DE1468022A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Hydrazinverbindungen - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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Description
Η68022
4060/22
P, Hoffmamv-La Roche & Co. AktiengesellscJb^fT,, Basel (Schweiz)
Die vorliegende Erfindung betrifft die Hersteilung
von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
H3O-NH-NH-CH,
in der X einen Kexhylenrest, der durch eine Hydroxy-,
eine Oxo-, eine oder zwei Alkyl- oder eine oder zwei Alkozy-gruppen oder durch ein Halogenated substituiert
I I
sein kann, oder eine -0-C- oder -N-C- Gruppierung darstellt,
in der die freien Valenzen durch Wasserstoff oder durch Alkylreste abgesättigt sind, Y eine pri&are
oder sekundäre Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff,
einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halcgenatoine
909885/1731 BAD
substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Ureide- oder Carbacoyl-gruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet,
sowie deren Salzen.
sowie deren Salzen.
Die Methylengruppe des Substituenten X oder die freien
ι '■
Valenzen der gegebenenfalls vorhandenen -IT-C- oder -O-C-
I I i Gruppierung können z.3. durch Methyl-, Aethyi- oder Isopropyl-Reste
substituiert sein. Falls Y eine Armeegruppe darstellt,
so kann diese beispielsweise durch a.ne oder zwei Alkyl- oder
Hydroxyalkyl-gruppen, z.3. durch Kethyl-, Aethyi-, Isopropyl-,
tert. Butyl- oder Kydroxyäthyl-gruppen substituiert sein. Der
Substituent Z kann neben V/asserstoff z.B. auch den Acetylamino-
oder Acetyl-Rest darstellen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen
besondere wertvoll, in denen X eine Methylengruppe, Y die Aainogruppe oder eine Monoalkylaainogruppe, z.3. die Isopropylaninogruppe,
die tert. Butylaminogruppe und Z Wasserstoff
bedeuten.
Repräsentative Vertreter dieser Verbindungsklasse sind
z.B. folgende Verbindungen:
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1 -/'£.. [CarbasGylEethyl ]-ber»zyl7'-2-methylhydrazin
-•-/.Ρ- [ (Isopropylcartacoyl)--Biethyl J'-'oenzyp/'^-me
I-.^äi- [(Isopropylcarbamoyl) -sethyi ]-benzyl/-2-iaethy !hydrazin
I- / ρ- [ c- -Caroa^oylathyl ]-benzyl7-2-nethylhydrazin
1~/ p- [ a-Carbaaoylisapropyl ]'-benzyl/~2- cetliyJJiydraz in
-■ "/p -[ (Isoprcpylcarbaaoyl)-Ciiiora6thyI]-benzyl7"2* aethyihyarazin
-·■■/ P" [iß--Kydrrxyäi'r»yIcarbacioyl) -methyl ]-ber.zyl/-2-sethylhydrazin
Γ.-/ρ-[(ΐβΓΐ. 3;ixylcarbasioyi)--ciexhyI]-benzyl7-2-iaethylhydrazin
L-/ ρ- iCarbaacyl-chlorsexhyl 1-ber»zy"./-2--Äethylhydi*azin
^•-/f "C vlsoprcpylcarba^oyl) -carbonyl ]-benzyl/-2--aeThyihydrazin
hydrazia .1 /p.-[Carbaacyl-dime-choxyaethyl]-benzy2/-2 caethylhydrazm
1-./ρ- ί (Isopropylcarbaaoyl/ -cethoxyaethyi ]-bor»zyl.V -2-ßexhylhyarazin
l"^p"-[(Isopropylcarbamoyl)-hydrcAyr:ewhyl]"benzyl7-2~methy !hydrazin
!"^P" ι Carbamoyliiethoxy ]-benzyl7-2-nethylhydrazin
1-^P" L (Isopropylcarbasoyl)-^ethylamino ]-benzyl7-2-inethylhydrazxn
1-,/p"· [Alicphanoylsethyi j-benzy ../"-t-aethy !hydrazin
l-^P-L(CarbaEoyl}~Eiethyl]'-si»[trifluora;ethyl]-benzyl7-2· -cethyl-
nycrazin
1-.^p-[(^arbaiaoyl)--s;:ethyl J-x-[acetylaainoj-benzyl7"'2-'Siethy !hydrazin
l-£p-[(l5oprrpylcarbaiLcyl)»siethyl ]-si-ureidc-benzyl7-2"ttevhyl~
hydrasin /[(}]7
1-^Z- [ (Isopropylcarbanoyl)-j3iethyl ]~p·· fiöopropylcarbasaoyl j-benzyl7-
2-ae t hylhydraz inT
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Pharnakologisch besonders interessante Verbindungen der
Formel I sind solche, in denen X die Methylengruppe, Y die Isopropylaminogruppe
-und Z tfasseratoff darstellen. Ein Beispiel
hierfür ist das l-1/p-[(Isopropylcar.bamoyl)-methyl]-benzyl/'-2-methylhydrazin-hydrochlorid.
Die Verbindungen der Forms 1 I werden erfindungsgemäss
dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
H-C-N-N-CH0 5 ι ι 2
R R
in i " X» V und Z die oben gegebene Bedeutung haben
und R einen Arylalkoxycarbonylrest oder eine Acylgruppe
darstellt,
von den mit R bezeichneten Resten befreit, oder dass man eine
Verbindung der Formel
H_C-N-N=CH r ..
3 i I -j X-C-Y (III),
3 i I -j X-C-Y (III),
R«
in der Xp Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben
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und R' V/asserstoff, einen Arylalkoxycarbonylrest oder
eine Acylgruppe darstellt,
hydriert, nötigenfalls den Rest R' abspaltet und die erhaltenen Hydrazinverbir.aari(jv.r gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Ausgangsverbindungen der Formel II„ in der X die Carboxylgruppe
bedeutet„ können beispielsweise wie folgt hergestellt
Werdens . ä
a) l^-bis-Ohlormethylbenzol wird durch Einwirken von
Natriumacetat in Eisessig in p-Chlormethyl-benzylacetat übergeführt,
das mit wässerigem Kaliumcyanid unter Bildung von
p-Hydroxymethylphenyl-acetonitril reagiorx. Die hieraus durch
Umsetzen mit p-Nitrosodimethylanilin gebildete Azomethinverbmdung
wird mit Salzsäure zum pfHydroxymethyl-benzoylcyanid
zarlegt.» Dieses wird verseilt und durch Einwirken von Thionylchlorid
in das p-Chlormethyl-phenyl-glyoxylsäurechlorid übergeführt,
das mit geeigneten Aminen in die entsprechenden Carbomoyl-(bzw. Allophanoy2r)-carbonyl-benzylchloride umgewandelt
wird. Die Kondensation der letztgenannten Verbindungen mit dem Natriumsalz des 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-Cbzw. Acyl-)-2-methylhydrazins
liefert die gewünschten durch Schutzgruppen substituierten £Carbamoyl-(bzv. Allophanoyl-J-carbonyl-benzyl/-methylhydrazine,
z.B. das l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-^p-C(isopropylcarbamoyl)-carbonyl]-benzyl/-2-methy!hydrazin.
