DE1443755A1

DE1443755A1 - Verfahren zur Herstellung des Trans-Stereoisomeren der 4-Aminomethylcyclohexan-1-Carbonsaeure

Info

Publication number: DE1443755A1
Application number: DE1964D0046122
Authority: DE
Inventors: Takaaki Aoyagi; Shizuo Kadoya; Takeo Naito; Atsuji Okano; Masao Shimizu
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1964-12-23
Publication date: 1969-01-30
Also published as: BE657492A; BR6465652D0; JPS4822692B1; ES307484A1; NL6414942A; DE1793841C2; DE1793841B1; SE346990B; US3950405A; NL149784B; CH444146A; DE1443755C3; GB1094876A; FR1455813A; DE1443755B2

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

• MOMCHEN IB, HAYONSTRASSE B. FERNRUF (OBIl) B3 4712

Münohen, dan 17. Daaeaber I964 «/7650

ii ητητηιπιτίΜ «

fQVrra·»

91· Erfindung beaieht sieh auf ein Terfahren aar Heratellung •iner neuen TavMadaag, dar traaa->4*A«lnoaathyleyelohaxaa*1-oarl>ottattura·

91· 4-A«lttOMthyloyoloh«x&n-1-oarböneäura iat ala «arivolla fttr d·» pfa«ramaa«tiaohan öabrauoh bekannt, und in dar bal-Pataataekrlfi 617 216 iat Inabaaondara baaohriabaa, AmA dia

«in· aatlplaaaiatiaeha Wlrkoaf aufwtiat «ad gafanUbar Krank» halt·« «lrksa» iat, die dmroh aktlvlartaa Plaaaa, in Tif©

Aadararaaite aalgt dia Staraoefcaaia, daS von dar Tarblndung •la- «ad traaa-Staraoieonera axiatlaran könnan· Dias iat jadoeh biahar duroh kein· Taröffantliohung bestätigt vordan» und as war biaaar aueh nioht bekannt, «alohaa dieser Iaoaaran die pharaaaautiaoha Wirkvnf dar Tarbindaac ausuaohrelben iat.

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Bl» 4-4*iaoaethyloyelohexan-1-»oarbonsäure ist bisher duroh Reduktion der 4-Cyanbenioeeäure oder der 4-Aaino«ethylben»oesäure alt Platinoxyd als Katalysator hergestellt worden. Bas bei dieser bekannten Reaktion entstehende Produkt ist jedoch eine Mischung der eis- und trane-Stereoieomeren. Andererseits wurde nach einer Veröffentlichung (Liebig'a Annalen der Chenie, Band 301, Seite 194 (1900)), die die Synthese der 4~^A"ino«ethylcyclohexan-1-oarbon8äure durch Hydrierung von 4-ABinomtaylbensoesäure ait Natrium und Allylalkohol beschreibt, das entstandene Produkt duroh die unterschiedliche Löslichkeit in »!ethanol in swei Substansen getrennt, die als cc bsw. 8 beseiohnet wurden. Tom Standpunkt der Stereooheaie sind diese beiden Substansen jedoch als unrein anzusehen»

Das erfindungsgeraäBe Verfahren kann duroh folgende Seaktlonsgleiohung wiedergegeben werdeni

Reduktion ^ ,<A Hydrolyse

^ Γ J Wenn B eine niedere *^J

Alkylgruppe bedeutet COOK COOH COOH

wobei B eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt und die sterisohe Beziehung »wischen, der Cyaagruppe oder der Aaiaomethylgruppe in der C .-Stellung des Oyolehesanrings und äio Carbo^rlgrup«

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pe «der deren mieder· Alkylestergruppe im der C₁-Stellung de· gleichen ti**· die traas-Xomfigaration anselgt.

leim Stadium der Stereolsomerem der 4-Amlnomethylcyolohe

wade die Cyangruppe der trans-4-Cyaneyolohexaa-i-ear* bom·!**· «der derem mieder· Alkylester katalytisch »u eimer AminometkylermyiMr redmsiert mmd im falle der Yerestenutg der Carboxygruppe ameeklieiemd hjdrolysiert, weduroh trang-^Himinomethyloyolohezaii-■emelrnr· emtetand. Die eie-4«A.mimomet&yleyolohexatt»1->oarboABättre «or» de im Ibmlioher Weise unter Terweadomg von oia-4-Cyancyelohexan-i-oareeaeSm«· «4er derem niederem Allylester al· Attagangsmaterial hergestellt· Beide Stereoisomere stellen neue Yerbindungen dar» die «um erstem Mal im der Torliegenden Erfindung besohrleben «erden. Sie eis» •der treÄS-4-Cyamoyelohtxan-i-earboaeäure oder die hier als Ausgangsmaterial tervendeten Methylester eind im Journal of the American Che* mieal fMlety, lamd 82₍ Seite 2547 (19^O) besohrleben. Der eis- oder trem«*4-Clymmoyolohexaa*1-oarbQnsäureäthylester 1st eine neue Terblm« dmag_v die neon eimern analogen Terfahren su dem in der Literatur besehrieeemea hergestellt wird. Ss 1st bisher niohts TsrSffentlieht vordem» woria die Möglichkeit der Herstellung von Aminomethylderivaten aus dem Cyan Verbindungen vorgeschlagen «orden ist.

