DE2557220C2

DE2557220C2 -

Info

Publication number: DE2557220C2
Application number: DE2557220A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7801 Stegen De Hartenstein; Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen De Satzinger; Manfred Dr. 7811 St Peter De Herrmann; Wolfgang Dr. 7830 Emmendingen De Heldt
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1988-09-01
Also published as: FR2335213B1; US4228179A; JPS5289667A; FR2335213A1; GB1563252A; JPS6112900B2; NL7614093A; BE849587A; CA1064941A; DE2557220A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte Spiro lactame und Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigter Rest mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet,
wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.

Der Rest R ist eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, die beim Vorliegen einer entsprechenden Zahl von 4-6 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann. Bevorzugt sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und der Iso propylrest sowie der Allyl- und der Propinylrest.

Falls n die Zahl 4 bedeutet, liegt im linken Teil der Formel ein Cyclopentylring vor, die Verbindung wird als 3-Oxo-2-azaspiro [4,4]- nonan-2-acetamid bezeichnet.
Falls n die Zahl 5 bedeutet, liegt entsprechend ein 3-Oxo-2- azaspiro[4,5]-decan vor.

In der DE-OS 16 20 608 sind bereits N-substituierte Lactame be schrieben, die jedoch monocyclisch sind. Sie können auf therapeutischem Gebiet, beispielsweise für die Behandlung der Reisekrankheit, der Hyperkinesien, der Hypertonien, der Epilepsie usw. verwendet werden.

Die beschriebenen Wirkungen sollen auf einer Aktivität auf den Nystagmus beruhen.

Nach dem Anmeldetag der DE-OS 16 20 608 wurde der Mechanismus der Verbindungen genauer beschrieben. Wie aus Arch. int. Pharmacodyn. 166, S. 238-251 (1967) hervorgeht, ist das inzwischen als Arzneimittel eingeführte 2-Oxo-1-pyrrolidin-acetamid (Piracetam; UCB 6215) im Tierversuch gegenüber dem durch Pentetrazol und durch Semicarbazid induzierten Krampf völlig unwirksam. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Tierversuch eine bemerkenswerte Schutzwirkung im Semi carbazid-Krampfmodell aufweisen, und daß darüber hinaus einige Verbindungen einen erheblichen Schutzeffekt gegen den Pente trazol-Krampf entfalten. Da sich die Verbindungen I außerdem durch eine relativ niedrige Toxizität auszeichnen, besitzen sie Eigen schaften, die sie als besonders günstig für die Behandlung be stimmter zerebraler und spinaler Erkrankungen erscheinen lassen. So eignen sie sich zur Therapie bestimmter Formen der Epilepsie, von Schwindelanfällen, der Hypokinese und von Schädeltraumen, und sie bewirken eine Verbesserung der zerebralen Funktionen. Sie stellen aber auch wirksame Geriatrika dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II

in welcher n die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Halogenacetamid der allgemeinen Formel III

Hal-CH₂-CO-NH-R (III)

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat und Hal ein Jod-, Brom- oder Chloratom darstellt, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in welcher n die oben genannte Bedeutung hat und R₁ einen geradkettigen oder ver zweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel V

R-NH₂ (V)

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, reagieren läßt.

Die Verbindungen IV sind wertvolle neue Zwischenprodukte, die wie folgt hergestellt werden:

Man geht von den Spirolactam-Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, die teilweise (n=4 und 5) bekannt sind [J. Ind. Chem. Soc. 5, S. 549 ff. (1928)] und jedenfalls durch Cyclisierung der in der DE-OS 24 60 891 beschriebenen Verbindungen der all gemeinen Formel VI

