DE1793841C2 - trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 carbonsäure und Verfahren zur Herstellung - Google Patents
trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 carbonsäure und Verfahren zur HerstellungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure
oder deren Niedrigalkyl-
15 ester in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur und Normaldruck oder erhöhtem Druck in Gegenwart von Platinoxyd,
Palladium-Holzkohle, Palladium-Mohr, Raney-Nikkel oder Raney-Kobalt hydriert, gegebenenfalls den
erhaltenen Niedrigalkylester der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
mit verdünnter Mineralsäure oder einer verdünnten alkalischen Lösung
zur freien Säure hydrolysiert und die Säure gegebenenfalls an einer lonenaustauschersäule reinigt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierlösung durch Zugabe
von Ammoniak oder eines Alkylamins neutral oder alkalisch macht.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser,
einen niederen aliphatischen Alkohol oder eine Mischung davon einsetzt.
Die Erfindung betrifft trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
der Formel:
H2N-H2C
COOH
und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die 4-Aminomethy!cyclohexan-l -carbonsäure ist bisher durch Reduktion von 4-Aminomelhylbenzoesäure
mit Platinoxyd als Katalysator hergestellt worden (vgl. |. Org. Chem., 24, S. 115 bis 116, 1959). Das bei dieser
bekannten Reaktion entstehende Produkt ist jedoch ein Gemisch der eis- und trans-Stereoisomeren. Außerdem
hat A. Einhorn in Liebig's Annalen der Chemie, Band 310, Seite 194 (1899) die Synthese der 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
durch Hydrierung von 4-AminomethyIbenzoesäure mit Natrium und Amylalkohol
beschrieben. Er isolierte aus dem Reduktionsprodukt, aufgrund unterschiedlicher Löslichkeiten in
Methanol zwei Substanzen, die er als α- bzw. ß-Hexahydrobenzylamincarbonsäuren bezeichnete.
Aber auch diese beiden Substanzen sind komplexe Isomerengemische, wie neue Untersuchungen gezeigt
haben.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt werden:
Irans-
Reduktion
COOR
Hydrolyse
Wenn R eine niedere
Alkylgruppe bedeutet
Alkylgruppe bedeutet
wobei R eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt und die Cyanogruppe in trans-Stellung
zur Carboxylgruppe steht.
Dabei wird die Cyanogruppe der trans-4-Cyanocyclohexan-1
-carbonsäure oder deren niederer Alkylester katalytisch zu einer Aminomethylgruppe reduziert und
im Falle der Veresterung der Carboxygruppe anschließend hydrolysiert. Diecis-4-Aminornethylcyclohcxan-lcarbonsäure
wird analog unter Verwendung von s>o cis-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure oder deren niederem
Alkylester hergestellt. Beide Stereoisomere stellen neue Verbindungen dar. Die eis- oder trans-4-Cyanocyclohexan-1
-carbonsäure oder die hier als Ausgangsmaterial verwendeten Methylester sind im Journal of the American Chemical Society, Band 82,
Seite 2547 (1960) beschrieben. Der eis- oder trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäureäthylester
ist eine neue Verbindung, die nach einem analogen Verfahren zu dem in der Literatur beschriebenen hergestellt wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure oder ihr niederer Alkylester erfolgt durch Hydrierung der trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure
oder von deren niederem Alkylester in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol oder
Äthanol oder einer Mischung derselben bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und normalem oder
erhöhtem Druck in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Platinoxyd, Palladium-Holzkohle, Palladium-Mohr,
Raney-Kobalt oder Raney-Nickel. Bei dieser Reaktion wird die Lösung durch Zusatz von Ammoniak
oder eines Alkylamins wie eines Monoalkylamins, Dialkylamins oder Trialkylamins vorzugsweise neutral
oder alkalisch eingestellt, um die Bildung eines
sekundären Amins als Nebenprodukt zu verhindern. Für
den Fall, daß trans-^-Cyanocyclohexan-l -carbonsäure
als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktionslösung nach der Entfernung des Katalysators
durch eine Ionenaustauschersäule geschickt werden, um das Produkt zu reinigen, wobei diese Stufe allerdings
nicht wesentlich ist. Für den Fall, daß ein niederer Alkylester der trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure
als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann der erzeugte niedere Alkylester der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure,
ohne Isolierung und Reinigung, durch unmittelbare Hydrolyse in die trans-4-Aminomethylcyclohexan-l
-carbonsäure überführt werden. Dazu kann man eine verdünnte Mineralsäure, wie
verdünnte Chlorwasserstoffsäure, oder eine verdünnte alkalische Lösung, wie eine Lösung von Natrium- oder
Kaliumhydroxyd verwenden. Die entstandene Lösung wird dann durch eine Ionenaustauschersäule geschickt,
was in diesem Falle wesentlich ist, um die anorganischen Ionen zu entfernen. Wenn eine Mineralsäure zur
Hydrolyse verwendet wird, so ist der Ionenaustauscher schwach basisch, während bei der Verwendung einer
alkalischen Lösung zur Hydrolyse der Ionenaustauscher schwach sauer isL
Bei der Herstellung im industriellen Maßstab wird die trans-^Cyanocyclohexan-l-carbonsäure vorteilhaft bei
Raumtemperatur unter Druck in wässerigem Methanol hydriert, das durch Zusatz von Ammoniakwasser
alkalisch gemacht wurde. Als Katalysator benutzt man Raney-Nickel. Dann wird der Katalysator abfiltriert und
das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Wenn ein niederer Alkylester der trans-4-CyanocycIohexan-l-carbonsäure
als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird dieser der gleichen Behandlung unterworfen und der
Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in einem heißen Wasserbad hydrolysiert, wobei man das
Hydrochlorid der lrans-4-AminomethylcycIohexan-icarbonsäure
erhält. Die Reaktionslösung wird durch eine Säule mit einem schwach basischen Ionenaustauscher
geschickt. Die Ausbeute an trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure beträgt 85 bis 95%.
Die erhaltene trans^-AminomethylcycIohexan-i -carbonsäure
hat folgende sterische Konfiguration:
„---> COOH
H2N-H9C-
45
50
Sie liegt als farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 3SO bis 390°C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) vor und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei
1637,1535 und 1383 cm-'.
Die Salze der trans-4-Aminomethylcyclohcxan-l -carbonsäure
haben folgende Schmelzpunkte:
HCI-SaIz
(C8H15NO2 · HCl)
HBr-SaIz
HBr-SaIz
(C8Hi5NO2 ■ HBr)
Tetrachloroaural
Tetrachloroaural
(C8H15NO2 · HCl · AuCl3)
Hexachloroplatinat
Hexachloroplatinat
((C8H15NO2- HCl)2PtCl4)
238 bis 2400C (Zers.) 227 bis 229° C (Zers.)
204 bis 206° C (Zers.) 254 bis 255° C (Zers.)
55
60
65 Das cis-Isomere, das die sterische Konfiguration
H2NH2C
H—& —"
H2NH2C
aufweist, ist ein farbloses Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 238 bis 242° C (Zers.) und hat charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 1640, 1565, !515, 1415
und 1310 cm-1.
Die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
ist im 6fachen Wasservolumen bei Raumtemperatur löslich, aber unlöslich in Methanol. Das salzsaure Salz
der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure ist in
Methanol löslicher als das der darin nahezu unlöslichen trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
Das NMR-Speklrum der trans-4-Aminomethylcyciohexan-1-carbonsäure,
gemessen bei Raumtemperatur in schwerem Wasser unter Verwendung von Dioxan als
innerem Standard zeigt scharfe Dubletts bei 51 und 56 Hz auf der Magnetfeldseite oberhalb des Dioxansignals,
die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, während ein breites Signal mit einer
Halbwertsbreite von etwa 30 Hz bei etwa 95 Hz liegt, welches das Η-Atom anzeigt das an dem die
Carboxylgruppe bindenden Kohlenstoffatom steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoff säure um etwa
10 Hz zur unteren Magnetfeldseite hin verschoben werden kann, während ein breites Signal mit einer
Halbwertsbreite von etwa 60 Hz bei etwi 130 Hz liegt und die Methylengruppen des Ringes anzeigt Die
cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure zeigt scharfe Dubletts bei 45 und 51 Hz, auf der oberen
Magnetfeldseite oberhalb des Dioxans, die der Methylengruppe der Aminomethylgruppe entsprechen, und
breile Linien von etwa 15 Hz Halbwertsbreile bei etwa
85 Hz, die als Signal des Η-Atoms angesehen werden, das an dem die Carboxylgruppe tragenden C-Atom
steht, da es durch den Zusatz von Chlorwasserstoffsäure um etwa 20 Hz zur unteren Magnelfeldseite hin
verschoben wird. Eine breite Linie von etwa 25 Hz Halbwertsbreite bei etwa 130 Hz zeigt die Ring-Methylengruppen
an.