Xm dsr vorliegenden Srfindung wird die trans-4-AminomethyleyeleiMxan-1-carbonsäure oder ihr niederer Alkyl·ster durch Hydrierung

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BAD

-Jf-H

dar trans-4~eyancyolohexan-1~earbonsäure oder deren niederem Alkyl« ester in einem Lösungsmittel «la Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einer Misohung derselben bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und normale» oder erhöhtem Druok in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe des Platinoxyde» der Paladium-Holskohle, des Paladiua-Mohrs, des Ranay-Kobalts oder des Raney-Hickele hergestellt. Bei dieser Reaktion wird dia Lösung vorsugsweise neutral oder alkalisch durch Zusats τοη Ammoniak oder eines Alkylamins wie eines Monoalkylamine, Dialkylamins oder Trialkylamins eingestellt, um die Bildung eines sekundären Amins als Nebenprodukt su verhindern. Für den Fall, das trans-4-Cyanoyolohexan-1-oarbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktionalösung naoh der Entfernung das Katalysators durch eine Ionenaustauschersäule geschickt werden, um das Produkt su reinigen, wobei diese Stufe allerdings nicht wesentlich ist. Für den Fall, daß ein niederer Alkylester der trans-A-Cyanoyclohexan-1-carbonsäure als Auegangsmaterial verwendet wird, kann der erseugte niedere Alkyleeter der trans-4-Aminomethyloyolohexan-1-oarbonsäure in der Praxis In die trans-4-Aminomethylcyclonexan-1 -carbonsäure durch unmittelbare Hydrolyse des er« steren mit einer verdünnten Mineralsäure wie verdünnter Chlorwasserstoff säure oder einer verdünnten alkalischen Lösung wie einer Lösung von Natrium- oder Ealiumhydroxyd ohne Isolierung und Reinigung desselben übergeführt werden, lie entstandene Lösung wird dann duroh eine

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BAD ORfSfNAL

■-Τ-

Ionenaustausohers&ule geleitet, wob·! diese Stuf· in diesem Fall· wesentlich 1st» um di» anorganischen Ionen su entfernen* Wenn «in· Mineralsäure «1· Hydrolyeierungsmittel verwendet wird, so ist der lomenaustauscher schwach baeiech, während 1»«i dar Tarrandung einer ftlkaliaeh«n Löaung ala Hydrolyaierungamittel der Ionenaustauscher eohwaoh sauer ist·

?■ die Reaktion alt Torteil la industriellen Maßstab durchaufükren, wird die trana-4~Gyanoyolohexan»1 »carbonsäure bei Räumten· peratur unter Pruok in wässerige» Methanol hydriert» der durch Zusats von AMoniaJcwaaser alkaliaoh gemacht wurde ι wobei in Gegenwart von fianey-Iiokel gearbeitet wird und der Katalysator dann abfiltriert und da« LOsungaalttel durch Destillation entfernt wird. Wenn ein niederer Al* kyleeter der trans-^Cyanoyclohexan-i-oarbenaäure als Ausgangsaaterial verwendet wird, wird dieser der gleichen ffmsetsung und Behandlung wie oben unterworfen und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in einem beiden Wasserbad hydrolysiert, um das Kydroohlorid der trane-4-Aminomethyloyolohexan-i-oarbonsäure hersustellen. Sie Heaktionslösung wird duroh »ine Säule mit einem sohwach baslsohen Ionenaustauscher »ur Gewinnung der trans-4-Aminomethyleyoloheian-i-carbonsäure im einer Ausbeute τβη 85 bis 95 i» geleitet.

Sie trans-4-Aminoaethyleyelohexan-i-oarbonsäuret die die Stereokonfiguration

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COOH

aufweist, 1st ein farbloses Pulver »it einem Sohgelspunkt von 380 39O⁰C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) und hat charakteristisch· Infrarot-Absorptionen bei 1637» 1535 und 1383 oa"

Die ßalae der trans-4-Aeinomethyloyolnhexan-1-carbonsäur· haben folgende Schmelzpunkte· HCl-Sal« (C₈H₁₅NO₁ HBr-SaI* (C_nH. JfO,

HBr)

Au-Sal» (C₈H₁ HO₂ · HCl · AuCl₃)

Pt-Sal·

· HOl)₂PtOl₄)

238 - 240⁰C (Zers.) 227 - 229°C (Zers.) 204 - 206⁰C (Zers.) 254 - 255⁰C (Zers.)