in welcher n die oben genannte Bedeutung hat,
bzw. von deren Alkylestern durch Wasser bzw. Alkoholabspaltung zugänglich sind. Dazu werden die freien Aminosäuren gegebenen falls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Essigsäure, Essigsäure/Benzol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid erhitzt. Die Lactame (II) entstehen auch beim Erhitzen der Aminosäure-niederalkylester bzw. von deren Salzen, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder in deren Gemischen. Man kann die Lactamisierung der Aminosäuren (VI) ferner vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Agens durchführen wie beispielsweise Acetanhydrid oder Acetylchlorid. In diesem Fall erhält man zunächst die N-Acetyl-spirolactame, die durch nach folgende milde Hydrolyse, beispielsweise durch Behandeln mit wäßrig-alkoholischer Alkalicarbonatlösung, in die Spirolactame der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Mit Vorteil lassen sich auch die Aminosäure-Salze wie Hydrochloride, Benzolsulfonate zur Herstellung der Lactame verwenden, wobei zur Bindung der Säure zweckmäßig Natriumacetat dem Dehydratisierungsgemisch zugesetzt wird.

Das noch nicht vorbeschriebene 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan (n=6) besitzt überraschenderweise ebenfalls eine anticonvulsive Wirkung.

Die Spirolactame der allgemeinen Formel II werden durch Um setzung mit einem Alkalimetall-amid oder -hydrid wie z. B. Na triumamid oder Natriumhydrid, Kaliumamid oder Lithium hydrid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Dioxan oder vorzugsweise Toluol zunächst in die entsprechenden Alkalimetall-Salze übergeführt, welche dann in demselben Lösungsmittel mit einem Halogenessigsäurealkylester, vorzugsweise einem Chloressigsäurealkylester (Variante b) oder gemäß Variante a) direkt mit einem Halogenessigsäureamid, bevorzugt mit einem Chloressigsäureamid, umgesetzt werden. Zur Steigerung der Reak tionsgeschwindigkeit empfiehlt es sich, die N-Substitution bei höherer Temperatur, bevorzugt bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Für die Herstellung der Salze von II eignen sich selbstverständlich auch metallorganische Verbindungen wie z. B. n-Butyl-lithium.

Aus den durch Umsetzung der Spirolactam-Alkalimetall-Salze (II) mit Halogenessigsäurealkylestern (III) gebildeten N-Spirolactam essigsäureestern (IV) erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit dem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R (V) in einem geeigneten Lösungs mittel wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid oder Gemischen daraus bei Temperaturen von 0-100°C, bevorzugt bei 25-70°C.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurde durch die folgenden Vergleichsbeispiele belegt.

Alle Versuche wurden an männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18-25 g durchgeführt. Die Tiere wurden vor dem Versuch 24 Stunden nüchtern gehalten, wobei jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung stand.

Wasserlösliche Verbindungen wurden in wäßriger Lösung intra gastral (wig) verabreicht.

Wasserunlösliche Verbindungen wurden in 1%igem Traganthschleim suspendiert und intragastral (ig) mittels einer Metallsonde appliziert.

Entsprechend wurde auch bei der Toxizitätsuntersuchung an der Maus verfahren. Im Semicarbazidkrampfversuch wurde der Anfall durch subcutane Verabreichung von 1000 mg/kg Semicarbazidhydro chlorid provoziert, wobei die Tiere 110 Minuten lang nach Sub stanzapplikation beobachtet wurden.

Im Pentetrazolkrampfversuch wurden 120 mg/kg Pentetrazol subcutan verabreicht, die Beobachtungszeit betrug in diesem Versuch 50 Minuten nach Substanzapplikation.

Die Schutzwirkung in den genannten Krampfmodellen wurde gegenüber einer Kontrollgruppe (0%) ermittelt, in welcher alle Tiere Krampferscheinungen zeigten.

In der Tabelle I ist die Anzahl Tiere in % bezogen auf die Kon trollgruppe angegeben, die nach Applikation der Wirksubstanz keine Krampferscheinungen zeigten und sich somit als geschützt erwiesen.

Als Vergleichssubstanzen wurden folgende Verbindungen untersucht:

A =β-p-Chlorophenyl-γ-amino-buttersäure (Baclofen) [Vgl. Rote Liste 1974, No. 68 015]; B = n-Propyl-valeriansäure als Natriumsalz [Vgl. Rote Liste 1974, No. 15 003].

