováním 0% až 50% EtOAc v heptanu se získá binitril jako bezbarvá pevná látka (0,57 g, 57 %).
’H NMR (CDClj): 400 MHz: 0,99 (3H, s, Me), 1,13 (1H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,21 (3H, s, Me), 1,32 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,82 (3H, m), 2,15 (1H, m), 2,65 (2H, s, CH2CN).
nC NMR (CDClj) 400 MHz: 19,61, 25,17, 30,79, 31,18, 33,77, 34,79, 35,37, 37,92, 46,26, 115,06, 122,19.
MS (Cl) z/e: 177(M++ 1, 100%), 161 (10), 150(20), 136(5), 120(4), 109(5).
IR (film) cm’1: 2988, 2937,2869, 2237 (2 xCN), 1749, 1456, 1423, 1369,1202, 1180, 1031, 972.
-29CZ 293759 B6
Mikroanalýza: CnH^N?:
Vypočteno: C, 74,96; H, 9,15; N, 15,89.
Nalezeno: C, 75,08; H, 9,32; N, 15,80.
Stupeň (iv) Kyanoester
Binitril (0,50 g, 2,84 mmol) se rozpustí při teplotě místnosti v absolutním ethanolu (20 ml) a potom se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá toluen (20 ml) a reakční směs se okyselí proháněním plynného HC1 mírnou rychlostí po dobu cca 45 minut. Láhev se potom uzavře a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Žlutý roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), solankou (3 x 50 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se světle žlutá kapalina (0,59 g, 93 %).
'H NMR (CDC13) 400 MHz: 0,94 (3H, s, Me), 1,16 (3H, m), 1,21 (3H, s, Me), 1,29 (3H, t, J = 7,2, CH2CH3), 1,50 (1H, m), 1,65 (1H, dt, J = 14,4, 7,6), 1,84 (lh, qt, J = 13,3, 3,2), 1,96 (1H, dt, J = 13,7, 2,2), 2,16 (lh, m), 2,48 (1H, d, J = 15,6, C-2H), 2,54 (1H, d, J = 15,6, C-2H), 4,20 (2H, q, J = 7,2, CH2CH3).
I3C NMR (CDC13) 400 MHz: 14,21, 19,65, 25,42, 31,03, 34,04, 34,14, 36,08, 38,44, 46,14, 46,80,61,02, 123,67, 169,00.
MS (CI)z/e: 224 (M++ 1, 100%), 106(12), 178 (35), 136(13), 109(12).
IR (film) vmax cm’1: 2998, 2937, 2868, 2234 (CN), 1730 (C=O), 1457, 1372, 1217, 1181, 1154, 1026.
Mikroanalýza: Ci3H2|NO2:
Vypočteno: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27.
Nalezeno: C, 69,63; H, 9,45; N, 6,15.
Stupeň (v) Laktam
Kyanoester (0,5 g, 2,23 mmol) se hydrogenuje v ethanolickém amoniaku (600 ml) s Raneyovým niklem jako katalyzátorem (cca 0,25 g) při teplotě 50 °C a tlaku 3,515 kg/cm2 po dobu 48 hodin.
Katalyzátor se odstraní filtrací přes Celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se nazelenalá pevná krystalická látka.
Mžikovou chromatografií eluováním 0 až 100% ethylacetátem v heptanu se získá čistý laktam jako bezbarvá pevná látka (348 mg, 84 %).
'H NMR (CDClj) 400 MHz: 0,89 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,25 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,51 (3H, m), 1,68 (1H, s), 2,18 (1H, d, J = 16,4, CH,NH), 2,24 (lh, d, J = 16,8), CH2CN), 3,15 (2H, s, CH2CO).
13C NMR (CDCIj) 400 Mhz: 19,6, 29,88, 30,36, 31,28, 36,57, 39,05, 39,61, 44,58, 49,54, 54,79, 177,72.
MS(Cl)z/e: 182(M++ 1, 100%), 181 (15), 180(5), 166(3).
-30CZ 293759 B6
IR (film vmax cm’1: 3203, 3100 (NH), 2914,2860, 1698 (C=O), 1486, 1374, 1289, 1257, 1076.
Mikroanalýza: CnHigNO:
Vypočteno: C, 72,88; H, 10,56; N, 7,73.
Nalezeno: C, 72,38; H, 10,47; N, 7,56.