Das Signal der Ring-Methylengruppen der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
hat die doppelte Halbwertsbreite wie das der cis-4-Amipomethylcyclohexan-1-carbonsäure.
Das Signal des Wasserstoffatoms an dem Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe der oben erwähnten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
bindet, liegt auf der oberen Magnetfeldseite und besitzt eine größere Halbwertsbreite als
das der cis-4-Aminomelhylcyclohexan-l-carbonsäure.
Dementsprechend wird angenommen, daß das Wasserstoffatom axial am Cyclohexanring der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
gebunden ist. Die trans-Struktur wird außerdem bestätigt durch die
Oxydation mit ICaliumpermanganat, dabei erhält man
nämlich aus der trans-Verbindung die bekannte trans-Hexahydroterephthalsäure.
Die angegebene Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung wird somit durch folgende Befunde
bestätigt:
(1) Die trans-'l-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure
wird durch Hydrierung der trans-4-CyanocycIohexan-1-carbonsäure
hergestellt.
(2) Die trans^-Aminomelhylcyclohexan-i-carbonsäure
wird durch Kaliumpermanganat oxydiert und ergibt die bekannte trans-Hexahydrolerephthalsäure,
während die cis-4-AminomethylcycIohexan-1-carbonsäure
durch dasselbe Verfahren die bekannte cis-Hexahydroterephthalsäure ergibt
(3) Der Schmelzpunkt der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
liegt höher als der der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
(4) Im NMR-Spektrum hat das Signal der Ring-Methylengruppen
trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure
die doppelte Halbwertsbreite wie das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.
(5) Das Signal des Η-Atoms am Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure trägt, liegt auf der oberen Magnetfeldseite und besitzt eine größere Halbwertsbreite
als das der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure.
(6) Das Infrarotspektrum der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
ist einfacher als das der cis^-AminomethylcycIohexan-l -carbonsäure.
Die Wirkung der trans- und cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäuren
auf die Aktivierung des Plasmasystems in vitro wurde mittels der Streptokinase-Aktivierung
getestet Für die Bestimmung der Antiplasminwirkung wurde eine Methode verwendet, die auf der
Norman-Methode (Journal of Experimental Medicine, Band 106, Seite 423 [1957]) beruht wobei die
Caseinolyse benutzt wurde. Die Bestimmung der Antiplasminwirkung anhand der Fibrinolyse wurde
jedoch mittels eines selbst-entwickelten Systems durchgeführt. In den beiden oben genannten Verfahren wurde
die Hydrolysegeschwindigkeit der Substrate durch das Ansteigen der Extinktion bei 280 mu, nach Ausfällung
des Proteins mit Perchlorsäure, gemessen. Ferner wurde eine Bestimmung nach dem Verfahren von Okamoto
(Sogo Igaku [Japan], Band 17, Seite 665 [I960]) verwendet, wobei die für die vollständige Auflösung der
gebildeten Fibrinklümpchen erforderliche Zeit gemessen wurde. In den oben beschriebenen Antiplasmin-Untersuchungen
wurde mit Hilfe der Caseinolyse und der Fibrinolyse die IDso-Dosis (50%ige Hemmungsdosis)
nach der in Journal of Bacteriology, Band 72, Seite 108 (1956) beschriebenen Methode bestimmt, wobei 2 oder
3 Verdünnungen pro Substanz ausreichen. Die IDso-Dosis kann von einem Diagramm abgelesen werden, welches
erhalten wird, wenn man die Substanzkonzentration auf einer logarithmischen Skala auf der Abszisse
und dem Hemmungsprozentsatz auf der Ordinate aufträgt
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt:
Relative Antiplasminwirkung der c-Aminocapronsäure, trans- und cis-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
Verbindung
| Caseinolyse | Relative | Fibnnolyse | Relative | B**) | Relative |
| ID50 | Aktivität | A*) | Aktivität | ID50 | Aktivität |
| ID50 | |||||
| 1 | (IO"6 MoI) | 1 | |||
| (IO"3 MoI) | 1 | (IO"4 MoI) | 8 | 40,0 | 26 |
| 7,0 | 7 | 40,0 | 14 | ||
| 1,0 | 5,0 | ||||
ε-Aminocapronsäure
trans-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure
cis-4-Aminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure
45,0
0,16 280,0
0,14
200,0
0,2
*) Die Hydrolysegeschwindigkeit wurde durch Ansteigen der Extinktion bei 280 μπι gemessen.
