DE1468022A1

DE1468022A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Hydrazinverbindungen

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Publication number: DE1468022A1
Application number: DE19641468022
Authority: DE
Inventors: Kaiser Dr Ado; Zeller Dr Paul; Gutmann Dr Hugo Reinach; Jaunin Dr Roland
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-03-13
Filing date: 1964-02-21
Publication date: 1970-01-29
Also published as: ES297564A1; BE644952A; CH448121A; FR3668M; GB1014160A; US3459799A; NL6402393A

Description

Η68022

4060/22

P, Hoffmamv-La Roche & Co. AktiengesellscJb^fT,, Basel (Schweiz)

Vorfahren zur Herstellung substituierter Kvdrazir.verbinäun^en

Die vorliegende Erfindung betrifft die Hersteilung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel

H₃O-NH-NH-CH,

in der X einen Kexhylenrest, der durch eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine oder zwei Alkyl- oder eine oder zwei Alkozy-gruppen oder durch ein Halogenated substituiert

I I

sein kann, oder eine -0-C- oder -N-C- Gruppierung darstellt, in der die freien Valenzen durch Wasserstoff oder durch Alkylreste abgesättigt sind, Y eine pri&are oder sekundäre Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halcgenatoine

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substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Ureide- oder Carbacoyl-gruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet,
sowie deren Salzen.

Die Methylengruppe des Substituenten X oder die freien

ι '■

Valenzen der gegebenenfalls vorhandenen -IT-C- oder -O-C-

I I i Gruppierung können z.3. durch Methyl-, Aethyi- oder Isopropyl-Reste substituiert sein. Falls Y eine Armeegruppe darstellt, so kann diese beispielsweise durch a.ne oder zwei Alkyl- oder Hydroxyalkyl-gruppen, z.3. durch Kethyl-, Aethyi-, Isopropyl-, tert. Butyl- oder Kydroxyäthyl-gruppen substituiert sein. Der Substituent Z kann neben V/asserstoff z.B. auch den Acetylamino- oder Acetyl-Rest darstellen.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besondere wertvoll, in denen X eine Methylengruppe, Y die Aainogruppe oder eine Monoalkylaainogruppe, z.3. die Isopropylaninogruppe, die tert. Butylaminogruppe und Z Wasserstoff bedeuten.

Repräsentative Vertreter dieser Verbindungsklasse sind z.B. folgende Verbindungen:

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1 -/'£.. [CarbasGylEethyl ]-ber»zyl7'-2-methylhydrazin -•-/.Ρ- [ (Isopropylcartacoyl)--Biethyl J'-'oenzyp/'^-me I-.^äi- [(Isopropylcarbamoyl) -sethyi ]-benzyl/-2-iaethy !hydrazin I- / ρ- [ c- -Caroa^oylathyl ]-benzyl7-2-nethylhydrazin 1~/ p- [ a-Carbaaoylisapropyl ]'-benzyl/~2- cetliyJJiydraz in

-■ "/p -[ (Isoprcpylcarbaaoyl)-Ciiiora6thyI]-benzyl7"2* aethyihyarazin -·■■/ P" [iß--Kydrrxyäi'r»yIcarbacioyl) -methyl ]-ber.zyl/-2-sethylhydrazin

Γ.-/ρ-[(ΐβΓΐ. 3;ixylcarbasioyi)--ciexhyI]-benzyl7-2-iaethylhydrazin L-/ ρ- iCarbaacyl-chlorsexhyl 1-ber»zy"./-2--Äethylhydi*azin ^•-/f "C vlsoprcpylcarba^oyl) -carbonyl ]-benzyl/-2--aeThyihydrazin

hydrazia .1 /p.-[Carbaacyl-dime-choxyaethyl]-benzy2/-2 caethylhydrazm 1-./ρ- ί (Isopropylcarbaaoyl/ -cethoxyaethyi ]-bor»zyl.V -2-ßexhylhyarazin l"^p"-[(Isopropylcarbamoyl)-hydrcAyr:ewhyl]"benzyl7-2~methy !hydrazin !"^P" ι Carbamoyliiethoxy ]-benzyl7-2-nethylhydrazin 1-^P" L (Isopropylcarbasoyl)-^ethylamino ]-benzyl7-2-inethylhydrazxn 1-,/p"· [Alicphanoylsethyi j-benzy ../"-t-aethy !hydrazin l-^P-L(CarbaEoyl}~Eiethyl]'-si»[trifluora;ethyl]-benzyl7-2· -cethyl-

nycrazin 1-.^p-[(^arbaiaoyl)--s;:ethyl J-x-[acetylaainoj-benzyl7"'2-'Siethy !hydrazin l-£p-[(l5oprrpylcarbaiLcyl)»siethyl ]-si-ureidc-benzyl7-2"ttevhyl~

hydrasin /[(}]7

1-^Z- [ (Isopropylcarbanoyl)-j3iethyl ]~p·· fiöopropylcarbasaoyl j-benzyl7-

2-ae t hylhydraz inT

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Pharnakologisch besonders interessante Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X die Methylengruppe, Y die Isopropylaminogruppe -und Z tfasseratoff darstellen. Ein Beispiel hierfür ist das l-₁/p-[(Isopropylcar.bamoyl)-methyl]-benzyl/'-2-methylhydrazin-hydrochlorid.