Da bekannt ist, daß Piracetam keine Wirkung in Krampfmodellen zeigt, schied diese strukturell an sich näherliegende Substanz als Vergleichsverbindung aus. Dasselbe gilt für γ-Aminobutter säure, die bekanntlich nicht in der Lage ist, die Blut-Hirnschranke zu überwinden.

Folgende repräsentative Wirksubstanzen (I) wurden untersucht:

1= 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-acetamid (Beispiel 1); 2= 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-undecan-2-(N-allyl)-acetamid (Beispiel 7); 3= 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-methyl)-acetamid (Beispiel 6); 4= 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-2-propinyl)-acetamid (Beispiel 10);

Die Dosis, ab welcher Nebenwirkungen festgestellt werden konnten, ist unterstrichen.

Tabelle I

Die erfindungsgemäßen Substanzen unterscheiden sich von den Ver gleichssubstanzen durch wesentlich günstigere Toxizitätsverhältnisse, wie aus Tabelle I ersichtlich. Sie zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß die antikonvulsive Wirkung bereits bei einer Dosis einsetzt, bei der noch keine Nebenwirkungen festzu stellen sind. Außerdem sind die bei höherer Dosierung festge stellten Nebenwirkungen bei gleicher Wirkungsstärke leichterer Art.

Ein weiterer Vorteil der meisten erfindungsgemäßen Substanzen ist die gleichzeitige Wirksamkeit im Pentetrazol- und Semicarbazid- Krampfmodell im subtoxischen Bereich, so daß sie sich durch ein größeres Wirkungsspektrum auszeichnen. Somit eröffnen die Substanzen die Möglichkeit, beispielsweise Epilepsie unterschiedlicher Genese mit ein- und demselben Arzneimittel therapieren zu können.

Aufgrund der niedrigen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabili sierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Poly äthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, fest hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte par enteral 5-50 mg und enteral 20-200 mg betragen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist demgemäß auch ein Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Herstellungs verfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen:

Beispiel 1 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-acetamid [Variante b)]

4,3 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2- essigsäure-äthylester, Kp. 130-145°C/0,1 Torr werden in 50 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung aufgenommen. Die Lösung wird über Nacht bei Raum temperatur stehen gelassen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther/ Petroläther erhält man 3,4 g (75% d. Th.) 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]- decan-2-acetamid. Fp. 144,5-146°C.

Analyse: C₁₁H₁₈N₂O₂
Ber.:C 62,86 H 8,63 N 13,31 O 15,22% Gef.:C 63,25 H 8,77 N 12,88 O 15,09%

Der als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2- essigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Suspension von 0,53 g Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Toluol läßt man unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,25 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan [J. Ind. Chem. Soc. 5, S. 552 (1928)] in 20 ml Toluol zutropfen. Nach Beendigung der Wasserstoff entwicklung wird das Gemisch 1 Stunde unter Rühren auf 90°C erhitzt. Man läßt danach auf etwa 60°C abkühlen und fügt eine Lösung von 2,62 g 2-Chloressigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise zu. Zum Schluß wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen Benzol und Wasser und dampft die organische Phase im Vakuum zur Trockene ein. Durch Vakuumdestillation des Rückstands erhält man 4,3 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-essigsäure-äthylester; Kp. 130-145°C/0,1 Torr (Kugelrohr).

Beispiel 2 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan-2-acetamid [Variante b)]

7,5 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan-2-essigsäureäthylester werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durch Behandlung mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung zu 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]- nonan-2-acetamid umgesetzt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther/n-Hexan als farblose Substanz erhalten wird; Fp. 118-119°C.