**) Die Lösungszeit der Fibrinklümpchen wurde gemessen.
Wie aus Tabelle I hervorgeht ist die hemmende Wirkung der trans^Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
mehr als 7mal stärker als die der ε-Aminocapronsäure, und die Antiplasminwirkung der cis-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure ist sehrschwach.
Die trans-4-Aminomethvlrvrlnhpxan-i-carbonsäure
hat eine sehr geringe Toxizität Die LD» der trans^-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure betrug
bei intravenöser Injektion 1,4 g pro kg Körpergewicht bei der Maus und bei oraler Anwendung mehr als 10 g
pro kg Körpergewicht bei der Maus. Die Untersuchung der Organe der Ratte im Rahmen der chronischen
Toxizitätsprüfung ergab nur geringe oder keine
Veränderungen.
Vergleich der Antiplasminwirkung der erfindungsgemäß verwendeten trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure
(abgekürzt trans-AMCHA) mit derjenigen von 4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure (abgekürzt
AMCHA), die aus der BE-PS 6 17 216 bekannt ist
60
65
1. Herstellung der Testprobe
trans-AMCHA wird nach den Angaben der vorliegenden Beschreibung hergestellt
Die Verbindung des Standes der Technik AMCHA (F: 237 bis 2380C, Zersetzung) wird durch Reduktion
von p-Amino-methylbenzoesäure hergestellt., wie es in
der JP-PS 242 664, Beispiel 1, die der BE-PS 6 17 216
entspricht, beschrieben ist Dabei verfährt man wie
folgt:
10 g p-Aminomethylbenzoesäure werden in 140 cm3
0,5 n-Chlorwasserstoffsäure gelöst, zu dieser Lösung
gibt man 0,8 g Platinoxyd. In diese Mischung wird bei 5 Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 7 bis 10
Stunden lang Wasserstoff eingeleitet bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist Nach der
Umsetzung wird der Platinoxydkatalysator abfiltriert, das Filtrat durch eine mit einem Anionenauslauscherharz
(Amberlite IR-4B®) gefüllte Kolonne geschickt Dann gibt man eine kleine Menge Kationenaustauscherharz
(Amberlite IRC-50®) zu dem Eluat rührt die Mischung eine Weile, filtriert und erhält auf diese Weise
eine wäßrige Lösung, frei von anorganischen Ionen.
Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck so weit eingeengt daß die Kristallisation beginnt, dann
gibt man 150 ml Aceton zur konzentrierten Lösung. Die erhaltene Lösung wird zum Kristallisieren in der Kälte
stehen gelassen. Später nitriert man die gewonnenen Kristalle ab, trocknet und erhält 9,5 g reine 4-Aminomethyl-cyclo-hexan-1
-carbonsäure (F 237 bis 238° C, Zersetzung).
2. Bestimmung der Anti-Plasmin-Wirkung
a) In vitro Test
Die Anti-Plasmin-Wirkung von trans-AMCHA und AMCHA, die wie vorstehend beschrieben hergestellt
wurden, wurde nach dem auf Seite 6 der BE-PS 6 17 216 beschriebenen Streptokinase-Aktivierungstest durchgeführt
Bei diesem Verfahren wird im Grunde die Lysiszeitverzögerung von Fibrinklümpchen bei verschiedenen
Konzentrationen an Testmitteln im Firbrinzersetzungs-Reaktionsssytem
gemessen. Das verwendete Testverfahren wird nachstehend detaillierter beschrieben:
0,1 ml frisches menschliches Serum, eine gewisse Menge Testverbindung in 0,4 ml, an Phosphatpuffer 0,05
molarer physiologischer Kochsalzlösung, und 0,1 ml Kochsalzlösung, die 100 Einheiten Streptokinase enthält,
werden in einem kleinen Reagenzglas miteinander vermischt das man in ein Eiswasserbad stellt Nach 5
Minuten gibt man in das Reagenzglas 0,05 ml einer physiologischen Salzlösung, die 5 Einheiten Thrombin
enthält und 0,3 ml einer 0,33%igen Rinder-Firbrinogenlösung. Dann wird die Mischung bei 25° C inkubiert,und
die Zeit wird gemessen, die für die vollständige Lysis der gebildeten Klümpchen benötigt wird.
