AT258946B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen. 



   Die mit X bezeichnete niedere Alkylgruppe kann bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise stellt X die   Äthyl- oder   Isopropylgruppe dar. 
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   Die Verbindungen der Formel I werden   erfindungsgemäss   dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, in Gegenwart eines niederen Alkanols hydriert und dass man die erhaltenen Hydrazinderivate gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Von den mit R bezeichneten Arylalkoxycarbonylgruppen sind diejenigen, in denen der Arylrest ein Phenylrest ist, bevorzugt. Als Schutzgruppe besonders geeignet ist die Benzyloxycarbonylgruppe. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind beispielsweise auf folgendem Wege   erhältlich :   
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2-bis- (Arylalkoxycarbonyl)-1- (p-carboxybenzyl)-2-methylhydrazin wird in- hydrazin der Formel II umgewandelt. 



   Die Isocyanate der Formel II lassen sich sofern ein niederer Alkanol zugesetzt wird, in an sich bekannter Weise durch Hydrierung unmittelbar in die gewünschten Endprodukte   überführen.   Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, insbesondere in Gegenwart von Palladiumschwarz durchgeführt. 

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   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren,   z. B. mitHalogenwasserstoffsäuren,   wie Chlorwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere   dieHy-   drochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. Insbesondere hat sich   dasl- (p-Äthoxycarbonyl-amino-benzyl)-2-methyl-hydrazinsowiedas     l- (p-Isopropoxycarbonyl-amino-benzyl)-2-methyl-hydrazinbei   dem Walker-Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesen. 



   Die Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



    B eis pielI : 8, 9 g l, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl) -1- (p-isocyanatobenzyl) -2-methyl-hydrazin wer-    den in 200   cm3   abs. Methanol suspendiert und 30 min unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 2 g eiger Palladiumkohle versetzt und unter Normalbedingungen hydriert. 



  Der Hydrierprozess kommt nach Aufnahme von 0,   61   Wasserstoff zum Stillstand. Das Reaktionsgemisch wird danach unter Stickstoffbegasung filtriert, auf ein Volumen von 50   cm3   konzentriert und nach Zugabe eines geringen Überschusses einer 1 n methylalkoholischen Chlorwasserstofflösung und 50   cms   abs. 



  Äther über Nacht in den Kohlschrank gestellt. Das sich kristallin abscheidende   l- (p-Methoxycarbonyl-   amino-benzyl)-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid ist mit dem gemäss den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkt identisch. 



   Das im Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden. 
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 ameisensäureäthylester in 29 ems Aceton eingetragen. Nach einer Verweilzeit von 30 min bei   0-5 C   wird dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 10 g Natriumazid in 58   en   Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 0-5 C gerührt, anschliessend in 1, 5 1 mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer   10%igen   wässeri-   gen Natriumcarbonatlösung   und wieder mit Wasser gewaschen, über   wasserfreiesNatriumsulfatgetrock-   net und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Das zurückbleibende   l, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1-     - (p-azidocarbonyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin,   ein gelbliches Öl (51 g) wird in 170 cm3 abs. Toluolgelöst, auf 1000C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten (zirka 2 h), bis die Stickstoffentwicklung abgeklungen ist. 



   Das Lösungsmittel wird anschliessend bei   700C   unter vermindertem Druck abgedampft, Der ölige Rückstand wird in 20   cms   n Butyloxyd aufgenommen und längere Zeit gekühlt. Das sich kristallin abscheidende leicht gelb gefärbte   l,     2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- (p-isocyanato-benzyl)-2-methyl- hy-   drazin wird isoliert, mit wenig kaltem Petroläther (Siedebereich   30-50 C)   gewaschen   und bei 300C/   0, 1 mm Hg getrocknet. Das Isocyanat schmilzt bei 50 - 530C unter Zersetzung. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinenFor- mel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, in Gegenwart eines niederen Alkanols hydriert und dass man die erhaltenen Hydrazinverbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt. EMI3.3 mel II in Gegenwart von Äthanol oder Isopropanol mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators, insbesondere Palladiumkohle hydriert.