Stupeň (vi) Hydrochlorid 3,3-dimethylgabapentinu
Laktam (0,3 g, 1,66 mmol) se rozpustí ve směsi HCI (koncentrovaná, 5ml) a vody (5 ml) a vzniklý bezbarvý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Roztok se ochladí a potom se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 20 ml) a směs vody a HCI se odstraní rotačním odpařováním a získá se surový produkt jako ne zcela bílá pevná látka. Rozetřením tohoto pevného produktu s ethylacetátem a filtrací produktu se získá hydrochlorid 3,3-dimethylgabapentinu jako bezbarvá pevná látka (140 mg, 42 %, 64 % založeno na regenerovaném výchozím materiálu).
’H NMR (DMSO) 400 MHz: 0,90 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,15-1,49 (8H, m), 2,45 (2h, s, CH2CO2H), 2,90 (2H, šq, J = 13,5, CH2NH3), 7,96 (3h, šs, NH3), 12,36 (1H, šs, OH).
IR (film) vmax cm'1: 2930, 1728, (C=O), 1272, 1123.
Mikroanalýza: CnH22NO2Cl:
Vypočteno: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Nalezeno: C, 55,79; H, 9,61; N, 6,23.
Příklad 6
(i) EtO2CCH2Cn, MeOH, NH3 (67%);
(ii) H2SO4, 180 °C (79%);
(iii) Ac2O, 120 °C (82%);
-31CZ 293759 B6 (iv) MeOH, NaOMe (83 %);
(v) N3P(O)(OPh)2, Et3N, MeCN, 60 °C potom HCI reflux, potom krystalizace (13%)
Stupeň (i) a (ii) (R)-3-Methylcyklohexanon (10,92 ml, 89,2 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml) sethylkyanoacetátem (18,96 ml, 178 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přes noc se probublává po dobu 25 minut plynný amoniak a roztok se uzavře a uschová se při -20 °C. Po 66 hodinách se ke směsi přidá diethylether (100 ml) a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem (2 x 50 ml) a sušením se získá 15,71 g (67 %) bílé pevné látky.
Bez dalšího čištění se vzorek pevné látky (4,0 g, 15,3 mmol) rozpustí v koncentrované HSO4 za mírného ohřívání a nechá se stát přes noc. Opatrně se přidá voda (40 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 170 °C. Po 5 hodinách se veškerá pevná látka rozpustí. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozetře s heptanem a získá se sraženina která se filtruje a sušením se získá 2,57 g (79 %) žlutohnědé pevné látky.
'H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,85 - 0,94 (2H, m), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,15 (1H, m), 1,39 1,61 (3H, m), 1,71 (1H, šd, J = 12,8 Hz), 1,87 (2H, m), 2,48 (2H, Abq, J = 4 Hz), 2,67 (2H, s).
MS (ES) z/e: 214 ([M]+, 13 %), 213 (100 %).
IR (tenký film) vmax cín1: 1204, 1290, 1413,1458, 1702, 2924.
Mikroanalýza: CnH|gO4:
Vypočteno: C, 61,66; H, 8,47.
Nalezeno: C, 61,67; H, 8,51.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsytná kyselina (2,5 g, 11,68 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v acetanhydridu. Po 3 hodinách se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá s 1,83 g (82 %) hnědého oleje.
’H NMR (CDC13) 400 MHz: δ 0,84, 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98 (1H, m), 1,38 - 1,60 (4H, m), 1,64 - 1,80 (2H, m), 2,53 (2H, s), 2,74 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 197 ([MH]+, 100 %), 126 (32 %).
IR (tenký film) vmax cm'1: 947, 1073, 1181, 1761, 1810, 2925.
Mikroanalýza: ChHiůO3:
Vypočteno: C, 67,32; H, 8,22. Nalezeno: C, 66,98; H, 8,07.
Stupeň (iv) Poloviční ester, směs cis/trans
Anhydrid (1,865 g, 9,5 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (10 ml) s methoxidem sodným (0,5 M v MeOH, 20 ml, 10 mmol) a míchá se při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se ve vakuu
-32CZ 293759 B6 odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a IN HCI (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,8 g (83 %) světle hnědého oleje, který obsahuje -1:1 směs cis a trans izomerů.
*H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,85 - 0,93 (2H, m); 0,86 (3H, d, J = 6 Hz); 1,17 (1H, m); 1,39 1,62 (3H, m); 1,64 - 1,80 (3H, m); 2,48 (2H, m); 2,64 - 2,65 (2H, 2 x s jeden od každého izomeru).
io MS (ES') z/e: 227 ([M]+, 100 %).
IR (tenký film) vmax cm·': 1163,1194, 1440, 1705, 1738, 2926, 3200.