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Ausgangsverbindungen der Forsel III, in der X d~e
Carbonylgruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt
worden:
b) Die nach a) gewonnenen. Carba^oyi-(bzw. Ailophancyi-)-carbonyl-benzylchloride
werden nach Soscele*; in die entsprechenden
Carbasoyl-(bzw. Allophanoyl-)-carbony!-benzaldehyde übergeführt,
die durch Kondensation sit eines gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten Methylhydrazin die gewünschten
gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten ^Carbamoyl-Cozw. JÜJ.ophanoyl-)-carbonyl-benzyi/-sethylhydrazone,
z.B. das 2-3enzyloxycarbonyi-l-^p-[(isopropylcarbasoyi)-carbonyl]
benzyl7-2-sethylhydrazon liefern.
Ausgangsverbindungen der Formel II, m der Z die· Kydroxysethylengruppe
bedeutet, können beispielsweise wie folg- hergestellt
werden:
c) p-Hydroxymethylbenzaldehyd wird durch Einwirker, von
Cyanvaeserstoff in das entsprechende Cyanhydrin übergefu/.rt.
das in Gegenwart von konzentrierter wässeriger Salzsäure- zur
p-Chlormethyl-sandelsäure verseift ward. Diese Verbindur.j wird
mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acyliert und durch 3ehendein
sit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Durch Ussetzea
ait geeigneten Asinen entsteher, die entsprechenden
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Carbamoyl- (Όζ\;. Ailophanoyl-) -acyloxynethyl-benzylchlcrid e,
die ait des. Natriussalz des l,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzv-Acyl)-2-Liethyihydrazin
kondensiert werden. Die Kondensationsprodukte
lassen sich unter ailden alkalischen Bedingungen in die gewünschten durch Schutsgruppen substituierten
/'Carbamoyl-(bzw. Allophanoyli-hyarcxysethyl-benzyl/'-xetfcyihydrazine,
z.B. in das l?2-bis-(3enzyloxycarbonyl)-l-/p-[(isopropylcarbaiüoyl)-*hydroxyEiethyl]-benzyl7'-2~Eiethylhydrazin
Überfuhren.
d) Die gleichen Verbindungen können auch ausgehend von den
nach a) gewonnenen Carbar-oyl~(bzw. Allophanoyl-)-carbonylbenzylchlcriden
wie folgt hergestellt werdenj
Die Carbaaoyl-(bzw. Allophanoyl-)-carbonyl--'oenzyl~
chloride werden ait des Natriuüsalz des l,2~bi&·-' .yl-2-aethylhydrazins
kondensiert und katalytisch zu den gewünschten durch
Acylgrappen substituierten /^Carbanoyl-Cbzw. Allcphanoyl-)-hydroxjrmexhyl-benzylT'-Eiethylhydrazinenf
z.B.zu dem 1,2-bis-Acetyl-1-^p-[(isopropylcarbacoyl)-hydroxymethyl]-benzyl7-2-methylhydrazin
reduziert.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine Halogenidethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie
folgt hergestellt Werdens
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β) Die nach c) und d) gewonnenen 1,-,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzw.
Acyl)»l-/p-C(cartas:oyI- bzw. allophanoyl- -hydroxy^ethyl]-bensyl/^-methylhydrazine
lassen sich, α-arch Einwirken von Thionylhalogeniden in die gewünschten durch Schutzgruppen
substituierten ^Oarbamoyi-Cbzw. Allophanoyl)-halogenmethy 1-benzylZ-sethylhydrazine,
z.B. in das 1,.2-bis-(Benzyloxycarbony I)-I-^p- [ (isopropylcarbamoyl)-chlormethyl]-benzyl/-2-methy!hydrazin
überfuhren.
Ausgangsverbindungen der Formel II,- m der X Methylengruppe bedeute;; k. können beispielsweise wie folgt hergestellt
Werdens
f) , 1,4-bv · ■■'.:' " craethylbenzol wird mit 1 I-Iol des
Katriusisi..", ·.?? n^;. . ?-bi3-(Aryloxycarbonyl- bzw. Acyl)-2- '
methylhydra^ u,,. kondensiert. Das l^-bis-Aryloxycarbonyl- bzw.
Acyl)~Z.-/^-«hlorraethyl-benzyl7-2"nethylhydrazin wird mit
Kaliumcyanid in das l,2-bis-(Aryloxycarbonyl-bzw. Acyl)-1-/p-cyancmethyl-benzyl7-2-2iethylhydrazin
übergeführt, dessen Cyanogruppe durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure und
anschliessend mit alkoholische-. Alkali η die Säuregruppe umgewandelt
wird. Durch Einwirken von (Thionylchlorid entsteht das l,2-bis-(Aryloxycarbonyl-bzw. Acyl -!-/p-chlorcarbonylffiethyl-benzyl/--2-methylhydrazinj,
das durch Kondensation mit geeigneten Aminen in die gewünschten·durch Schutzgruppen substituierten
^Ö'arbamoyl~(bzw. Allophanoyl)-methyl-benzyl7-
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zaothylhydrazine, ζ.3. in das l,2-bis-(Benz.ylo;;yc&r or,yl)~l-·
/p-[ (iiopropylcarbasjOyl)-^ethyl]-benzyl7-2-methylhydrasin übergeführt
werden.
