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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
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Gruppierung darstellt, in der die freien Valenzen durch Wasserstoff oder durch Alkylreste abgesättigt sind, Y die Aminogruppe oder eine Alkyl- bzw. Hydroxyalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Ureido- oder Carbamoylgruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet, sowie deren Salzen.
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tuiert sein.
Falls Y eine Aminogruppe darstellt, so kann diese beispielsweise durch eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein. Der Substituent Z kann neben Wasserstoff z. B. durch den Acetylamino- oder Acetyl-Rest darstellen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders wertvoll, in denen X eine Methylengruppe, X die Aminogruppe oder eine Monoalkylaminogruppe, z. B. die Isopropylaminogruppe oder die tert. Butylamincgruppe, und Z Wasserstoff bedeuten.
Repräsentative Vertreter dieser Verbindungsklasse sind z. B. folgende Verbindungen, deren Herstellung im experimentellen Teil beschrieben ist :
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- benzyl] -2-methylhydrazinPharmakologisch besonders interessante Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X die Methylengruppe, Y die Isopropylaminogruppe und Z Wasserstoff darstellen. Ein Beispiel hiefür ist das l- {p-E (Isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-methylhydrazin-hydrochlorid.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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in der X, Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben und R einen Arylalkoxycarbonylrest darstellt, durch Hydrogenolyse oder Acidolyse von den mit R bezeichneten Resten befreit"und die erhaltenenHydrazinverbindungen gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X die Carbonylgruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : a) 1, 4-bis-Chlormethylbenzol wird durch Einwirken von Natriumacetat in Eisessig in p-Chlormethyl- -benzylacetat übergeführt, das mit wässerigem Kaliumcyanid unter Bildung von p-Hydroxymethylphenyl- - acetonitril reagiert. Die hieraus durch Umsetzen mit p-Nitrosodimethylanilin gebildete Azomethinverbindung wird mit Salzsäure zum p-Hydroxymethyl-benzoylcyanid zerlegt. Dieses wird verseift und durch Einwirken von Thionylchlorid in das p-Chlormethylphenyl-glyoxylsäurechlorid übergeführt, das mit geeigneten Aminen in die entsprechenden Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl)-carbonyl-benzylchloride umgewandelt wird.
Die Kondensation der letztgenannten Verbindungen mit dem Natriumsalz des 1, 2-bis-Aryl- alkoxycarbonyl-2-methylhydrazins liefert die gewünschten durch Schutzgruppen substituierten [Carb-
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z. B.Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X die Hydroxymethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : b) p-Hydroxymethylbenzaldehyd wird durch Einwirken von Cyanwasserstoff in das entsprechende Cyanhydrin übergeführt, das in Gegenwart von konzentrierter wässeriger Salzsäure zur p-Chlormethyl- -mandelsäure verseift wird. Diese Verbindung wird mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acyliert und durch Behandeln mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Durch Umsetzen mit geeigneten Aminen entstehen die entsprechenden Carbamoyl- (bzw.
Allophanoyl-) -acyloxymethyl-benzylchloride, die mit dem Natriumsalz des 1,2-bis-Arylalkoxycarbonyl-2-methylhydrazins kondensiert werden. Die Kondensationsprodukte lassen sich unter milden alkalischen Bedingungen in die gewünschten, durch Schutzgruppen
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(bzw. Allophanoyl-)-hydroxymethyl-benzyl]-methylhydrazine,überführen.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine Halogenmethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : c) Die nach b) gewonnenen 1,2-bis-Arylalkoxycarbonyl-1-{p-[(carbomoyl- bzw. allophanoyl)-hy- droxymethyl]-benzyl}-2-methylhydrazine lassen sich durch Einwirken von Tionylhalogeniden in die gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten [Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl-) -halogenmethyl-ben-
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Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X die Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : d) 1 MolI, 4-bis-Chlormethylbenzol wird mit 1 Mol des Natriumsalzes des 1, 2-bis- (Arylalkoxycar- bonyl) -2-methylhydrazins kondensiert.
Das 1,2-bis-Arylakoxycarbonyl-1-[p-chlormethylbenzyl]-2-me-
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thylhydrazin wird mit Kaliumcyanid in das 1, 2-bis- (Arylalkoxycarbonyl)-1- [p-cyanomethyl-benzyl]- - 2-methylhydrazin übergeführt, dessen Cyanogruppe durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure und anschliessend mit alkoholischem Alkali in die Säuregruppe umgewandelt wird. Durch Einwirken von Thionylchlorid entsteht das 1, 2-bis- (Arylalkoxycarbonyl-l- [p-chlorcarbonylmethyl-benzyl] -2-methylhydra- zin, das durch Kondensation mit geeigneten Aminen in die gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten [Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl-)-methyl-benzyl]-methylhydrazine, z.