Mikroanalýza: C)2H2o04:
Vypočteno: C, 63,13; H, 8,83.
Nalezeno: C, 63,29; H, 8,83.
Stupeň (v) (l-Aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselin [(1S-(1 a,3β)]
Směs izomerů polovičního esteru (515 mg, 2,26 mmol) se rozpustí v acetonu (6 ml) a ochladí se na -10 °C. Přidá se triethylamin (377μ1, 2,7 mmol) a potom ethylchlorformiát (295 μΐ, 2,7 mmol). Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 40 minut a potom se přidá roztok azidu sodného (220 mg, 3,39 mmol) ve vodě (1 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. 25 Po 40 minutách se směs vlije do ledové vody (20 ml) a extrahuje se ledem zchlazeným toluenem (3 x 20 ml). Toluenové extrakty se spojí a suší se nad síranem hořečnatýrn při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se potom přidá po kapkách do nádoby předehřáté na 180 °C v olejové lázni teploty 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací. Jakmile přidávání skončí, směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu dalších 20 minut, dokud se všechno rozpouštědlo neodstraní. Potom se 30 přidá dioxan (5 ml) a koncentrovaná HCI (5 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (30 ml) promyje se dichlormethanem (2 x 30 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědá guma, která se rozetře s ethylacetátem a získá se žlutohnědá pevná látka. Tato pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu, ethylacetátu a heptanu a získá se 35 mg (7 %) bílé pevné látky.
'H NMR (d6 DMSO) 400 MHz δ 0,70 - 0,88 (2H, m), 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 1,06 - 1,17 (1H, m), 1,36 - 1,69 (6H, m), 2,44 (2h, s), 2,84 (2H, s), 7,92 (4H, šs).
MS (ES+) z/e. 186 ([MH-HC1]+, 100 %.
IR (tenký film) vmax cm'1: 1211, 1408, 1709, 2925, 3200.
Mikroanalýza: CioH20N02C1.0,25 Πιο.
Vypočteno: C, 53,09; H, 9,13; N, 6,19; Cl, 15,67.
Nalezeno: C, 53,24; H, 9,26; N, 6,23; Cl, 15,43.
-33 CZ 293759 B6
Příklad 7
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3;
(ii) H2SO4, 180 °C;
(iii) Ac2O, 120 °C;
(iv) MeOh, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt3, potom NaN3, potom zahřívání, potom HC1 reflux
Cis/trans 3,5-dimethylgabapentin
Stupeň (i) a (ii) Dvojsytná kyselina
Cis-3,5-dimethylcyklohexanon (11,24 g, 89,2 mmol) se rozpustí v methanolu (25 ml), ethylkyanoacetátu (18,96 ml, 178,2 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Roztokem se probublává po dobu 30 minut plynný amoniak. Roztok se potom uchovává při -20 °C. Po 66 hodinách se pevná látka odfiltruje, promyje se etherem, suší se a získá se 18,46 g (75 %) bílé pevné látky.
Bez dalšího čištění se část pevné látky připravené shora (6,0 g, 21,7 mmol) rozpustí za zahřívání v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a nechá se stát přes noc. Potom se opatrně přidá voda (40 ml) a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu 180 °C. Po 5 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (20 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozetře s heptanem a získá se pevná látka, která se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a heptanu a získá se 3,122 g (63 %) žlutohnědé pevné látky.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,49 (1H, m), 0,80 (2H, m), 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,55 - +,76 (3H, m), 1,85 (2H, šd, J = 13,2 Hz), 2,50 (2H, s), 2,67 (2H, s).
MS (ES) z/e: 228 ([M]+, 14 %), 227 ([M-H]+, 100 %).
-34CZ 293759 B6
IR (tenký film) vmax cm'1: 893, 1147, 1208, 1284, 1312, 1337, 1407, 1450, 1699, 2846, 2914, 2947,3100.
Mikroanalýza; C|2H2o04:
Vypočteno: C, 63,13; H, 8,83.
Nalezeno: C, 63,22; H, 8,95.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsytná kyselina (3,0 g, 13,16 mmol) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (40 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a promyje se jedenkrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 2,60 g (94 %) hnědého oleje, který stáním tuhne.
’H NMR (CDCh) 400 MHz: δ 0,53 (1H, m), 0,81 - 0,96 (2H, m, a 6 H, d, J = 6 Hz), 1,43 - 1,71 (4H, m), 1,76 (1H, m), 2,54 (2h, s), 2,73 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 211 ([MH]+, 100 %).
IR (tenký film) vmax cm’1: 950,1073, 1183, 1459, 1756, 1767, 1812, 2910, 2952.
