DE2757057A1 - Daunomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Daunomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2757057A1
DE2757057A1 DE19772757057 DE2757057A DE2757057A1 DE 2757057 A1 DE2757057 A1 DE 2757057A1 DE 19772757057 DE19772757057 DE 19772757057 DE 2757057 A DE2757057 A DE 2757057A DE 2757057 A1 DE2757057 A1 DE 2757057A1
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acid
deacetyl
trifluoroacetyl
acyl
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DE19772757057
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Francesco Angelucci
Federico Arcamone
Sergio Penco
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

VpSSIUS . VOSSIUS ■ HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN -,
PATENTANWÄLTE
SI E BE RTSTRASS ΒΛ ■ 8OO O MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 47ΛΟ76 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29453 VOPAT D
u.Z.: M Case: G
SOCIETY FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien
w Daunomycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "
Die Erfindung betrifft neue Daunomycinderivate der allgemeinen Formel I
CK OH
(D
NHR
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, einer aliphati-
. sehen Säure der allgemeinen Formel CH^(CHg)nCOOH, in der η eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist, einer substituierten Essigsäure, wie Glykolsäure, Thioglykolsäure, Phenylessigsäure, Thienylessigsäure, Trifluoressigsäure, Cyanessigsäure, oder einer aromatischen oder heterocyclischen Säure, wie Benzoe-
809827/0791
säure, Salicylsäure, Nicotinsäure oder Furancarbonsäure, bedeutet. Die Erfindung betrifft auch die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren sowie die quaternären Ammoniumsalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I waren bisher unbekannt, so daß auch deren Verwendung als Antltumormlttel In keiner Welse vorausgesagt werden konnte.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt, ausgehend von dem bekannten 13-Dihydroäcworubicln II (DT-OS 2 202 690)/ gemäß dem nachstehenden Schema (dabei bedeutet R1CO- einen Acylrest, wie vorstehend gekennzeichnet, und X einen entsprechenden Säureanhydrid- oder Säurehaloge nidres-φ:
20 25 30 35
R1COX
Oxidation
(III)
HO
NHCOR'
809827/0791
Reduktion
HO
0W
NHCOR1 CH2OH
OH
(V) entspricht (I), worin R kein Wasserstoffatom darstellt.
(VI) entspricht (I), worin R ein Wasserstoffatorn darstellt.
809827/0791
M 275705?"1
Die N-Acylierung des Dihydrodoxorubicin (II) erfolgt durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, z.B. einem Acylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform, oder in wäßrigem Aceton. 5
Eine N-Trifluoracetylierung erfolgt z.B. durch Umsetzung von (II) mit Trifluoracetanhydrid und nachfolgende Hydrolyse der O-Trifluoracetylgruppen, vorzugsweise mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von Methanol und Wasser, wobei die Verbindung (III) (R1 = CF3) in fast quantitativer Ausbeute erhalten wird. Die folgende Oxidation des C-I3,c-14-Diols wird vorzugsweise in tert.-Butylalkohol in Anwesenheit eines Äquivalents Natriumperjodat bei Raumtemperatur durchgeführt. Dabei wird die Verbin dung (IV) (R1 = CF,) aus der Reaktionsmischung in etwa 80pro- zentiger Ausbeute erhalten. Die Verbindung IV wird durch Umsetzung mit NaBH5CN unter sauren Bedingungen in quantitativer Ausbeute in den entsprechenden Alkohol V umgewandelt. Diese Verbindung V entspricht den erfindungsgemäßen Daunomy cinderivaten der allgemeinen Formel I, in der der Rest R kein Wasserstoffatom darstellt. Durch die Entfernung der N-Acylgruppe, z.B. der N-Trifluoracetylgruppe, unter milden alkalischen Bedingungen erhält man das 9-Desacetyl-9-hydroxymethyldaunomycin (VI), das beispielsweise als Hydrochlorid isoliert wird. Diese Verbindung VI entspricht dem erfindungsgemäßen Daunomycinderivat der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen I stellen wertvolle Arzneistoffe mit antineoplastischer Wirksamkeit dar. Sie sind zur Bekämpfung maligner Neoplasien verwendbar.