Die in den oben beschriebenen Vergleichsversuchen verwendeten Reagentien waren folgende:
(a) Menschliches Serum: Das Blut wurde zwei Personen entnommen, ohne Antikoagulantien zu
verwenden und gleiche Volumina der Blutproben wurden gemischt. Man ließ die Mischung spontan
gerinnen, und das überstehende Material wurde für die Vergleiche verwendet
(b) Streptokinase: »Varidase«, hergestellt von Lederle Labs. (Lot Nr. 204 265).
(c) Rinder-Fibronogen: »Fibrinogen«, hergestellt von Daiichi Pure Chemicals Co, Ltd. (Lot Nr. 811 A).
(d) Thrombin: »Thrombin Topical« hergestellt von
Parke Davis & Co. (Lot No. JRG41).
Die Überlegenheit von trans-AMCHA hinsichtlich der Anti-Plasmin-Wirkung verglichen mit der Wirkung
von AMCHA geht aus einem Vergleich der Lysis-Zeiten hervor, um jedoch das Wirkungsverhältnis dieser Mittel
genauer zu berechnen, wurde die theoretische Dosismenge dieser Mittel, die benötigt wird, um die Lysiszeit
gegenüber der Kontrolle um den Faktor zwei zu verlängern (!D50), wie folgt bestimmt:
Zuerst wurde die Inhibierung dieser Mittel in Prozent aus der Lysiszeit wie folgt berechnet:
Inhibierung % = Lysiszeit des Testmitlels - Lysiszeit der Kontrolle {QQ
Lysiszeit des Testmitteis
In der nachstehenden Tabelle II sind die danach berechneten Lysiszeiten und %-Inhibierung aufgeführt.
Tabelle II
Tabelle II
| Probe | Endkonzentration | *) (g/ml) | ΙΟ"9 | 10"8 | 6X1O"S | 3X10 7 | 1.6 XlO'6 | 8 XlO'6 | 4X10"5 |
| 10" 10"11 | 10"10 | ||||||||
| (Kontrolle) | |||||||||
| AMCHA | 623 | 623 | 638 | 720 | 1388 | 3600 | 3600 | ||
| Lysiszeit (see) | 630 638 | 645 | 0 | 0 | 1.3 | 12.5 | 83 | 83 | |
| Inhibierung (%) | 13 | 2.3 | |||||||
| trans-AMCHA | 630 | 630 | 683 | 893 | 3600 | 3600 | 3600 | ||
| Lysiszeit (see) | 623 630 | 638 | LO | 1.0 | 8.8 | 30.2 | 83 | 83 | 83 |
| Inhibierung (%) | 1.0 | 2.4 | |||||||
*) Endkonzentration an aktivem Bestandteil in der fibrinolytischen Reaktionsmischung.
Der Prozentsatz der Inhibierung bei verschiedenen verlaufen parallel zueinander, und machen somit die
Dosen und der Logarithmus der Dosis, wurden auf 65 Berechnung des IDso-Wertes höchst zuverlässig. In der
Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen, wie Fig. 1 zeigt Wie aus der graphischen Darstellung in Fig. I
ersichtlich, haben die Kurven eine gute Linearität nachstehenden Tabelle sind die berechneten ID50-Werte
und auch das daraus berechnete Verhältnis der ID50-Werte aufgeführt:
Mittel
ID50
trans-AMCHA
AMCHA
AMCHA
ID50 (AMCHA)
ID50 (trans-AMCHA)
ID50 (trans-AMCHA)
4,7 X 10"7 g/ml
1,3 XlO"6 g/ml
1,3 XlO"6 g/ml
= 2,77
ID50 = Dosis, die 50% Inhibierung bewirkt.
Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, daß die in der vorliegenden Anmeldung verwendete trans-AMCHA
eine 2,8mal höhere Anti-Plasmin-Wirkung hat als die bekannte AMCHA.
b) In vivo Test
10 mg pro kg trans-AMCHA oder AMCHA wurden drei männlichen Ratten intravenös injiziert. Blutproben
wurden in einstündigen Zeitabständen mittels Venenpunktur entnommen und die Fibrinolyse des
Kreislaufblutes wurde anhand der Lysiszeit von Fibrinklümpchen mit Streptokinase bestimmt.
10
Die Inhibierungswirkung wurde in % Verlängerung der Lysiszeit ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in F i g. II angegeben.
Fig. Il zeigt, daß die Lysezeit durch trans-AMCHA, im Vergleich zu AMCHA, 2V3 Stunden nach Verabreichung noch um das ca. 3fache und auch noch nach 3 Stunden um das ca. 2fache verlängert wird.
Fig. Il zeigt, daß die Lysezeit durch trans-AMCHA, im Vergleich zu AMCHA, 2V3 Stunden nach Verabreichung noch um das ca. 3fache und auch noch nach 3 Stunden um das ca. 2fache verlängert wird.
Die vorliegenden Vergleichsversuche zeigen im
Ergebnis übereinstimmend, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung dem nächststehenden Stand
der Technik überraschenderweise pharmakologisch weit überlegen ist.
trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure
(kurz: trans-AMCHA) besitzt neben seiner ausgezeichneten antifibrinolytischen Wirkung überraschenderweise auch gute entzündungshemmende Eigenschaften. Die anti-inflammatorische Wirkung dieser Substanz wurde mit Hilfe der klassischen anti-inflammatorischen Testmethoden, nämlich an dem einerseits durch Formalin und andererseits durch Carageenin induzierten Pfotenödem der Ratte gezeigt. Die Testverbindung, trans-AMCHA, wurde intraperitoneal verabreicht Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
(kurz: trans-AMCHA) besitzt neben seiner ausgezeichneten antifibrinolytischen Wirkung überraschenderweise auch gute entzündungshemmende Eigenschaften. Die anti-inflammatorische Wirkung dieser Substanz wurde mit Hilfe der klassischen anti-inflammatorischen Testmethoden, nämlich an dem einerseits durch Formalin und andererseits durch Carageenin induzierten Pfotenödem der Ratte gezeigt. Die Testverbindung, trans-AMCHA, wurde intraperitoneal verabreicht Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
| 'Vestmethode | Dosis | trans-AMCHA | 2 | 3 | 4 (Std.) |
| mg/kg; i.p. | Entzündungshemmung (%) | 23 31 |
7 - 12 |
5 3 |
|
| 1 | 32 48 |
24 33 |
26 38 |
||
| Formalin induziertes Rattenpfotenödem | 300 600 |
31 46 |
|||
| Carageenin induziertes Rattenpfoten ödem |
200 400 |
22 40 |
Die entzündungshemmende Wirkung von trans-AMCHA ist von großer Bedeutung für die Anwendung
dieser Verbindung als blutungsstillendes Arzneimittel, denn Blutungen, seien sie durch Verletzungen oder
durch Funktionsstörungen bedingt, sind sehr häufig mit entzündlichen Prozessen verbunden. In solchen Fällen
ist daher die beanspruchte Verbindung mit ihrer blutstillenden und entzündungshemmenden Wirkung
das ideale Arzneimittel.
Die bekannten antifibrinolylischen Arzneimittel, z. B.
die ε-Amino-n-capronsäure, besitzen nicht diese vorteilhafte Kombination von Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung.
In 75 ml Methanol wurden 5 g trans-4-CyanocycIohexan-1-carbonsäure
gelöst. Dieser Lösung wurden 5 ml konzentriertes wässeriges Ammoniak (etwa 28%) und
1 g Raney-Nickel zugesetzt.
Die Mischung wurde in einem Autoklaven 4 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, deren Anfangsdruck betrug 20 kg/cm2. Nach Vollendung der Reaktion wurde der Katalysator
durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengL Der Rückstand wurde
in Wasser gelöst, die Lösung wurde durch eine Säule mit einem stark sauren Ionenaustauscher (NH.t-Form)
geschickt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der schließlich verbleibende Rückstand ergab beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Wasser und
Aceton 4,72 g (Ausbeute 92%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-i-carbonsäure
in Form feiner Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 390° C (Zers. unkorrigiert im Luftbad).
