AT208872B

AT208872B - Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Diazacycloheptane

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Publication number: AT208872B
Application number: AT231459A
Authority: AT
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1958-03-24
Filing date: 1959-03-24
Publication date: 1960-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 1, 4-Diazacycloheptane
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Alkenylrest und R ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 einen niedermolekularen Alkylrest, bzw. einen niedermolekularen Alkenylrest bedeuten, sowie von deren Additionssalzen.

Die erfindungsgemä# erhältlichen Verbindungen besitzen eine ganglienblockierende Wirkung und sind daher zur Behandlung von Hypertonie verwendbar. Unter diesen Verbindungen besitzen das 1, 2, 2, 7, 7-Pentamethyl-1, 4-diazacycloheptan' und dessen Salze eine besonders interessante Wirksamkeit.

Unter dem Ausdruck niedermolekular sol- len Alkyl- und Alkenylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reduktion von Lactamen der allgemeinen Formel II :
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in der R1 und R : die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Für die Durchführung der Re- duktion können die folgenden Verfahrensvarianten genannt werden : a) Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, b) Einwirkung von Natrium in alkoholischem Medium, c) Einwirkung von Wasserstoff 1D Gegenwart von Kupferchromit in einem geeigneten Lösungsmittel, d) Reduktion auf elektrolytischem Wege.

Man kann die Verbindungen der Formel I aus den Lactamen der Formel II auch durch Umwandlung derselben in Thiolactame und anschlie- ssende Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel herstellen.

Unter allen diesen Reduktionsmethoden ist je-
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se wasserfreiem Äther, zu bevorzugen.
Die Lactame der Formel II können aus Piperidonen der Formel III :
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durch Anwendung an sich zur Umwandlung eines cyclischen Ketons zum Lactam bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Man setzt beispielsweise ein Keton der Formel III mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem Medium von kon- zentierter'Schwefelsäure um oder führt eine Beckmann'sche Umlagerung des Oxims des Ketons der Formel III durch. In der Praxis ist es zu bevorzugen, das Keton der (Formel III mit Stickstoffwasserstoffsäure umzusetzen, die in situ durch Einwirkung einer Säure auf ein Alkali. azid, hergestellt wird.

Die Lactame der Formel II, in der R. t und R Alkyl- oder Alkenylreste bedeuten, können durch Alkylierung (oder Alkenylierung) der entspre-

chenden nichtalkylierten (oder nichtalkenylier- ten) Derivate erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindun- gen, in welchen mindestens einer der Reste R1 und R ein Wasserstoffatom bedeutet, können erforderlichenfalls nach an sich bekannten, wei- ter unten zusammengefassten Methoden alkyliert oder alkenyliert werden ; in Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R1 und R2 einen niedermolekularen Alkenylrest bedeutet, können die Alkenylreste durch Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung, in Alkylreste überführt werden.

Die gemäss vorliegendem Verfahren hergestellten, der Formel I entsprechenden Verbindungen können gegebenenfalls in ihre Additionssalze um- gewandelt werden.

Wenn man eine Verbindung der Formel I, in der R1 einen Alkyl-oder Alkenylrest und R ein Wasserstoffatom bedeuten, herstellen will, soll die Alkylierung (oder Alkenylierung) mit einer Verbindung der Formel :
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- durchgeführt-werden, wobei die am Stickstoffatom in 4-Stellung stehende Acylschutzgruppe anschliessend durch Hydrolyse entfernt wird.

Lactame der Formel II, in deren allgemeiner Formel R1 ein Wasserstoffatom und R einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, werden durch Alkylierung (oder Alkenylierung) eines 2, 2, 7, 7- Tetramethyl-l, 4-diazacycloheptanons- (5) nach an sich zur Alkylierung (oder Alkenylierung) einer Gruppe-CONH bekannten Methoden erhalten.