Das erfindungsgemäße S-Desacetyl-S-hydroxymethyldaunorubicinhydrochlorid (MAR 40) wurde nach den Vorschriften des NCI -National Institute of Health, Bethesda, Md (USA), gegen lymphatische Leukämie P383 gemäß dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren
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getestet. Aus den nachstehenden Tabellen geht die Antitumorwirksamkeit der neuen Verbindung hervor. Die Verbindung I (R = H) (MAR 40) wurde mit den bekannten, vergleichbaren Antitumorderivaten Daunorubicin und Doxorubicin durch Behandlung von männlichen CDF-Mäusen, die mit Tumorzellen infiziert waren, verglichen: Die Injektionen wurden i.p. am 5., 9. und 13. Tag, d.h. mit einem Intervall von 4 Tagen zwischen jeder Injektion, beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplantation, an Mäuse verabreicht (Tabelle I).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung I (R = H) (MAR 40) wurde auch durch i.p.-Injektionen, die vom 1. bis zum 9. Tag erfolgten, an mit Tumorzellen infizierten weiblichen ·CDF-Mäusen (Exp. 4720) (Tabelle II) und männlichen CDF-Mäusen (Exp. 4522) (Tabelle III) mit der Wirksamkeit der Vergleichsderivate Daunorubicin und Doxorubicin verglichen. Die mittlere Uberlebenszeit der behandelten Mäuse, ausgedrückt als Quotient: mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrollmäuse χ 100, ist in den nachstehenden Tabellen I bis III durch die Bezeichnung T/G % abgekürzt.
Tabelle ]
Verbindung Schema der
Behandlung
in Tagen
i.p.		 Dosis
mg/kg		 T/C %
9-Desacetyl-9-hydroxy-
methy1-daunorubicin.HCl
MAR 40 (NSC 272681),
Exp. 5214		 5, 9, 13 36,0
18,0
9,0
4,5
2,25		 97
123
121
123
118
Daunorubicin.HCl
(NSC 82151)		 5, 9, 13 32,0
16,0
8,0
4,0
2,0		 101
123
131
133
120
Doxorubicin.HCl 5, 9, 13 16,0
8,0
4,0
2,0
1,0		 101
121
145
133
114
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Tabelle II
Verbindung Schema der Dosis T/C %
Behandlung mg/kg
In Tagen
i.p.
9-Desacetyl-9-hydroxy- 6,25 88
methyldaunorubicin.HCl 3,13 167
MAR 40 (NSC 272681) Exp.4720 1 - 9 1,56 183
0,78 167
0,39 137
0,20 135
Daunorubicin.HCl 3,13 135
(NSC 82151) 1 - 9 1 ,56 190
0,78 189
0,39 172
0,20 149
Doxorubicin.HCl 1 - 9 3,13 100
1,56 213
0,78 201
0,39 189
0,20 165
Tabelle III
Verbindung Schema der Dosis T/C 36
Behandlung
in Tagen
i.p.		 mg/kg
9-Desacetylhydroxymethyl- 25,0 0
daunorubicin.HCl 1 - 9 12,5 O
MAR 40 (NSC 272681) Exp.4522 6,25 76
3,13 122
1,56 168
Daunorubicin.HCl 1 - 9 3,13 92
(NSC 8251) 1,56 183
0,78 154
0,39 150
1-9 0,20 140
Ooxombicin .HCl 3,13 68
1,56 122
0,78 174
0,39 182
0,20 165
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Γ - f- n
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von N-Trifluoracetvl-13-dihvdrodoxorubicin (Verbindung III) (R' = CF,. MAR 32)
Eine Suspension von 4,6 g 13-Dihydrodoxorubicin (II) in 600 ml Chloroform wird 1 Stunde bei O0C mit 40 ml Trifluoracetanhydrid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung digeriert. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Lösung mit n-Butanol extrahiert, bis die Extrakte farblos werden. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, auf ein kleines Volumen (50 ml) eingedampft und mit Petrolether im Überschuß versetzt, wobei 4,5 g reines N-Trifluoracetyl-13-dihydrodoxorubicin (III) (R1 = CF3) erhalten werden. DUnnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten (F254 Merck), Lösungsmittelsystem: CHCl3-(CH3J2CO (2:1 V/V); Rf 0,1.
Beispiel 2
Herstellung von g-Desacetyl-g-formvl-N-trifluoracetvldaunorubicin (IV. R* = CF,)
Eine Lösung von 4 g der Verbindung (III) (R1 = CF3) in 520 ml tert.-Butylalkohol wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten mit einer Lösung von 1,3 g NaJO^ in 400 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit überschüssigem Petroläther versetzt, wobei 3,5 g 9-Desacetyl-9-formyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV, R· = CF3) erhalten werden. DünnschichtChromatographie auf Kiesel-
gel (MercK^S%OqeF2c4 unter Verwendung von Chlorofc._-.,..,^wn (2:1 V/V) als Lösungsmittelsystem; R£ 0,23.
