DE2056569A1 - Pyrimidindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung Ausscheidung aus 2003859 - Google Patents

Pyrimidindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung Ausscheidung aus 2003859

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DE2056569A1 DE19702056569 DE2056569A DE2056569A1 DE 2056569 A1 DE2056569 A1 DE 2056569A1 DE 19702056569 DE19702056569 DE 19702056569 DE 2056569 A DE2056569 A DE 2056569A DE 2056569 A1 DE2056569 A1 DE 2056569A1
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 45
• Dr. Berg Dipl.-Infl. Stapf, 8 MOnthwi 80, MouerltircherstraSe 45 ·
Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum J ^ JJ OVi
19 9ok
Anwaltsakte Nr. 19
UNIVERSITY OF STRATHCLXDE Glasgow 0.1., Schottland / Großbritannien
"Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung" [Ausscheidung aus Patentanmeldung P 20 03 859*93
Die Erfindung betrifft Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
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■ϊ
in der R die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorstehend genannten Pyrimidinderivate stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des Bakteriostatikums 2-Amino-4~hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin der Formel I des beiliegenden Formelblattes, tautomerer Formen und pharmazeutisch verträglicher Salze desselben darf deren Herstellung und Verwendung in der Stammanmeldung P 20 03 859·9 näher beschrieben sind.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindung 2-Amino-4-
din (Formel I der beigefügten Formel-Zeichnungen), oder tautomere formen derselben, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, als Bakteriostatika brauchbar sind. Die oben erwähnte Verbindung oder deren tautomere !Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben sind in antimikrobiellen Produkten, welche gegen die nachstehend angeführten Organismen wirksam sind, von besonderem Wert: Cl.perfringens und Derm, dermatonomous.
Die Verbindung 2-Amino-4-hydroiy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin oder tautomere Formen derselben, und Salze derselben, sind in Lösungen zur Sterilisation von medizinischen Instrumenten brauchbare
Die Verbindung I kann dementsprechend als Bakteriostatikum in einer Konzentration von 90 bis 160 mg/ml der Lösung verwendet werden, in welcher der Organismus fähig ist, ohne die Verbindung zu wachsen.
Wen» ein Salz der Verbindung I verwendet wird, sollte das Salz ein Salz einer pharmazeutisch annehmbaren Säure
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oder Base sein, wie von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, -Ammoniak, Natriumhydroxyd und Tetramethylammoniumhydroxyd.
Die Verbindung I kann auf dem Syntheseweg hergestellt werden, wie er in dem Reaktionsschema der beigefügten Formel-Zeichnungen gezeigt wirdo
Es wird angenommen, daß die Zwischenverbindung X gebildet wird? die Umwandlung der Verbindung IX in die Verbindung I wird in der Praxis am vorteilhaftesten durch Vornahme einer reduktiven Cyclisierung der ersteren bewirkt. Dies kann durch reduzierende Mittel erreicht werden, welche imstande sind, die Nitro-Gruppe zu reduzieren, ohne daß andere Teile des Moleküls angegriffen werden; beispielsweise kann dies leicht mittels Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren, wie z.B. von Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Niokel erreicht werden.
Die Verbindung IX selbst wird bequeinerweise dur ch Reaktion des entsprechenden 3-Hydroxyacetonyl-semioarbazons
- 4
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VIII mit einer Säure hergestellt» Es wird insbesondere "bevorzugt, daß eine Säure von gemäßigter Stärke verwendet wird. Die Säure kann beispielsweise eine organische Saure, wie Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure, oder eine Mineralsäure, besonders eine verdünnte Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure seino
Die Herstellung des 3-Hydroxyaeetonyl-semicarbazons VIII wird leicht durch Reaktion von 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazon oder einem Salz desselben mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy~5-nitropyrimidin bewirkte Das am meisten bevorzugte 4-Halogenpyrimidin ist 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin, und das Semicarbazon-SaIz das Hydrochlorid (VII)« Die Reaktion wird wünschenswerterweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.Bβ von Natriumcarbonat oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin durchgeführt,,
Das 3-Amino-1~hydroxy-3~methylbutan-2-on-semicarbazon oder das Salz desselben können durch Reaktion von 3-Amino-1-hydroxy~3-methylbutan~2-on oder einem Salz desselben, z»B. dea Hydrochlorids VI, mit Semicarbazid oder einem Salz desselben hergestellt werden. Die Reaktion wird
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bequemerweise in Anwesenheit eines Puffers, wie z.B. von Natriumacetat oder -carbonat durchgeführt.
Die Reaktion von 1-Hydroxy-3-methyl~3-phthalimidobtitan-2-on V mit einer Säure, vorzugsweise einer starken Säure,
-3
ergibt das 3-Amino-1-hydroxy/-methylbutan-2-on oder das Salz desselben. Die Säure kann beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure sein.