Analyse: C₁₀H₁₆N₂O₂
Ber.:C 61,20 H 8,22 N 14,27% Gef.:C 61,23 H 8,22 N 13,72%

Der als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan-2- essigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:

7,38 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan [J. Ind. Chem. Soc. 5, S. 553 (1928)] werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 2-Chloressigsäureäthylester umgesetzt. Nach dem Abziehen des Lösungs mittels erhält man 7,5 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan-2-essigsäure äthylester; Kp. 125-130°C/0,1 Torr, der direkt eingesetzt werden kann.

Beispiel 3 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-acetamid [Variante b)]

9,7 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-essigsäureäthylester werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit Ammoniak ammonolysiert. Man erhält 7,5 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-acetamid, welches aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert werden kann; Fp. 134-135°C.

Analyse: C₁₂H₂₀N₂O₂
Ber.:C 64,26 H 8,99 N 12,49 O 14,26% Gef.:C 64,70 H 8,74 N 12,52 O 14,05%

Der als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2- essigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:

13,7 g 1,1-Cycloheptandiessigsäureanhydrid werden mit 2,36 g ab solutem Methanol in 10 ml Benzol versetzt und 2 Stunden am Rück fluß gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man 15,9 g 1,1- Cycloheptan-diessigsäure-monomethylester, welcher in 100 ml ab solutem Aceton gelöst und gemäß DE-OS 24 60 891 zunächst mit 8,1 g Triäthylamin in 30 ml Aceton, danach mit 9,8 g Chlorameisensäure- Äthylester in 30 ml absolutem Aceton und schließlich mit 6,5 g Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt wird. Nach erfolgter Reaktion wird extrahiert und die erhaltene Lösung des 1,1-Cycloheptan diessigsäure-monomethyl-ester-azids in Toluol zum Isocyanat umge lagert. Der erhaltenen 1-Isocyanatomethyl-1-cycloheptanessigsäure methylester wird 3 Stunden mit 20%iger Salzsäure am Rück fluß gekocht. Beim Einengen im Vakuum scheidet sich die 1-Amino methyl-1-cycloheptanessigsäure in Form ihres Hydrochlorids ab. 32 g des aus mehreren Ansätzen gewonnenen 1-Aminomethyl-1-cyclo heptanessigsäure-Hydrochlorids und 45 g wasserfreies Natrium acetat werden in 300 ml Acetanhydrid 5 Stunden unter Rückfluß er hitzt. Nach Abkühlen wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Destillation des Rückstands ergibt N-Acetyl-3-oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan als farbloses Öl, Sdp. 125-130°C/10^-3 Torr.

38 g N-Acetyl-3-oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan werden in einer Lösung von 40 g Kaliumcarbonat in 400 ml 80%igem wäßrigem Alkohol 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Hierauf säuert man mit verdünnter Salzsäure an, zieht den Alkohol im Vakuum ab und extrahiert den wäßrigen Rückstand mit Methylenchlorid. Der nach Ab dampfen des Solvens im Vakuum verbleibende Rückstand liefert bei der Vakuumdestillation 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan als farb losen Sirup, Sdp. 125-135°C/10^-3 Torr, der aus Diisopropyl äther kristallisiert. Fp. 70-74°C.

Analyse: C₁₀H₁₇NO
Ber.:C 71,81 H 10,25 N 8,38% Gef.:C 71,99 H 10,27 N 8,25%

9,1 g des so erhaltenen 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecans werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 6,5 g 2-Chlor essigsäureäthylester umgesetzt. Man erhält so 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]- undecan-2-essigsäureäthylester, Kp. 135-140°C/0,1 Torr, der direkt der Ammonolyse unterworfen werden kann.

Beispiel 4 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-methyl)-acetamid [Variante b)]

Eine Aufschlämmung von 0,95 g Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit einer Lösung von 5,5 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan in 20 ml Toluol. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 80°C erhitzt. Man läßt abkühlen, tropft langsam eine Lösung von 4,33 g N-Methyl-chloracetamid in 20 ml Toluol zu und er hitzt danach 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und Destillation des Rohproduktes erhält man 4,5 g 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-methyl)-acetamid als farblosen Sirup, Kp. 150-160°C/10^-3 Torr, der aus Hexan kristallisiert. Schmelzbereich: 55-65°C.