B. in das l, 2-bis- (Ben- zyloxycarbonyl) -I- {p- [ (isopropylcaTbamoyl) -methyl] -benzyl} -2-methylhydrazin übergeführt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine alkylsubstituierte Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : e) p-Hydroxymethylphenyl-acetonitril wird mit Alkali zur p-Hydroxymethylphenyl-essigsäure verseift. Durch Einwirken von Essigsäureanhydrid entsteht das Acetat, das mit Äthylalkohol zum p-Acetoxymethyl-phenylessigsäureäthylester verestert wird. Diese Verbindung wird in Gegenwart von Natrium in Ammoniak mit geeigneten Alkylhalogeniden in den p-Acetoxymethyl- < x- (bzw.-a, a-di-)-alkylphe- nylessigsäureäthylester umgewandelt.
Der Ester wird verseift, durch Behandeln mit Thionylchlorid in das
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(bzw.-a, cc-di-)-alkyl-acetylchlorid übergefübrt,- alkylmethyl-benzylchloride, die mit dem Natriumsalz des l, 2-bis-Arylalkoxycarbonyl-2-methylhydra- zins zu den gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten [Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl-)-a- (bzw.
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a, a-di-)-alkylmethyl-benzyl]-methylhydrazinen, z. B. zul, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- {p- [ (iso-spielsweise wie folgt hergestellt werden : f) p-Hydroxybenzaldehyd wird in alkalischem Milieu mit geeigneten Halogenacetamiden zu den entsprechenden p-Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl-)-methoxy-benzaldehyden kondensiert.
Die Aldehydgruppe dieser Verbindungen wird anschliessend mit Hilfe von Natriumborhydrid reduziert und die gebildete Hydroxylgruppe wird durch Einwirken von Thionylchlorid gegen Chlor ausgetauscht. Die erhaltenen p-Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl-) -methoxy-benzylchloride werden mit dem Natriumsalz des 1, 2-bis- - Arylalkoxycarbonyl-2-methylhydrazins zu den gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten [Carb-
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spielsweise wie folgt hergestellt werden :
g) Ein gegebenenfalls N-monosubstituierter p-Aminobenzaldehyd wird, wie unter f) beschrieben, mit geeigneten Halogenacetamiden umgesetzt und nach Umwandlung der Aldehyd- in die Chlormethylgruppe mit dem Natriumsalz des 1, 2-bis-Arylalkoxycarbonyl-2-methylhydrazins zu den gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten [Carbamoyl- (bzw. Allophanoyl-) - (gegebenenfalls N-substituiertes
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Das freie Wasserstoffatom der Aminogruppe kann auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein. Man gelangt zu diesen N-alkylsubstituierten Verbindungen, indem man das oben beschriebene p-Aminobenzylderivat vor der Umsetzung mit den Halogenacetamiden mit einem Aldehyd kondensiert und die erhaltene Schiff'sche Base reduziert.
Die in Verbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen R können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Acidolyse, abgespalten werden.
Die Hydrogenolyse wird zweckmässig mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise Palladiumschwarz verwendet.
Die Acidolyse kann in saurem wasserfreiem Medium durchgeführt werden, z. B. mit Hilfe einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart einer niederen Carbonsäure, vornehmlich mit Hilfe von Bromwasserstoff in Eisessig, u. zw. bei Raum- oder erhöhter Temperatur. Die Bedingungen richten sich nach den im Molekül vorhandenen Substituenten.
Es ist möglich, dass unter den Bedingungen für die Abspaltung der Schutzgruppen gleichzeitig auch die Substituenten X, Y und Z in die gewünschte Endform übergeführt werden.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze so- wohl mit anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphor- säure, als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfo- säure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure oder Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, und ferner die Oxalate.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cytostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei dem Walker-Tumor der Ratte, dem Ehrlich-Carcinom der Maus und dem Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus als wirksam erwiesen.
Die Hydrazinderivate können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyäthylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien bzw. Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 22 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl) -1-[p- (carbamoylmethyl) -benzyIJ-2-methyl-hy- drazin werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 75 ml einer 33% gen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Man lässt 4 h bei Zimmertemperatur stehen, filtriert dann die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Eisessig und mit Äther. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das l- [p- (CarbamoyImethyl)-benzyl]-2-methylhydrazin-hydrobromid ; Fp. 192-194 G.
Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 96 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- (p-formyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin in 200 ml bis- (2-Methoxyäthyl)-äther wird unter Kühlung in einem Eisbad mit einer Lösung von 4, 25 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt und 1 h gerührt. Dann giesst man auf 21 Wasser, säuert mit Salzsäure an und äthert aus. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Öl (91 g) wird in 200 ml absolutem Äther gelöst und mit 17 ml Thionylchlorid 3 h unter Rückfluss gekocht.
Das auf diese Weise gebildete 1, 2-bis- (Benzyloxycar- bonyl)-l-E (p-chlormethyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden :
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gel (Merck, Korngrösse 0, 2-0, 5 mm) adsorbiert. Das durch Elution mit Benzol erhaltene 1, 2-bis- (Ben- zyloxycarbonyl)-1-(p-chlormethylbenzyl)-2-methyl-hydrazin (22 g) wird mit einer Lösung von 10 g Na- triumcyanid in 300 ml Dimethylformamid 20 h bei Zimmertemperatur verrührt. Dann wird auf 5 1 Wasser gegossen, ausgeäthert und mit Wasser gewaschen.
Der nach Trocknen und Abdampfen des Äthers er- halteneRückstand ist ein gelbes Öl und besteht aus 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- [p- (cyanmethyl)-ben- zyl]-2-methyl-hydrazin. Das erhaltene Produkt wird durch Einwirkung von alkalischem Wasserstoffper-
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(Benzyloxycarbonyl) -1-[p- (carbamoylmethyl) -benzylJ-2-methyl-hydrazin,-2-methyl-hydrazin werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g tigem Palladium-Kohle-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit einem Äquivalent äthanolischer Salzsäure versetzt und auf etwa 30 ml eingeengt.
Durch Zugabe von 250 ml absolutem Äther erhält man eine kristalline Fällung, die abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert wird. Das so erhaltene 1- {p-[ (tert. Butyl- carbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 149-151 C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
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gibt man unter Kühlen mit einem Eisbad 3, 1 g konz. Schwefelsäure und lässt dann 20 h bei Zimmertem- peratur stehen. Dann giesst man auf Eiswasser, äthert aus und wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, Sodalösung und wieder mit Wasser. Das nach dem Trocknen durch Eindampfen der Ätherlösung erhaltene gel- be Öl besteht aus 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- {p- [ (tert. butylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-methyl- - hydrazin.
Beispiel 3 : 24 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1- [p- (carbamoyl-methoxy)-benzyll-2-methyl- - hydrazin werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer 33%gen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 2 h bei Raumtemperatur stehen. Die sich abscheidenden
Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methylalkohol/Äther umkristallisiert. Das 1-[p- (Carbamoylmethoxy) -benzylJ-2-methyl-hydrazin-hydrobromid schmilzt bei 184-1860C.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1- [p- (carbamoylmethoxy)-ben- zyl]-2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden :
80 g p-Formyl-kaliumphenolat werden mit 47,2 g Chloracetamid in 200 ml Dimethylformamid ge- löst und 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in
1200 ml Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende p-Carbamoylmethoxy-benzaldehyd wird abfiltriert, gewaschen, im Exsikkator getrocknet und anschliessend, in 340 ml Methylalkohol suspendiert, bei einer
Temperatur zwischen 0 und 50C in eine Lösung von 7, 6 g Natriumborhydrid in 21 ml Wasser eingetra- gen. Sobald nach beendeter Eintragung die Temperatur auf 150C angestiegen ist, werden 140 ml Wasser zugegeben.
Die entstandene Lösung wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure neutralisiert. Der Methylalko- hol wird unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Der sich abscheidende p-Carbamoyl-methoxybenzylalkohol wird isoliert, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Die bei 120 - 1220C schmelzende leicht gelb gefärbte Verbindung wird mit einer Lösung von 22 ml
Thionylchlorid in 65 ml Chloroform versetzt und l h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Hierauf wird die
Hälfte des eingesetzten Chloroforms abdestilliert. Aus dem Konzentrat scheidet sich in der Kälte das p-Carbamoylmethoxy-benzylchlorid ab, das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 141 - 1430C schmilzt.
In eine Suspension von 1, 25 g Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lö- sung von 15, 5 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-me-thyl-hydrazin in 50 ml Dimethylformamid eingetragen.
Die Temperatur soll hiebei 200C nicht überschreiten. Nach weiterer Zugabe einer Lösung von 10 g p-Carbamoylmethoxy-benzylchlorid in 55ml Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch 3 h auf 800C erhitzt. Danach wird der grösste Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck in einem Rota- tionsverdampfer abdestilliert, das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und erschöpfend mit Methylen- chlorid extrahiert. Das Methylenchlorid-Eluat wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das sich ausscheidende ölige 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l-[p- (carbamoylmethoxy)-ben- zyl]-2-methyl-hydrazin ist beinahe farblos.
