DE2003859A1 - Pteridin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Pteridin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2003859A1 DE19702003859 DE2003859A DE2003859A1 DE 2003859 A1 DE2003859 A1 DE 2003859A1 DE 19702003859 DE19702003859 DE 19702003859 DE 2003859 A DE2003859 A DE 2003859A DE 2003859 A1 DE2003859 A1 DE 2003859A1
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Wood Hamish Christopher Swan
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pteridin-Derivat, seine chemische Synthese und pharmazeutische Formulierungen bzw. Zubereitungen, welche dieses enthalten.
Es wurde gefunden, dass die Verbindung 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin (Formel I der beigefügten Formel-Zeichnungen), oder tautomere Formen derselben, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, als Bakteriostatika brauchbar sind. Die oben erwähnte Verbindung oder deren tautomere Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben sind in antimikrobiellen Produkten, welche gegen die nachstehend angeführten Organismen wirksam sind, von besonderem Wert: Cl.perfringens und Derm.dermatonomous.
Die Verbindung 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin oder tautomere Formen derselben, und Salze derselben, sind in Lösungen zur Sterilisation von medizinischen Instrumenten brauchbar.
Die Verbindung I kann dementsprechend als Bakteriostatikum in einer Konzentration von 90 bis 160 mg/ml der Lösung verwendet werden, in welcher der Organismus fähig ist, ohne die Verbindung zu wachsen.
Wenn ein Salz der Verbindung I verwendet wird, sollte das Salz ein Salz einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sein, wie von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Ammoniak, Natriumhydroxyd und Tetramethylammoniumhydroxyd.
Die Verbindung I kann auf dem Syntheseweg hergestellt werden, wie er in dem Reaktionsschema der beigefügten Formel-Zeichnungen gezeigt wird.
Es wird angenommen, dass die Zwischenverbindungen X gebildet wird; die Umwandlung der Verbindung IX in die Verbindung I wird in der Praxis am vorteilhaftesten durch Vornahme einer reduktiven Cyclisierung der ersteren bewirkt. Dies kann durch reduzierenden Mittel erreicht werden, welche imstande sind, die Nitro-Gruppe zu reduzieren, ohne dass andere Teile des Moleküls angegriffen werden, beispielsweise kann dies leicht mittels Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren, wie z.B. von Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel erreicht werden.
Die Verbindung IX selbst wird bequemerweise durch Reaktion des entsprechenden 3-Hydroxyacetonyl-semicarbazons VIII mit einer Säure hergestellt. Es wird insbesondere bevorzugt, dass eine Säure von gemäßigter Stärke verwendet wird. Die Säure kann beispielsweise eine organische Säure, wie Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure, oder eine Mineralsäure, besonders eine verdünnte Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure sein.
Die Herstellung des 3-Hydroxyacetonyl-semicarbazons VIII wird leicht durch Reaktion von 3-Amino-1-hydroxy-3-methyl-butan-2-on-semicarbazon oder einem Salz desselben mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitropyrimidin bewirkt. Das am meisten bevorzugte 4-Halogenpyrimidin ist 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin, und das Semicarbazon-Salz das Hydrochlorid (VII). Die Reaktion wird wünschenswerterweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. von Natriumcarbonat oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin durchgeführt.
Das 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazon oder das Salz desselben können durch Reaktion von 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder einem Salz desselben, z.B. des Hydrochlorids VI, mit Semicarbazid oder einem Salz desselben hergestellt werden. Die Reaktion wird bequemerweise in Anwesenheit eines Puffers, wie z.B. von Natriumacetat oder -carbonat durchgeführt.
Die Reaktion von 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on V mit einer Säure, vorzugsweise einer starken Säure, ergibt das 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder das Salz desselben. Die Säure kann beispielsweise Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure sein.
Das 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on V selbst kann durch Reaktion von 1-Diazo-3-phthalimidobutan-2-on IV mit einer Mineralsäure hergestellt werden. Am meisten erwünscht als Säure ist eine verdünnte Mineralsäure, und Schwefelsäure ist ein besonders bequemes Beispiel.