Das ois-Isomere, das die sterieohe Konfiguration

oder

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aufweist, let ein farbloses Pulver mit einem Sohmelapunkt von 238 bis 242 C (Zers.) und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 1640, 1565» 1515t HIS und 1J10 ca"¹.

Die trans^-Aminomethylcyolohexan-i-carbonsäure ist in des 6-fachen faeservolumen bei Raumtemperatur löslich, aber unlöslich in Methanol. Ferner let das sal»saure SaIs der ais-4-Aminomethyloyolo·» hexan-1-carbonaäure in Methanol löslicher als das der trans-4-Aainomethyloyelehexan-1-carbonsäure·

Ua die sterisohen Konfigurationen der beiden Isomeren bu bestätigen, wurden die magnetischen Kernresonrnzabsorptionen aus einer Lösung der Proben in schwerem Wasser unter Verwendung von Sioxan al« innere formsubstans bei Raumtemperaturen genommen. In diesem Spektrum seigt die trans-4-Aminoaethyloyolohexan-i-carbonsäure scharfe Doublettea bei 51 und $6 ops auf der Magnetfeldeeite, die höher als die des Dioxane lieft, was Zelohen für die Methylengruppen der Aainomethylgruppen darstellt, während ein breites Seichen von etwa 30 ops der Halbwertebreite von etwa 95 ops vorliegt, das als Zeichen des an das Kohlenstoffatom gebundenen lasserstoffatom angesehen wird und die Carboxylgruppe bindet, da ee duroh etwa 10 ops auf die untere Magnetfeldes!te durch den Zuaats der Chlorwasserstoffsäure übertragen wird, während ein breites Zeichen von etwa 60 ops der Balbwertsbreite bei etwa I30 eps

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vorliegt und dit ringförmigen Methyl «!gruppen bedeutet. Sie ois-4* Aminoiiethyleyelohexan-1-earbonsäur· zeigt scharfe Doublet ten bei 45 und 51 ops auf der oberen Magnetfeldseite über dem Sioxan, «as die Methylengruppe der Aminomethylgruppe darstellt, und breite Linien von etwa I5 ops der Halbwertsbreite bei etwa 85 ope, die als Linien für die feseerstoffatombindung am Kohlenstoffatom angesehen werden» das die Carboxylgruppen bindet, in dem es durch etwa 20 ope auf die untere Magnetfeldseite durch den Zusats von Chlorwasserstoffsäure übertragen wird, während eine breite Linie von etwa 25 cpe der Halbwertebreite bei etwa I30 cps vorliegt, was die ringförmige Methylen«· gruppe darstellt.

Beim Vergleich der Spektren der beiden Isomeren weist die Struktur der ringförmigen Methylengruppe der trans-4-Aminomethyleyelohexan-1»carbonsäure die doppelte Halbwertsbreite wie die der cie-4-Arainomethylcyolohexan-1-oarbonsUure auf. Sie struktur des Wasserstoff atome am Kohlenstoffatom» welches die Carboxylgruppe der oben erwähnten trans-4-Aminomethyloyclohexan-i-carbonsäure bindet, existiert in der oberen Magnetfeldeeite und besitzt eine breitere Halbwe-rtaweite als die oben erwähnte ei3-4-Aminoraethylcyclohexan-"!-carbonsäure. Dementsprechend wird angenommen, daß das Wasserstoffatom axial am Cyolohexanrlng der trana-4-Aainomethylcyclohexan-1-carbon*äure gebunden ist, wie oben besehrieben wurde.

- BAD ORIGINAL

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Baraue wird gefolgert, daß die trans-4-AmlnQnethyloyelohexan- -1-carboneäure, wie oben erwähnt wurde, tatsächlich das trans-Isomere der 4-Aminomethylcyolohexan-i-carbonsäure aus folgenden Gründen darstellt.

(1) Sie angenommene trans-4-Aminomethyloyölohexan-1-oarbonsänre wird durch Hydrieren der trans-^Cyancyclohexan-i-earboneäure hergestellt.

(2) Die angenommene trans-4-Aminomethyloyolohexan-i-earbonsäure wird durch Kaliumpermanganat oxydiert und ergibt die bekannte tranB-Heiahydroterephthalsäure, während die angenommene ois-4-Aainomethylcyolohexan-1-oarbonaäure durch dasselbe Terfahren die bekannte eia-Hexahydroterephthalsäure ergibt.