Die Verbindungen der Forms 1 I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel

H-C-N-N-CH₀ 5 ι ι 2

R R

in i " X» V und Z die oben gegebene Bedeutung haben und R einen Arylalkoxycarbonylrest oder eine Acylgruppe darstellt,

von den mit R bezeichneten Resten befreit, oder dass man eine Verbindung der Formel

H_C-N-N=CH _r ..
³ i I -j X-C-Y (III),

R«

in der X_p Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben ^909885/1731

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und R' V/asserstoff, einen Arylalkoxycarbonylrest oder eine Acylgruppe darstellt,

hydriert, nötigenfalls den Rest R' abspaltet und die erhaltenen Hydrazinverbir.aari(jv.r gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Ausgangsverbindungen der Formel II„ in der X die Carboxylgruppe bedeutet„ können beispielsweise wie folgt hergestellt Werdens . ä

a) l^-bis-Ohlormethylbenzol wird durch Einwirken von Natriumacetat in Eisessig in p-Chlormethyl-benzylacetat übergeführt, das mit wässerigem Kaliumcyanid unter Bildung von p-Hydroxymethylphenyl-acetonitril reagiorx. Die hieraus durch Umsetzen mit p-Nitrosodimethylanilin gebildete Azomethinverbmdung wird mit Salzsäure zum pfHydroxymethyl-benzoylcyanid zarlegt.» Dieses wird verseilt und durch Einwirken von Thionylchlorid in das p-Chlormethyl-phenyl-glyoxylsäurechlorid übergeführt, das mit geeigneten Aminen in die entsprechenden Carbomoyl-(bzw. Allophanoy2r)-carbonyl-benzylchloride umgewandelt wird. Die Kondensation der letztgenannten Verbindungen mit dem Natriumsalz des 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-Cbzw. Acyl-)-2-methylhydrazins liefert die gewünschten durch Schutzgruppen substituierten £Carbamoyl-(bzv. Allophanoyl-J-carbonyl-benzyl/-methylhydrazine, z.B. das l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-^p-C(isopropylcarbamoyl)-carbonyl]-benzyl/-2-methy!hydrazin.

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Ausgangsverbindungen der Forsel III, in der X d~e Carbonylgruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt worden:

b) Die nach a) gewonnenen. Carba^oyi-(bzw. Ailophancyi-)-carbonyl-benzylchloride werden nach Soscele*; in die entsprechenden Carbasoyl-(bzw. Allophanoyl-)-carbony!-benzaldehyde übergeführt, die durch Kondensation sit eines gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten Methylhydrazin die gewünschten gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten ^Carbamoyl-Cozw. JÜJ.ophanoyl-)-carbonyl-benzyi/-sethylhydrazone, z.B. das 2-3enzyloxycarbonyi-l-^p-[(isopropylcarbasoyi)-carbonyl] benzyl7-2-sethylhydrazon liefern.

Ausgangsverbindungen der Formel II, m der Z die· Kydroxysethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folg- hergestellt werden:

c) p-Hydroxymethylbenzaldehyd wird durch Einwirker, von Cyanvaeserstoff in das entsprechende Cyanhydrin übergefu/.rt. das in Gegenwart von konzentrierter wässeriger Salzsäure- zur p-Chlormethyl-sandelsäure verseift ward. Diese Verbindur.j wird mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acyliert und durch 3ehendein sit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Durch Ussetzea ait geeigneten Asinen entsteher, die entsprechenden

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Carbamoyl- (Όζ\;. Ailophanoyl-) -acyloxynethyl-benzylchlcrid e, die ait des. Natriussalz des l,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzv-Acyl)-2-Liethyihydrazin kondensiert werden. Die Kondensationsprodukte lassen sich unter ailden alkalischen Bedingungen in die gewünschten durch Schutsgruppen substituierten /'Carbamoyl-(bzw. Allophanoyli-hyarcxysethyl-benzyl/'-xetfcyihydrazine, z.B. in das l_?2-bis-(3enzyloxycarbonyl)-l-/p-[(isopropylcarbaiüoyl)-*hydroxyEiethyl]-benzyl7'-2~Eiethylhydrazin Überfuhren.

d) Die gleichen Verbindungen können auch ausgehend von den nach a) gewonnenen Carbar-oyl~(bzw. Allophanoyl-)-carbonylbenzylchlcriden wie folgt hergestellt werdenj

Die Carbaaoyl-(bzw. Allophanoyl-)-carbonyl--'oenzyl~ chloride werden ait des Natriuüsalz des l,2~bi&·-' .yl-2-aethylhydrazins kondensiert und katalytisch zu den gewünschten durch Acylgrappen substituierten /^Carbanoyl-Cbzw. Allcphanoyl-)-hydroxjrmexhyl-benzylT'-Eiethylhydrazinenf z.B.zu dem 1,2-bis-Acetyl-1-^p-[(isopropylcarbacoyl)-hydroxymethyl]-benzyl7-2-methylhydrazin reduziert.

Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X eine Halogenidethylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt Werdens

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β) Die nach c) und d) gewonnenen 1,-,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzw. Acyl)»l-/p-C(cartas:oyI- bzw. allophanoyl- -hydroxy^ethyl]-bensyl/^-methylhydrazine lassen sich, α-arch Einwirken von Thionylhalogeniden in die gewünschten durch Schutzgruppen substituierten ^Oarbamoyi-Cbzw. Allophanoyl)-halogenmethy 1-benzylZ-sethylhydrazine, z.B. in das 1,.2-bis-(Benzyloxycarbony I)-I-^p- [ (isopropylcarbamoyl)-chlormethyl]-benzyl/-2-methy!hydrazin überfuhren.

Ausgangsverbindungen der Formel II,- m der X Methylengruppe bedeute;; _k. können beispielsweise wie folgt hergestellt Werdens

f) , 1,4-bv · ■■'.:' " craethylbenzol wird mit 1 I-Iol des Katriusisi..", ·.?? n^;. . ?-bi3-(Aryloxycarbonyl- bzw. Acyl)-2- ' methylhydra^ u,,. kondensiert. Das l^-bis-Aryloxycarbonyl- bzw. Acyl)~Z.-/^-«hlorraethyl-benzyl7-2"nethylhydrazin wird mit Kaliumcyanid in das l,2-bis-(Aryloxycarbonyl-bzw. Acyl)-1-/p-cyancmethyl-benzyl7-2-2iethylhydrazin übergeführt, dessen Cyanogruppe durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure und anschliessend mit alkoholische-. Alkali η die Säuregruppe umgewandelt wird. Durch Einwirken von (Thionylchlorid entsteht das l,2-bis-(Aryloxycarbonyl-bzw. Acyl -!-/p-chlorcarbonylffiethyl-benzyl/--2-methylhydrazinj, das durch Kondensation mit geeigneten Aminen in die gewünschten·durch Schutzgruppen substituierten ^Ö'arbamoyl~(bzw. Allophanoyl)-methyl-benzyl7-

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zaothylhydrazine, ζ.3. in das l,2-bis-(Benz.ylo;;yc&r or,yl)~l-· /p-[ (iiopropylcarbasjOyl)-^ethyl]-benzyl7-2-methylhydrasin übergeführt werden.