Ausgangsvarbindungen der Formel II, in der X eine alkylsubstituierte
Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise
wie folgt hergestell werden:
g) p-Hydroxyziethyl-phenyl· -acetonitril wird a it Al^-^li
z-iy p-Kydroxyaethyl-phenyl-essigsäure verseift. Durch 3in-•rfi'ken
von Essigsäureanhydrid entsteht das Acetat; das iiit
'/'.■restört wird. Diese Verbindung wird' in C-eg^nwart vor,
l«\.';riu^i in AauLoniak sit geeigneten ■ ■"''""""'
α*^/^Γα£*-*.0ο Ο** i.e. c*
r--ii.cetoxysethyl-a-(bz'n'. a, a-di-)-a]-kylphenyle.- .^gc^.ar, ■ hv l3Ster
;;::.^ewa, lelt. Der Ester wird verseift, euren 3o.'.^ndeln ;^:»:
?■■"·■. " Chlorid in das ρ-Chlor^ethyl-phenyl-a-(b„v, α. .:.·■,--i*;.··. ■-■.l-acetylchlcrid
Übergeführt und dx^ch Umsetze;: ^:. :,0t;.^ne-A^iinen
entstehen die entsprechenden Carba^oyl-' bs/.
. .*.ophanoyl)-a-(bzw. a^-di-J-alkylaetiiyl-oenzylchloria^, die
xit deai Natriuüsalz des 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzvr. Acyl}-2-methylhydrazins
zu den gewünschten durch Schutzgruppe;! juV-3tituierten
^Carbaaoyl-Cbzw. Allophanoyi)-a-(bzw. a,.;>-di--i aikylðyl-benzyl7-£ethylhydrazinen,
z.3. zu l^-bi-t- '3er.·,'.; " ■·-
oxycarbonyl)-l-/_p-[ (isopropylcarbar:oyl)-isopropyl ]->,·:.:, ;iyl/-2-:;ethylhydrazin
kondensiert worden. j
~ 10 -
Ausgangsverbmdungen der Formel HI1 ir. der }I eine
aikylsubstituierte Methylengruppe bedeutet, körner, beispielsweise
wie folgt hergestellx werden?
h) Die nach, g) gewonnenen Carba^oyl-Cbsw. Allophancyl)-
cc-(bzw. a,a-di-)-aikytn&thyl~bonaylcl"ilor^dö werden r.acr-Sos^elet
in die enisprechenden Carbaiiayl-(bzve Allopiia.ioyl)-a~(bzw.
aja-di~)-alkyl2:«tiiyl-bcnzalaei;yde uO&rjiiwu'.ri; und n;it
einem gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituier«en
Methylhydrazin au den gewünschten.· ^s^s'oenenfallo durch eine
Schutzgruppe substituierten ^Garb^r.vTl«(b^v. Allcpi:ancyl-)-a~
(bzw. a,Ä~di-)-alkyljiathyl-benzyl/-^,3^hylrIydra2^r.en.. 2.3. zu
de« 2-3ensyI<ixycarbonyi-l-^p-[(isopropylcarbjuioy?..}-isopropyljberizyl7-2»aethylhydra3on
kondensiert
Ausgar.gaverbindung der ?orr:■-■'"■.. Ζ7
aubsti^uiertö Me'chylengrupv ■:- "l- ·'i^
weise wie folgt hergestellt werde»*
i) p-Ohloraethyl-sanaeisäUTd wir«! durch Sinwirken. von
äthylalkoholischer Salzsäure in den p-Oiilor^athyl-s^nde
äthyles"5er übergeführt und anschliessend nach So^&iet in den
p-poriiyl-jiand^lsaureathy!ester umgewandelt. 2er 3ster vird
ver.seifx und xr>it thionylchlorid b eh arbeit und sit geeitgns-sen
Ai.;.;/.',en ir» die entsprechenden p-Carbancyl-Cbs·./.' Allophar.oyl}-ob:..;;rwoi;hyl-'«benzaldehyde
übergeführte JDas Haio~«r.a^ca kann
J'--;-- · - 909885/173:
- Il -
U68022
GUiV- l";ohandein mit einem Alkalimetallalkoholat geßzn eine
Alkwzygruppo ausgetauscht werden. Die auf diese Weise gebildeten
p«Garbamoyl-(bzw. Allophanoyl-i-alkcxymexhyl-benzaldehyde
werden mit einem gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten Äethylhydrazin zu cLer^ gewünschten, gegebenenfalls
durch eine Schutzgruppe substituierten ^Carbamoyl-(bzw.
Allophanoyl)-alkoxymethyl-benzyl7-methylhydrazoneni
beispielsweise zu dem 2-3enzyloxycarbonyl-l-£p-[(isopropylcarbamoyl)-methoxymethyl
j-ben-iyl7-2-methylhydrazon kondensiert.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X exne
-O-C-Gruppierung bedeutet, können beispielsweise wie folgt
hergestellt Werdens
k) p-Hydroxybenzaldehyd wird in alkalischem Milieu mit
geeigneten Ealogexacetamiden zu den ent sprechend ei; p~Carbamoyl-(bzw.
AllophanoylJ-methoxy-benzaldehyden kondensiert· Die Aldehydgruppe dieser Verbindungen wird anschliessend mit
Hilfe von ^atriumborhydrid reduziert und die gebildete Hydroxylgruppe
wird durch Einwirken von Chionylchlorid gegen Chlor ausgetauscht. Die erhaltenen p-Carbasioyl-(bzw. Allophanoyl)-methoxy-benzylchloride
werden mit dem üfatriumsalz des 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzw.
Acyl)-2-methylhydrazin zu den gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten ^Öarbamoyl-Cbzw. Allophanoyl)-methoxy-benzyl7-methylhydrazinenf
z.B. zu dem lp2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-^p-[(isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzyl7-2-methyihyar^in
«e~^ 8 8 5/1731
U68022
Die gleichen Ausgangsverbindungen können auch auf folgendem Wege erhalten werden?
1) p-Benzyloxy-benzylchlorid wird mit dem Katriumsala
des 1,2-bis-Acyl-2-methy!hydrazine zum lp2-bis~Acyl-l~(pbenzyloxy-benzyl)-2-methylhydrazin
umgesetzt und anschliessend katalytisch hydriert. Das gebildete lj,2-bis-Acyl-l-(p-hydroxybenzyl)-2-methylhydrazin
wird mit geeigneten Kalogenacetamiden zu den gewünschten durch Acylgruppen substituierten ^Carbamoyl-(bzw.