(3) Der Schmelzpunkt der angenommenen trans-4-Aminomethyloyolohexan-1-carbonsäure liegt höher als der der angenommenen ois-4-ABtinome thyl oyclohexan-1 -carbonsäure ·

(4) ^n den magnetischen Kemresonansspektren weist die Struktur der ringförmigen Methylengruppe der angenommenen träne-4-A«lnomethyleyolohezan-1-oarbonsäure die doppelte Halbwertabreite wie die angenommene ci8-4-Aminomethyloyolohexan»1-oarbonsäure auf.

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(5) Die Linie für die Wasserstoffatoabiniung am Kohlenstoffatom, welche die Carboxylgruppe der angenommenen trans-4-Aralnomethylcyelohexan-1-carbonsäure bindet» existiert auf der oberen Magnetfeld» selte und weist eine breitere Halbwertsweite als die der angenommenen

- 1-earbonsäure auf.

(€) Das Infrarotapektrum der angenommenen trans-4-^A»inomethyloyolohexan-i-carbonsäure ist einfacher als das der angenommenen ois-4-Anjinomethyloyclohexan-1-carbonsäure.

Die Prüfung der Wirkung der trans- und ciB-4-Aainemethylcyolohexan-1-carbonsäuren auf den Aktivierungsvorgang des Plasraaoystems in Vitra wurde mittels des Streptokinast-AktivierungstestB durchgeführt. Für die Bestimmung der antiplasmatischen Wirksamkeit wurde eine Bestimmung verwendet» die auf der Norman-Methode (Journal of Experimental Medicine, Band 106, S«ite 423 (195?)) beruht, wobei die üaseinolyee benutzt wurde. Die Bestimmung der antlplasmatischen Wirksamkeit unter Verwendung der Hbrinolyse wurde jedoch mittels eines selbstentwickelten Systems durchgeführt. In den beiden oben genannten Verfahren wurde die Hydrolysege30hwlndigkeit der Substrate durch das Ansteigen der Extinktion bei 280 mu nach Auefällung des Proteine mit Perchlorsäure gemessen. Ferner wurde eine Bestimmung nach dem Verfahren von Okamoto (Sogo Igaku (Japan), Band Ι?» S· 665 (196O)) ver-

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H -

wendet, d.h. daß die für die rollständige Auflösung der gebildeten
Klüsrcohen erforderliche Zeit gerneösen wurde. In den oben beschriebenen antiplasmatischen Untersuchungen für die Caseinnl/ss und die Fibrinolyae wurde die £D__O-Doais (5° ^ige Hemraungsdosis) nach dem Trefferer-Verfahren (Journal of Bacteriology, Band 72, 3. 108 (I956))beurteilt» worin« 2 oder 3 Verdünnungen einer Droge ausreichen* Sie ID--.-Dosis
kann von einem Diagramm abgelesen werden« welohes erhalten wird, wenn ■an die Brogenkonzentratien auf einer logerithmischen Skala als Abs« siese und dem Hemnungsprosentsatz als Ordinate aufträgt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt»

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IABELLEI.

Relative antiplasmatisohe Wirksamkeit

-Aminocapronsäure, trans- und cis-Aminonethylcyclohexan-1«carbonsäure·

	Caseinolyse	Belative Aktivität	Fibrin©^	A⁺	UJ SO	Belative Aktivität	B-	Belative Aktivität
Verbindung	50 (1O"³ Mol)	1	40,0	1	(10"⁶JiOl)	1
* -Aminocapronsäure	T.O .	7	5,0	θ	40,0	26
Irans« 4-Aednomethyl- eyoIoheian-1-carbon säure	1,0	0,16	280,0	0,14	1,5	0,2
CiB-4-AniinoMethyl- oyeloheian-1«carbon« säure	45,0 I			200,0

+ Die Hydrolysegeschwindigkeit wurde durch Ansteigen der Extinktion bei 280 OBi, gemessen·

++ Die Lösuagsselt der fibrinkliuapchen wurde gesessen.

Wie au· Tabelle Z hervorgeht, ist die hemmende Wirkung der tranB~4»Aminoxethylo70lohexaiw1-carbonsäure mehr als Jaal stärker als die der ^-Aainoeapronsäure. Die Ergebnisse der obigen Tersuohe aeigen, daß die antiplasmatisohe Wirksamkeit der ois-4-AainoKethyloyolohexan- -1-earbonsäure sohwaeh ist und damit die antiplasmatische Wirkung der 4-Aainoaethyloyolohexan-i-carbonsäure hauptsäohlioh der darin enthaltene» tran>-4-AKlnoaeth7loyolohe3tan-1->oarbonsäure »umschreiben ist·

ferner wurden die akute und chronische Toxisltätsprtifung der trans-4*Aadno«ethylo70lohexan-1-carbon8äure gleichfalls durehgefOhrt, und es konnte deutlioh geaeigt werden, daß die trans-4-Aminoaethyloyolohexan-1-oarbonsLure der -vorliegenden Erfindung eine reoht geringe Voxisität aufweist. Sie Ll₁-Q der trans-i-Aainomethyloyolohexan- -1-oarbonaäure betrug bei intravenöser Injektion 1,4 g pro 1 kg des ftewiohte einer Maus, und die LD,_rt betrug bei oraler Anwendung mehr als 10 g pro 1 kg des Gewichts einer Maus. Die Abnormalitat der Organe der Batten für die chronische Toxisität wurden histologieeh untersuoht. Die Ergebnisse seigten, daß nur geringe oder keine Defekte au sehen waren.