Ausgangsvarbindungen der Formel II, in der X eine alkylsubstituierte Methylengruppe bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestell werden:

g) p-Hydroxyziethyl-phenyl· -acetonitril wird a it Al^-^li

z-iy p-Kydroxyaethyl-phenyl-essigsäure verseift. Durch 3in-•rfi'ken von Essigsäureanhydrid entsteht das Acetat_; das iiit

'/'.■restört wird. Diese Verbindung wird' in C-eg^nwart vor, l«\.';riu^i in AauLoniak sit geeigneten ■ ■"''""""'

α*^/^Γα£*-*.0_ο Ο** i.e. c*

_r--ii.cetoxysethyl-a-(bz'n'. a, a-di-)-a]-kylphenyle.- .^gc^.ar, ■ hv l3Ster ;;::.^ewa, lelt. Der Ester wird verseift, euren 3o.'.^ndeln ;^:»: ?■■"·■. " Chlorid in das ρ-Chlor^ethyl-phenyl-a-(b„v, α. .:.·■,--i*;.··. ■-■.l-acetylchlcrid Übergeführt und dx^ch Umsetze;: ^^:. _:,0t;.^ne-A^iinen entstehen die entsprechenden Carba^oyl-' bs/. . .*.ophanoyl)-a-(bzw. a^-di-J-alkylaetiiyl-oenzylchloria^, die xit deai Natriuüsalz des 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzvr. Acyl}-2-methylhydrazins zu den gewünschten durch Schutzgruppe;! juV-3tituierten ^Carbaaoyl-Cbzw. Allophanoyi)-a-(bzw. a,.;>-di--i aikyl&ethyl-benzyl7-£ethylhydrazinen, z.3. zu l^-bi-t- '3er.·,'.; " ■·- oxycarbonyl)-l-/_p-[ (isopropylcarbar:oyl)-isopropyl ]->,·:.:, ;iyl/-2-:;ethylhydrazin kondensiert worden. j

~ 10 -

Ausgangsverbmdungen der Formel HI₁ ir. der }I eine aikylsubstituierte Methylengruppe bedeutet, körner, beispielsweise wie folgt hergestellx werden?

h) Die nach, g) gewonnenen Carba^oyl-Cbsw. Allophancyl)-

cc-(bzw. a,a-di-)-aikytn&thyl~bonaylcl"ilor^dö werden r.acr-Sos^elet in die enisprechenden Carbaiiayl-(bzv_e Allopiia.ioyl)-a~(bzw. aja-di~)-alkyl2:«tiiyl-bcnzalaei;yde uO&rjiiwu'.ri; und n;it einem gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituier«en Methylhydrazin au den gewünschten.· ^s^s'oenenfallo durch eine Schutzgruppe substituierten ^Garb^r.vTl«(b^v. Allcpi:ancyl-)-a~ (bzw. a,Ä~di-)-alkyljiathyl-benzyl/-^,3^hylr_Iydra2^r.en.. 2.3. zu de« 2-3ensyI<ixycarbonyi-l-^p-[(isopropylcarbjuioy?..}-isopropyljberizyl7-2»aethylhydra3on kondensiert

Ausgar.gaverbindung der ?orr:■-■'"■.. Ζ7 aubsti^uiertö Me'chylengrupv ■:- "^l- ·'i^ weise wie folgt hergestellt werde»*

i) p-Ohloraethyl-sanaeisäUTd wir«! durch Sinwirken. von

äthylalkoholischer Salzsäure in den p-Oiilor^athyl-s^nde äthyles"5er übergeführt und anschliessend nach So^&iet in den p-poriiyl-jiand^lsaureathy!ester umgewandelt. 2er 3ster vird ver.seifx und xr>it thionylchlorid b eh arbeit und sit geeitgns-sen Ai.;.;/.',en ir» die entsprechenden p-Carbancyl-Cbs·./.' Allophar.oyl}-ob:..;;rwoi;hyl-'«benzaldehyde übergeführte JDas Haio~«r.a^ca kann

^J'--;-- · - 909885/173:

- Il -

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GUiV- l";ohandein mit einem Alkalimetallalkoholat geßzn eine Alkwzygruppo ausgetauscht werden. Die auf diese Weise gebildeten p«Garbamoyl-(bzw. Allophanoyl-i-alkcxymexhyl-benzaldehyde werden mit einem gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten Äethylhydrazin zu cLer^ gewünschten, gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe substituierten ^Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-alkoxymethyl-benzyl7-methylhydrazonen_i beispielsweise zu dem 2-3enzyloxycarbonyl-l-£p-[(isopropylcarbamoyl)-methoxymethyl j-ben-iyl7-2-methylhydrazon kondensiert.

Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X exne -O-C-Gruppierung bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt Werdens

k) p-Hydroxybenzaldehyd wird in alkalischem Milieu mit geeigneten Ealogexacetamiden zu den ent sprechend ei; p~Carbamoyl-(bzw. AllophanoylJ-methoxy-benzaldehyden kondensiert· Die Aldehydgruppe dieser Verbindungen wird anschliessend mit Hilfe von ^atriumborhydrid reduziert und die gebildete Hydroxylgruppe wird durch Einwirken von Chionylchlorid gegen Chlor ausgetauscht. Die erhaltenen p-Carbasioyl-(bzw. Allophanoyl)-methoxy-benzylchloride werden mit dem üfatriumsalz des 1,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzw. Acyl)-2-methylhydrazin zu den gewünschten, durch Schutzgruppen substituierten ^Öarbamoyl-Cbzw. Allophanoyl)-methoxy-benzyl7-methylhydrazinen_f z.B. zu dem l_p2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-^p-[(isopropylcarbamoyl)-methoxy]-benzyl7-2-methyihyar^in «e~^ 8 8 5/1731

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Die gleichen Ausgangsverbindungen können auch auf folgendem Wege erhalten werden?

