EA002765B1

EA002765B1 - Производные циклической аминокислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения эпилепсии, приступов слабости, гипокинезии, черепных нарушений, нейродегенеративных или невропатологических нарушений, депрессий, состояний тревоги и паники и боли

Info

Publication number: EA002765B1
Application number: EA199800798A
Authority: EA
Inventors: Дейвид Кристофер Орвелл; Джастин С. Брайэнс; Клер О. Нин; Эндру И. Моррелл; Джильс С. Ретклифф; Йоганнес Хартенштайн
Original assignee: Варнер-Ламберт Компани
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2002-08-29
Also published as: IS1990B; BR9708200A; MX9806069A; SK123898A3; IL125544A; EP0888286B1; PL185991B1; CA2244912C; ES2167717T3; NO984205L; HUP9902136A3; SK283295B6; CZ293759B6; ZA972200B; GEP20012413B; KR19990087756A; DK0888285T3; PL328816A1; NO984205D0; AU734173B2

Abstract

Описываются производные циклической аминокислоты общей формулы (I)в которой R-Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, и их фармацевтически приемлемые соли. Данные соединения пригодны для лечения эпилепсии, приступов слабости, гипокинезии, черепных нарушений, нейродегенеративных и невропатологических нарушений, депрессий, состояний тревоги и паники, боли.

Description

Изобретение относится к новым аминокислотам, обладающим фармакологической активностью, более конкретно к производным циклической аминокислоты, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения эпилепсии, приступов слабости, гипокинезии, черепных нарушений, нейродегенеративных или невропатологических нарушений, депрессий, состояний тревоги и паники, и боли.

Известны производные циклической аминокислоты формулы

Н^СН^-СООН, (СН₂)„ .

в которой Κ₁ означает атом водорода или низший алкильный радикал, η означает 4, 5 или 6 (см. патенты США №. 4 024 175 и 4 087 544). Данные соединения проявляют защитное действие против спазма, вызываемого тиосемикарбазидом; защитное действие против спазма, вызываемого кардиозолом; для лечения церебральных болезней, эпилепсии, обморочных состояний, гипокинезии и черепичных травм, а также для улучшения церебральных функций. Они могут также применяться в гериатрии.

Задачей изобретения является разработка новых производных циклической аминокислоты, проявляющие активность, аналогичную активности вышеуказанных известных соединений.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными циклической аминокислоты общей формулы (I)

в которой

- 4 из радикалов Κ₁-Κ₁₀ означают метил, а остальные - водород или один из указанных радикалов, К₁-К₁₀означает изопропил или трет.бутил, а остальные - водород, и их фармацевтически приемлемыми солями.

В первую группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы (I) входят соединения, у которых К₅ означает изопропил или трет.-бутил.

Во вторую группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы (I) входят соединения, у которых К₃ означает метил.

В третью группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы (I) входят соединения, у которых Κ₁ или К₅ означает метил.

В четвертую группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей (1 -аминометил-3 -метилциклогексил)уксусную кислоту;

(1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту [1Κ-(1α, 3β)], (1 -аминометил-4-трет.-бутилциклогексил) уксусную кислоту;

цис-(1 -аминометил-4-метилциклогексил) уксусную кислоту;

(1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту [18-(1 α,3β)];

моногидрохлорид метилового эфира (1аминометил-3-метилциклогексил)уксусной кислоты;

(±)-( 1 -аминометил-3,3-диметилциклогексил)уксусную кислоту;

(1-аминометил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусную кислоту;

(1 -аминометил-4-метилциклогексил)уксусную кислоту.

Поскольку аминокислоты являются амфотерными соединениями, то фармакологически совместимые соли, где Κ означает атом водорода, могут быть солями соответствующих неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Исходя из соответствующих гидроксидов или карбонатов, образуются соли со щелочными или щелочно-земельными металлами, например, с натрием, калием, магнием или кальцием. Могут быть также получены соли, содержащие четвертичный ион аммония, например, ион тетраметиламмония. Карбоксильная группа аминокислот может быть этерифицирована известными методами.

Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включая гидраты. В общем, сольватированные формы, включая гидраты, эквивалентны несольватированным формам и охватываются данным изобретением.

Некоторые из соединений по данному изобретению имеют один хиральный центр или более, и каждый центр может иметь Κ(Ό)- или 8(Ь)-конфигурацию. Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие их смеси. Например, соединение примера 1 является смесью всех четырех возможных стереоизомеров. Соединение примера 6 является одним из изомеров. Углеродный атом циклогексанового кольца в тех соединениях, где конфигурация может быть установлена, может находиться в Κ- или 8конфигурации.

Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, например, с использованием общей стратегии, описанной СпШШз С. и др., Не1у. СЫш. Ле1а, 74, 309 (1991). В качестве альтернативы они могут быть также получе3 ны, как показано далее на схеме 2, по аналогии с методом, описанным для синтеза трет.бутилового эфира 3-оксо-2,8-диазаспиро [4,5] декан-8-карбоновой кислоты (1) [8тйй Р.^. и др., Е Меб. Сйет., 38, 3772 (1995)]. Соединения могут быть также синтезированы методами, описанными 8а1/т§ег С. и др., (патент США 4,024,175 и патент США 4,152,326), как показано на схемах 3 и 4, приведенных ниже. Соединения могут быть также синтезированы способом, описанньм СпПЮо С. и др., Не1у. СЫт. Ас1а, 74, 309 (1991), как показано ниже на схеме 5.

Схема 3

(ίϋ)

Схема 1

(1) Этиловый эфир циануксусной кислоты, аммиак, затем Н₃О⁺;

(й) Н₂8О₄;

(ίϋ) Ас₂О;

(ιν) МеОН;

(ν) Реакция Курциуса;

(νι) НС1, Н₂О, затем анионообменная смола.

(1) Этиловый эфир циануксусной кислоты, пиперидин (Соре и др., Е Ат. Сйет. 8ос., 63, 3452, 1941); (и) ЫаСЫ, ЕЮН/Н₂О; (ш) ΕΐΘΗ, НС1; (ιν) Н₂О/Н⁺; (ν) Н₂, Кй/С, МеОН; (νι) НС1

Схема 2

(1) РЙ3Р=СНСООМе;

(й) МеЫО₂, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин;

(ш) Νι-Ренея, ЕЮН/Н₂О;

(ιν) НС1.

Схема 4

(ίϋ)

(й) Н₂8О₄;

(ΐίΐ) Ас2О;

(ΐν) N 1_;ОН;

(ν) РЬ8О₂С1;

(νι) Εί3Ν;

(νίΐ) НС1, Н₂О, затем анионообменная смола.

Схема 5

Вп бензил (1) Этиловый эфир циануксусной кислоты, пиперидин (Соре и др., I. Ат. Сйет. 8ос., 63, 3452, 1941); (ΐΐ) ΝαΟΝ,

ЕЮН/Н₂О; (ш) ВпОН, НС1; (ιν) Η2θ/Η⁺; (ν) Н2, Кй/С, МеОН

Соединения согласно изобретению могут применяться и в качестве пролекарств. Примерами таких лекарств являются:

Они могут быть синтезированы, например, с помощью методов, приведенных ниже на схемах 6-8.

Схема 6

(О МеОН,

НС1, кипение

Схема 7

(1) МеСОС1, №ОН, Н2О

Схема 8

(1) ВпОСОС1, Н₂О, 1,4-диоксан, №ОН; (и) а) Дициклогексилкарбодиимид, пентафторфеб) Бензиловый эфир глицина, триэтиламин; (ш) Рб(ОН)₂/С, НС1, Е1ОН, Н₂

Проводили анализ связывания меченого лиганда с использованием [³Н] габапентина и субъединицы α₂δ, полученной из мозговой ткани свиньи (Новый противосудорожный препарат габапентин связывается с субъединицей α₂δ кальциевого канала. Сее Ν. и др., Е Вю1о§1са1 Сйет181гу, в печати).

Таблица 1

Соединение	Структура	Ю50 (мкМ)
(1-аминометил-4-тпретп-бутилциклогексил)-	νη₂ со₂н	200
уксусная кислота
(1 -аминометил-3-метилциклогексил)-		0.13
уксусная кислота	Р <Г°2^На
(1 -аминометил-3 -метилциклогексил)-		13
уксусная кислота [1 /?-(1 α, 3β)]	ΝΗ-, СО-Н
	а
(1 -аминометил-3-метилциклогексил)-		0.30
уксусная кислота [18-(1 α, 3β)]	νη, со_н С>
	а

Таблица 1 (продолжение)

Соединение	Структура	1Сьо (мкМ)
цис-( 1 -аминометил-4-метилциклогексил)уксусная кислота	ΝΗ, со-н О 9	10
цис-(\-аминометил-4-изопропилцикло- гексил)уксусная кислота		10
(1 -аминометил-2-метилциклогексил)уксусная кислота		7
(+)-(1 -аминометил-3,3-диметилциклогексил )уксусная кислота	Н°₂С НН₂.НС1 а	0.5

нол, этилацетат

Таблица 1 (окончание)

В табл. 1 показана способность соединений по данному изобретению связываться с субъединицей α₂δ. В этом тесте для габалентина (нейронтина®) 1С₅₀ составляет 0,10-0,12 мкМ. Следовательно, можно полагать, что соединения по данному изобретению по своим фармакологическим свойствам сопоставимы с габапентином. Например, в качестве противосудорожных, седативных и обезболивающих агентов.