(Jeeäß der Tr rl legenden Erfindung kann der aktive Bestandteil, die trans-4-Aainoeethylcyölohexan-1-carbonsäure mit einem Träger vermischt werden, der entweder eine sterile parenterale Flüssigkeit oder

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•ine fest· bubstanz darstellt· Sie Zubereitungen können in Form von tabletten, Pulvern, Kapseln oder in anderen Verabreichungsformen vorliegen, die besonders fur eine orale Anwendung geeignet sind. Flüssige Verdünnungemittel werden in sterilem Zustand für parenteralen Gebraueil, d.h. für Injektionen, verwendet. Ein derartiges Medium kann •in steriles Lösungsmittel wie Wasser sein. Die Zubereitungen können dl» Fern der aktiven Substanz, nämlioh des aktiven Bestandteils der* •elben, vermischt mit festen Streckmitteln und/oder Tablettenausätaen wie Kornstärke, Laotose, l'alkum, Stearinsäure, Magneslumstearat, Gummi öd» dgl· annahmen. Es kann jede in der Pharmazie angewandte Tabletten» subetaa* verwendet werden, wenn keine Unverträglichkeit mit dem aktiven Bestandteil vorliegt. Sie Substaaa kann mit oder ohne Zusätze zu Tabletten geformt werden. Andererseits kann der aktive Bestandteil mit seinem Zusa/ts in eine gewöhnlich· Kapsel oder in ein· reaorbiex'bare Substan« wie eine gewöhnliche Gelatinekapeel gegeben und in dieser Form verabreicht werden· In einer weiteren Ausfuhrungsfora kann die Zubereitung in Fora einer Suspension in einer Substanz hergestellt werden, in der der wirksame Bestandteil nicht löslich ist. Dar wirksame Bestandteil kann auch als Salb· durch Vcrmisohen desselben mit irgendeiner in der Pharmazie verwendeten Salbe wie beispielsweise einer Creme vom Typ Ül-in-Wasser oder Wasser-in-ΰΐ angewendet werden.

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Xu diesen pharaaieutieohen Zubereitungen kann die trans-4-Aainomethyloyolohexan-I-carbonsäure suou in Form eines Salces einer Mineralsäure wie der Chlorwasserstoffsäure, üroawasserstoffsäure, Sohwefelsaure oder Salpetersäure oder eineβ Salzes einer organischen £äure wie der Ameisensäure, Jässigaäure, Oxalsäure) Zitronensäure, Weinsäure« Apfelsäure, Maleinsäure oder Ascorbinsäure oder eines SaIseβ mit einem Alkalimetall wie Natrium oder Kalium, einem Erdalkalimetall wie Calcium oder Magnesium oder einer organischen Base wie Alkylamin oder Cyclohexylamin vorliegen·

Klinisch ist die trans-^Aminomethyleyclohexan-i »carbonsäure für die gleichen Krankheiten wie die £ -Aalno2apronsäure oder die 4* Aminoaethylayolohexan-1-oarbonsäure wirksam» Die linselheiten der klinisohen Anwendungen der Sub8tan* können in folgender Welse xusammengefabt werdent

(1) Gynäkologie und Geburtshilfei

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde per ob (0,5 bis 2 g 'am Sag in Tier getrennten losierungen) oder intravenös injisiert (0,25 - 0,5 g am Tag in einer einsigen Dosis) an 2 - 7 aufeinander folgenden Sagen bei 33 Patienten angewendet, die an Uterusblutungen und hauptsächlich funktioneilen Uterusblutungen erkrankt waren, wobei die Dauer der Blutungen 4-50 Tage betrug. In 26 Fällen der oralen Verabreichung war die Jubetan« in 16 Fällen beträchtlich wirksam, in 9 Fällen

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wirkr?am und in einew Falle unwirksam, während bei 6 Fällen einer intravenösen Injektion die Substanz in 3 Fällen "beträchtlich wirksam um in 3 Fällen unwirksam war, ■ .

Bas Absinken der Blutungsstärke wurde bei etwa 80 i» der Patienten einen Tag nach der Verabreichung festgestellt, und das vollständige Aufhören der Blutungen konnte bei etwa 60 # der Patienten innerhalb von 2 Tagen nach der Terabreiohung bemerkt werden.