1) p-Benzyloxy-benzylchlorid wird mit dem Katriumsala des 1,2-bis-Acyl-2-methy!hydrazine zum l_p2-bis~Acyl-l~(pbenzyloxy-benzyl)-2-methylhydrazin umgesetzt und anschliessend katalytisch hydriert. Das gebildete lj,2-bis-Acyl-l-(p-hydroxybenzyl)-2-methylhydrazin wird mit geeigneten Kalogenacetamiden zu den gewünschten durch Acylgruppen substituierten ^Carbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-methoxy-benzyl7-methylhydrazinen_p z.3. zu dem 1,2-bis-Acetyl-l-/p- [ (isopropylcarbamoyl) -methoxy ] 2-methy!hydrazin umgesetzt.

l-x -en der Formel II, in der X eine

-N-C-Gruppi* rurg bedeutet, können beispielsweise wie folgt hergestellt werdent

m) Ein gegebenenfalls K-monosubstituierter p-Aminobenzaldehyd wird, wie unter l) beschrieben, mit geeigneten Halogenacetamiden umgesetzt und nach Umwandlung der Aldehyd- in die Chlormethylgruppe mit dem Natriumsalz des 1,,2-bis-Aryloxycarbonyl-(bzw. Acyl)-2-methylhydrazins zu den gewünschten durch Schutzgruppen substituierten ^0arbamoyl-(bzw, Allophanoyl)-(gegebenenfalls N-substituiert es methylamino)-benzyl7"-methylhydrazinen, z.B. zu dem l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-^p-[(isopropylcarbamoyl) -methylamino ]-benzyl7"-2-methylhydrazin kondensiert

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Lie gleichen Ausgangsverbindungen können auch auf folgendem Wege erhalten werden;

n) p-Nltrobenzylchlorid oder p-Phenylazobenzylchlorid werden mit dem Natriumsalz des l,2-bis-Acyl-2-nethylhydrazins umge-. seuzt und anschliessend katalytisch hydriert. Das gebildete l,2-bis-Acyl-l-(p~aninobenzyl)-2-methylhydrazin wird im JIoI-verhältnis lsi mit geeigneten Halogenacetamiden zu den gewünschten, durch Acylgruppen substituierten /Öarbamoyl-(bzw. Allophanoyl)-methylaaino-benzy3_:7'-methylhydrazinenp z.B. zu dem 1,2-bis-Acetyl-l-^p-[(isopropylcarbamoyl)-methylamino]-benzyl7-2-methylhydrazin umgesetzt.

Pas freie Wasserstoffatom der Aminogruppe kann auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein. Man gelangt zu diesen N-alkylsubstituierten Verbindungen indem man das oben beschriebene p-Aminobenzylderivat vor der Umsetzung mit den Halogenacetamiden mit einem Aldehyd kondensiert und die erhaltene Schiffsche Base reduziert.

Die in Verbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen R und die in Verbinduigaa der Pormel III gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R¹ können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abgespaltet werden.

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Die Hydrogenolyse wird zweckiiässig nix katalytisch" erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise 'Palladiumschwarz verwendet.

Die Hydrolyse kann in sauren oder alkäischem vlodium durchgeführt werden, z.3. in Gegenwart verdünnter Mineralsäur en, wie Salzsäure, mit Hilfe einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart einer niederen Carbonsäure, vornehmlich mit Hilfe *. von Bromwasserstoff in Eisessig, oder in Gegenwart verdunnxer Alkalien und zwar bei Raum-» oder erhöhter !Temperatur. Die 3edingungen richten sich nach den im Molekül vorhandenen Substituenten.

Ss ist möglich, dasa unter der*. Bedingungen für die Abspaltung der Schutzgruppen gleichzeitig auch die Substituenten . X, Y und Z.. in die gewünschte Endform übergeführt werden.

Die Hydrazone der Formel III können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung, zweckslässig in Gegenwart von Sa-simetallkatalysatoren wie Platinoxyd, oder Palladiumkohle, vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel wie Methyl- oder Äethylalkohol, in die gewünschten Endprodukte übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierte.* Hydrazinverbindungen der Formel I bilden Salze, sowohl mit a organischen Säuren, z.3. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Gh.or-

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wasserstoff säure, Bromwasserstof f säure _Γ Jodwasserstof f säure _s juxt anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, z.3. mit Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfereulfosäure_p Aethansulfosäure, xoluolsulfosäure, l-Iandelsäure und anderen. Bevorzugte Salsa sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide und ferner die Oxalate.

Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cytostatisch wirksam, Sie hassen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Käusen. und Ratten, So haben sie sich z.B. bei dem V/alker-Tumor der Hatte» dem Ehrlich-Carcinom der Kaus, dem Ehrlich-Aacites-Carcinom der Kaus und anderen als wirksam erwiesen.

Die Hydrazinderivate können als Heilmittel; z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden_p welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Kischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z.B. Wasser* Gelatine, Stärke, Kagnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyäthylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharma-

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zeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalle sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfestoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auoh andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1

22 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-^p-(carbamoylmethyl)-benzyl7-2-methyl-hydrazin werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 75 nil einer 33^-igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Man lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, filtriert dann die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie' mit Eisessig und mit Aether. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man das l-£p-(0arbamoylmethyl)-benzy]^-2-methylhydrazin-hydrobromid{ Schmelzpunkt 192-194°. ..-.·.

Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 96 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-(p-formyl-benzyl)-2-methyl-hydrazin in 200 ml bis-(2-Methoxyäthyl)-äther wird unter Kühlung in einem Eisbad mit einer Lösung von 4,25 g Natriumborhydrid in 10 ml Vfasser versetzt '" ^: ^ 909 885/1731

und eine Stunde gerührt. Dann giesst man auf 2 Liter Wasser, säuert mit Salzsäure an und äthert aus. Der Aetherextrakt wird mit Wasser, Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft*. Das so erhaltene OeI (91 g) wird in 200 ml abs. Aether gelöst und mit 17 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das auf diese Weise gebildete l_p2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-[ (p-chlormethyl)-benzyl j -2-methylhydrazin kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden:

35 g 1,4-bis-Chlormethylbenzol in 100 ml abs. Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 36»7 g des Natriumsalzes des l^-bis-Benzyloxycarbonyl^-methylhydrazins 1 Stunde auf 70 G erwärmt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an Silicagel (Merck, Korngrösse 0,2-0,5 mm) adsorbiert. Das durch Elution mit Benzol erhaltene l^-bis-CBenzyloxycarbonylJ-l-ip-chlormethylbenzyl)-2-methylhydrazin (22 g) wird mit einer Lösung von 10 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Dann wird auf 5 Liter Wasser gegossen, ausgeäthert und mit Wasser gewaschen. Der nach Trocknen und Abdampfen des Aethers erhaltene Rückstand ist ein gelbes OeI und besteht aus 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl) -l-^j?-(cyanmethyl)-benzylj-2-methyl-hydrazin. Das^? erhaltene Produkt wird durch Einwirkung von alkalischem'Wasserstoffperoxyd in das l,2-bis-(Benzyloxycarbonyli-l-^p-icarbamoylmethyD-benzylT'^-aethyl-hydrazin übergeführt. ■

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jsrr-.

