DE2819216A1 - Neue anthracyclinanaloga - Google Patents

Neue anthracyclinanaloga

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DE2819216A1
DE2819216A1 DE19782819216 DE2819216A DE2819216A1 DE 2819216 A1 DE2819216 A1 DE 2819216A1 DE 19782819216 DE19782819216 DE 19782819216 DE 2819216 A DE2819216 A DE 2819216A DE 2819216 A1 DE2819216 A1 DE 2819216A1
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hydroxy
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Federico Arcamone
Luigi Bernardi
Paolo Masi
Antonino Suarato
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/24Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

PATENTANWÄLTE
Dlpl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHM1ED-KOWARZIK D!pl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
335024 ^ SIEGFRIEDSTRASSE β TELEFON: C089) „ΛΛΛ ..,-,.,-.„-ι, „«,
335025 8000 MÖNCHEN 40
Case: G 391
SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA
1-20146 Mailand
Viale E. Bezzi, 24 /Italien
Neue Anthracyclinanaloga
809 R Aß/0786
-JC-
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Antitumormittel und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Anthracyclinanaloga der allgemeinen Formel
, (D
worin R1 nied.Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R Wasserstoff oder Trifluoracetyl bedeuten.
Ausgehend von der Verbindung derFormel (V), deren Herstellung in der GD-Patentanmeldung 18777/77 beschrieben ist, werden die bisher unbekannten, mit Daunoiaycinon verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel
, (III)
worin R- die obige Bedeutung hat, erhalten. Das neue Aglycon wird anschließend mit einem Ν,Ο-geschützten Daunosaminderivat kondensiert, wobei die neuen Antitumorverbindungen (I) erhalten werden, worin R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben. Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) ist im folgenden Reaktionsschema dargestellt:
809846/0766
OCOOC2H5
(V)
•OH CII3
OCOOC2H5
OCOOC2II5
(VI)
(VII)
(III)
überraschenderweise wurde gefunden, daß unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen die Verbindung (V) in hoch regiospezifischer VIeise mit Halogeniden der allgemeinen Formel R1-Y/ v;orin R^ die obige Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder J darstellt, unter Bildung der Monoätherderivate der Formel (VI) reagiert. Eine derartige Selektivität war völlig unerwartet, da a priori eine wesentlich höhere Reaktivität der Gruppe C-H-OII im Hinblick auf die Gruppe C-4-0H unvorhersehbar ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform od.dgl., in Anwesenheit eines Äquivalents einer Base, wie Silberoxyd u.dgl., und einem schwachen Halogenidüberschuß durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (VI) ergeben bei Behandlung mit verdünnten Alkalihydroxyden oder mit einem aktivierten basischen Harz, wie AG1-X2 u.dgl., die Bisphenolderivate der Formel (VII), worin R. Wasserstoff ist, wenn die Reaktion in einem wässerigen Medium durchgeführt wird, oder R. vorzugsweise Alkyl darstellt, wenn ein Alkohol, wie Methanol, als Lösungsmittel verwendet wird. Im letzteren Fall werden die Produkte (VII) durch milde Behandlung mit wässeriger Trifluoressigsäure hydrolysiert, wobei die neuen Aglycone (III) zusammen mit geringen Mengen ihrer 7-Epimere erhalten werden, die ihrerseits entsprechend dem in J.Am.Chem.Soc. 9£, 1967 (1976), beschrie-
809846/0766
benen Verfahren in die Verbindungen (III) mit der 7-a-OH-Gruppe übergeführt werden können.
Die biologisch aktiven Glycoside (I), worin R. und R die obige Bedeutung haben, werden dadurch erhalten, daß man auf die neuen Aglycone (III) das in der BE-PS 842 930 beschriebene Verfahren zur Bildung von Glycosidbindungen anwendet, d.h. ein Anthracyclinon mit geschützten 1-IIalogenzuckern in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzcs als Katalysator behandelt.
Erfindungsgemäß werden die Aglycone (III) mit 1-Chlor-Ν,Ο-bis-trifluoracetyldaunosamin kondensiert, wobei die N,0-geschützten Glycoside der allgemeinen Formel
(VIII)
erhalten werden, die bei Behandlung mit Methanol und mit katalytischen Mengen Triäthylamin in die N-trifluoracetylgeschützten Glycoside übergeführt werden, die anschließend durch milde Behandlung mit verdünnten alkalischen Basen hydrolysiert werden, wobei die freien Glycosidbasen erhalten werden, die schließlich als Hydrochloride isolieft werden.
Die neuen Verbindungen (I), worin R. und R die obige Bedeutung haben, zeigen antimitotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
809846/0766
Beispiel 1: 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-
O ,0 -bis-äthoxycarbonyldaunomycinon
5 g 4-Demethoxy-4~hydroxy-0 ,0 -bis-äthoxycarbonyldaunomycinon wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,5 ml Methyljodid und 1,5 g Silberoxyd behandelt. Wach Halten am Rückfluß während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagei; Dichlormethan), wobei die reine, im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl3): 1,33 und 1,46 δ (zwei t, CH3-C(H2)K 2,36 S j(s, CH3CO), 3,33 δ (s, CH3O), 4,23 und 4,36 δ (zwei q, CH2-C(H3)), 6,13 δ (breites s, C-7-H), 7,0 bis 7,8 δ (m, 3 aromatische Protonen), 12,2 ö (s, phenolisches Hydroxyl). IR (KBr): 1765, 1740, 1715, 1675, 1635, 1580 cm~1 .
Beispiel 2: 4-Demethoxy-4-hydroxy-7,1i-bis-deoxy-7,11-