Zu den üblichen, gegebenenfalls bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens anwendbaren Alkylierungs- und Alkenylierungsverfah ren zählen bekanntlich : a) Methylierung durch Ameisensäure und Formaldehyd bei erhöhter Temperatur. b) Alkylierung durch Hydrierung in Gegenwart eines gesättigten oder eine Doppelbindung aufweisenden Aldehyds in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. c) Acylierung durch Ameisensäure oder ein Säurehalogenid in Gegenwart eines neutralisierenden Mittels und anschliessende Reduktion des erhaltenen Acylderivats, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungmittel. d) Alkylierung mittels eines Allylhalogenid und Alkenylierung mittels eines Alkenylhalogenids, wie beispielsweise Methyljodid, Allylbromid u. dgl.

in Gegenwart eines neutralisierenden Mittels, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder eines Überschusses, der zu alkylierenden Base. e) Methylierung durch Reduktion der Gruppe > N-COOC2H5 mittels beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel.

Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass diese Methoden nicht alle in jedem Falle anwendbar sind. So kann beispielsweise die Alkylierung einer sekundären Aminogruppe in einer Verbindung, die eine sekundäre Aminogruppe in l-Stellung und eine tertiäre Aminogruppe in 4-Stellung enthält, nicht mittels eines Alkylhalogenids durchgeführt werden, ohne zuerst die Umwandlung der tertiären Aminogruppe zur quaternären Ammoniumgruppe zu bewirken.

Ausserdem kann man ein 1-Acyldiazacyclohep- tan mittels Lithiumaluminiumhydrid nicht reduzieren, ohne dass sich gleichzeitig eine gewisse Menge an unerwünschten Nebenprodukten bilden würde.

Die zur Alkylierung oder Alkenylierung der Gruppe-CO-NH-bekannten Verfahren umfassen deren Überführung in das Alkaliderivat und anschliessende Umsetzung mit einem Alkyloder Alkenylhalogenid, wie beispielsweise Methyljodid oder Allylbromid.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Salze verwendet werden sollen, ist es selbstverständlich, dass man nur die physiologisch unschädlichen Anionen entsprechen-
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Fumarate, Citrate, Tartrate und Methansulfonate, genannt. Diese Salze können durch Zugabe der
Säure zu der Base in einem Lösungsmittel herge- stellt werden. Sie können durch Umkristallisieren oder durch jedes beliebige andere bekannte Ver- fahren gereinigt werden.

Die zum pharmazeutischen Gebrauch bestimmten Zusammensetzungen können eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze zusammen mit in der Pharmazie üblicherweise verwendeten Bestandteilen enthalten. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Verabreichung : auf oralem oder parenteralem Wege.

Die zur Verabreichung auf oralem Wege bestimmten festen Mittel können in Form von Comprimetten, Pillen, Pulvern oder Granalien vorliegen. Das oder die erfindungsgemäss er'hält- 1 lichen Produkte sind in diesen Mitteln mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose. Die Zubereitung können ausserdem Substanzen, wie Gleitmittel,) z. B. Magnesiumstearat, enthalten.

Die zur Verabreichung auf oralem Wege bestimmen flüssigen Zusammensetzungen umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, bei deren ! Herstellung in. der Pharmazie 1

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beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, verwendet werden. Ausserdem kann man Hilfsmittel, wie Netzmittel, Suspensionsstabilisatoren oder Parfums, zusetzen.

Zu den für orale Verabreichung bestimmten Mitteln gehören auch Kapseln, beispielsweise auf Gelatine-Basis, die einen oder mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe, gegebenenfalls mit Bindemitteln, enthalten.

Die Präparte zur parenteralen Verabreichung sind wässerige oder nichtwässerige sterile Lö- sungen, ebenfalls sterilisierte Suspensionen oder Emulsionen.