Der Gewebeaktivator des Plasminogen^ und Piaciaina im Sndo— metriura wurde bei 5 Patienten untersucht. Die Hormalieierung de3 Afctivators wurde bei 5 Patienten innerhalb von 1 - 4 Sagen festgestellt, und die Aktivierung des Plastilins, die bei 3 Patienten festgestellt worden ißt, verschwand innerhalb von 1-3 'i

Diese Wirkungen der Substanz waren r*ffensichtlieh denen der £ -Aminocapronsäure überlegen» die per ct. mit Θ g am Tag dosiert trurde.

(2) Urologiet

Die Substanz wurde φη&1 am Tag in getrennten Besen von 1_t5 g bei kranken Patienten angewendet, die an erheblichen Ifierenblutungen erkrankt waren und mehr ale 40 g £ -Aminocapronsäure aüi lag (20 g per os und 20 g intravenös injiziert) benötigten.

BAD ORIGJMAL

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veil·tladig« Aufh3ren der Blutung wurde innerhalb τοη 1 - ? ⁷Ht* ί·**«·β*·ϊ1%. 3>ie Subatana ward« 4nial am Tag in getrennt·» B<>8·* ve« 0,5 ß 5 Fatienteu verabreicht, die 8 - 12 g ρ·* ο« α» fftg b«adtlgt*n, und das Terachwindea der 1if| ali«A P»tl»at*a innerhalb τοη 2-3 Tagen festgestellt.

I* alle» obifen yiJLlen nurde der Aktivator des Im Vrta irilunmA Im β Beebatohtungsaeitrmueea beurteilt» and Asa d«M v»*«n%liolw A»»teif«n in der lirksaekeit dea Aktitmtor» wurde «it des Teraehvlfttea i«r laeaaturie gleiohieltig rernaenläealgt·

Oral· CMrurgiet
Die Subatftna wurde in einer einseinen Bosia von 25O mg 21 Patarnte», dl· aioh Operationen zu untersiehe» hatten, intraauskulär injisiert, und sie war sur Terhiadtruag eines abnormalen Blutstürse» während der Operatioaea wirksaa.

I» diesen Pällea war dagegen die intravenöse Injektion Tim 2 g £-aadntoaproRsaure am fag erfordern oh·

(4) Ander· Krankheiten1

Di· oubstaa» war bei abnormaler •iaea^rrhagie in haeaorrhagiachen Krankheiten wie Purpara, 4plasmischer Arilai· und Leukaeie wirkaaa· F«mer war die Substanz beträchtlich wirksam bei alE»rgl3ohen_v

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entssünälichen und eitaSnttven, Krankheiten vie akutem Ekzem, ohreirf echea Ekatern, Denaatttts, allergischer Rhinitis, aphth5ser Stomatitis, Phary*· gitis, Laryngitis.und Ecntgensträklensohäaen.

Ia den obigen fällen wurden kein» Nebenwirkungen festgestellt.

Somit ist die Substanz der vorliegenden Erfindung beträchtlich Tfirkaam bei Krankheiten, die mit dem aktivierten Plasmin Terbunden sind oder durch dieses verursacht werden wie abnormale Hae»orrhagie in den verschiedenen haeaorrhagisohen Krankheiten und während Operationen, allergischen, entzündlichen oder exudativen Krankheiten, und zwar ohne eine merkliche Toxisität. Sie Wirkungen der Substanz sind 10 - 15-aal stärker als die der JT-Aßinooapronsäure.

Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele beschrieben, die nur. zur Erläataru-ig dienen und lie Erfindung Bioht einsohränlcen«

In 75 al Methanol «urdsn 5 g tranö-4-Cyancycl^hojcin-i-carTjondäure gelövit. i/ieüer Löaung wurden 5 ial koiiaentxiörtew vris^erigbs Amaoniak (etwa 2ö '/*) und 1 g Saae^-Iiicsel auge3«tst, das nach bekannten Terfahren hergestellt wurde·

_v BAD ORiGINAL

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hl» MitejaoAg word· ia einen Autoklaven gegeben und 4 Stunden bei iiauateniperatar la eiser *asseratoifatmosphäre geschüttelt, deren Anfangadruak 20 kg/«« betraf» fcaeh Vollendung der Reaktion wurde der katalysator furch filtrier·» eatfernt und das FiItrat unter vermindertem iruck eingeengt· Der Juiekatand wurde in ftaacer gelöst und die Löeung durch eine 3&uX« «it ein·« stark sauren Ionenaustauscher (HH .Typ)gel«!tei »nd unter «erai&dertea Druck eingeengt· Ί)*τ eohlieS* Iioh verbleibende fiuokatanc ergab bei« Uakrletallisieren aus einer Kiaebung τοα Wasser «sä Aoeton 4,72 g (Ausbeute 92 ψ) trans-4-A«inomethyieyolohexan-1-o*rbonsäure in Vom feintr Nadeln, ächnelzpuakt 380 - 59O⁰C (4ers. unkorrigiert la Luftbad). Analyse für C_-H₄_O_M

Bereohaet (>) ^ 61,12, H 9,62, N 6,91 Gefunden {$>) C 61,20, H 9»65, H fi,635.