Das 1-Diazobutan-2-on IV kann durch Reaktion von Diazomethan mit einer N-Phthalyl-2-aminoisobutyrylacyl-Verbindung, vorzugsweise mit dem Isobuttersäurechlorid III hergestellt werden. Das Diazomethan wird am vorteilhaftesten im Überschuss angewandt, normalerweise in einer Menge von zumindest der doppelten stöchiometrischen Menge, um die als Nebenprodukt der Reaktion gebildete Säure abzufangen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher unter den verschiedenartigsten Aspekten erhalten:
(i) Die Verbindung 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin (I), tautomere Formen derselben und Salze derselben; (ii) Als neue Verbindungen, wertvoll als chemische Zwischenprodukte;
(a) 1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (IV); (b) 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (V); (c) 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on (VI) und Salze desselben; (d) 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazon (VII) und Salze desselben; (e) 2-Amino-4-(1´,1´-dimethyl-3´-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin-semicarbazon (VIII); und (f) 2-Amino-4-(1´,1´-dimethyl-3´-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin (IX); (iii) die hier zur Herstellung der Verbindungen in (i) und (ii) beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen; und (iv) die Verbindungen in (i) und (ii), allemal wenn jede nach einem Verfahren, wie hierin beschrieben, hergestellt worden ist.
Die Erfindung schafft in noch einer anderen Hinsicht pharmazeutische Formulierungen bzw. Zubereitungen, welche die Verbindung (I), oder tautomere Formen derselben, oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthalten. Die Substanz kann vorteilhafterweise in Formen mit getrennter Einheitsdosierung, wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Kachets oder Ampullen dargeboten werden, von denen jede
Form eine vorherbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sie kann ebenso als Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit, welche emulgiert sein kann, oder als Salbe dargeboten werden. Für eine parenterale Verwendung müssen die Formulierungen steril und in verschlossenen Behältern dargeboten werden. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können nach irgendeinem pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden und ein oder mehrere der nachfolgenden Hilfsbestandteile enthalten: verdünnende, in Lösung gegangene, puffernde, aromatisierende, bindende, dispergierende, oberflächenaktive, verdickende, gleitend-machende und überzugbildende Materialien, Schutzmittel, Antioxydantien, und Salbengrundlagen, und andere annehmbare pharmazeutische Corrigentia.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel 1 Synthese von I
(a) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (II) Eine Mischung von Phthalsäureanhydrid (80 g) und 2-Aminoisobuttersäure (40 g) wurden bei 180 bis 185° geschmolzen.
Die Temperatur wurde bei 180° 20 Minuten lang gehalten und die Schmelze über Nacht abkühlen gelassen. Sie wurde in 10%-igem Natriumbicarbonat (ungefähr 1l) gelöst, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde gekühlt, das weiße kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (60°C), Fp.: 153 bis 154°.
(b) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid (III) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (75 g) wurde mit Thionylchlorid (200 ml) unter Rückfluss 1 Stunde lang behandelt. Das Thionylchlorid wurde im Vakuum verdampft, und anschließend noch dreimal mit Äther abgedampft, um restliche Spuren zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Petroläther (60 bis 80°) umkristallisiert und man erhielt einen farblosen, kristallinen Feststoff, Fp.: 79°.
(c) 1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (IV) Eine alkoholfreie, ätherische Lösung von Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von "Diazald" (136 g), gelöst in Äther (950 ml) in einen Kolben, enthaltend eine Lösung von Kaliumhydroxyd (40,9 g) in Wasser (70 ml), Äthyldigol (240 ml) und Äther (70 ml), erhitzt auf einem Wasserbad von 65 bis 70°, hergestellt. Das in situ gebildete Diazomethan wurde destilliert und gesammelt. Hierzu wurde eine
Lösung von N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid (51,1 g) in Äther (700 ml) langsam unter Schütteln zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Äther wurde im Vakuum verdampft und man erhielt einen blassgelben, kristallinen Feststoff. Dieses Material war rein genug, um in der nächsten Reaktionsstufe verwendet zu werden.