Allophanoyl)-methoxy-benzyl7-methylhydrazinenp z.3. zu dem
1,2-bis-Acetyl-l-/p- [ (isopropylcarbamoyl) -methoxy ] 2-methy!hydrazin
umgesetzt.
l-x -en der Formel II, in der X eine
-N-C-Gruppi* rurg bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt
werdent
m) Ein gegebenenfalls K-monosubstituierter p-Aminobenzaldehyd
wird, wie unter l) beschrieben, mit geeigneten Halogenacetamiden
umgesetzt und nach Umwandlung der Aldehyd- in die Chlormethylgruppe mit dem Natriumsalz des 1,,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzw.
Acyl)-2-methylhydrazins zu den gewünschten durch
Schutzgruppen substituierten ^0arbamoyl-(bzw, Allophanoyl)-(gegebenenfalls
N-substituiert es methylamino)-benzyl7"-methylhydrazinen,
z.B. zu dem l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-^p-[(isopropylcarbamoyl)
-methylamino ]-benzyl7"-2-methylhydrazin kondensiert
909885/1731
Lie gleichen Ausgangsverbindungen können auch auf folgendem Wege erhalten werden;
n) p-Nltrobenzylchlorid oder p-Phenylazobenzylchlorid werden
mit dem Natriumsalz des l,2-bis-Acyl-2-nethylhydrazins umge-.
seuzt und anschliessend katalytisch hydriert. Das gebildete
l,2-bis-Acyl-l-(p~aninobenzyl)-2-methylhydrazin wird im JIoI-verhältnis
lsi mit geeigneten Halogenacetamiden zu den gewünschten,
durch Acylgruppen substituierten /Öarbamoyl-(bzw.
Allophanoyl)-methylaaino-benzy3:7'-methylhydrazinenp z.B. zu dem
1,2-bis-Acetyl-l-^p-[(isopropylcarbamoyl)-methylamino]-benzyl7-2-methylhydrazin
umgesetzt.
Pas freie Wasserstoffatom der Aminogruppe kann auch
durch eine Alkylgruppe substituiert sein. Man gelangt zu diesen N-alkylsubstituierten Verbindungen indem man das oben beschriebene
p-Aminobenzylderivat vor der Umsetzung mit den
Halogenacetamiden mit einem Aldehyd kondensiert und die erhaltene
Schiffsche Base reduziert.
Die in Verbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen
R und die in Verbinduigaa der Pormel III gegebenenfalls
vorhandene Schutzgruppe R1 können in an sich bekannter Weise,
z.B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abgespaltet werden.
909885/1731
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Die Hydrogenolyse wird zweckiiässig nix katalytisch"
erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise
'Palladiumschwarz verwendet.
Die Hydrolyse kann in sauren oder alkäischem vlodium
durchgeführt werden, z.3. in Gegenwart verdünnter Mineralsäur en,
wie Salzsäure, mit Hilfe einer Halogenwasserstoffsäure in
Gegenwart einer niederen Carbonsäure, vornehmlich mit Hilfe
*. von Bromwasserstoff in Eisessig, oder in Gegenwart verdunnxer
Alkalien und zwar bei Raum-» oder erhöhter !Temperatur. Die 3edingungen
richten sich nach den im Molekül vorhandenen Substituenten.
Ss ist möglich, dasa unter der*. Bedingungen für die
Abspaltung der Schutzgruppen gleichzeitig auch die Substituenten . X, Y und Z.. in die gewünschte Endform übergeführt werden.
Die Hydrazone der Formel III können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung, zweckslässig in Gegenwart von Sa-simetallkatalysatoren
wie Platinoxyd, oder Palladiumkohle, vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel wie Methyl- oder Äethylalkohol,
in die gewünschten Endprodukte übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierte.* Hydrazinverbindungen
der Formel I bilden Salze, sowohl mit a organischen Säuren, z.3. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Gh.or-
909885/1731 BAD
wasserstoff säure, Bromwasserstof f säure Γ Jodwasserstof f säure s
juxt anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
als auch mit organischen Säuren, z.3. mit Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfereulfosäurep Aethansulfosäure,
xoluolsulfosäure, l-Iandelsäure und anderen. Bevorzugte Salsa
sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und
Hydrobromide und ferner die Oxalate.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln des Hydrazinderivates
mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten
Hydrazinverbindungen sind cytostatisch wirksam, Sie hassen das
Wachstum von transplantablen Tumoren bei Käusen. und Ratten,
So haben sie sich z.B. bei dem V/alker-Tumor der Hatte» dem Ehrlich-Carcinom der Kaus, dem Ehrlich-Aacites-Carcinom der
Kaus und anderen als wirksam erwiesen.
Die Hydrazinderivate können als Heilmittel; z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung findenp welche die
Wirkstoffe und ihre Salze in Kischung mit einem für die
enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z.B. Wasser*
Gelatine, Stärke, Kagnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,
Gummi, Polyäthylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharma-
t · , 909885/1731
zeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B.
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalle
sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfestoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes
oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auoh andere
therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
22 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-^p-(carbamoylmethyl)-benzyl7-2-methyl-hydrazin
werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 75 nil einer 33^-igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig
versetzt. Man lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, filtriert dann die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie'
mit Eisessig und mit Aether. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man das l-£p-(0arbamoylmethyl)-benzy]^-2-methylhydrazin-hydrobromid{
Schmelzpunkt 192-194°. ..-.·.
Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt
hergestellt werden:
Eine Lösung von 96 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-(p-formyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin
in 200 ml bis-(2-Methoxyäthyl)-äther wird unter Kühlung in einem Eisbad mit einer
Lösung von 4,25 g Natriumborhydrid in 10 ml Vfasser versetzt
'" : ^ 909 885/1731
und eine Stunde gerührt. Dann giesst man auf 2 Liter Wasser, säuert mit Salzsäure an und äthert aus. Der Aetherextrakt wird
mit Wasser, Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft*. Das so erhaltene OeI (91 g) wird in 200 ml abs. Aether gelöst und mit 17 ml Thionylchlorid 3 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Das auf diese Weise gebildete lp2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-[
(p-chlormethyl)-benzyl j -2-methylhydrazin
kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden:
35 g 1,4-bis-Chlormethylbenzol in 100 ml abs. Dimethylformamid
wird mit einer Lösung von 36»7 g des Natriumsalzes des l^-bis-Benzyloxycarbonyl^-methylhydrazins 1 Stunde auf
70 G erwärmt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an Silicagel
(Merck, Korngrösse 0,2-0,5 mm) adsorbiert. Das durch Elution
mit Benzol erhaltene l^-bis-CBenzyloxycarbonylJ-l-ip-chlormethylbenzyl)-2-methylhydrazin
(22 g) wird mit einer Lösung von 10 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Zimmertemperatur
verrührt. Dann wird auf 5 Liter Wasser gegossen, ausgeäthert und mit Wasser gewaschen. Der nach Trocknen und Abdampfen
des Aethers erhaltene Rückstand ist ein gelbes OeI und besteht aus 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl) -l-^j?-(cyanmethyl)-benzylj-2-methyl-hydrazin.