Mikroanalýza: C12H18O3:
Vypočteno: C, 68,55; H, 8,75.
Nalezeno: C, 68,32; H, 8,75.
Stupeň (iv) Poloviční ester cis/trans
Anhydrid (2,556 g, 12,17 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (15 ml) a míchá se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi IN HCI (150 ml) a ethylacetát (150 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se solankou, suší se MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej. Tento oleje se čistí mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát:heptanu 1:1) a získá se 2,68 g (91 %) bezbarvého oleje.
*H NMR (CDCI3) 400 MHz: δ 0,47 (2H, m), 0,82 (4H, m), 0,87 (12H, d, J = 6 Hz), 1,57 - 1,80 (10H, m), 2,46 (2H, s, izomer A), 2,48 (2h, s, izomer B), 2,63 (2H, s, izomer B), 2,64 (2H, s, izomer A), 3,67 (6H, s).
MS (ES') z/e: 241 ([M-H]+, 100 %).
IR (tenký film) vmax cm’1: 1163, 1197, 1437, 1459, 1706, 1736, 2913, 2951, 3100.
Mikroanalýza: Ci3H22O4:
Vypočteno: C, 64,44; H, 9,15.
Nalezeno: C, 64,17; H, 9,17.
Stupeň (v) Cis/trans-3,5-dimethylgabapentin
Směs cis/trans polovičních esterů (1,09 g, 4,5 mmol) se rozpustí v acetonu (15 ml) a ochladí se na teplotu -10 °C. Potom se přidá triethylamin (předem vysušen nad lithiumaluminiumhydridem)
-35CZ 293759 B6 (660 μΐ, 4,74 mmol) a potom ethylchlorformiát (453 μΙ, 4,764 mmol). Po 40 minutách při teplotě 10 °C se přidá roztok azidu sodného (337 mg, 5,19 mmol) ve vodě (2,5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Po 40 minutách se směs vlije do ledem chlazené vody (30 ml) a extrahuje se ledem chlazeným toluenem (3 x 20 ml). Organické extrakty se spojí, suší se (MgSO4) a uchovají se při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se přidá po kapkách do nádoby pro destilaci v olejové lázni vyhřáté na 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací během přidávání. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 180 °C po dobu 1 hodiny a potom se jemně vede aparaturou dusík k odstranění posledních stop rozpouštědla. Potom se opatrně přidá kyselina chlorovodíková (75 % objem/objem., 20 ml) a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a uchová se přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2x15 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře s ethylacetátem a získá se 255 mg (24 %) bílé pevné látky.
'H NMR (d6 DMSo) 400 MHz: δ 0,46 (2H, m), 0,76 - 0,90 (16H, m), 150 - 170 (1 OH, m), 2,30 (2h, s, izomer A), 2,44 (2H, s, izomer B), 2,84 (2H, s, izomer B), 3,00 (2H, s, izomer A), 7,91 (6H, šs), 12,40 (2H, šs).
MS (ES+) z/e: 200 ([MH-HC1]+, 100 %).
IR (tenký film) vmax cm’1: 1201,1458, 1715, 2949, 3200.
Mikroanalýza: ChH22NO2C1:
Vypočteno: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Nalezeno: C, 55,75; H, 9,46; N, 5,87.
Příklad 8
(i) EtO2CCH2CN, MeOH, NH3;
-36CZ 293759 B6 (ii) H,SO4,180 °C;
(iii) Ac2O, 120 °C;
(iv) MeOH, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt3, potom NaN3, potom zahřívání, potom HCI reflux
Cis/trans 4-methylgabapentin
Stupeň (i) a (ii) Dvojsytná kyselina
4-Methylcyklohexanon (5 ml, 40,74 mmol) se rozpustí v methanolu (15 ml) sethylkyanoacetátem (8,67 ml, 81,48 mmol) a ochladí se na teplotu 0 °C. Roztokem se probublává po dobu 25 minut plynný amoniak. Roztok se potom uzavře a uchová při -20 °C. Po 20 hodinách se ke směsi přidá diethylether (100 ml) a bílá pevné látka, která vznikne se odfiltruje, promyje se diethyletherem (2 x 50 ml), suší se a získá se 7,51 g (70 %) bílé pevné látky.
Bez dalšího čištění se vzorek pevné látky (4,0 g, 15,3 mmol) rozpustí za jemného zahřívání v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a nechá se stát přes noc. Potom se opatrně přidá voda (40 ml) a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 170 °C. Po 3 hodinách se veškerá pevná látka rozpustí. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (150 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 100 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se rozetře s heptanem a získá se sraženina, která se odfiltruje a suší a získá se 2,3 g (73 %) žlutohnědé pevné látky.