Als nichtwässeriges Lösungsmittel oder Suspensionsmedium kann man Verbindungen, wie Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Ole, z. B. Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat, verwenden. Die Zusammensetzungen können auch Netzmittel oder Emulgiermittel, sowie Suspensionsstabilisatoren, enthalten. Die Sterilisation kann man durch Filtrieren durch ein Sterilisierfilter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln, durch Bestrahlung oder auch durch Erhitzen durchführen. Die Präparate zur parenteralen Verabreichung können auch in Form von löslichen, sterilen, festen Zusammensetzungen vorliegen, die man unmittelbar vor dem Gebrauch in einem sterilen, geeigneten injizierbaren Medium löst.

Der Gehalt an Wirksubstanz in den Zubereitungen kann je nach den Verabreichungsarten ziemlich variiert werden. Im allgemeinen enthalten die Mittel mindestens 0, 025 Gew.-0/o Wirksubstanz, im Falle der Zusammensetzungen für orale Verabreichung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
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l :Rühren in ein Gemisch von 13, 5 g Lithiumaluminiumhydrid und 500ml wasserfreiem Other, das bei Siedetemperatur gehalten wird, gegossen. Man erhitzt hierauf noch 41/2 Stunden unter Rückfluss und zersetzt dann den überschuss an Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise aufeinanderfolgende Zugabe von 12, 5 ml Wasser, 12, 5 ml 15-"/piger Natronlauge (Gewicht je Volumen) und schliesslich 39 ml Wasser. Man trennt die ätherische Schicht ab, trocknet und entfernt das Lösungsmittel.

Den Rückstand unterwirft man dann einer fraktionierten Destillation, wobei man 11, 6 g !, 2, 7, 7-Tetramethyl-1, 4-diazacycloheptan in Form
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ungefänbten GsBei s piel 2 : 34 g 2, 2, 7, 7-Tetramethyl-l, 4-dia- zacycloheptanon- (5) setzt man in Anteilen innerhalb von 30 Minuten zu 24, 1 g einer 90/o-Ig"n (Gewicht je Volumen) wässerigen Ameisensäurelösung, die durch Abkühlen in Eis auf 100 C gehalten wird, zu. Die Lösung wird dann auf 650 C erhitzt und mit 21, 6 ml einer 400/o-igen (Gewicht je Volumen) wässerigen Formaldehydlösung versetzt.

Man erhitzt das Ganze 17 Stunden unter Rückfluss, giesst dann 139 ml 2n-Salzsäure ein und entfernt alle flüchtigen Anteile im Vakuum. Den sirupösen Rückstand löst man wieder in Wasser und macht ihn nach Extraktion mit Ather mit Natronlauge alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man mit Äther und gewinnt aus
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wasserfreiem Äther setzt man in 15 Minuten zu einem Gemisch von 7, 07 g Lithiumaluminiumhy- drid in einem Liter wasserfreiem Äther, das auf
Siedetemperatur gehalten wird, unter Rühren zu.
Man erihtzt dann noch 4 Stunden unter Rück- fluss, zersetzt den Überschuss an Lithiumalumini- umhydrid durch aufeinanderfolgende Zugabe von
6, 55 ml Wasser, 6, 55 ml 150/o-ige Natronlauge (Gewicht je Volumen) und 20, 7 ml Wasser,

trennt die ätherische Schicht ab, trocknet und entfernt den Äther. Durch Destillation des Rückstands erhält man 12, 3 g 1, 2, 2, 7, 7-Pentamethyl-1, 4-dia- zacycloheptan in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Kp13 = 102 bis 1030 C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1, 2, 2, 7, 7Pentamethyl 4- diazacycloheptanon- (5) kann auch hergestellt werden, indem man eine Lösung von 85 g 2, 2, 7, 7-Tetramethyl-1, 4-diazacycloheptanon- (5) in einem Liter wasserfreiem Ather mit 41 ml Methyljodid und 207 g wasserfreiem Kaliumcarbonat umsetzt, wobei das Gemisch unter Rühren 21 Stunden unter Rückflussbedingungen gehalten wird. Dann filtriert man das Gemisch, engt die Lösung auf 300 ml ein und kühlt ab.