Das? erhaltene Produkt wird durch Einwirkung von alkalischem'Wasserstoffperoxyd in das l,2-bis-(Benzyloxycarbonyli-l-^p-icarbamoylmethyD-benzylT'^-aethyl-hydrazin
übergeführt. ■
909885/1731
jsrr-.
12,8 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-</p«[(tert. Butylcarbamoyl)-methyl]-benzy}/-2-methy1-hydrazin
werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g 55^-igea Palladium-Kohle-Katalysator
in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.
Nach Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Piltrat mit einem Aequivalent äthanoliacher
Salzsäure versetzt und auf etwa 30 ml eingeengt.Durch Zugabe
ψ von 250 ml absolutem Aether erhält man eine kristalline Füllung,
die abfiltriert und aus Methanol/Aether umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-£p-[(tert. 3utylcarbamoyl)-methylj-benzyl7'-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid,
schmilzt bei 149-151 C·
Das im Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden?
9*3 g des in Beispiel 1 hergestellten l,2-bis-(3enzyl-'
oxycarbonyl) -1-^p- (cyano-methyl) -benzyl/r"-2-methyl-hydrazins
werden in einer Mischung von 11 g· Eisessig und 2„5 g tert.
Butylalkohol gelöst. Dazu gibt man unter Kühlen mit einem Eisbad 3(1 g konz. Schwefelsäure und lässt dann 20 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen. Dann giesst man auf Eiswasser, äthert
aus und wäscht den Aetherextrakt mit V/asser, Sodalösung und wjeder mit V/asser. Das nach dem Trocknen durch Eindampfen der
Aetherlösung erhaltene gelbe OeI besteht aus l,2-bis-(Benzyloxy
carb onyl) -1-^p- [ (t ert. But ylcarbamoyl) -me thyl ]-b enzyl^-2-methyl-hydrazin.
' ·
■'·:. 909885/1731
" 19~ U68022
,>--· Beispiel 3
24- g lf2-bis~(Benzyloxycarbonyl)-l-/p-(carbamoylmethoxy)-benzyI7-2-methyl~hydrazin
werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer 33^-igen Lösung von Bromwasserstoff in
Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die sich abscheidenden Kristalle werden
abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus Methylalkohol/Aether
umkristallisiert. Das l-^p-(Carbamoylmethoxy)-benzyl7-2-methylhydrazin-hydrobromid
schmilzt bei l84-l86°.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl
}-!-/ρ-(oarbamoylmethoxy}-benzyl7~2-methyl-hydrazin
kann wie folgt hergestellt werden;
80 g p-Formyl-kaliumphenolat werden mit kf,2 g Chlorite
et amid in 20.0 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden unter
Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in 1200 ml Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende p-Carbamoylmethoxy-benzaldehyd wird abfiltriert, gewaschen,
im Exsiccator getrocknet und ansohliessend in 3^0 ml Methylalkohol suspendiert bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°G in
eine Lösung von 7,6 g Natriumborhydrid in 21 mi Wasser einge*·
tragen. Sobald nach beendeter Eintragung die Temperatur auf 15°C
angestiegen ist, werden 140 ml Wasser zugegeben. Die entstandene Lösung wird durch Zugabe von 2N-Salzsäure neutralisiert. Der
90 9S85/1731-
"20" U68022
Methylalkohol wird unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer
abdestilliert. Der sich abscheidende p-Carbamoylmethoxybenzylalkohol
wird isoliert, mit Wasser gewaschen, und im Exsiccator getrocknet. Die bei 120-1220C schmelzende leicht
gelb gefärbte Verbindung wird mit einer Lösung von 22 ml Thionylchlorid in 65 ml Chloroform versetzt und 1 Stunde unter
Rückflussbedingungen erhitzt. Hierauf wird die Hälfte des eingesetzten Chloroforms abfiltriert. Aus dem Konzentrat scheidet
" sich in der Kälte das p-Carbamoylmethoxy-benzylchlorid ab, das
nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 141-1^30C schmilzt.
In eine Suspension von 1,25 S Natriumhydrid in 25 ml
Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung 15*5 S 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-methyl-hydrazin
in 50 ml Dimethylformamid eingetragen. Die Temperatur soll hierbei 200C nicht überschreiten.
Nach weiterer Zugabe einer Lösung von 10 g p-Carbamoylmethoxybenzylchlorld
in 55 m^ Dimethylformamid wird das Reaktionagemisch
3 Stunden auf 80°C erhitzt*. Danach wird der grösste Teil des Dirnethylformamids unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer·
abdestilliert, das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Das
Methylenchlorid-Eluat wird abgetrennt^, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das sich ausscheidende ölige 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)
- l-/p- (carbamoyl-me thoxy} -benzy l7-2-metiiylhydrazin
ist.beinahe farblos.
9 0 9 8 8 5/1731
W W1 W WW-W WW WW WW WW
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25 g l>2-bis-(Benzyloxycarhonyl)-l-1/p-L(isopropyicarbamoyl).-mothoxy]-benzyl7-2-mathyl-hyGrazin
werden in 400 ml abs. Methylalkohol gelöst und ir. Gegenwart von 2,5 S Pallaaicaalconle
(5Jo) unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter
Wasserstoffaufnahme (1,9 1) wird der Katalysator unter Stickstoffbegasung
abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von ca. 100 ml konzentriert, mit 50 ml lN-methylalkoholischer Salzsäure
und mit 500 ml abs. Aethyläther versetzt. Das sich kristallin "
abscheidende l-yfp-[ (Isopropyl-carbamoylJ-methoxy]-benzyl/'-2-methylhydrazin-hydrochlorid
wird abgetrennt, mit Aethyi&ther
gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylaikohol/Aethyläther bei 0
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-^p-[(isopropylcarb&moyl)-methoxy]-benzyl7-2-methylhycrazin
kann wie folgt hergestellt werden?