’H NMR (d6 DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,1 (2H, m); 1,27 (3H, m), 1,44 (2H, m), 1,70 (2H, šd, J = 13 Hz), 2,34 (2H, s), 2,45 (2H, s).
MS (ES’) z/e: 214 ([M]+, 13 %), 213 ([M-H]+, 100 0%).
IR (tenký film) vmax cm’1: 917, 1183, 1215, 1289, 1349,1399, 1455, 1704,2858,2925,3100.
Mikroanalýza: CnHigO4:
Vypočteno: C, 61,66; H, 8,47.
Nalezeno: C, 61,54; H, 8,47.
Stupeň (iii) Anhydrid
Dvojsytná kyselina (2,30 g, 10,75 mmol) se zahřívá pod zpětným chladičem v anhydridu kyseliny octové (30 ml). Po 3,5 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (MgSO4), a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 2,07 g (98 %) hnědého oleje, ktetý stáním tuhne.
’H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 1,07 (2H, m), 1,37 (3H, m), 1,49 - 1,71 (4H, m), 2,56 (2H, s), 2,72 (2H, s).
MS (APC1+) z/e: 197 ([MH]+, 100 %).
IR (tenký film) vmax cm'1: 953, 1064, 1183, 1241, 1455, 1761, 1810, 2924.
Mikroanalýza: CnH|6N3:
Vypočteno: C, 67,32; H, 8,22. Nalezeno: C, 67,41; H, 8,29.
-37CZ 293759 B6
Stupeň (iv) Cis/trans poloviční ester
Anhydrid (2,06 g, 10,5 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (40 ml) a míchá se s methoxidem sodným (624 mg, 11,55 mmol). Po 4 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi IN HCI (150 ml) a dichlormethan (150 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutý olej. Tento olej se čistí mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát:heptan, 1:1) a získá se 1,98 g (83 %) bezbarvého oleje.
'H NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0,83 - 0,92 (2H, m), 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,14 (4H, m), 1,21 1,42 (4h, m), 1,54 (4H, m), 1,77 (4H, m), 2,49 (2H, s, izomer A), 2,50 (2H, s, izomer B), 2,62 (2H, s, izomer B), 2,64 (2H, s, izomer A), 3,66 (3H, s, izomer A), 3,67 (3H, s, izomer B).
MS (ES') z/e: 227 ([M-H]+, 100 %).
IR (tenký film) v^cm’1: 1162, 1193, 1434, 1699,1731,2922, 3200.
Mikroanalýza: Ci2H20O4:
Vypočteno: C, 63,13; H, 8,83. Nalezeno: C, 63,12; H 8,71.
Stupeň (v) Cis/trans 4-methylgabapentin
Směs cis/trans polovičních esterů (1,90 g, 8,3 mmol) se rozpustí v acetonu (20 ml) a ochladí se na teplotu -10 °C. Potom se přidá triethylamin (předsušený nad lithiumaluminiumhydridem) (1,21 ml, 8,7 mmol) a potom ethylchlorformiát (832 μΐ, 8,7 mmol). Po 50 minutách při teplotě -10 °C se přidá roztok azidu sodného (630 mg, 9,69 mmol) ve vodě (5 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Po 40 minutách se směs vlije do ledové vody (50 ml) a extrahuje se ledem zchlazeným toluenem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a suší se nad síranem hořečnatým při teplotě 0 °C. Toluenový roztok se potom přidá po kapkách do nádoby pro destilaci v olejové lázni teploty 180 °C. Rozpouštědlo se odstraní destilací během přidávání. Jakmile přidávání skončí, směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu 1 hodiny a potom se zařízením jemně provádí proud dusíku, aby se odstranily poslední stopy rozpouštědla. Potom se opatrně přidá kyselina chlorovodíková (75 % objem./objem. 40 ml) a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a uchová se při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí vodou (30 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 30 ml). Vodná fáze se sebere a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře se ethylacetátem a získá se 590 mg (32 %) bílé pevné látky.
'H NMR (d6 DMSO) 400 MHz): δ 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,07 (4H, m), 1,19 - 1,40 (6H, m), 1,41 - 1,58 (6H, m), 1,61 (2H, m), 2,32 (2H, s, izomer A), 2,44 (2H, s, izomer B), 2,85 (2H, s, izomer B), 2,99 (2H, s, izomer A), 7,96 (6H, šs), 12,36 (2H, šs).