Analyse für C8H15NO2
Ben: C 61,12, H 9,6Z N 8,91%,
gef.: C 61,20, H 9,65, N 8,63%.
gef.: C 61,20, H 9,65, N 8,63%.
111 /j mi IVICtIIUIiUi vvurucii J,ug
hexan-1-carbonsäuremethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak (etwa 28%) versetzt und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 der Hydrierungsreaktion unterworfen.
hexan-1-carbonsäuremethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak (etwa 28%) versetzt und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 der Hydrierungsreaktion unterworfen.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengL Der Rückstand
wurde mit 100 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure versetzt
bo und unter Erwärmen in einem 30 Minuten auf 95° C gehaltenen Wasserbad hydrolysiert. Die Reaktionslösung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser gelösL Die Chlorionen
wurden an einer Kolonne mit einem schwach basischen Ionenaustauscher (OH-Form) entfernL Die entstandene
wässerige Lösung wurde eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert,
wobei 4,3 g (Ausbeute 92%) trans-4-AminomethyI-
cyclohexan-l-carbonsäure in feinen Nadeln, Schmelzpunkt
380 bis 390° C (Zers. unkorrigiert im Luftbad) erhalten wurden.
Mit Schwefelsäure anstelle der Chlorwasserstoffsäure erhält man das gleiche Ergebnis.
5,0 g trans-4-CyanocycIohexan-l-carbonsäureäthylester
(Sdp. 113 bis 115°C/5mmHg) wurden wie in
Beispiel 2 behandelt. Nach Umkristallisation ergab das entstandene Produkt 4,0 g (Ausbeute 85%) feine
Nadeln, Schmelzpunkt 380 bis 390s C (Zers.).
In 75 ml 70°/oigem wässerigem Methanol wurden 5 g trans-4-Cyanocyclohexan-1 -carbonsäuremethylester
gelöst. Die Lösung wurde unter Zusatz von 3 g Triäthylamin der gleichen Behandlung wie in Beispiel 2 unterworfen. Das entstandene Produkt ergab nach Umkristallisation aus einer Mischung von Wasser und Aceton 4 g feine Nadeln der trans-4-AminomethyIcyclohexan-1-carbonsäure.
gelöst. Die Lösung wurde unter Zusatz von 3 g Triäthylamin der gleichen Behandlung wie in Beispiel 2 unterworfen. Das entstandene Produkt ergab nach Umkristallisation aus einer Mischung von Wasser und Aceton 4 g feine Nadeln der trans-4-AminomethyIcyclohexan-1-carbonsäure.
In 75 ml wässerigem Ammoniak, das 0,033 Mol Ammoniak enthielt, wurden 5 g trans-4-Cyanocyclohexan-1-carbonsäure
gelöst Dieser Lösung wurden 0,5 g Raney-Kobalt zugesetzt, das nach einem bekannten
Verfahren hergestellt worden war. Die Mischung wurde der gleichen Behandlung unterworfen wie in Beispiel 1,
und es wurden 4 g trans-4-AminomethyIcyclohexan-icarbonsäure
erhalten.
In 75 ml wässerigem Ammoniak, das 0,033 Mol Ammoniak enthielt, wurden 5 g trans-4-Cyanocyclohexan-1
-carbonsäure gelöst. Dieser Lösung wurden 0,5 g Raney-Nickel zugegeben, das nach einem bekannten
Verfahren hergestellt wurde. Die ganze Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre etwa 5 Stunden
unter normalem Druck geschüttelt, bis 0,066 Mol Wasserstoff absorbiert waren. Das Reduktionsprodukt
wurde wie in Beispiel 1 behandelt, man erhielt 4,1 g trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure.
5 g trans-4-Cyanocyclohexan-l-carbonsäure wurden
in 130 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden 5 g 10%ige Pd-Holzkohle zugesetzt, dann wurde die
Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre etwa 8 Stunden unter normalem Druck geschüttelt bis
0,066 MoI Wasserstoff absorbiert waren. Das Reduktionsprodukt wurde wie in Beispiel 1 behandelt, man
erhielt 3,5 g trans^-AminomethylcycIöhexan-l-carbonsäure.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. trans^-AminomethylcycIohexan-i-carbonsäure
der Formel:
H1N-H2C
COOH
IO
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