Eine Lösung von 80 g p-Forayl-kaliumphenclat und 68 g
N-Xsopropyi-chloracetamid in 200 ml Dimethylformamid wira 2
Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird nach dem Abkühlen in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende
p-j/Tlsopropylcarbamoyl) -methoxy_7~benzaldehyd wird in
ein. Gemisch aus Aethylather mit 10$ Methylenchlorid aufg&nommen»
Das Eluat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels als OeI zurückbleibende
. 109885/1731
Aldehyd wird in 300 ml Methylalkohol bei einer ^emperaOur von
20 bis 25°C mit einer Lösung von 10 £ Natriumborhydrid in 30 nil
Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Hau.Titemperar.ur
gerührt, anschliessend durch Zugabe von 2N-Saizsüure neutral
gestellt und un^er vermindertem Druck im Ror-a^i ons verdampfer
eingedampft. Das Konsentrat wird in Kefchylenchlcrid aufgenor,-jn«=n.
Das Eluat wird entwässert und eingedampft. Der zurückbleibende;
ölige p-ZTlsopropylcarbamo/l)-nethoxrV-benzylalkohol kristallisiert
beim Szenen in der- Kälte. Hr wird anscl;liessend in 2j>0 ml
Chloroform gelöste mit 25 ml Thionylchlorid in 35 nl Chloroform
versetzt und 1 Stunde urnser Huckflussbedingungen erhitzt. Das
Reaktionsgeiaisch wird unr-er verminderr.am Druck zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wir-α in einen Gemisch von
Äerhyläther/iMethylenchlorid 3 ·Χ aufgenommen» Das Sluat v/ird mit
Ivasser durohgeschüutelt, ger.roikr.c-c und ei/igeda^px't. Das sicn
abscheidende p- /"" (Isopropylcarbamoyl} -met-hoxvy'-benzylchloria
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylätner/Hexan bei
Entsprechend den in Beispiel 3 gegebenen Arbeitsanv/ei
sur.gen werden. 12,1 g p-l/~iIsopropylcar-baiT.o:/l}-niethoxv7-benz3''l
chloria in Gegenwart von 1>25 g I^atriumhydrid mit 15^5 g 1,2-bis-{BenzyloxycarbonylJ-jnetrhy!hydrazin
zu einem als fast farbloses OeI anfallendes 1,2-bis-{Benzyloxycarbcnyl)-1-Zp-[ ·;isopropylcarbaraoyl}
-methoxy 3 -bensyl7"2-me thy !hydrazin umgesetzt.
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24.-2 s I.,2-bi&-{3en2yIoxysar'Donyi)-l-/p-[(isopropyI-carbamoyl)
-methyl 3 -benzyl?-2 -me thy !hydrazin weraen. mi ti I5C rnl
33$S-igem Bromwasserstoff in Eisessig vernetzt«- Das Gemisch
bleibt; unter gelegenr-lichem Umschütteln 14 Stunden bei Raumrsr.p&ratur
stehen. Hierbei scheidet sich kristallines 1-^'p-[
(Isopropylcarbainoyl}-methyl]-'oenzyi7-2-m£thylhyarasin-hydrobrornia
ab. Die reine, durch mehrmaliges Umkristallisieren aus KethyI- alkohol/Aether
gewonnene farblose kristalline Verbinaung schmilzt, bei 1970C (Zers.) .
Das als Ausgangsprodukt eingesetz^e li.2-bis»(Benzyloxycarbonylj-1-/?-[(isopropylcarbonyl)-methyl3-benzyl7~2-methylhydrasin
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine. Lösung von 6#8 g Katriumhydrid in 140 ml aba, Dimethylforisäsiid
wird untes." Eührer. in eine Losung von 89v5 S Di- ,
c&rbooerizopcymiithylhyärasin in 280 ml Dimethylforrnamid eingetragen.
In die entstandene Lösung des ifatriumsalzes des Dicarbobenzox^-
mer-hy!hydrazine werden bei 80 C unter l&bhafzem Rühren 60^3 S (p-ChlormethyIphenylj-essigsäurö-äthy!ester
in 140 rra abs« Disethylformamid.innert
30 Minuten eingetropft. Anschliessend wird
das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 80 C weit-ergerührt, darauf
abgekühlt und mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiere. Bas
Dime thy If orm&rr.id wird bei 10 Torr«, abdestillier-t» · ■
'■ " ?*■■■■■
; 909885/1731
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Der ölige Rückstand wird zwischen I5OO ml Wasser und
500 ml· Methylenchlorid "verteilt. Das Methyichlorid-Sluat wird
abgetrennte Die wässerig» Phase wird zweimal mit je JOO ml
Kethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlonc-
- Eluate werden nochmals in 500 ml Wasser· gewaschen, mit Hilfe von
Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck eingedampft«.
Der ölige Rückstand wird in 9OO ml abs. Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von Io g Kaliumhydroxyd -in 5° rai V/asser ver-™
setzt. Das Reaktionsgemisch bleibt l6 Stunden bei 4 C stehen» Anschliessend
wira der Methylalkohol nach Verdünnen mit 300 nil
Wasser bei 10 Torr, abdestiliiert» Die wässerige Lesung wird nach
Zugabe von weiteren 700 ml V/asser zur Entfernung von unverseiften
^zweimal ·
Anteilen/mit je 250 ml Sösigsäureäthylester extrahiert.
Die wässerige Ph-üe wir·- absetreriXit., durch Zug&be von
konzentrierter wässeriger Salzsäure-sauer- gestellt und erschöpfend
einmal mit 1000 ml EsaigsUureäthylester und zweimal mit je 500
ml Essigsäureäthylestor- extrahier*. Dis vereinigten Essigsäureäthylester-Eluate
werden wiederholt mi^ V/asser bis zur neutralen
Reaktion durchschüttelt, mit Hilfe von l^atriumsulfat entwässert·
und bei 10 Torr, eingedampft. Der* ölige Rückst&na wird in Benzol
aufgenoir.men und an Ij5 ^g Silicagel (Merck^, Kerngrösse 0^2-0^5
ιτλ) adsorbiert. Die du^r-hSluieren mit einesi Benzol/Aethyläther—
Gemisch B%2 erhaltene ij.Z-bis-iBenzyloxycarbonylj-l-ip-carboxy- ■
niethyl-benzyr.}-2-inet-h:''lhtycrazin scheidet sich nach dem Aböestillieren
des L!iAv.:.i^.-~iT;i1;t-öl2enii£chas als nahezu farbloses OeI ab.