Das 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on V selbst kann durch Reaktion von 1-Diazo-3-phthalimidobutan-2-on IV mit einer Mineralsäure hergestellt werden. Am meisten erwünscht als Säure ist eine verdünnte Mineralsäure, und Schwefelsäure ist ein besonders bequemes Beispiel.
Das 1-Diazobutan-2-on IV kann durch Reaktion von Diazomethan mit einer N-Phthalyl-2-aminoisobutyrylacyl-Verbindung, vorzugsweise mit dem Isobuttersäurechlorid III hergestellt werden. Das Diazomethan wird am vorteilhaftesten im tj"berschuß angewandt, normalerweise in einer Menge von zumindest der doppelten stöchiometrischen Menge, um die als Webenprodukt der Reaktion gebildete Säure abzufangen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher unter den verschiedenartigsten Aspekten erhalten:
(i) Die Verbindlang Z-Amino^-hydroxy-ö-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin (I), tautomere Formen derselben uno. Salze derselben:
(ii) Als neue Verbindungen, wertvoll als chemische Zwischenpro dukt e:
(a) 1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (IV);
(b) 1-Hydroxy-3-methyl-3~phthalimidobutan-2-on (V); (o) 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on (VI) und
Salze desselben;
(d) 3-Amino-1 -hydroxy-^-methylbutan-^-on-semicarbazon (VH)
und Salze desselben;
(β) 2-Amino-4-(1 *, 1 '-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amino-
e-hydroxy-S-nitropyrimidin-semicarbazon (VIII); und (f) 2-Amino-4-( 1'»1' -dimethyl-3 * -hydroxyacetonyl) -amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin (IX);
(iii) die hier zur Herstellung der Verbindungen in (i) und (ii) beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen; und
(iv) die Verbindungen in (i) und (ii), allemal wenn jede naön einem Verfahren, wie hierin beschrieben, hergestellt worden ist.
— 7 —
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Die Erfindung schafft in noch einer anderen Hinsicht pharmazeutische Formulierungen bzwo Zubereitungen, welche die Verbindung (I), oder tautomere Formen derselben, oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthalten. Die Substanz kann vorteilhafterweise in Formen mit getrennter Einheitsdosierung, wie Z0B. als Tabletten, Kapseln, Kachets oder Ampullen dargeboten v/erden, von denen jede Form eine vorherbestimmte Menge der Verbindung enthält» Sie kann ebenso als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit, welche emulgiert sein kann, oder als Salbe dargeboten werden. Für eine parenterale Verwendung müssen die Formulierungen steril und in verschlossenen Behältern dargeboten werden. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können nach irgendeinem pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden und ein oder mehrere der nachfolgenden Hilfsbestandteile enthalten: verdünnende, in Lösung gegangene, puffernde, aromatisierende, bindende, dispergierende, oberflächenaktive, verdickende, gleitend-machende und überzugsbildende Materialien, Schutzmittel, Antioxydantien, und Salbengrundlagen, und andere annehmbare pharmazeutische Oorrigentia.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperntüren sind in Celsius-Graden angegeben*
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Beispiel 1 Synthese von I
(a) lT-Phthalyl--2--aminoisobuttersäure (II) Eine Mischung von Phthalsäureanhydrid (80 g) und 2-Aminoiso-"buttersäure (40 g) wurden "bei 180 "bis 185° geschmolzen,. Die Temperatur wurde bei 180° 20 Minuten lang gehalten und die Schmelze über Nacht abkühlen gelassen. Sie wurde in 10$-igem üfatriumbicarbonat (^] t) gelöst, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert« Die Mischung wurde gekühlt, der weiße kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (600O), Pp.: 153 bis 154°.
(b) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäureohlorid (III) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (75 g) wurde mit Thionylchlorid (200 ml) unter Rückfluß 1 Stunde lang behandelt. Das Thionylchlorid wurde im Vakuum verdampft, und ansohliessend noch dreimal mit Äther abgedampft, um restliche Spuren zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Petroläther (60 bis 80°) umkristallisiert und man erhielt einen farblosen, kristallinen Feststoff, Fp.: 79°.