Beispiel 4 : 25 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1-fp- [ (isopropylcarbamoyl)-methoxyl-benzyll- - 2-methyl-hydrazin werden in 400 ml absolutem Methylalkohol gelöst und in Gegenwart von 2, 5 g Pal- ladiumkohle (50/0) unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (l, 9 l) wird der Katalysator unter Stickstoffbegasung abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von zirka 100 ml konzentriert, mit 50 ml n-methylalkoholischer Salzsäure und mit 500 ml absolutem Äthyläther versetzt.
Das sich kristallin abscheidende l- {p- [ (Isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzyl}-2-methyl-hydrazin-hy- drochlorid wird abgetrennt und mit Äthyläther gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristal- lisieren aus Methylalkohol/Äthyläther bei 146-1480C.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-{p-[(isopropylcarbamoyl)-meth- oxy]-benzyl}-2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden :
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methylformamid wird 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in l, 5 l Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende p-[ (Isopropy1carbamoyl) -methoxyJ-benzalde- hyd wird in ein Gemisch aus Äthyläther mit 100/0 Methylenchlorid aufgenommen. Das Eluat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende Aldehyd wird in 300 ml Methylalkohol bei einer Temperatur von 20 bis 25 C mit einer Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 30 ml Wasser versetzt.
Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch Zugabe von 2n-Salzsäure neutral gestellt und unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingedampft. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das Eluat wird
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entwässert und eingedampft. Der zurückbleibende öligep- [ (Isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzylalko- hol kristallisiert beim Stehen in der Kälte. Er wird anschliessend in 230 ml Chloroform gelöst, mit 25 ml Thionylchlorid in 35 ml Chloroform versetzt und 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in einem Gemisch von Äthyläther/Methylenchlorid 3 : 1 aufgenommen. Das Eluat wird mit Wasser durchge-
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[ (Isopropylcarbamoyl)-methoxy]-ben-Beispiel 5 : 24, 2g1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1-1p- [ (isopropylearbamoyl)-methyll-benzyll- - 2-methylhydrazin werden mit 150 ml33u/oigem Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das Gemisch bleibt unter gelegentlichem Umschütteln 14 h bei Raumtemperatur stehen. Hiebei scheidet sich kristallines 1- {p-[ (Isopropylcarbamoyl) -methylJ -benzyl} -2-methyl-hydrazin-hydrobromid ab. Die reine, durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylalkohol/Äther gewonnene farblose kristalline Verbindung schmilzt bei 1970C (Zers. ).
Das aus Ausgangsprodukt eingesetzte 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1-1p- [ (isopropylearbonyl)-me- thyl]-benzyl}-2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Suspension von 6,8 g Natriumhydrid in 140 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren eine Lösung von 89, 5 gDicarbobenzoxymethylhydrazin in 280 ml Dimethylformamid eingetropft.
In die entstandene Lösung des Natriumsalzes des Dicarbobenzoxymethylhydrazins werden bei 80 C unter lebhaftem Rühren 60, 3 g (p-Chlormethylphenyl)-essigsäureäthylester in 140ml absolutemDimethylform- amid innerhalb 30 min eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch noch weitere 30 min bei 80 C wei- tergerührt, darauf wird abgekühlt und mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiert. Das Dimethylformamid wird bei 10 Torr abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird zwischen 1500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid verteilt. Das Me- thylchlorid-Eluat wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Eluate werden nochmals in 500 ml Wasser gewaschen, mit
Hilfe von Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 900 ml absolutem Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 16 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Was- ser versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 16 h bei 40C stehen. Anschliessend wird der Methylalkohol nach
Verdünnen mit 300 ml Wasser bei 10 Torr abdestilliert. Die wässerige Lösung wird nach Zugabe von wei- teren 700 ml Wasser zur Entfernung von unverseiften Anteilen zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die wässerige Phase wird abgetrennt, durch Zugabe von konzentrierter wässeriger Salzsäure sauer ge- stellt und erschöpfend einmal mit 1000 ml Essigsäureäthylester und zweimal mit je 500 ml Essigsäure- äthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylester-Eluate werden wiederholt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion durchschüttelt, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bei 10 Torr eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an 1, 5 kg Silicagel (Merck, Kerngrösse 0,2 bis
0,5 mm) adsorbiert. Die durch Eluieren mit einem Benzol/Äthyläther-Gemisch 8 : 2 erhaltene l, 2-bis- - (Benzyloxycarbonyl) -I- (p-carboxyrnethyl-benzyl) -2-methyl-hydrazin scheidet sich nach dem Abdestillieren des Lösungsmittelsgemisches als nahezu farbloses Öl ab.