MS (ES+) z/e: 186 ([MH - HC1]+, 100 %).
IR (tenký film) Vmaxcm'1: 1195, 1404, 1457, 1506, 1607,1712, 2924, 3200.
Mikroanalýza: CioH20N02C1:
Vypočteno: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32. Nalezeno: C, 54,13; H, 9,18; N, 6,45.
Claims (5)
1. Substituovaná cyklická aminokyselina obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo, kde
Ri až Rio jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou benzylovou nebo fenylovou skupinu, kde substituenty jsou vybrány ze souboru který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, přičemž kterýkoliv ze symbolů R( až R|0, pokud nemá význam uvedený shora, znamená vodík, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Rj až Rio je odlišný od vodíku.
2. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R| až Ri0 je vybrán ze souboru, který zahrnuje methyl, ethyl přímý nebo rozvětvený propyl a přímý nebo rozvětvený butyl.
3. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R5 znamená /erc.butyl.
4. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R3 znamená methyl.
5. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R| znamená methyl nebo R5 znamená methyl.
6. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kde R5 znamená isopropyl.
7. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina nebo [ 1 R-( 1 a,3 β)]—(1 -aminomethy 1-3-cyklohexy l)octová kyselina.
8. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (l-aminomethyl-4-fórc.butylcyklohexyl)octová kyselina a cis (l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina.
-39CZ 293759 B6
9. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je [1 S-(la,3P)]-(l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octová kyselina.
10. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je monohydrochlorid methylesteru (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octové kyseliny;
[l-(acetylaminomethyl)-3-methylcyklohexyl]octová kyselina nebo monohydrochlorid [2-( l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)acetylamino]octové kyseliny.
11. Substituovaná cyklická aminokyselina podle nároku 1, kterou je (+)-1-( l-aminomethyl-3,3-dimethylcyklohexyl)octová kyselina;
(l-aminomethyl-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)octová kyselina; nebo (l-aminomethyl-4-methylcyklohexyl)octová kyselina.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství cyklické aminokyseliny podle některého z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití jako léčivo.
14. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení epilepsie.
15. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení záchvatů mdloby, hypokinéze a kraniálních poruch.
16. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení neurodegenerativních poruch.
17. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení deprese.
18. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení úzkosti.
19. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení paniky.
20. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení bolesti.
-40CZ 293759 B6
21. Substituovaná cyklická aminokyselina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití pro léčení neuropatologických poruch.
5 22. Použití substituované cyklické aminokyseliny podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčení choroby nebo stavu zvoleného z epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinéze, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, deprese, úzkosti, paniky, bolesti a neuropatologických poruch.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1343296P | 1996-03-14 | 1996-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286398A3 CZ286398A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ293759B6 true CZ293759B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=21759938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982863A CZ293759B6 (cs) | 1996-03-14 | 1997-02-18 | Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103932A (cs) |
| EP (1) | EP0888286B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506861A (cs) |
| KR (1) | KR100512506B1 (cs) |
| AT (1) | ATE207878T1 (cs) |
| AU (1) | AU734173B2 (cs) |
| BG (1) | BG63662B1 (cs) |
| BR (1) | BR9708200A (cs) |
| CA (1) | CA2244912C (cs) |
| CZ (1) | CZ293759B6 (cs) |
| DE (1) | DE69707842T2 (cs) |
| DK (2) | DK0888286T3 (cs) |
| EA (1) | EA002765B1 (cs) |
| EE (1) | EE9800309A (cs) |
| ES (1) | ES2167717T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20012413B (cs) |
| HU (1) | HU224720B1 (cs) |
| IL (1) | IL125544A (cs) |
| IS (1) | IS1990B (cs) |
| MX (1) | MX9806069A (cs) |
| NO (1) | NO984205L (cs) |
| NZ (1) | NZ331143A (cs) |
| PL (1) | PL185991B1 (cs) |
| PT (1) | PT888286E (cs) |
| SK (1) | SK283295B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801807T2 (cs) |
| UA (1) | UA49011C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997033858A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972200B (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE41920E1 (en) | 1996-07-24 | 2010-11-09 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| GEP20094817B (en) * | 1997-10-27 | 2009-11-10 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
| US6984659B2 (en) | 1997-11-18 | 2006-01-10 | Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet | 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level |