(o) 1 -Diazo~3-methyl-3-phthalimidobutan--2-on (IV) Eint alkoholfreie, ätherische Lösung von Diazomethan wurde
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durch tropfenweise Zugabe von "Diazald" (136 g), gelöst in Äther (950 ml) in einen Kolben, enthaltend eine Lösung von Kaliumhydroxyd (40,9 g) in Wasser (70 ml), Äthyldigol (240 ml) und Äther (70 ml), erhitzt auf einem V/asserbad von 65 bis 70°, hergestellt. Das in situ gebildete Diazomethan wurde destilliert und gesammelt. Hierzu wurde eine Lösung von N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid (51,1 g) in Äther (700 ml) langsam unter Schütteln zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Äther wurde im Vakuum verdampft und man erhielt einen blaßgelben, kristallinen Feststoff» Dieses Material war rein genug, um in der nächsten Re ttkt ions stufe verwendet zu werden.
(d) 1 -Hydroxy-3~methyl--3-phthalimidobutan-2-on (V) Das oben hergestellte Diazoketon (50 g) wurde in O,5n-Schwefelsäure (500 ml) suspendiert und auf 80 zur Initiierung der Hydrolyse erwärmt. Nachdem das Aufschäumen beendet war, wurde die Mischung in Eiswasser (1 -L) zur Herstellung des Hydroiymethylketons als verunreinigten Peststoff gegossen. Es wurde abfiltriert, mit ein wenig Wasser (50 ml) gewaschen und aus wässerigem Äthanol (Holz-Kohle) umkrietallisiert und man erhielt einen blaßgelben, kristallinen Feststoff, Fp.: 118°.
- 10 -
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ΛΛ
(e) 3-Amin.o-i-hydroxy-3~met}iyl"butan-2-on-hydroohlorid (VI) Das obige Phthalimidoketon (30 g) wurde mit 6n-0hlorwasserst ο t'f säure (400 ml) unter Rückfluß 2 1/2 Stunden lang behandelt. Die lösung wurde gekühlt und Phthalsäure (19 g), welche auskristallisiert war, durch Filtration entfernt. Das Piltrat wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft, und Äthanol (50 ml), gefolgt von Äther (250 ml) zugegeben, um das Aminoketon als Hydrochlorid auszufällen. Das Produkt wurde in das Semicarbazon vom Fp0 208° wie folgt umgewandelt :
(f) Semicarbazidhydrochlorid (1 Äquivalent) wurde in der Minimalmenge Wasser gelöst und Natriumbicarbonat (1 Äquivalent) unter Rühren bis zum Aufhören des Aufschäumens zugegeben. Das Aminoketonhydrochlorid (1 Äquivalent) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben und die Mischung auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Das sich beim Kühlen als farblose, kristalline Masse ausscheidende Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon (VIl) wurde filtriert und mit Alkohol und Äther gewaschen, Pp0: 208°. Die in dieser Weise hergestellte Verbindung war für die nachfolgende Reaktion rein genug.
(g) 2-Amino-4-(1' ,1 '-dimethyl^'-hydroxyacetonyl^amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin (IX)
Das Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon (VII) (6,8 g),
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A%
2-Amino-4-chlor-6-hydroxy~5-nitropyrimidin (6,0 g) -und Triäthylamin .(1O ml) wurden in Äthanol (450 ml) 16 bis 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf 200 ml eingeengt, um das Pyrimidinylaminoketon-semicarbazon (VIII) als beigefarbenen Peststoff (6,0 g), Fp.: 206 bis 210°, auszufällen» Die Semicarbazon-Gruppe wurde durch Behandlung mit 2n-Chlor wasserstoffsäure (100 ml) unter Rückfluß während 10 Minuten entfernt. Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und mit 0,880 Ammoniak, zugegeben tropfenweise unter Rühren, neutra lisiert, und das Pyrimidinylaminoketon als gelb-weißer Pest stoff ausgefällt, der mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen wurde.
(h) 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-
7,8-dihydropteridin (i)
Das Pyrimidinylaminoketon (4,0 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert, auf dem Dampfbad erhitzt und mit festem Natriumdithionit behandelt, bis sich der ursprüngliche Feststoff gelöst hatte. Nach 5 bis 10 Minuten begann sich das Dihydropteridin-Produkt abzuscheiden. Das Erhitzen wurde weitere 10 Minuten lang fortgesetzt und die Mischung dann zur vollständigen Abscheidung des Produktes gekühlt, filtriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Das Produkt wurde durch Auflösen in 2n-Ghlorwasserstoffsäure, Filtration und tropfenweiser Zugabe von 0,880 Ammoni ak auf einen p^-Wert von 8,0 zur Ausfall ι Ui1": gereinigt,
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- 1 ° —
IR-, UV- und magnetische Kernresonanz-TJntersuchungen sowie
die Mobilitäten "bei papierohromatographischen Untersuchungen bewiesen, daß das Produkt die Struktur der Formel I
"besitzt. Dementsprechend war die U.Y.-Absorption für das
Produkt in O,In-Chlorwasserstoffsäure/Wasser folgende:
t 15 500
271 7 440 infl«
352 6 740
Die analytischen Ergebnisse für die empirische Formel
OqUL-N"[-Op waren folgende:
Berechnet: 0 48,42$ H 5»87^ H 31,38?6
Gefunden : C 48,20^ H 6,27^ N 32,01%
Beispiel 2 Tabletten enthaltend I
(a) Bestandteile
2-Amino-4-hydroxy-6~h.ydroxymeth.yl~7,7-dimethyl-
7f8-dihydropteridin (i) 500 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Stärke 40 mg
Magnesiumetearat 10 mg
Methylhydroxyäthylcellulose 3 mg
653 mg
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(b) Verfahren
Das Pteridin I, die mikrokristalline Cellulose und die Stärke werden mit einer Lösung der Methylhydroxyäthylcellulose in 50%igem, wässerigem Äthylalkohol granuliert. Das Magnesiumstearat wird zu dem getrockneten Granulat zugegeben und das Ganze verpreßt.