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Beispiel 3
Herstellung von g-Deaacetvl-Q-hvdroxvmethvldaunorubicin (VI). (MAR 40)
Eine Lösung von 1,6g der Verbindung (IV) (R· = CF3) in 320 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 0,1 N HCl auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und 15 Minuten mit 0,3 g NaBH,CN bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser versetzt und fünfmal mit je 200ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (1,6 g der Verbindung V, R· = CF,) wird dUnnschichtchromatographisch auf/(Merck Kieselgel 60 Fgc^Junter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform-Aceton (2 : 1 V/V) gereinigt (Rf 0,14). Der gereinigte RUck-
stand wird bei O0C mit 1000 ml 0,1 N Natronlauge umgesetzt. Nach 30 Minuten wird der pH-Wert mit 0,1 N HCl auf 8,5 eingestellt und die Lösung mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen (30 ml) eingedampft. Die Lösung wird mit einer stöchiometrisehen Menge methanolischer HCl und Diethylether versetzt. Es fällt ein roter Niederschlag aus, der abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es werden 0,9 g der Verbindung VI erhalten, die aus einem Gemisch von Dioxan und Methanol umkristallisiert wird. F. 165°C (Zers.); DUnnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte (F25^/ Merck), Lösungsmittelsystem CHCl3 - Methanol - Wasser (13 .: 6 : 1 V/V); Rf 0,34. C26H29NO10.HCl: H C N Cl
ber.: 5,49 56,57 2,54 6,42?«
gef.: 5,82 56,74 2,12 5,69 %
809827/0791

Claims (8)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL TAUCHNER · HEUNEMANN
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE ·* · 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 474Ο75 CABLE: B EN ZOLPATENT MDNCHEN- TELEX B-294-B3 VOPAT D
    21 DEZ. 1977
    u.Z.: M 453 (PT/kä) Case: G
    SOCIETA FARMACEÜTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien 10
    11 Daunomycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung w
    Priorität: 22. Dezember 1976, Großbritannien, Nr. 53 455/76
    Patentansprüche
    Daunomycinderivate der allgemeinen Formel I
    CH2OH
    CH3O
    NHR
    in der R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest von Ameisensäure, Essigsäure, einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel CH,(CHo)_C00H, in der η eine ganze Zahl von
    ·*
    1 bis 18 ist, einer substituierten Essigsäure oder von einer aromatischen oder heterocyclischen Säure bedeutet, sowie ihre Salze.
    809827/0791
  2. 2. Daunomycinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R den Acylrest der Propionsäure, Buttersäure oder der Glykolsäure, Thioglykolsäure, Phenylessigsäure, Thienylessigsäure, Trifluoressigsäure, Cyanessigsäure oder der Benzoesäure, Salicylsäure, Nicotinsäure oder Furancarbonsäure darstellt, sowie ihre Salze.
  3. 3· N-Trifluoracetyl-g-desacetyl-g-hydroxymethyldaunorubicin und dessen Salze mit Säuren.
    10
  4. 4. g-Desacetyl-g-hydroxymethyldaunorubicin und dessen Salze mit Säuren.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 13-Dihydrodoxorubicin in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in wäßrigem Aceton mit einem Anhydrid der vorstehend genannten Säuren oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid umsetzt, das entstandene Ο,Ν-Diacylderivat zur Entfernung der O-Acylschutzgruppe am Zuckerrest hydrolysiert, das entstandene N-Acyl-13-dihydrocioxorubicin mit Natriumperjodat oxidiert, das entstandene iJ-Desacetyl-g-formyl-N-acylaaunorubicin in saurem Medium mit NaBH^CN (Natriumcyanoborhydrid) in das entsprechende N-Acyl-g-desacetyl-g-hydroxymethyldaunorubicin Überführt, un^man gegebenenfalls zur Herstellung des 9-Desacetyl-9-hydroxymethyIdaunorubicins aus der erhaltenen Verbindung den
    daß N-Acylrest tiurch milde alkalische Hydrolyse abspaltet, und/man
    gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.
    30
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man, zur Herstellung von N-Trifluoracetyl-g-desacetyl-ghydroxymethyldaunorubicin (N-Trifluormethylacetyldaunomycin), ^-Dihydrodoxorubicin 1 Stunde bei 00C mit Trifluoracetanhydrid umsetzt, die Oxidation des nach der Hydrolyse erhaltenen N-Trifluoracetyl-13-dihydrodoxorubicins während 30 Minuten bei
    809827/0791
    Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriumperjodat in Wasser durchführt, und man, zur Herstellung des 9-Deeacetyl-9-hydroxymethyldaunorubicins, die milde alkalische Hydrolyse während 30 Minuten bei O0C mit einer Lösung von 0,1 M Natronlauge durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel bei der Umsetzung von 13-Dihydrodaxorubicin mit Trifluoracetanhydrid Chloroform einsetzt, die Hydrolyse des entstandenen Ο,Ν-Trifluoracetylderivats am Zuckerrest mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von Methanol und Wasser durchführt und die anschließende Oxidation des N-Trifluoracetyl-13-dihydrodaxorubicing in tert.-Butanol vornimmt.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung maligner Neoplasien.
    809827/0791
DE19772757057 1976-12-22 1977-12-21 Daunomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE2757057A1 (de)

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