Соединения по данному изобретению родственны нейронтину, коммерческому препарату, эффективному в лечении эпилепсии. Нейронтин® представляет собой 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту формулы

Ожидается, что соединения по данному изобретению будут применимы также для лечения эпилепсии. Для сопоставления значений 1С₅₀ соединений по данному изобретению и нейронтина® см. табл. 1.

Соединения согласно изобретению могут также примененяться в качестве миметиков при нейродегенеративных нарушениях.

Такими нейродегенеративными нарушениями являются, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и амиотрофический латеральный склероз.

Настоящее изобретение охватывает также лечение нейродегенеративных нарушений, относящихся к острым мозговым расстройствам. Они включают, но не только, удар (апоплексию), травму головы и асфиксию.

Удар рассматривается как церебральное сосудистое нарушение и может также рассматриваться как церебральная сосудистая травма (ЦСТ), сопровождающаяся острой тромбоэмболией. Удар приводит как к локальной, так и к глобальной ишемии. Он вызывает также транзиентные церебральные ишемические приступы и другие церебральные сосудистые осложнения, сопровождаемые церебральной ишемией. Он может наблюдаться, в частности, у пациента, подвергающегося эндарэктомии сонной артерии, либо вообще при цереброваскулярных или васкулярных (сосудистых) хирургических опе рациях, либо при диагностических сосудистых операциях, включая церебральную ангиографию и тому подобное.

Другими показаниями являются травмы головы, спинного мозга или повреждения, возникающие при общей гипоксии, гипоксии, гипогликемии, гипотензии, а также подобные травмы, наблюдаемые при эмболии, гипертензии и гипоксии.

Данное изобретение могло бы найти применение в различных обстоятельствах, например, при операциях кардиошунтирования, в случаях интракраниальной геморрагии, перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептических состояниях.

Опытный врач сможет определить соответствующую ситуацию, при которой пациенты восприимчивы к заболеванию или находятся под угрозой заболевания, такого, как, например, удар или его последствия, и проводить лечение способами настоящего изобретения.

Предполагается также, что соединения по данному изобретению могут применяться в лечении депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, вторичной по отношению к стрессу, связанному с личными потерями, или иметь неясное происхождение. Существует заметная тенденция в передаче по наследству некоторых форм депрессии, что позволяет предположить существование механистической причины, по крайней мере, для некоторых форм депрессии. Первично диагноз депрессии ставится путем количественного описания изменений в настроении пациента. Эти оценки настроения обычно проводятся врачом или количественно описываются невропсихологом с использованием установленной шкалы оценки, такой как шкала оценки депрессии по Гамильтону или краткая психиатрическая шкала оценки. Было создано множество других шкал для количественного описания и измерения степени изменений настроения у пациентов с депрессией, такой как инсомния, нарушение концентрации внимания, потеря активности, ощущение бесполезности и вины. Стандарты для установления диагноза депрессии, а также все психиатрические диагнозы собраны в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим нарушениям (четвертое издание), на которое ссылаются как на руководство Ό8Μ1У-К, опубликованное Американской психиатрической ассоциацией, 1994 г.

γ-Аминомасляная кислота (ГАБА) является иигибиторным нейротрансмиттером центральной нервной системы. В общем контексте ингибирования очевидно, что миметики ГАБА могут снижать или ингибировать церебральную функцию и, следовательно, могут замедлять и ослаблять настроение, приводящее к депрессии.

Соединения по данному изобретению могут проявлять противосудорожный эффект посредством увеличения количества ГАБА в си напсах. Если габапентин действительно увеличивает уровни ГАБА или эффективность ГАБА в синапсах, то он мог бы быть классифицирован как миметик Г АБА и мог снижать или ингибировать церебральную функцию и, следовательно, замедлять функцию и ослаблять настроение, приводящее к депрессии.