:■ ">A''^^jr-m 909885/1731
Ein Gemisch von 21 g l^-bis-iBenzyloxycarbonylj-l-{p-carboxymetbyl-benzyi)-2-methylhydrazin
und 210 ml Thionylchlorid wer'&en 2V2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Die klare, hellgelbe Lösung wird bei 10 Torr, eingedampft und zur Entfernung des überschüssigen Thionylchlorics
dreimal mit je 100 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft.
Das zurückbleibende ölige Säurechlorid kann ohne Reinigung
weiterverarbeitet werdenj
22 g l^-bis-iBenzyiGxycarbonylJ-l-ip-chlorcarbGnyimethylbenzyi}-2-metby
!hydrazin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst
und in der Kälte tropfenweise mit einer Lösung von Ij5.,6 g
Isopropylamin in 100 ml abs* Benzol versetzt- Die Innentemperasur
wird hierbei durch. Kühlen auf eine Temperatur unter 20°C gehalten.
Nach beendetem Zulauf wir-ά das Reaktionsgemisch noch
Stunden bei 20 C und eine weitere Stunde bei 60°C gerührt*
Benzol und überschüssiges Isopropylamin werden bei 10 Torr- abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid verteilt. Das Kethylenchlorid-Eluat
wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 100 ml
Methylenchloriä extrahiert. Die vereinigten. Methylenchlorid-Eluate
werden nacheinander mit je 50 ml^li-Salzsäure, 50 ml
Wasser, 50 ml 2H-$iatronlaugö und zweimal mit je 50 mi Wasser
gewaschen, ir.it Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bsi
Torr, eingedampft. Das zurückbleibende lP2-bis-{3enzylc;>:ycarbonyl}
-1-/?- L (isoprGpylcarbaznoyl) -methyl] -bezizy^^-me tfcyl-hydrazin
kann ohne Reinigung vreitsrverarbeitet werden.
27 g l,2-bis-(3erizylGxycarbonyl)-l-^p-Ei ß-hyaroxyäthyl-carbajraoyl)-methyl]-benzyl7-2-möthylhydrazin
vier den in
300 *»! abs. Methylalkohol aufsenoranen» Die Lösung wird mit
10 g Aktivkohle versetzt, 2 Stunden bei Rau/ntercperatur geschüttelt
und filtriert. Das nahezu farblose Filt-rat wird nach
Zugabe von 3 S Pallaaiun;kohle (5£) unter Horxalbedingurigen
hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme
abfiltriert und r.it }0 ml Kethylakohol gev;aschen. Die
vereinigten Kethyiakohol-Filtrate v/erden nach Zugabe vor·. 10 ml
2N-rae thy !alkoholischer Salzsäure bei IO Torr, eingedampft;. Hier—
bei scheidet sich kristallines 1-/5-L iß-H'yGroxyäthylcarba;.'.oyl)-ir.ethyl3-benzyl7-2-iT»ethyihyGrasin-hydrcchlorid
ab. Die r-oirta,
durch Echrrcaliges üffikristallisiereii aus Kethylaikohol/Ae^her
gewonnene farblose kristalline Verbindung schmilzt bei 123-125°C.
Das als Ausgangsprodukt; eingesetzte 1^2-bis-(Eenzyloxycarbonyl)
-1-/?- [ (ß-hydroxyäthylcarbacioyl) -methyl j -benzyl7-2-niethyl-hydrazin
kann wie folgt hergestellt werden 2
909885/1731
A - 27 - H68022
.27,7 S l,2-bis-(3er-zyloxycarbor:.yl}-l-(p-ohlorcarbor..ylr.-jrhyl-benzyl)-2-.r.e
thy !hydrazin. Vvc.r-dc-.ri m 70 πί! abs. Dioxan gelcsr
und un^er XlT'lön -and Rühren ir-nor-'c 15 Minuten in eine Lösung
vor» I6,5 S Äethanolair.ir» in 50 "·! abs« Dioxan eingetropft;. Die
Innentemperatur soll dabei 200C nicht übersteigen. Das Reaktionsge.-nisch
bleibt..12 Sttinden bei Ra-u;.i"ce^peratur stehen und v.'ir-d
anschliessend noch 1 Stunde unter Rühren auf 0O0C erhitzt. Danach
wird das Dioxan bei 10 Torr, abdestillieru. Der braune, |
öiiöe Rückstand v;ird zv.Tischen 200 .τ.1 V.'asser und 200 n»l Sssissäurekthylester
verteilt. Die wässerige Phase wird absetrenn.t und
erneut *r.it 200 al Essissä^re&thylest&r extrahiert« Die vereinis^en.
Essigsäureäthylester-Sluate v/erden je eir^al n'»it 100 ir.l Iji-Salssäurej,
100 ml Wasser^ 100 r;.l 2*\;"-^atriunicarbonaulosurig und noch
sweinal mit je 100 ml Wasser gewaschen., irdt Hilfe von Natriuinsulfat
entwässert und ur-t-er •verxis.aerte.n Druck e-mgedarapfχ. Das
zurückbleibende -1,2-bia- (Benzyloxyearboxiyl}-!-/ρ- [ ( ß-hyaroxyäthyl-carban;oyl)-methyl]-benzy
l7-2-ae thy !hydrazin kann ohne Heini- (
gur.'.s weiterverarbeitet werdeia. ·
iel 7
23 g · 1 y 2 - bi s - (Benzyl oxy c ar bony 1} -1- /ρ- {all ophanoylr.-.s thy!) bcnz-yl7~2-iue
thy !hydrazin werden.mit. 15Ο ml. 33$-*S^ Brosvwasserstoff
in Eise'ssig versetzt "uäg iant-er galegentlicheza uinschütteln
Io Stunden bei Raus;temperatur stehen gelassen.
93.8-5/1 73,1
Die ausgeschiedenen, Kristalle werden abfiltriert, mit
100 ml Eisessig und 200 ml Aethylather gevraschen und anschliessend
aus Kethylalkohol/VJasser unter Zusatz einiger Tropfen
wässeriger, konzentrierter Bromwasserstoffsäure dreimal umlcristallisiert.