| DE19751062A1 (de) * | 1997-11-18 | 1999-07-08 | Univ Ludwigs Albert | An 4-Stellung substituierte 2-Pyrrolidinon-Derivate zur Verringerung des extrazellulären Glutamat-Spiegels |
| NZ503963A (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-27 | Warner Lambert Co | 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives, or gabapentin analogues, preparation and use in the treatment of neurological disorders |
| BR9911917A (pt) | 1998-07-09 | 2001-03-27 | Warner Lambert Co | Composições compreendendo análogos de gaba e cafeìna |
| EP1031350A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
| US6992109B1 (en) * | 1999-04-08 | 2006-01-31 | Segal Catherine A | Method for the treatment of incontinence |
| EA006597B1 (ru) * | 1999-12-08 | 2006-02-24 | Варнер-Ламберт Компани | Ингибиторы аминотрансфераз, зависимых от аминокислот с разветвленной цепью, и их применение в лечении диабетической ретинопатии |
| AU2001247762A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Delorenzo, Robert, J | Inhibition of a novel calcium injury current that forms in neurons during injury prevents neuronal cell death |
| GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
| DE10048715A1 (de) * | 2000-09-30 | 2004-05-19 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz |
| WO2002028881A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
| WO2002032376A2 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-25 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
| US6683112B2 (en) * | 2000-10-24 | 2004-01-27 | Andrx Corporation | Gabapentin prodrugs and formulations |
| GB2368579A (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-08 | Parke Davis & Co Ltd | Azole pharmaceutical agents |
| SK6372003A3 (en) * | 2000-11-02 | 2003-12-02 | Teva Pharma | Improved process for production of gabapentin intermediate |
| US20040063994A1 (en) * | 2001-03-16 | 2004-04-01 | Paolo Rossi | Process for the preparation of cyclic amino acids |
| EP1404324B2 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7420002B2 (en) | 2001-06-11 | 2008-09-02 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US7186855B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| JP2005518411A (ja) * | 2002-01-16 | 2005-06-23 | エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法 |
| WO2003077902A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-25 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| WO2003080588A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| EP1549323A2 (en) * | 2002-05-07 | 2005-07-06 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
| US7183259B2 (en) | 2002-05-17 | 2007-02-27 | Xenoport | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues |
| US7060727B2 (en) * | 2002-12-11 | 2006-06-13 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| WO2004053192A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
| CA2509605C (en) | 2002-12-13 | 2010-10-05 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| GB0301143D0 (en) * | 2003-01-17 | 2003-02-19 | Amedis Pharm Ltd | Compounds and their use |
| EP1608357A4 (en) * | 2003-03-31 | 2008-03-26 | Xenoport Inc | TREATMENT OR PREVENTION OF HITZEWALLUNGEN USING PRODRUGS OF GABA ANALOGUE |
| EP1670451A4 (en) * | 2003-09-11 | 2009-10-21 | Xenoport Inc | TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS |
| MXPA06002789A (es) | 2003-09-12 | 2006-06-14 | Pfizer | Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta. |
| BRPI0414481A (pt) * | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Xenoport Inc | métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica |
| KR101096480B1 (ko) * | 2003-10-14 | 2011-12-20 | 제노포트 인코포레이티드 | 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태 |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| US7632864B2 (en) * | 2004-03-17 | 2009-12-15 | Hikal Ltd. | Gabapentin analogues and process thereof |
| CA2570255A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-22 | Hikal Limited | 4-t-butylgabapentin and its synthesis |
| US20050209332A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-22 | Hikal Limited | Gabapentin analogues and process thereof |
| BRPI0517227B8 (pt) * | 2004-11-04 | 2021-05-25 | Xenoport Inc | comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido |
| BRPI0720252A2 (pt) * | 2006-12-08 | 2014-01-07 | Xenoport Inc | Uso de pró-fármacos de análogos de gaba para tratar doenças |
| KR20090092307A (ko) | 2006-12-22 | 2009-08-31 | 레코르다티 아일랜드 리미티드 | 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료 |
| WO2008103319A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Ark Diagnostics, Inc. | Compounds and methods for use in detecting gabapentin |
| WO2008157408A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity |
| WO2009061934A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Xenoport, Inc. | Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain |
| EP2250148B1 (en) * | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
| CA2706575C (en) * | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
| US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| AU2009302241B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-10-29 | Xgene Pharmaceutical Inc. | GABA conjugates and methods of use thereof |
| EP2349335B1 (en) | 2008-10-24 | 2013-08-07 | ARK Diagnostics, Inc. | Levetiracetam immunoassays |
| EP2400989B1 (en) | 2009-02-24 | 2016-08-10 | Nektar Therapeutics | Gabapentin-peg conjugates |