Beispiel 2

12,8 g l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-l-_</p«[(tert. Butylcarbamoyl)-methyl]-benzy}/-2-methy1-hydrazin werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g 55^-igea Palladium-Kohle-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Piltrat mit einem Aequivalent äthanoliacher Salzsäure versetzt und auf etwa 30 ml eingeengt.Durch Zugabe ψ von 250 ml absolutem Aether erhält man eine kristalline Füllung, die abfiltriert und aus Methanol/Aether umkristallisiert wird. Das so erhaltene l-£p-[(tert. 3utylcarbamoyl)-methylj-benzyl7'-2-methyl-hydrazin-hydrochlorid, schmilzt bei 149-151 C·

Das im Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden?

9*3 g des in Beispiel 1 hergestellten l,2-bis-(3enzyl-' oxycarbonyl) -1-^p- (cyano-methyl) -benzyl/^r"-2-methyl-hydrazins werden in einer Mischung von 11 g· Eisessig und 2„5 g tert. Butylalkohol gelöst. Dazu gibt man unter Kühlen mit einem Eisbad 3(1 g konz. Schwefelsäure und lässt dann 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann giesst man auf Eiswasser, äthert aus und wäscht den Aetherextrakt mit V/asser, Sodalösung und wjeder mit V/asser. Das nach dem Trocknen durch Eindampfen der Aetherlösung erhaltene gelbe OeI besteht aus l,2-bis-(Benzyloxy carb onyl) -1-^p- [ (t ert. But ylcarbamoyl) -me thyl ]-b enzyl^-2-methyl-hydrazin. ' ·

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,>--· Beispiel 3

24- g l_f2-bis~(Benzyloxycarbonyl)-l-/p-(carbamoylmethoxy)-benzyI7-2-methyl~hydrazin werden in 25 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer 33^-igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert. Das l-^p-(Carbamoylmethoxy)-benzyl7-2-methylhydrazin-hydrobromid schmilzt bei l84-l86°.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl }-!-/ρ-(oarbamoylmethoxy}-benzyl7~2-methyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden;

80 g p-Formyl-kaliumphenolat werden mit kf,2 g Chlorite et amid in 20.0 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in 1200 ml Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende p-Carbamoylmethoxy-benzaldehyd wird abfiltriert, gewaschen, im Exsiccator getrocknet und ansohliessend in 3^0 ml Methylalkohol suspendiert bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°G in eine Lösung von 7,6 g Natriumborhydrid in 21 mi Wasser einge*· tragen. Sobald nach beendeter Eintragung die Temperatur auf 15°C angestiegen ist, werden 140 ml Wasser zugegeben. Die entstandene Lösung wird durch Zugabe von 2N-Salzsäure neutralisiert. Der

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Methylalkohol wird unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Der sich abscheidende p-Carbamoylmethoxybenzylalkohol wird isoliert, mit Wasser gewaschen, und im Exsiccator getrocknet. Die bei 120-122⁰C schmelzende leicht gelb gefärbte Verbindung wird mit einer Lösung von 22 ml Thionylchlorid in 65 ml Chloroform versetzt und 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Hierauf wird die Hälfte des eingesetzten Chloroforms abfiltriert. Aus dem Konzentrat scheidet " sich in der Kälte das p-Carbamoylmethoxy-benzylchlorid ab, das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 141-1^3⁰C schmilzt.

In eine Suspension von 1,25 S Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid wird tropfenweise eine Lösung 15*5 S 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-methyl-hydrazin in 50 ml Dimethylformamid eingetragen. Die Temperatur soll hierbei 20⁰C nicht überschreiten. Nach weiterer Zugabe einer Lösung von 10 g p-Carbamoylmethoxybenzylchlorld in 55 ^m^ Dimethylformamid wird das Reaktionagemisch 3 Stunden auf 80°C erhitzt*. Danach wird der grösste Teil des Dirnethylformamids unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer· abdestilliert, das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid-Eluat wird abgetrennt^, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das sich ausscheidende ölige 1,2-bis-(Benzyloxycarbonyl) - l-/p- (carbamoyl-me thoxy} -benzy l7-2-metiiylhydrazin ist.beinahe farblos.

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W W¹ W WW-W WW WW WW WW

K68022

Beispiel 4

25 g l_>2-bis-(Benzyloxycarhonyl)-l-₁/p-L(isopropyicarbamoyl).-mothoxy]-benzyl7-2-mathyl-hyGrazin werden in 400 ml abs. Methylalkohol gelöst und ir. Gegenwart von 2,5 S Pallaaicaalconle (5Jo) unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (1,9 1) wird der Katalysator unter Stickstoffbegasung abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von ca. 100 ml konzentriert, mit 50 ml lN-methylalkoholischer Salzsäure und mit 500 ml abs. Aethyläther versetzt. Das sich kristallin " abscheidende l-yfp-[ (Isopropyl-carbamoylJ-methoxy]-benzyl/'-2-methylhydrazin-hydrochlorid wird abgetrennt, mit Aethyi&ther gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylaikohol/Aethyläther bei ⁰

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l,2-bis-(Benzyloxycarbonyl)-1-^p-[(isopropylcarb&moyl)-methoxy]-benzyl7-2-methylhycrazin kann wie folgt hergestellt werden?