Das 1-/?- [Allophanoylmethyl] -benzy^-^-methylhydrazin-hydrobromid
schmilzt bei 224°C (Zers.).
fc Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l,2-bis-(Benzyloxy-
carbonyl)-1-/?- (allophanoylmethyl)-benzyl7-2-methylhydrazin kann
wie folgt hergestellt v/erden:
27,7 g l^-bis-iBsnzlyoxycarbonylJ-l-Cp-chlorcarbonylmethyl-benzyl)-2-r.e
thy !hydrazin werden in I50 ml Dioxan gelöst
und nach Zugabe von 20 g Harnstoff unter Rühren l6 Stunden auf
850C erhitzt. Das Dioxan wird anschliessend bei 10 Torr, abdcstilliert.
Der HÜckstand' wird zwischen 200 nC Wasser und 200r
ml Essigsäureäthylestar verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 200 nl Essigsäureäthylester extrahiert. Die
vereinigten Essigsäureäthylestef-Eluate v<erden je zweimal mit
100 al V/asser, · 100 ml 2iC-ICatriumcarbonatlÖsur*g und anschließend
einmal mit 100 ml V/asser gewaschen* mit EiIfβ von Natriumsulfat
entwässert und bei 10· T'orr* eingedampft. Das zurückbleibende
1,2-bis--( Benzyloxycarbonyl) -!-/p- (allophanoyline thyl) -benzyäy-2-me
thy !hydrazin kann ohne Reinigung weiterverarbeitet v/erden.
909885/173-1
• · w -
- 29 -
U68022
. 8
Herstellung von Kapseln, nachstehender Zusammensetzungs
1-/ρ- (Caebaffioylsetliyl)~befc
1-/ρ- (Caebaffioylsetliyl)~befc
25 as
Lt ' ■ ' ■ 90 -as
Talk ■ ■ 5 -se
120 Xi
Der Wirkstoff wird mit dem SaIk und Mannit homogen ' *
itj durch ein Sieb Uo. 5 (35aÄ&her,weite. etwa 0,^3 irjr.)
passiert und nochiaals getischt.Die Abfüllung erfolgt in
Gelatinesteokkapseln der Grosse No. 4.
Gelatinesteokkapseln der Grosse No. 4.
3et-5rde.X Q
Herstellung von Dragees nachatehe-icier Zusarwiensetzüng:
Kern? i-./p-ttert., IsopropylcarbamoylJ-methyl]-
benzyl7-2-methylhydrazin-hydroohlorid 50 jt.^
Mannit ,80 Kig
Talk 5 .v.g
Maisstärke 15 ag
Kerngewichts I50 rag
909885/1731
Dragiegyas.se;
Zucker*
Reisstärke
Talk
Zucker*
Reisstärke
Talk
" 150 ir.g
Xerngewicht; Dragee-Gewien
150 xs
150 -.-
Der Wirkstoff v/ird r.it Kar.nit vermischt und durch ein
Sieb No. 5 (Kaschenvieite etv:a 0,23 »^} passiert. Die Xaisstarke
v.'ird mit Wasser zu eir.e.r, IC;--iöen Kleister gekocht. Kit diesen
Kleister wire das Pulvergernisch hoir.c^en an^eriecen. Die leicht
feuchte Masse-wird Kitteis eines Siebs No. 3 (Kascher.weite etwa
1,0 san) granuliert. Das Granulat 'wird ^trocknet υηά Kit dea
Talk vermischt. Das beschriebene Pressgut v;ira zu bikcr.vexen
Kernen .von I50 ms Gewicht gepresst. Die Kerne wiesen, einen
Durchmesser von ungefähr 6,0 nun auf."
Diese Kerne werden nach des üblichen Dragierverfahren
mit Zuckersirup bis auf das Endgewicht von 3ÖO mg mit Zucker
überzogen.-
9098 85/1731
-31- U68022
Herstellung von Dragees nachstehender Zusanmensetzungi
Kern; !-/ρ-^-Hydroxy äthylcarbamoyl)-methyl ]-
ben2yl7-2-methylhydra2in-hydrochlorid ■ 25,0 mg
Kasnit · 60,0 ms
Talk 5,0 ir.~
Kaisstärke 10,0 ir.g
Xerngewicht: 100,0 mg
Zucker 9O;"5 "|
Reisstärke 5$ !>
55- J 100,0
Dragee-Gewicht? 200,0 mg
Die Herstellung der Dragees erfolgt nach den Angaben in J
909885/Ί731
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
ίΐ)>
in der X einen Methylenrest, der durch eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine oder zwei Alkyl- oder eine oder zwei
Alkoxy-gruppen oder durch ein Halogenatom substituiert
I i ■ - *
sein kann, oder eine -0-C- oder -N-C-" Gruppierung dar-
I II·"·
stellt, in der die freien Valenzen durch Wasserstoff oder durch Alkylreste abgesättigt sind, Y eine primäre
oder sekundäre Äminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff,
einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte
Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Ureido- oder Carbamoylgruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet,
sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- ·
bindung der Formel
909885/1731
R R
» Y-r:-
{II),
in der X, Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben • und R einen Arylallcoxyoarbonylrest oder eine Acyl-
gruppe darstellt,
von den mit R bezeichneten Resten befreit, oder dass man eine
Verbindung der Formel
HxC-N-N-CH
R*
R*
(III),
in der X»? und Z die oben gegebene Bedeutung haben
und R* Wasserstoff, einen Arylalkoxycarbonylrest odereine
Acylgruppe darstellt,
hydriert, nötigenfalls den Rest R1 abspaltet und die erhaltenen
Hydrazinverbindungen gegebenenfalls in fin Salz überführt.
•■Λ--
»09-98 S/ M
U68022
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen X die Methylengruppe darstellt
und Z Wasserstoff bedeutet.
3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen Y die Aminogruppe,
eine sekundäre alkylsubstituierte oder eine sekundäre hydroxyalkylsubstituierte
Aminogruppe darstellt und Z Wasserstoff bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet,
. dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen Y die Isopropylaminogruppe darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der
Formel III einsetzt, in denen Y die Hydroxyäthylaminogruppe darstellt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel HX einsetzt, in denen Y die Ureidogruppe
darstellt. .
• 909855/1731
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Schutzgruppen.R oder R1 durch
Hydrolyse abspaltet.
8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Hydrogenolyse mit Hilfe eines Edelmetallkatalysatorsin
einem niederen Alkanol durchführt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Schutzgruppen R oder R1 durch Hydrolyse abspaltet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe verdünnter Salzsäure bei erhöhter
Temperatur durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, >
dass man die Hydrolyse mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in
Eisessig durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Hydrolyse mit Hilfe eines Alkalialkoholates in einem niederen Alkanol durchführt.
909885/1731
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