Тот факт, что агонист ГАБА или миметик ГАБА может действовать противоположным образом, путем повышения настроения, и поэтому является антидепрессантом, представляет собой новую концепцию, отличающуюся от преобладающего до сих пор мнения об активности ГАБА.

Предполагается также, что соединения по данному изобретению применимы для лечения состояний возбуждения и паники, что было продемонстрировано с помощью стандартных фармакологических методик.

Материалы и методы

Гипералгезия, индуцированная каррагеенином

Болевые пороги при сжатии измеряли в тесте надавливания крысиной лапки с использованием анальгезиметра (метод РэндэллаСеллитто: Вапба11 Ь.О., 8еШйо ТТ. Метод измерения анальгезической активности на воспаленной ткани. Агсй. Ιηΐ. Рйагтасобуп., 4, 409419, 1957). Самцов крыс линии 8ргадие ИаМеу весом 70-90 г тренировали на этой установки до начала тестирования. Постепенно надавливали заднюю лапку каждой крысы и определяли болевые пороги как давление (д), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапки. Для того, чтобы не повредить ткань лапки, использовали предельную величину давления 250 г. В день проведения опыта проводили 2-3 базовых измерения перед тем, как животным вводили 100 мкл 2% каррагеенина путем интраплантарной инъекции в заднюю лапку. Болевые пороги определяли снова через 3 ч после введения каррагеенина для того, чтобы установить проявление гиперальгезии у животных. Животным вводили либо габапентин (3-300 мг/кг, подкожно), морфин (3 мг/кг, подкожно), либо физиологический раствор через 3,5 ч после каррагеенина, болевые пороги определяли через 4, 4,5 и 5 ч после введения каррагеенина.

Тонизирующие пароксизмы, индуцированные семикарбазидом

Тонизирующие пароксизмы мышей индуцировали подкожным введением семикарбазида (750 мг/кг). Наблюдали латентный период тонизирующего выпрямления передних лапок. Мыши, у которых в течение 2 ч после введения семикарбазида не наблюдались судороги, имели максимальное значение латентного периода 120 мин.

Животные

Самцов крыс линии Нообеб Ы51ег весом 200-250 г получали от фирмы Интерфауна (Хантингтон, Великобритания), самцов мышей линии ТО весом 20-25 г - от фирмы Бэнтин и Кин гмэн (Халл, Великобритания). Оба вида грызунов размещались группами по шесть особей. Десять обычных мартышек (вид СаЛййпх 1асс1ш5) весом 280-360 г, выведенных в Медицинской школе Манчестерского университета (Манчестер, Великобритания), размещали парами. Все животные жили при 12-часовом светотемновом цикле (свет включали в 7,00 ч) и подаче корма и воды по усмотрению исполнителя. Введение препарата

Препараты вводили или внутрибрюшинно (вб), или подкожно (пк) за 40 мин до тестирования в количестве 1 мл/кг для крыс и мартышек и 10 мл/кг для мышей.

Камера для мышей со светлым и темным отсеками

Установка представляет собой открытую сверху камеру длиной 45 см, шириной 27 см и высотой 27 см, разделенную по площади на малую (2/5) и большую (3/5) части с помощью перегородки, возвышающейся на 20 см выше стен (Сойа11 В. и др., Исследование мышей в черной и белой камере: подтверждение ее пригодности в качестве модели страха. Рйагтасой Вюсйет. Вейау., 32, 777-785, 1989).

В центре перегородки на уровне пола имеется отверстие 7,5х7,5 см. Малый отсек выкрашен в черный цвет, большой отсек - в белый. Белый отсек освещается ртутной лампой мощностью 60 Вт. Лаборатория освещена красным светом. Каждую мышь тестируют, помещая ее в центр белого отсека и давая возможность исследовать новую для нее окружающую среду в течение 5 мин. Измеряют время, проведенное животным в освещенном отсеке (КИГоб Т., и др., Действие анксиолитических и анксиогенных препаратов на исследовательскую активность, изученное на простой модели страха у мьшей. Иеигорйагтасой, 28, 901-905, 1989).