Beispiel ff

In 75 »1 Methanol wurden 5,0 g trana-4-Cyanoyclohexan-i-Biethyl oarbooaäureester gelöst. Di« Lösung mau* Bit 5 ml kon* en trier tee was» serigtiB Aaawniak (etwa 28 ^) rereetit und in gleicher Veise vie in Bei· spiel 1 der Hydriertingsreaktion unterworfen.

Der Katalysator wurde abfiltriert und dae illtrat unter verminderten Iruok konaentriert. Der Kückstand wurde mit 100 ml 2n-Chlor-

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BAD

IO

tfasaeratoffc'iure vernetzt und unter Erwärmen m.eiaeni 50 Jinuten auf 95 Q gehaltenen T/aEsertad hydrolysiert, üie Iccakticnslöeung wui'd· unter vermindertea Druck kcmaentriei-t und dez -"lücketetfid in Wasser gelöst· lie Chlorionen wurden durch Durchleiten der Löeung duroh »ine Kolonn· mit einem schvs.ch basischen Icnenaust&uecher IK-4B (OH-Typ) entfernt« Pie entctandene räecerige Lösung rrurae eingeengt und der Rückst and aus ein#r M^echung vnn fässer und Aceton umkri&tallisiert, votei 4»? S (Ausbeute 92 fc) trans~4»Amiaomethyloyclnhexan-1-.carbon8äure in feinen Nadeln, Schmelayunkt 380 - 39O°C (3er·. unkorrigiert im Luftbad) erhalten wurden.

In diesem Beispiel wird da·selbe Ergebnis unter Verwendung von Schwefelsäure anstelle der Chlorwasserstoffsäure erhalten.

Beispiel 5

5»0 g tranB-4~Cyancyolohexan-1-carboneäureäthyleeter (bdp.113-115°C/5 mm Hg) rmrden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt» Nach Umkrietallisation ergab des entstandene Produkt 4,0 g (Ausbeute 85 i) feine Nadeln, Schmelzpunkt 500 - 59O°C (iiere.).

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1» 7> al Jtt Mc·· «aaaerifea Methanol wurde* J « traa»*4~ lirtMmM^I'HHuriseiMAttraKtthyleetey gels«*· Uie Xaauttf «turd· aater tM 5 f tf&ltfejrlaain d«r gl«ioh·» ÜM»t»ung und Stluuidltt&g wi« $M Μ·1*ψί*1 i iuit*»«orf«a. Da* «ntstandta· Produkt «real» n*eh ei«lli««ila« a«· «iatr üieohung τοη la«s«r und Aetton 4 C ftia« der tyt»»*4»J»i»««»tayIe,Y<leh«x»n»1·.

im- 79 al «äaacrlgem Aauioaiak, da« 0,053 ^l Aeswaiak »nthi«lt_f DmHm 5 f tr»M-4-C,Tano7ol«h»Tan-1-earl5<insäur· geltet. Bitscr «ovdaa 0#5 « Ran«y-Kobelt suirasatzt, da« naoh «iaem b«fcann-k*n

htrg»8i«llt word·» let« 91« Mieehung wurde dergleichen Reak- «oaA BttbaailwMC u&tenrorfen nie in Beispiel 1, «ad e« wurden 4 g

-oarboniäur« erhalt««·

Ia 75 al «!»aerigea Anmlalc, da« O₁OJJ M»l Aaaeaiak a»«· hielt₍ «wrAaa 5 § trane-^Oyanoyelehexan-i-earbonaäure gelöat* fileeer Lttawaf mnriam 0_t5 g JUuiey-Miokel aufefebea_f Aaa aaoh eine» tekaÄate» Terfahraa hergestellt wurde. Sie ganae Misehunf wurde In einer laeaer«

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il

•toiifttuio«pii>ix· etwa £ Ctu2ia«.u unter normalem Iiruck g^onuttelt;» -äol «asüiratcfi' aus<?rb.i*rt war&a» üaa iteduKti^nsproäUict wurde