Ein Gemisch von 21 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl) -1- (p-carboxyrnethyl-benzyl) -2-methyl-hydrazin und 210 ml Thionylchlorid wird 2 1/2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die klare, hellgelbe Lösung wird bei 10 Torr eingedampft und zur Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids dreimal mit je 100 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft.
Das zurückbleibende ölige Säurechlorid kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden :
22 g 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-(p-chlorcarbonyl-methylbenzyl)-2-methyl-hydrazin werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst und in der Kälte tropfenweise mit einer Lösung von 13, 6 g Isopropylamin in 100 ml absolutem Benzol versetzt. Die Innentemperatur wird hiebei durch Kühlen auf eine Temperatur unter 200C gehalten. Nach beendetem Zulauf wird das Reaktionsgemisch noch 2 h bei 20 C und eine weitere Stunde bei 60 C gerührt. Benzol und überschüssiges Isopropylamin werden bei 10 Torr abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid verteilt. Das Methylenchlorid-Eluat wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchlorid-Eluate werden nacheinander mit je 50 ml 2n-Salzsäure,
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50 ml Wasser, 50 ml 2n-Natronlauge und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bei 10 Torr eingedampft. Das zurückbleibende 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl) - - l- {p- [ (isopropylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-methyl-hydrazin kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
Beispiel 6 : 27g1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1-1p- [ (ss-hydroxyäthylcarbamoyl)-methyll-ben- zyl}-2-methyl-hydrazin werden in 300 ml absolutem Methylalkohol aufgenommen. Die Lösung wird mit 10 g Aktivkohle versetzt, 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt und filtriert. Das nahezu farblose Filtrat wird nach Zugabe von 3 g Palladiumkohle (5go) unter Normalbedingungen hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme abfiltriert und mit 30 ml Methylalkohol gewaschen. Die vereinigten Methylalkohol-Filtrate werden nach Zugabe von 10 ml 2n-methylalkoholischer Salzsäure bei 10 Torr eingedampft.
Hiebei scheidet sich kristallines l- {p- [ (ss-Hydroxyäthylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-me-
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(Benzyloxycarbonyl)-l- {p- [ (8-hydroxyäthylcarb-amoyl)-methyl]-benzyl}-2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden :
27, 7 g 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1- (p-chlorcarbonyl-methylbenzyl)-2-methyl-hydrazin werden in 70 ml absolutem Dioxan gelöst und unter Kühlen und Rühren innerhalb 15 min in eine Lösung von 16, 5 g Äthanolamin in 50 ml absolutem Dioxan eingetropft. Die Innentemperatur soll dabei 200C nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 h bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend noch 1 h unter Rühren auf 60 C erhitzt. Danach wird das Dioxan bei 10 Torr abdestilliert. Der braune, ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Essigsäureäthylester verteilt.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und erneut mit 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylester-Eluate werden je einmal mit 100 ml n-Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml 2n-Natriumcarbonatlösung und noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-1-1p- [ (8-hy- droxyäthylcarbamoyl)-methyl]-benzyl}-2-methyl-hydrazin kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
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schütteln 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Eisessig und 200 ml Äthyläther gewaschen und anschliessend aus Methylalkohol/Wasser unter Zusatz einiger Tropfen wässeriger, konzentrierter Bromwasserstoffsäure dreimal umkristallisiert.
Das 1-[p- (Allophanoylrnethyl) -benzylJ-2-methyl-hydrazin-hydrobromid schmilzt bei 2240C (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl) -1-[p- (allophanoylmethyl) -ben- zyl]-2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden : 27, 7 g l, 2-bis- (Benzyloxycarbonyl)-l- [ (p-chlorcarbonylmethyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin werden in 150 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 g Harnstoff unter Rühren 16 h auf 85 C erhitzt. Das Dioxan wird anschliessend bei 10 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml Essigsäure- äthylester extrahiert.
Die vereinigten Essigsäureäthylester-Eluate werden je zweimal mit 100 ml Wasser, 100 ml 2n-Natriumcarbonatlösung und anschliessend einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bei 10 Torr eingedampft. Das zurückbleibende 1, 2-bis- (Benzyloxycar- bonyl)-l- [p- (allophanoylmethyl)-benzyl]-2-methyl-hydrazin kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
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