Das rohe 1, 2, 2, 7, 7-Pentamethyl-1, 4-diazacycloheptanon- (5) kristallisiert aus. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 145- 148oC.

Man kann das als Ausgangsprodukt verwendete1,2,2,7,7-Pentamethyl-1,4-diazacyclobeptanon auch auf folgendem Wege erhalten : 50 g 2, 2, 6, 6- Tetramethyl-piperidon- < (4) werden in 51, 8 g wasserfreiem Methyljodid gelöst und die Lösung wird 38 Stunden auf 50 C gehalten. Dann setzt man 200 ml trockenen Äther zu und trennt den gebildeten festen Niederschlag durch Filtrieren t ab. Das Filtrat dampft man ein, wobei 1, 2, 2, 6, 6- Pentamethylplperidon- (4) zurückbleibt, das ohne weitere Reinigung in 200 ml wasserfreiem Chlo-

roform gelöst wird. In diese, in Eis gekühlte Lösung, bringt man unter Rühren langsam 160 ml konzentrierte Schwefelsäure ein.

Nach Abtren- nen des Chloroforms versetzt man die im Eisbad gekühlte. Schwefelsänrelosung unter Rühren innerhalb von 2 Stunden in Anteilen mit 13 g Natriumazid. Man rührt dann 2 Stunden, giesst das Reaktionsgemisch in Eis, macht alkalisch und extrahiert kontinuierlich mit Chloroform. Nach Verdampfen des Chloroforms und Umkristalli-
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2, 2, 7, 7-Pen-144 his 147OC.

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 17 g 2, 2, 7, 7-Tetramethyl-1,4-diazacycloheptanon-(5) und 100 ml Allylbromid wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man wasserfreien Äther zu und trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand
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wasserfreiem Äther und giesst die erhaltene Lö- sung dann tropfenweise in ein unter Sieden ge- haltenes Gemisch von 0, 76 g Lithiumaluminium- hydrid und 50 ml wasserfreiem Äther unter Rühren ein. Man erhitzt dann noch 41/2 Stunden zum Sieden, kühlt ab und behandelt nacheinander mit 0, 71 ml Wasser, 0,71ml 15%iger Natronlauge (Gewicht je Volumen) und 2,24ml Wasser.

Nach Abtrennen der ätherischen Lösung, Trocknen, Verdampfen des Lösungsmittels und Destillieren des öligen Rückstands erhält man 1-Allyl-2,2,7,7-
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4-diazacycloheptan inBeispiele : Man versetzt 18 g einer durch Albkühlen mit Eis auf 100 C gehaltenen wässerigen, 90%-gen Ameisensäurelösung {Gewicht je Volumen) unter Rühren in Anteilen innerhalb von 30 Minuten mit 11, 65 g 2, 2, 7, 7-Tetramethyl-l, 4- diazacycloheptan. Die so erhaltene Lösung bringt man dann auf 650 C, setzt 16, 1ml 40 /o-ige Natronlauge (Gewicht je Volumen) zu und erhitzt 17 Stunden unter Rückfluss. Dann versetzt man mit 103 ml 2n-'Salzsäure und entfernt alle flüchtigen Produkte im Vakuum.

Den sirupösen Rückstand löst man in 200 ml Wasser und macht nach Extraktion mit Äther die wässerige Lösung mit Natronlauge alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man mit Äther und erhält aus dieser Lösung nach Entfernen des Lösungsmittels und Destillation 7, 55 g 1,2,2,4,7,7-Hexamethyl-
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ten, wässerigen, 98%-igen Ameisensäurelösung setzt man unter Rühren in Anteilen 25 g 2, 2, 7, 7- Tetramethyl-l, 4-diazacycloheptan zu. Dann er-
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100"Ckuum. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser, macht mit 50 ml 50%-figer Natronlauge (Gewicht je Volumen) alkalisch und extrahiert 5 Stunden kontinuierlich mit Ather.