1" beiittudelt, uud
wurden,

5 2 trane-^Cyaacyoloheian-i-oartonaäure wurden la IJO ml Methanol felöet. Pie3er Lösung wurden 5 g 10 ^iige Pd-Holekohle Higesetst «ad die Mteohuag in einer Waeeeretoffataeephär* etwa 8 Stunde· unter normalem Druck geschüttelt» bis 0,066 Mol Wasserstoff absorbiert waren. Des Reduktiensprodukt wurde wie in Beispiel 1 behandelt, und 5»5 B trans- ^Amlnonietiiylcyeloheian-i-aarboiiaaure wurden erhalten·

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Claims

t. Terfehren sur Herstellung? wn irans-^Aminomethyloyolnhexan-i-carboasäure» wofcei Al· Cyangrappe der eis- und trans-StereMsomeren der trftne-^OyMoyel^hexan-i-eBrbonaHure oder deren niederer Alkyl» ester katalytisch ·« einer Aminois^thylrrupp· reduziert und im Fall· •in*r T»r«st«r*en Oarboxygruppe ferner hydrolysiert lst_f dadurch gtkennseloimet₍ da8 die ^rana-^Cyancycl^hexan-i-oarbonsäurt oder deren niederer Alkylester in einer Waaseratrtffftt^m'tspH^re in eines Ldeong^nittel in Gegenwart eines Katalysator» hydriert und die traa·» -4-J^ein'»raethyloyolohexan-1«oarbon8äure aus dei so erhaltenen aurüokgewonnen wird.

2. TerfRhren naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die trans-4-Gyanoyclohexmn-i-oarboneäure oder Α·τ%& niederer Alkylester in einer WaeseretoffatQaoaphäre in einem Lösungsmittel in Gegenwart einee Ca· talysators hydriert und das entstanden« Produkt ferner mit einer Mineral säure oder einer alkalieehen Lösung Im Falle eines Esters hydrolysiert wird» vm die gewünschte trans-4-Aminftmethylcyclohexaa- -1-carboneäure au erseugen.

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J. Verfahren nach &*n Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß traas-4-Cyanoycl^he^aa-i-cg-rbcas.äure in ei/ier Wasserstcffatmo&phär· in einem Lösungsmittel in Gegenwart eintö Katalysators hydriert und die entstandene Lösung durch, ein« Säule mit Ionenaustauschern geschickt wird.

4» Verfahren nach den Ansprachen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die trane-4-Cyancyclchexan-i-carbonsäure in einer TSaeßeretoffetmoe· phäre in wäsoerigea Metfcanol_t das alt wässerigem Amaioniak alkalisoh gemacht wurde» in Gegenwart eine3 Katalysators bei Raumtemperatur unter erhöhten Druck hydriert i»ird.

5» Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein niederer Allylester der trana-4-Cyancyclohejcan-i-earboneäure in einer Wasserstoffatmosphäre in einea Löaungeoittel in Gegenwart eines Katalysators zur Erzeugung eines niederen Alkylestere der trana-4-Ariinometh,vlcyclohexan-1«oar'bon3äure hydriert und der entstandene Ester alt einer Mineralsäure oder einer alkalischen Lösung hydrolysiert und di« so erzeugte Lösung uurch eine Ionenaustauscher« Bäule gescMckt wird*

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IS

6· TerfaJurett sash sea Ansprüchen 1» 2 uad 5, dadurch gekennseichnet, d*6 «in niederer AlJc^l eist ex as j trane-4-tfyaaoycloliexaii-i-earboiieäure la einer Wasserstoflatnosphare in wässerigen» alt wässerig·« Ammoniak alitAliseli fSBMbt·« Mstiuuol is ö»f*nw»rt «in·· Kabalyeator« bsi fi*turfceitp»r»"*ur uaisr srhohtsn Druok »ur Srasugung d«e Msthyl- oder Athylseter» der tran8»4~Aainoa«thyloyalQh«xan~1-oari3ensäur· hydrier! uad der entstandene Aster Mit Ohlorwaaeeretoffeaure hydrolysieirl and die entstandene Lösung duxeh eine lonenaustausohersäule

7. Terfaarem aaoii den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennseiahnet, daß die Mydriertuig unter erhöhten firuok durchgeführt wird.

8» Terfahrens oaoh den AnsprUehen 1 bis 5» dadurch gekennielohnet, daß als UsungsBittel fasser_f ein aliphatisoher, niederer Alkohol oder eise Xisehting derselsea verwendet wird.

9» Terfaaren naeh den Ansprüchen 1 bis 5_t dadureli gekennselehnet, dafl das Ldeaogsaitiel ait Aaaonlak oder eines Alkylaoin rer*etst wird·

10. Terfahren »«oh den Ansprüchen 1 bis 5 und J, dadurch gekennseiohnet, daß als Xatalysator Platinoxyd, Paladiua-Holskohle, Paladiue-alohr, Saney-Kobalt oder Eaney-Hokel t»rwendet wird.

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