| US20110124705A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US20110130454A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-02 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| US9970929B2 (en) | 2013-01-18 | 2018-05-15 | Ark Diagnostics, Inc. | Voriconazole immunoassays |
| AU2014209028C1 (en) | 2013-01-28 | 2019-08-29 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
| ES2674704T3 (es) | 2013-02-13 | 2018-07-03 | Ark Diagnostics, Inc. | Inmunoensayos de posaconazol |
| WO2019219000A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Xgene Pharmaceutical Inc. | Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2543821C2 (de) * | 1974-12-21 | 1984-10-18 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| DE2626467C2 (de) * | 1976-06-12 | 1984-11-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| US4960931A (en) * | 1988-05-02 | 1990-10-02 | Warner-Lambert Company | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same |
| YU162789A (en) * | 1988-09-01 | 1990-12-31 | Lonza Ag | 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones |
| US5319135A (en) * | 1989-08-25 | 1994-06-07 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| DE3928184A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| US5098931A (en) * | 1989-08-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5136091A (en) * | 1989-11-16 | 1992-08-04 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid |
| FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| US5149870A (en) * | 1989-11-16 | 1992-09-22 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid |
| US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| NZ237476A (en) * | 1990-03-20 | 1994-01-26 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions. |
| EP0458751A1 (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
| US5025035A (en) * | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
| FR2691146B1 (fr) * | 1992-05-15 | 1998-01-02 | Adir | Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE69318854T2 (de) * | 1993-03-04 | 1998-10-08 | Pfizer | Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten |
| US5792796A (en) * | 1994-07-27 | 1998-08-11 | Warner-Lambert Company | Methods for treating anxiety and panic |
-
1997
- 1997-02-18 IL IL12554497A patent/IL125544A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 KR KR10-1998-0707229A patent/KR100512506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 EP EP97908655A patent/EP0888286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 DE DE69707842T patent/DE69707842T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 EA EA199800798A patent/EA002765B1/ru unknown
- 1997-02-18 BR BR9708200A patent/BR9708200A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-18 AU AU20511/97A patent/AU734173B2/en not_active Ceased
- 1997-02-18 AT AT97908655T patent/ATE207878T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 GE GEAP19974526A patent/GEP20012413B/en unknown
- 1997-02-18 UA UA98105386A patent/UA49011C2/uk unknown
- 1997-02-18 NZ NZ331143A patent/NZ331143A/en unknown
- 1997-02-18 WO PCT/US1997/002295 patent/WO1997033858A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-18 US US09/068,874 patent/US6103932A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 CA CA002244912A patent/CA2244912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-18 PT PT97908655T patent/PT888286E/pt unknown
- 1997-02-18 CZ CZ19982863A patent/CZ293759B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 HU HU9902136A patent/HU224720B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 JP JP9532601A patent/JP2000506861A/ja not_active Ceased
- 1997-02-18 EE EE9800309A patent/EE9800309A/xx unknown
- 1997-02-18 DK DK97908655T patent/DK0888286T3/da active
- 1997-02-18 PL PL97328816A patent/PL185991B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 ES ES97908655T patent/ES2167717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-18 DK DK97906630T patent/DK0888285T3/da active
- 1997-02-18 TR TR1998/01807T patent/TR199801807T2/xx unknown
- 1997-02-18 SK SK1238-98A patent/SK283295B6/sk unknown
- 1997-03-13 ZA ZA9702200A patent/ZA972200B/xx unknown
-
1998
- 1998-07-28 MX MX9806069A patent/MX9806069A/es active IP Right Grant
- 1998-08-10 IS IS4819A patent/IS1990B/is unknown
- 1998-08-28 BG BG102733A patent/BG63662B1/bg unknown
- 1998-09-11 NO NO984205A patent/NO984205L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293759B6 (cs) | Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi | |
| AU731279B2 (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
| CA2339273C (en) | Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids | |
| US6627771B1 (en) | Gamma amino butyric and acid analogs | |
| US7517909B2 (en) | Amino acids with affinity for the α2δ-protein | |
| SK282665B6 (sk) | Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostriedok na jej báze | |
| IL134732A (en) | Acid (S4, S3) (-1 aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl) acetic acid | |
| CZ295960B6 (cs) | Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| EA004398B1 (ru) | Одно- и двузамещенные 3-пропил-гамма-аминомасляные кислоты | |
| EP1670452A2 (en) | Method of use of aminoacids having affinity for the a2d protein | |
| CA2245647C (en) | Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
| PT888285E (pt) | Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080218 |