Nach Trocknen der
Atherlösung entfernt man das Lösungsmittel und destilliert den öligen Rückstand im Vakuum.
Man erhält so 4-Formyl-2,2,7,7-tetramethyl01,40 diazacycloheptan in Form einer ungefärbten Flüs- sigkeit vom Kpe = 137 bis 138 C, die nach und nach zu einer weissen Festsubstanz vom F. = 55 bis 580 C kristallisiert.

Man erhitzt ein Gemisch von 19, 9 g 4-Formyl-
2,2,7,7- tetramethyl-1,4- diazacycloheptan und
5, 9 g Allylbromid 16 Stunden unter Rückfluss.

Dann fügt man 100 ml wasserfreien Ather zu.

Den gebildeten Niederschlag entfernt man durch
Filtrieren, dampft das Filtrat ein und fraktioniert den öligen Rückstand. Man erhält so l-Allyl-4- formyl-2, 2, 7, 7-tetramethyl-1, 4- diazacycloheptan vom Kp10 = 156 bis 166 C.

6 g der letztgenannten Verbindung werden 16
Stunden mit 60 ml n-Salzsäure unter Rückflussbedingungen. behandelt. Nach Abkühlen macht man die Lösung durch Zugabe von Natronlauge stark alkalisch und isoliert das Produkt durch Extraktion mit Äther. Nach Trocknen der Lösung entfernt man das Lösungsmittel, destilliert den öligen Rückstand und erhält so l-Allyl- 2,2,7,7-tetramethyl-1,4- diazacycloheptan vom Kp10=102bis125 C.

Beispiel 6 : Man setzt 4, Formyl-2, 2, 7, 7-tetra- methyl-l, 4-diazacycloheptan mit Athyljodid um, hydrolisiert das Produkt anschliessend, wie in Beispiel 5 beschrieben, und erhält so l-Athyl-2, 2, 7,7-tetramethyl-1,4-diazacycloheptan in Form eines ungefärbten Ols.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 4, 24g l-Äthyl-
4-formyl-2,2,7,7-tetramethyl-1,4-diazacycloheptan, das, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt wurde, in 200 ml wasserfreiem Äther giesst man langsam unter Rühren in ein Gemisch von 0, 76 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml wasserfreiem Äther. Da. s Gemisch wird 6 Stunden unter Ruckfluss erhitzt, dann abgekühlt und nacheinander mit 0,71 ml Wasser, 0,71 ml 15'0/o-iger Natronlauge (Gewicht je Volumen) und 2, 24ml Wasser behandelt. Man trennt die Xtherlösung ab, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand.

Man erhält so l-Athyl-2, 2, 7, 7pentamethyl-l, 4-diazacycloheptan in Form ein : s ung, efärhten öls.
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einem Druck von 21 kg/cm2 ibei 90"C in Gegenwart von Raney-Nickel. Anschliessend trennt man den Katalysator durch Filtrieren ab und be- handelt das Filtrat mit einem schwachen Oberschuss an Jodwasserstoffsäure. Man entfernt das

Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Umkristallisieren aus Isopropanol und Äther das 1Propyl-2,2,7,7-tetramethyl-1,4-diazacycloheptandihydrojodid in Form einer cremefarbigen Festsubstanz.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 4-Diazacycloheptane der allgemeinen Formel I :
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in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder einen niedermolekularen Alkenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder R1 und R jeweils einen niedermolekularen Alkylrest oder niedermolekularen Alkenylrest bedeuten, sowie von deren Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II :

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in der R. t und H die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, die erhaltenen Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, erfor- derlichenfalls alikyliert oder alkenyliert, gewünschtenfalls Alkenylreste erhaltener Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R1 und R2 einen niedermolekularen Alkenylrest bedeutet, durch Reduktion in Alkylreste überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Additionssalze umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Lac- tams der Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel durchführt.