Eine Lösung von 80 g p-Forayl-kaliumphenclat und 68 g N-Xsopropyi-chloracetamid in 200 ml Dimethylformamid wira 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende p-j/Tlsopropylcarbamoyl) -methoxy_7~benzaldehyd wird in ein. Gemisch aus Aethylather mit 10$ Methylenchlorid aufg&nommen» Das Eluat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels als OeI zurückbleibende

. 109885/1731

Aldehyd wird in 300 ml Methylalkohol bei einer ^emperaOur von 20 bis 25°C mit einer Lösung von 10 £ Natriumborhydrid in 30 nil Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Hau.Titemperar.ur gerührt, anschliessend durch Zugabe von 2N-Saizsüure neutral gestellt und un^er vermindertem Druck im Ror-a^i ons verdampfer eingedampft. Das Konsentrat wird in Kefchylenchlcrid aufgenor,-jn«=n. Das Eluat wird entwässert und eingedampft. Der zurückbleibende; ölige p-ZTlsopropylcarbamo/l)-nethoxrV-benzylalkohol kristallisiert beim Szenen in der- Kälte. Hr wird anscl;liessend in 2j>0 ml Chloroform gelöste mit 25 ml Thionylchlorid in 35 nl Chloroform versetzt und 1 Stunde urnser Huckflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgeiaisch wird unr-er verminderr.am Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wir-α in einen Gemisch von Äerhyläther/iMethylenchlorid 3 ·Χ aufgenommen» Das Sluat v/ird mit Ivasser durohgeschüutelt, ger.roikr.c-c und ei/igeda^px't. Das sicn abscheidende p- /"" (Isopropylcarbamoyl} -met-hoxvy'-benzylchloria schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylätner/Hexan bei

Entsprechend den in Beispiel 3 gegebenen Arbeitsanv/ei sur.gen werden. 12,1 g p-_l/~iIsopropylcar-baiT.o:/l}-niethoxv7-benz3''l chloria in Gegenwart von 1>25 g I^atriumhydrid mit 15^5 g 1,2-bis-{BenzyloxycarbonylJ-jnetrhy!hydrazin zu einem als fast farbloses OeI anfallendes 1,2-bis-{Benzyloxycarbcnyl)-1-Zp-[ ·;isopropylcarbaraoyl} -methoxy 3 -bensyl7"2-me thy !hydrazin umgesetzt.

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Beispiel 5

24.-2 s I.,2-bi&-{3en2yIoxysar'Donyi)-l-/p-[(isopropyI-carbamoyl) -methyl 3 -benzyl?-2 -me thy !hydrazin weraen. mi ti I5C rnl 33$S-igem Bromwasserstoff in Eisessig vernetzt«- Das Gemisch bleibt; unter gelegenr-lichem Umschütteln 14 Stunden bei Raumrsr.p&ratur stehen. Hierbei scheidet sich kristallines 1-^'p-[ (Isopropylcarbainoyl}-methyl]-'oenzyi7-2-m£thylhyarasin-hydrobrornia ab. Die reine, durch mehrmaliges Umkristallisieren aus KethyI- alkohol/Aether gewonnene farblose kristalline Verbinaung schmilzt, bei 197⁰C (Zers.) .

Das als Ausgangsprodukt eingesetz^e l_i.2-bis»(Benzyloxycarbonylj-1-/?-[(isopropylcarbonyl)-methyl3-benzyl7~2-methylhydrasin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine. Lösung von 6_#8 g Katriumhydrid in 140 ml aba, Dimethylforisäsiid wird untes." Eührer. in eine Losung von 89v5 S Di- , c&rbooerizopcymiithylhyärasin in 280 ml Dimethylforrnamid eingetragen. In die entstandene Lösung des ifatriumsalzes des Dicarbobenzox^- mer-hy!hydrazine werden bei 80 C unter l&bhafzem Rühren 60^3 S (p-ChlormethyIphenylj-essigsäurö-äthy!ester in 140 rra abs« Disethylformamid.innert 30 Minuten eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 80 C weit-ergerührt, darauf abgekühlt und mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiere. Bas Dime thy If orm&rr.id wird bei 10 Torr«, abdestillier-t» · ■

'■ " ?*■■■■■

^; 909885/1731

U68022

Der ölige Rückstand wird zwischen I5OO ml Wasser und 500 ml· Methylenchlorid "verteilt. Das Methyichlorid-Sluat wird abgetrennte Die wässerig» Phase wird zweimal mit je JOO ml Kethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlonc- - Eluate werden nochmals in 500 ml Wasser· gewaschen, mit Hilfe von Natriumsulfat entwässert und unter vermindertem Druck eingedampft«. Der ölige Rückstand wird in 9OO ml abs. Methylalkohol gelöst und mit einer Lösung von Io g Kaliumhydroxyd -in 5° ^rai V/asser ver-™ setzt. Das Reaktionsgemisch bleibt l6 Stunden bei 4 C stehen» Anschliessend wira der Methylalkohol nach Verdünnen mit 300 nil Wasser bei 10 Torr, abdestiliiert» Die wässerige Lesung wird nach Zugabe von weiteren 700 ml V/asser zur Entfernung von unverseiften

^zweimal ·

Anteilen/mit je 250 ml Sösigsäureäthylester extrahiert.

Die wässerige Ph-üe wir·- absetreriXit., durch Zug&be von konzentrierter wässeriger Salzsäure-sauer- gestellt und erschöpfend einmal mit 1000 ml EsaigsUureäthylester und zweimal mit je 500 ml Essigsäureäthylestor- extrahier*. Dis vereinigten Essigsäureäthylester-Eluate werden wiederholt mi^ V/asser bis zur neutralen Reaktion durchschüttelt, mit Hilfe von l^atriumsulfat entwässert· und bei 10 Torr, eingedampft. Der* ölige Rückst&na wird in Benzol aufgenoir.men und an Ij5 ^g Silicagel (Merck^, Kerngrösse 0^2-0^5 ιτλ) adsorbiert. Die du^r-hSluieren mit einesi Benzol/Aethyläther— Gemisch B%2 erhaltene ij.Z-bis-iBenzyloxycarbonylj-l-ip-carboxy- ■ niethyl-benzyr.}-2-inet-h:''lh_tycrazin scheidet sich nach dem Aböestillieren des L^!iAv.:.i^.-~iT;i¹;t-öl2enii£chas als nahezu farbloses OeI ab.

