DE2626467C2 - 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft 1 -(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es wurde gefunden, daß 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindung zeigt überraschenderweise im Tierversuch einen bemerkenswerten Schutzeffekt gegen den durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf und hat eine niedrige Toxizität. Die Verbindung ist daher zur Therapie bestimmter zerebraler Erkrankungen geeignet. So eignet sie sich zur Behandlung bestimmter Formen der Epilepsie, von Schwindelanfällen, der Hypokinese und von Schädeltraumen und bewirkt eine Verbesserung der zerebralen Funktionen. Sie ist deshalb auch ein besonders wirksames Geriatrikum.
!-(N-lsopropylaminomethylJ-cyclohexanessigsäure
kann hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise 1-Amino-methylcyclohexanessigsäure mittels Aceton reduktiv N-alkyliert und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Säuren oder Basen in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
Die erfindungsgemäße Alkylierung wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt (Houben-Weyl, Bad. 11/2, S. 330), indem man 1 -Aminomethylcyclohexanessigsäure, etwa in Form von deren Hydrochlorid zunächst mit Aceton umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt in situ oder nach Isolierung mit Hilfe eines Reduktionsmittels in das Endprodukt überführt.
Man arbeitet hierbei in einem indifferenten Lösungsmittel und verwendet als Reduktionsmittel z. B. katalytisch erregten Wasserstoff, Metallhydride wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder Ameisensäure.
Zur Herstellung von l-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure wird 1-Aminomethyl-cyclohexanessigsäure mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen Aceton in einem inerten Lösungsmittel, wobei auch bevorzugt Aceton selbst als Lösungsmittel dienen kann, umgesetzt und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-Kohle oder Platindioxid, bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 200C bis 50° C, hydriert Die Hydrierung wird bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1 —5 atm durchgeführt Die reduktive Alkylierung kann, wie oben erwähnt, auch in der Weise erfolgen, daß das durch Umsetzung mit Aminomethyl-cyclohexanessigsäure sich bildende Zwischenprodukt mit Natriumborhydrid [HeIv. Chim. Acta 46, S. 327, (1963)] oder Natriumcyanoborhydrid [J. Org. Chem. 37, S. 1673, (1972) ] reduziert wird. Hierbei verwendet man polare Lösungs-
mittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder deren wäßrige Gemische. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0° C und 25° C durchgeführt
Die als Ausgangsprodukt verwendete Aminomethylcyclohexanessigsäure kann gemäß DE-OS 24 60 891 hergestellt werden.
Da Aminosäuren amphoter sind, kommen als pharmakologisch verträgliche Salze sowohl Salze mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren wie z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure in Frage, als auch, ausgehend von entsprechenden Hydroxyden oder Carbonaten, Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium. Es kommen auch Salze mit gegebenenfalls quaternären Ammoniumionen wie z. B.
dem Tetramethylammonium in Frage.
Aufgrund der niedrigen Toxizität kann die erfindungsgemäße Verbindung in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/ oder Süßstoffe enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung dürfte parenteral 5—50 mg und enteral 20—200 mg betragen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind demgemäß auch Arzneimittel mit einem Gehalt an 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure und deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäße Substanz:
Beispiel
l-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure
5 g l-Aminomethylcyclohexanessigsäurs-Hydrochlorid werden in einem Gemisch von 60 ml Wasser und 30 ml Aceton in Gegenwart von 0,5 g Platinoxid bei Raumtemperatur hydriert. Nach 5 Std. ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator und dampft im Vakuum ein. Kristallisation
des Rückstands aus Isopropanol/Aceton liefert 5,2 g (88% d-Th.) !-(N-IsopropylaminomethylJ-cyclohexanessigsäure in Form des Hydrochlorids vom Schmp. 175-800C.
C12N23NO2-HCl
Ben: C 57,70 H 9,68 N 5,61 CI 14,19%
Gef.: C 57,76 H 9,74 N 534 Cl 14,12%
10
Semicarbazidversuch
zum Nachweis der antikonvulsiven Wirkung
Für die Untersuchungen standen männliche Mäuse im Gewicht von !8—22 g zur Verfügung. Bei ihnen kann durch subcutane llnjektion von Semicarbazid (1 g/kg) ein Krampf ausgelöst werden, der aurch vorherige Gabe von antikonvulsiven Substanzen verhindert werden kann.
Im Experiment wird einer Dosisgruppe von 10 Mäusen mit dem Prüfpräparat (orale Applikation} behandelt und 30 Minuten später wird Semicarbazid injiziert. Eine gleichzeitige Kontrollgruppe erhält nur Semicarbazid; in ihr erleiden in der Regel alle Tiere innerhalb der Beobachtungszeit einen Krampf. Aus dem Vergleich der Anzahl der Tiere, die in der Substanzgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe keinen Schock erleiden, ergibt sich die prozentuale Schutzwirkung.
Aus verschiedenen Dosisstufen läßt sich die Dosis errechnen, bei der 50% der Tiere keinen Krampf erleiden (ED50). Je niedriger die ED50 ist, desto aktiver ist die Substanz zu beurteilen.
In der folgenden Tabelle ist das Untersuchungsergebnis im Vergleich mit der Vergleichssubstanz Valproat (als Natrium-Valproinat), die als Standardtherapeutikum, z. B. bei Epilepsie angesehen werden kann, dargestellt.
Tabelle
40
Semicarbazid- Versuch
Beispiel Valproat
29 mg/kg 100 mg/kg
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Substanz wurde mit > 1600 mg/kg, diejenige von Valproat mit 1200 mg/kg bestim tnt.
Daraus ergibt sich ein therapeutischer Quotient
von
> 55 für die erfindungsgemäße Substanz
> 12 für Valproat.
60

Claims (3)

Patentansprüche:
1. !-(N-IsopropylaminomethylJ-cyclohexanessigsäure sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-Aminomethylcyclohexanessigsäure mit Aceton reduktiv N-alkyliert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Säuren oder Basen in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an !-(N-IsopropylaminomethylJ-cyclohexanessigsäure oder an deren pharmakologisch verträglichen Salzen nebst üblichen pharmazeutischen Hilfsund Trägerstoffen.
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