Beispiel 3 Salbe enthaltend I
(a) Bestandteile
2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7?7-dimethyl-7,8-dihydropteridin (i) 2g
Weißes Weich-Paraffin ad 10Og
(b) Verfahren
Das Pteridin I wurde in einem Teil des weißen Weich-Paraff ins, welches durch Erhitzen erweicht wurde, inkorporiert ο Der Rest an weißem Weich-Paraffin wurde zugegeben und das Ganze sorgfältig gemischt.
-H-
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Claims (22)

  1. in der R die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet.
  2. 2. 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Pyrimidine das entsprechende 3-Hydroxyacetonylsemicarbazon mit einer Säure umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3» gekennzeichnet durch eines oder mehrere der folgenden Merkmale
    a) als Säure verwendet man eine Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder Trifluoressig- oder Benzolsulfonsäure,
    b) das Acetonylsemicarbazon wird hergestellt durch Umsetzung von 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazon oder eines Salzes, insbesondere eines Hydro-
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    - Vj -
    Chlorids davon mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitropyrimidin, insbesondere mit 2-Amino-4— chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines tertiären Amins, speziell Triäthylamin,
    c) das Butan-2-on-semicarbazon oder das Salz davon gemäß b) wird hergestellt durch Umsetzung von 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder eines Salzes davon mit Semicarbazid oder einem Salz davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffers, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat oder Natriumcarbonat,
    d) das Butan-2-on oder das Salz davon gemäß c) wird hergestellt durch Umsetzung von 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on mit einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
    e) das 1-Hydroxybutan-2-on gemäß d) wird hergestellt durch Umsetzung von 1-Diazo-3-phthalimidobutan-2-on mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure,
    f) das 1-Diazobutan-2-on gemäß e) wird hergestellt durch Umsetzung von Diazomethan mit einer N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäureacylverbindung, vorzugsweise des Isobuttersäurechlorids, wobei das Diazomethan in einer Menge angewandt wird, die mindestens dem Doppelten der stöchio-
    109833/2002 - 16 -
    metrischen Menge entspricht.
  5. 5. 2-Amino-4-(1f,1·-dimethy1-3'-hydroxyac etonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin-semicarbazon.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2~on-semicarbazon oder ein Salz davon mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitropyrimidin umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eines oder mehrere der Merkmale b) bis f) des Anspruchs 4,
  8. 8. 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazon oder ein Salz davon.
  9. 9· 3-Aipino-'1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazoiihydrochlorid·
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 8 und 9» dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder ein Salz davon mit Semicarbazid oder einem Salz davon umsetzt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch
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    BAD ORIGINAL
    eines oder mehrere der Merkmale c) bis f) des Anspruchs 4.
  12. 12. 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder ein Salz davon.
  13. 13 · 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-hydrochlorid.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on mit einer Säure umsetzt.
  15. 15· Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch eines oder mehrere der Merkmale e) und f) des Anspruchs 4,
  16. 16. 1-Hydro:^-3-Biethyl-3-phthalimidobutan-2-on.
  17. 1?· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Diazo-3-phthalimidobutan-2-on mit einer Mineralsäure umsetzt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch daa Merkmal f) des Anspruchs 4.
  19. 19. 1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on.
    109833/2002 " 18 "
  20. 20. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach .Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man Diazomethan mit einer N-Fhthalyl-2-aminoisobuttersäureacylverbindung umsetzt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch das Merkmal f) des Anspruchs 4·.
  22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 4, 6, 7» 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20 und 21, wie im wesentlichen hier beschrieben.
    2J. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 8, 9» 12, 13, 16 und 19» dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 3» 4-, 6, 7, 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 21 und 22 hergestellt wird.
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    Leerseite
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