:■ "^>A''^^jr-_m 909885/1731

Ein Gemisch von 21 g l^-bis-iBenzyloxycarbonylj-l-{p-carboxymetbyl-benzyi)-2-methylhydrazin und 210 ml Thionylchlorid wer'&en 2V2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die klare, hellgelbe Lösung wird bei 10 Torr, eingedampft und zur Entfernung des überschüssigen Thionylchlorics dreimal mit je 100 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft.

Das zurückbleibende ölige Säurechlorid kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werdenj

22 g l^-bis-iBenzyiGxycarbonylJ-l-ip-chlorcarbGnyimethylbenzyi}-2-metby !hydrazin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und in der Kälte tropfenweise mit einer Lösung von Ij5.,6 g Isopropylamin in 100 ml abs* Benzol versetzt- Die Innentemperasur wird hierbei durch. Kühlen auf eine Temperatur unter 20°C gehalten.

Nach beendetem Zulauf wir-ά das Reaktionsgemisch noch Stunden bei 20 C und eine weitere Stunde bei 60°C gerührt* Benzol und überschüssiges Isopropylamin werden bei 10 Torr- abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid verteilt. Das Kethylenchlorid-Eluat wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 100 ml Methylenchloriä extrahiert. Die vereinigten. Methylenchlorid-Eluate werden nacheinander mit je 50 ml^li-Salzsäure, 50 ml Wasser, 50 ml 2H-$iatronlaugö und zweimal mit je 50 mi Wasser

gewaschen, ir.it Hilfe von Natriumsulfat entwässert und bsi Torr, eingedampft. Das zurückbleibende l_P2-bis-{3enzylc;>:ycarbonyl} -1-/?- L (isoprGpylcarbaznoyl) -methyl] -bezizy^^-me tfcyl-hydrazin kann ohne Reinigung vreitsrverarbeitet werden.

27 g l,2-bis-(3erizylGxycarbonyl)-l-^p-Ei ß-hyaroxyäthyl-carbajraoyl)-methyl]-benzyl7-2-möthylhydrazin vier den in 300 *»! abs. Methylalkohol aufsenoranen» Die Lösung wird mit 10 g Aktivkohle versetzt, 2 Stunden bei Rau/ntercperatur geschüttelt und filtriert. Das nahezu farblose Filt-rat wird nach Zugabe von 3 S Pallaaiun;kohle (5£) unter Horxalbedingurigen hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme abfiltriert und r.it }0 ml Kethylakohol gev;aschen. Die vereinigten Kethyiakohol-Filtrate v/erden nach Zugabe vor·. 10 ml 2N-rae thy !alkoholischer Salzsäure bei IO Torr, eingedampft;. Hier— bei scheidet sich kristallines 1-/5-L iß-H'yGroxyäthylcarba;.'.oyl)-ir.ethyl3-benzyl7-2-_iT»ethyihyGrasin-hydrcchlorid ab. Die r-oirta, durch Echrrcaliges üffikristallisiereii aus Kethylaikohol/Ae^her gewonnene farblose kristalline Verbindung schmilzt bei 123-125°C.

Das als Ausgangsprodukt; eingesetzte 1^2-bis-(Eenzyloxycarbonyl) -1-/?- [ (ß-hydroxyäthylcarbacioyl) -methyl j -benzyl7-2-niethyl-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden 2

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_A - 27 - H68022

.27,7 S l,2-bis-(3er-zyloxycarbor:.yl}-l-(p-ohlorcarbor..ylr.-jrhyl-benzyl)-2-.r.e thy !hydrazin. Vvc.r-dc-.ri m 70 πί! abs. Dioxan gelcsr und un^er XlT'lön -and Rühren ir-nor-'c 15 Minuten in eine Lösung vor» I6,5 S Äethanolair.ir» in 50 "·! abs« Dioxan eingetropft;. Die Innentemperatur soll dabei 20⁰C nicht übersteigen. Das Reaktionsge.-nisch bleibt..12 Sttinden bei Ra-u;.i"ce^peratur stehen und v.'ir-d anschliessend noch 1 Stunde unter Rühren auf 0O⁰C erhitzt. Danach wird das Dioxan bei 10 Torr, abdestillieru. Der braune, | öiiöe Rückstand v;ird zv.^Tischen 200 .τ.1 V.'asser und 200 n»l Sssissäurekthylester verteilt. Die wässerige Phase wird absetrenn.t und erneut *r.it 200 al Essissä^re&thylest&r extrahiert« Die vereinis^en. Essigsäureäthylester-Sluate v/erden je eir^al n'»it 100 ir.l Iji-Salssäurej, 100 ml Wasser^ 100 r;.l 2*\;"-^atriunicarbonaulosurig und noch sweinal mit je 100 ml Wasser gewaschen., irdt Hilfe von Natriuinsulfat entwässert und ur-t-er •verxis.aerte.n Druck e-mgedarapfχ. Das zurückbleibende -1,2-bia- (Benzyloxyearboxiyl}-!-/ρ- [ ( ß-hyaroxyäthyl-carban;oyl)-methyl]-benzy l7-2-ae thy !hydrazin kann ohne Heini- ( gur.'.s weiterverarbeitet werdeia. ·

iel 7

23 g · 1 y 2 - bi s - (Benzyl oxy c ar bony 1} -1- /ρ- {all ophanoylr.-.s thy!) bcnz-yl7~2-iue thy !hydrazin werden.mit. 15Ο ml. 33$-*S^ Brosvwasserstoff in Eise'ssig versetzt "uäg iant-er galegentlicheza uinschütteln Io Stunden bei Raus;temperatur stehen gelassen.

93.8-5/1 73,1

Die ausgeschiedenen, Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Eisessig und 200 ml Aethylather gevraschen und anschliessend aus Kethylalkohol/VJasser unter Zusatz einiger Tropfen wässeriger, konzentrierter Bromwasserstoffsäure dreimal umlcristallisiert. Das 1-/?- [Allophanoylmethyl] -benzy^-^-methylhydrazin-hydrobromid schmilzt bei 224°C (Zers.).