Приподнятый Х-лабиринт для крыс

Стандартный приподнятый Х-лабиринт (Напб1еу δ.-Ь. и др. Действие агонистов и антагонистов альфа-адренорецепторов при исследовании на модели мотивированного страхом поведения с помощью Х-лабиринта, Иаипуп8сй1ебейегд'5 Агсй. Рйагтасо1. 327, 1-5, 1984) автоматизировали, как описано ранее (Пе1б и др., Автоматизация приподнятого Х-лабиринта для крыс, применяемого при тестировании страха, Вг. 1. Рйагтасой, 102 (доп.), 304Р, 1991). Животных помещали в центр Хлабиринта с видом на один из открытых рукавов. Для определения анксиолитических эффектов в течение 5-минутного периода тестирования измеряли число попаданий в полусекцию открытого рукава и время нахождения в ней (Со51а11 В. и др., Использование приподнятого плюс-лабиринта для оценки анксиолитического потенциала у крыс, Вг. 1. Рйагтасой, 96 (доп.), 312р, 1989).

Тест опасности для мартышки со стороны человека

В течение 2 мин регистрируется общее количество поз, принимаемых животным в ответ на угрожающие стимулы (человек, стоящий примерно в полуметре от клетки мартышки и пристально смотрящий ей в глаза). Регистрируемыми позами являются:

прищуренный взгляд, положение хвоста, мечение клетки или шеста для сидения, вздыбливание шерсти, отступление и изгибание спины. Каждое животное подвергается воздействию угрожающих стимулов дважды в день тестирования до и после приема препарата. Различие между двумя оценками анализируют с использованием одновариантного анализа и 1теста Даннетта. Все введения препарата проводят внутрикожно, по меньшей мере, через 2 ч после первой (контрольной) угрозы. Для каждого соединения время предварительной обработки составляет 40 мин.

Крысиный конфликтный тест

Крыс приучали нажимать на рычаги в опытной камере для получения пищи в качестве вознаграждения. Схема опыта состоит из чередования четырех 4-минутных периодов без наказания при изменяющемся интервале в 30 с, когда свет в камере зажигается, и трех 3минутных периодов с наказанием при фиксированном соотношении 5 (посредством электрошока в лапу, сопутствующего подаче пищи), когда свет в камере выключается. Тяжесть шока подбирается для каждой крысы таким образом, чтобы получить примерно 80-90% подавления отклика по сравнению с откликом в отсутствие наказания. В дни обучения крысы получают наполнитель - физиологический раствор.

Ожидается также, что соединения по данному изобретению будут применимы для лечения болевых синдромов и навязчивых состояний (Ат. 1. Раш Мапад., 5, 7-9, 1995).

Ожидается также, что соединения по данному изобретению будут применимы для лечения маниакальных симптомов, острых или хронических, однократных или рецидивирующих, а также для лечения и/или предотвращения биполярных нарушений.

Соединения по данному изобретению могут быть получены и введены в виде разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Так, соединения по данному изобретению могут быть введены путем инъекции, то есть, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или интраперитонеально. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть введены путем ингаляции, например, интраназально. Помимо этого, соединения по данному изобретению могут вводиться интрадермально. Для специалистов будет очевидным, что ниже перечисленные лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соедине ние формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

Для получения фармацевтических составов из соединений по данному изобретению могут использоваться твердые или жидкие носители. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним веществом или более и иметь свойства разбавителя, ароматизатора, связующего вещества, консерванта, таблеточного дезинтегратора или инкапсулирующего материала.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные циклической аминокислоты общей формулы I в которой 1 - 4 из радикалов В₁-В₁₀ означают метил, а остальные - водород, или один из указанных радикалов В₁-В₁₀ означает изопропил или трет.-бутил, а остальные - водород, и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой В₅ означает изопропил или трет.-бутил.
3. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой К₃ означает метил.
4. Производные циклической аминокислоты формулы I по п. 1, в которой В! или означает метил.
5. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей (1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту;

(1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту [1К-(1 α,3β)], (1-аминометил-4-трет.-бутилциклогексил) уксусную кислоту;

цис-(1 -аминометил-4-метилциклогексил) уксусную кислоту;

(1 -аминометил-3 -метилциклогексил)уксусную кислоту [1δ-(1α,3β)];

моногидрохлорид метилового эфира (1аминометил-3 -метилциклогексил)уксусной кислоты;

(±)-( 1 -аминометил-3,3 -диметилциклогексил)уксусную кислоту;

(1 -аминометил-3,3,5,5-тетраметилцикло гексил)уксусную кислоту;

(1-аминометил-4-метилциклогексил)уксусную кислоту.
6. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Способ лечения эпилепсии, обморочных состояний, гипокинезии, черепных травм, ней родегенеративных или невропатологических нарушений, депрессий, состояний тревоги, паники, боли, отличающийся тем, что включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в вышеуказанном лечении.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6