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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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in der X eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die mit X bezeichnete niedere Alkylgruppe kann bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise stellt X die Äthyl- oder Isopropylgruppe dar.
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Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, in Gegenwart eines niederen Alkanols hydriert und dass man die erhaltenen Hydrazinderivate gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Von den mit R bezeichneten Arylalkoxycarbonylgruppen sind diejenigen, in denen der Arylrest ein Phenylrest ist, bevorzugt. Als Schutzgruppe besonders geeignet ist die Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind beispielsweise auf folgendem Wege erhältlich :
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2-bis- (Arylalkoxycarbonyl)-1- (p-carboxybenzyl)-2-methylhydrazin wird in- hydrazin der Formel II umgewandelt.
Die Isocyanate der Formel II lassen sich sofern ein niederer Alkanol zugesetzt wird, in an sich bekannter Weise durch Hydrierung unmittelbar in die gewünschten Endprodukte überführen. Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, insbesondere in Gegenwart von Palladiumschwarz durchgeführt.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mitHalogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere dieHy- drochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sowie deren Säureadditionssalze sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. Insbesondere hat sich dasl- (p-Äthoxycarbonyl-amino-benzyl)-2-methyl-hydrazinsowiedas l- (p-Isopropoxycarbonyl-amino-benzyl)-2-methyl-hydrazinbei dem Walker-Carcinosarkom der Ratte als wirksam erwiesen.
Die Hydrazinderivate können deshalb als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
B eis pielI : 8, 9 g l, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl) -1- (p-isocyanatobenzyl) -2-methyl-hydrazin wer- den in 200 cm3 abs. Methanol suspendiert und 30 min unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 2 g eiger Palladiumkohle versetzt und unter Normalbedingungen hydriert.
Der Hydrierprozess kommt nach Aufnahme von 0, 61 Wasserstoff zum Stillstand. Das Reaktionsgemisch wird danach unter Stickstoffbegasung filtriert, auf ein Volumen von 50 cm3 konzentriert und nach Zugabe eines geringen Überschusses einer 1 n methylalkoholischen Chlorwasserstofflösung und 50 cms abs.
Äther über Nacht in den Kohlschrank gestellt. Das sich kristallin abscheidende l- (p-Methoxycarbonyl- amino-benzyl)-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid ist mit dem gemäss den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkt identisch.
Das im Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden.
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ameisensäureäthylester in 29 ems Aceton eingetragen. Nach einer Verweilzeit von 30 min bei 0-5 C wird dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 10 g Natriumazid in 58 en Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 0-5 C gerührt, anschliessend in 1, 5 1 mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer 10%igen wässeri- gen Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiesNatriumsulfatgetrock- net und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende l, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1- - (p-azidocarbonyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin, ein gelbliches Öl (51 g) wird in 170 cm3 abs. Toluolgelöst, auf 1000C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten (zirka 2 h), bis die Stickstoffentwicklung abgeklungen ist.
Das Lösungsmittel wird anschliessend bei 700C unter vermindertem Druck abgedampft, Der ölige Rückstand wird in 20 cms n Butyloxyd aufgenommen und längere Zeit gekühlt. Das sich kristallin abscheidende leicht gelb gefärbte l, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- (p-isocyanato-benzyl)-2-methyl- hy- drazin wird isoliert, mit wenig kaltem Petroläther (Siedebereich 30-50 C) gewaschen und bei 300C/ 0, 1 mm Hg getrocknet. Das Isocyanat schmilzt bei 50 - 530C unter Zersetzung.
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