(d) 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (V) Das oben hergestellte Diazoketon (50 g) wurde in 0,5n-Schwefelsäure (500 ml) suspendiert und auf 80° zur Initiierung der Hydrolyse erwärmt. Nachdem das Aufschäumen beendet war, wurde die Mischung in Eiswasser (1 l) zur Herstellung des Hydroxymethylketons als verunreinigten Feststoff gegossen. Es wurde abfiltriert, mit ein wenig Wasser (50 ml) gewaschen und aus wässerigem Äthanol (Holzkohle) umkristallisiert und man erhielt einen blassgelben, kristallinen Feststoff, Fp.: 118°.
(e) 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-hydrochlorid (VI) Das obige Phthalimidoketon (30 g) wurde mit 6n-Chlorwasserstoffsäure (400 ml) unter Rückfluss 2 ½ Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde gekühlt und Phthalsäure (19 g), welche auskristallisiert war, durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft und Äthanol (50 ml), gefolgt von Äther (250 ml) zugegeben, um das Aminoketon als Hydrochlorid auszufällen. Das Produkt wurde in das Semicarbazon vom Fp. 208° wie folgt umgewandelt: (f) Semicarbazidhydrochlorid (1 Äquivalent) wurde in der Minimalmenge Wasser gelöst und Natriumbicarbonat (1 Äquivalent) unter Rühren bis zum Aufhören des Aufschäumens zugegeben. Das Aminoketonhydrochlorid (1 Äquivalent) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben und die Mischung auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Das sich beim Kühlen als farblose, kristalline Masse ausschneidende Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon (VII) wurde filtriert und mit Alkohol und Äther gewaschen, Fp.: 208°. Die in dieser Weise hergestellte Verbindung war für die nachfolgende Reaktion rein genug.
(g) 2-Amino-4-(1´,1´-dimethyl-3´-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin (IX) Das Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon (VII) (6,8 g), 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin (6,0 g) und Triäthylamin (10 ml) wurden in Äthanol (450 ml) 16 bis 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf 200 ml eingeengt, um das Pyrimidinylaminoketon-semicarbazon (VIII) als beigefarbenen Feststoff (6,0 g), Fp.: 206 bis 210°, auszufällen.
Die Semicarbazon-Gruppe wurde durch Behandlung mit 2n-Chlor-Wasserstoffsäure (100 ml) unter Rückfluss während 10 Minuten entfernt. Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und mit 0,880 Ammoniak, zugegeben tropfenweise unter Rühren, neutralisiert, und das Pyrimidinylaminoketon als gelb-weißer Feststoff ausgefällt, der mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen wurde.
(h) 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin (I) Das Pyrimidinylaminoketon (4,0 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert, auf dem Dampfbad erhitzt und mit festem Natriumdithionit behandelt, bis sich der ursprüngliche Feststoff gelöst hatte. Nach 5 bis 10 Minuten begann sich das Dihydropteridin-Produkt abzuscheiden. Das Erhitzen wurde weitere 10 Minuten lang fortgesetzt und die Mischung dann zur vollständigen Abscheidung des Produktes gekühlt, filtriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Das Produkt wurde durch Auflösen in 2n-Chlorwasserstoffsäure, Filtration und tropfenweiser Zugabe von 0,880 Ammoniak auf einen pH-Wert von 8,0 zur Ausfällung gereinigt.