_fc Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l,2-bis-(Benzyloxy-

carbonyl)-1-/?- (allophanoylmethyl)-benzyl7-2-methylhydrazin kann wie folgt hergestellt v/erden:

27,7 g l^-bis-iBsnzlyoxycarbonylJ-l-Cp-chlorcarbonylmethyl-benzyl)-2-r.e thy !hydrazin werden in I50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 g Harnstoff unter Rühren l6 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Das Dioxan wird anschliessend bei 10 Torr, abdcstilliert. Der HÜckstand' wird zwischen 200 nC Wasser und 200^r ml Essigsäureäthylestar verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 200 nl Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylestef-Eluate v<erden je zweimal mit 100 al V/asser, · 100 ml 2iC-ICatriumcarbonatlÖsur*g und anschließend einmal mit 100 ml V/asser gewaschen* mit EiIfβ von Natriumsulfat entwässert und bei 10· T'orr* eingedampft. Das zurückbleibende 1,2-bis--( Benzyloxycarbonyl) -!-/p- (allophanoyline thyl) -benzyäy-2-me thy !hydrazin kann ohne Reinigung weiterverarbeitet v/erden.

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• · w -

- 29 -

U68022

. 8

Herstellung von Kapseln, nachstehender Zusammensetzungs
1-/ρ- (Caebaffioylsetliyl)~befc

25 as

Lt ' ■ ' ■ 90 -as

Talk ■ ■ 5 -se

120 Xi

Der Wirkstoff wird mit dem SaIk und Mannit homogen ' * itj durch ein Sieb Uo. 5 (35aÄ&her,weite. etwa 0,^3 irjr.)

passiert und nochiaals getischt.Die Abfüllung erfolgt in
Gelatinesteokkapseln der Grosse No. 4.

3et-5rde.X Q

Herstellung von Dragees nachatehe-icier Zusarwiensetzüng:

Kern? i-./p-ttert., IsopropylcarbamoylJ-methyl]-

benzyl7-2-methylhydrazin-hydroohlorid 50 jt.^

Mannit ,80 Kig

Talk 5 .v.g

Maisstärke 15 ag

Kerngewichts I50 rag

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Dragiegyas.se;
Zucker*
Reisstärke
Talk

" 150 ir.g

Xerngewicht; Dragee-Gewien

150 xs 150 -.-

Der Wirkstoff v/ird r.it Kar.nit vermischt und durch ein Sieb No. 5 (Kaschenvieite etv:a 0,23 »^} passiert. Die Xaisstarke v.'ird mit Wasser zu eir.e.r, IC;--iöen Kleister gekocht. Kit diesen Kleister wire das Pulvergernisch hoir.c^en an^eriecen. Die leicht feuchte Masse-wird Kitteis eines Siebs No. 3 (Kascher.weite etwa 1,0 san) granuliert. Das Granulat 'wird ^trocknet υηά Kit dea Talk vermischt. Das beschriebene Pressgut v;ira zu bikcr.vexen Kernen .von I50 ms Gewicht gepresst. Die Kerne wiesen, einen Durchmesser von ungefähr 6,0 nun auf."

Diese Kerne werden nach des üblichen Dragierverfahren mit Zuckersirup bis auf das Endgewicht von 3ÖO mg mit Zucker überzogen.-

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-31- U68022

Beispiel 10

Herstellung von Dragees nachstehender Zusanmensetzungi

Kern; !-/ρ-^-Hydroxy äthylcarbamoyl)-methyl ]-

ben2yl7-2-methylhydra2in-hydrochlorid ■ 25,0 mg

Kasnit · 60,0 ms

Talk 5,0 ir.~

Kaisstärke 10,0 ir.g

Xerngewicht: 100,0 mg

Dragierraasse;

Zucker 9O;"5 "|

Reisstärke 5$ !>

55- J 100,0

Dragee-Gewicht? 200,0 mg

Die Herstellung der Dragees erfolgt nach den Angaben in J

Beispiel 9.

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Claims

-32- U68022 Patentanspruchs

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel

ίΐ)>

in der X einen Methylenrest, der durch eine Hydroxy-, eine Oxo-, eine oder zwei Alkyl- oder eine oder zwei Alkoxy-gruppen oder durch ein Halogenatom substituiert

I i ■ - *

sein kann, oder eine -0-C- oder -N-C-" Gruppierung dar-

I II·"·

stellt, in der die freien Valenzen durch Wasserstoff oder durch Alkylreste abgesättigt sind, Y eine primäre oder sekundäre Äminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe bedeutet und Z Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkylrest, eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Ureido- oder Carbamoylgruppe oder eine Acylgruppe bezeichnet,

sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- · bindung der Formel

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R R

» Y-r:-

{II),

in der X, Y und Z die oben gegebene Bedeutung haben • und R einen Arylallcoxyoarbonylrest oder eine Acyl-

gruppe darstellt,

H_xC-N-N-CH
R*

(III),

in der X»? und Z die oben gegebene Bedeutung haben und R* Wasserstoff, einen Arylalkoxycarbonylrest odereine Acylgruppe darstellt,

hydriert, nötigenfalls den Rest R¹ abspaltet und die erhaltenen Hydrazinverbindungen gegebenenfalls in fin Salz überführt.

•■Λ--

»09-98 S/ M

U68022

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen X die Methylengruppe darstellt und Z Wasserstoff bedeutet.

3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen Y die Aminogruppe, eine sekundäre alkylsubstituierte oder eine sekundäre hydroxyalkylsubstituierte Aminogruppe darstellt und Z Wasserstoff bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet,

. dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen Y die Isopropylaminogruppe darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel III einsetzt, in denen Y die Hydroxyäthylaminogruppe darstellt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder eine Verbindung der Formel HX einsetzt, in denen Y die Ureidogruppe darstellt. .

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7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen.R oder R¹ durch Hydrolyse abspaltet.

8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mit Hilfe eines Edelmetallkatalysatorsin einem niederen Alkanol durchführt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen R oder R¹ durch Hydrolyse abspaltet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe verdünnter Salzsäure bei erhöhter Temperatur durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, > dass man die Hydrolyse mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in Eisessig durchführt.

12. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe eines Alkalialkoholates in einem niederen Alkanol durchführt.

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