Analyse: C₁₂H₂₀N₂O₂
Ber.:C 64,26 H 8,99 N 12,49% Gef.:C 64,01 H 8,44 N 12,42%

Beispiel 5 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan-2-(N-methyl)-acetamid [Variante a)]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan in Form seines Natrium salzes mit N-Methyl-bromacetamid das 3-Oxo-2-azaspiro[4,4]-nonan- 2-(N-methyl)-acetamid, das aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert werden kann; Fp. 100-102°C.

Analyse: C₁₁H₁₈N₂O₂
Ber.:C 62,83 H 8,63 N 13,32% Gef.:C 62,99 H 8,20 N 12,91%

Beispiel 6 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-methyl)-acetamid [Variante a)]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan in Form seines Natrium salzes mit N-Methyl-chloracetamid das 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan- 2-(N-methyl)-acetamid, Kp. 160-170°C/10^-3 Torr, das aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan umkristallisiert werden kann; Fp. 78-80°C.

Beispiel 7 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-allyl)-acetamid [Variante a)]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan in Form seines Lithium salzes mit N-Allyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan- 2-(N-allyl)-acetamid, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/Chloroform (10-20%) als Eluens gereinigt und schließlich im Vakuum destilliert wird. Die Verbindung geht als farb loser, viskoser Sirup, Kp. 160-165°C/10^-2 Torr, über.

Analyse:C₁₄H₂₂N₂O₂
Ber.:C 67,17 H 8,86 N 11,19% Gef.:C 67,29 H 8,88 N 10,95%

Beispiel 8 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-allyl)-acetamid [Variante a)]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan in Form seines Kalium salzes mit N-Allyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan- 2-(N-allyl)-acetamid, als farblosen Sirup; Kp.150-155°C/10^-3 Torr.

Analyse: C₁₅H₂₄N₂O₂
Ber.:C 68,15 H 9,15 N 10,60% Gef.:C 67,80 H 9,03 N 10,94%

Beispiel 9 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-(N-2-propinyl)-acetamid [Variante a)]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan als Natrium salz mit N-2-Propinyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan- 2-(N-2-propinyl)-acetamid, das aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan um kristallisiert werden kann; Fp. 101-103°C.

Analyse: C₁₄H₂₀N₂O₂
Ber.:C 67,72 H 8,12 N 11,28% Gef.:C 67,93 H 8,37 N 11,53%

Beispiel 10 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-2-propinyl)-acetamid [Variante a)]

In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan als Natrium salz mit N-2-Propinyl-chloracetamid 3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan- 2-(N-2-propinyl)-acetamid; Kp. 170-175°C/10^-3 Torr, das aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan umkristallisiert werden kann.

Analyse: C₁₅H₂₂N₂O₂
Ber.:C 68,67 H 8,45 N 10,68% Gef.:C 68,54 H 8,11 N 10,23%

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-n-pentyl)-acetamid.
3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-isopropyl)-acetamid.
3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-(N-äthyl)-acetamid.
3-Oxo-2-azaspiro[4,5]-decan-2-[(N-2-methylallyl]-acetamid.
3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-[N-2-methylallyl]-acetamid.
3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-äthyl)-acetamid.
3-Oxo-2-azaspiro[4,6]-undecan-2-(N-butyl)-acetamid.

Claims

1. Substituierte Spirolactame der allgemeinen Formel I in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigter Rest mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.

2. Spirolactam nach Anspruch 1, nämlich 3-Oxo-2- azaspiro[4,5]-decan-2-acetamid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher n die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Halogenacetamid der allgemeinen Formel IIIHal-CH₂-CO-NH-R (III)in welcher R die oben genannte Bedeutung hat und Hal ein Jod-, Brom- oder Chloratom darstellt, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher n die oben genannte Bedeutung hat und R₁ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VR-NH₂ (V)in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, reagieren läßt.

4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.