IR-, UV- und magnetische Kernresonanz-Untersuchungen sowie die Mobilität bei papierchromatographischen Untersuchungen bewiesen, dass das Produkt die Struktur der Formel I besitzt. Dementsprechend war die U.V.-Absorption für das Produkt in 0,1n-Chlorwasserstoffsäure/Wasser folgende:
lambda mµ 254 epsilon 15 500 271 7 440 infl. 352 6 740
Die analytischen Ergebnisse für die empirische Formel C[tief9]H[tief13]N[tief5]O[tief2] waren folgende:
Berechnet: C 48,42% H 5,87% N 31,38% Gefunden: C 48,20% H 6,27% N 32,07%
Beispiel 2 Tabletten enthaltend I
7,8-dihydropteridin (I) 500 mg Mikrokristalline Cellulose 100 mg Stärke 40 mg Magnesiumstearat 10 mg Methylhydroxyäthylcellulose 3 mg 653 mg
(b) Verfahren Das Pteridin I, die mikrokristalline Cellulose und die Stärke werden mit einer Lösung der Methylhydroxyäthylcellulose in 50%-igen, wässerigem Äthylalkohol granuliert. Das Magnesiumstearat wird zu dem getrockneten Granulat zugegeben und das Ganze verpresst.
Beispiel 3 Salbe enthaltend I
dimethyl-7,8-dihydropteridin (I) 2 g Weißes Weich-Paraffin ad 100 g
(b) Verfahren Das Pteridin I wurde in einem Teil des weißen Weich-Paraffins, welches durch Erhitzen erweicht wurde, inkorporiert. Der Rest an weißem Weich-Paraffin wurde zugegeben und das Ganze sorgfältig gemischt.

Claims (37)

1. 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin oder eine tautomere Form desselben.
2. Ein Salz von 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin oder eine tautomere Form desselben.
3. Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es das Salz einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base ist.
4. Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Wein- oder Maleisäure ist.
5. Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkali Ammoniak, Natriumhydroxyd oder Tetramethylammoniumhydroxyd ist.
6. Pharmazeutische Formulierung bzw. Zubereitung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
7. Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer getrennten Dosierungseinheit vorliegt.
8. Formulierung bzw. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 und 7, im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen bzw. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung und den Träger miteinander vereinigt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
11. Pharmazeutische Formulierung bzw. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, allemal wenn sie nach einem Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10 hergestellt ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine reduzierende Cyclisierung von 2-Amino-4-(1´,1´-dimethyl-3´-hydroxyacetonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitropyrimidin durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die reduzierende Cyclisierung unter Verwendung von Natriumdithionit durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die reduzierende Cyclisierung durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Balladium-Aktivkohle ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyrimidin durch Reaktion des entsprechenden 3-Hydroxyacetonyl-semicarbazons mit einer Säure hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine Mineralsäure ist.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Acetonyl-semicarbazon durch Reaktion von 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicarbazon oder eines Salzes desselben mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitropyrimidin hergestellt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das 4-Halogenpyrimidin 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Hydrochlorid ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit dem 4-Halogenpyrimidin in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das säurebindende Mittel ein tertiäres Amin ist.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin Triäthylamin ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Butan-2-on-semicarbazon oder das Salz desselben durch Reaktion von 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder eines Salzes desselben mit Semicarbazid oder einem Salz desselben hergestellt wird.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit Semicarbazid oder mit einem Salz desselben in Anwesenheit eines Puffers bewirkt wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer Natriumacetat oder -carbonat ist.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Butan-2-on oder das Salz desselben durch Reaktion von 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on mit einer Säure hergestellt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass das 1-Hydroxybutan-2-on durch Reaktion von 1-Diazo-3-phthalimidobutan-2-on mit einer Mineralsäure hergestellt wird.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Schwefelsäure ist.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass das 1-Diazobutan-2-on durch Reaktion von Dazomethan mit einer Nphthalyl-2-aminoisobuttersäureacyl-Verbindung hergestellt wird.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazomethan in einer Menge von zumindest den doppelten der stöchiometrischen Menge angewandt wird.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Isobuttersäure-Verbindung das Isobuttersäurechlorid ist.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 35, im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
37. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, allemal wenn durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 36 hergestellt.
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