bis-methoxydaunomycinon
Eine Lösung von 1,5 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy~11-methoxy-0 ,0 -bis-äthoxycarbonyldaunomycinon in einer 1:1 Mischung von Dichlormethan und Methanol wurde mit einem Überschuß von AG1-X2-Harz, das vorher mit wässerigem Natriumhydroxyd aktiviert worden war, behandelt und mit Methanol gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde solange gerührt, bis das Ausgangsmaterial völlig verschwunden war, darauf filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagei; Chloroform-Aceton 95:5, V/V), wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
NMR (CDCl3): 2,40 6 (s, CH3CO), 3,56 und 3,80 ö (zwei s, zwei CH3O), 4,85 ο (breites s, C-7-H), 6,9 bis 8,3 δ (m, 3 aromatische Protonen), 11,7 und 12,9 δ (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen). IR (KBr).: 1716, 1670, 1622, 1598 und 1585 cm"1.
Beispiel 3: 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-l1-methoxy-
daunomycinon und dessen 7-Epimer
1,2g 4-Demethoxy-4-hydroxy-7,11 -bis-deoxy-7,11-dimethoxydaunomycinon wurden in 40 ml Trifluoressigsäure, enthaltend 2 % Wasser, gelöst und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Aceton gelöst und mit konz.wässerigem
809846/0768
Ammoniak hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, wobei zwei Produkte erhalten wurden, nämlich 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxydaunomycinon (Rf O,54 auf Silikagelplatte; Chloroform-Aceton 4:1, V/V) und dessen 7-Epimer (Rf 0,3). Wenn gewünscht, kann das 7-Epimer durch Behandlung mit verdünnter Trifluoressigsäure in die natürliche Konfiguration übergeführt werden.
NMR und IR von 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxydaunomycinon; NMR (CDCl3): 2,45 δ (s, CH3CO), 3,96 δ (s, CH3Of, 5,27 δ (breites s, C-7-H), 7,0 bis 7,9 ö (m, 3 aromatische Protonen), 11,7 und 13,0 6 (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen). IR (KBr): 1715, 1670, 1625, 1600 und 1500 cm"1.
Beispiel 4: 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxydaunomycinon und dessen 7-Epimer
Die im Titel genannten Verbindungen können direkt durch Behandlung von 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-O ,0 bis-äthoxycarbonyldaunomycinon mit AG1-X2-Harz, wie in Beis£>iel 3 beschrieben, erhalten v/erden, wobei jedoch die Reaktion in wässerigem anstelle von methanolischem Dichlormethan und unter Verwendung von Naßharz durchgeführt wird.
Beispiel 5: 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-
N-trifluoracetyldaunomycin
Zu einer Lösung von 1,5 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxxdaunomycinon und 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid (1-Chlor-N,0-bis-trifluoracetyldaunosamin) in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,95 g Silbertrifluormethansulfonat in wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaIICO3 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, enthaltend eine katalytische Menge Triäthylamin, gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chroraatographiert (Silikagel; Chloroform-Aceton 95:5, V/V), wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
809846/0768'
NMR (CDCl3): 1,29 Ö (d, CH3-C(H)), 2,40 δ (1,CH3CO), 3,83 δ (S, CH3O), 5,15 δ (s, C-7-II), 5,39 δ (s, C-T-H), 7,0 bis 8,0 δ (m, NH und aromatischer H), 11,76 und 13,04 6 (2s, phenolischer H).
Beispiel 6: 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-
daunomycin-hydrochlorid
0,9 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-N-trifluoracetyldaunomycin wurden in 40 ml wässeriger 0,15 N NaOH gelöst .und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxalsäure und schneller Neutralisation mit wässerigem NaIICO wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlor^- methan gelöst und mit 1 Äquivalent HCl in Methanol behandelt. Durch Zusetzen von Diäthyläther wurde die im Titel genannte Verbindung ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt. Rf = 0,38 (CHCl3-CH3OH-H2O = 13 : 6 : 1 V/V)
^Fp. 174 - 176°C (Zers.); Am_ = 446 nm.
max
Biologische Wirksamkeit:
Das 4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-daunoKiycin wurde gemäß den Vorschriften des N.C.I (National Institute of Health, Bethesda, Maryland, U.S.A.) nach dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren gegen lymphocytische Leukämie P388 getestet. Die folgende Tabelle illustriert die Antitumorwirksamkeit des neuen Anthracyclins.
Die neue Verbindung wurde in einem Versuch, bei dem mit Tumorzellen infizierte Mäuse am 5., 9. und 13. Tag mit einem Intervall von 4 Tagen zwischen jeder einzelnen Injektion, beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplahtation, mit Injektionen behandelt wurden, mit Daunomycin verglichen.
6/0766
Tabelle
Verbindung Schema der Dosis T/C %
Behandlung mg/kg
in Tagen
(i.p.)
Daunomycin.HCl 5, 9, 13 32,0
NSC 82151 16,0 86
8,0 108
4,0 134
2,0 131
4-Demethoxy-4-hydroxy- 5, 9, 13 50,0^ 125
11 -deoxy-11 -rnethoxy- 25,0 122
daunomycin.KCl 12,5 119
MAR 81 - NSC 94399 6,25 119
3,13 118
809846/076S

Claims (5)

-JBT- Patentansprüche :
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR
, (D
worin R1 nied.Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R Wasserstoff oder Trifluoracetyl bedeuten.
2. 4~Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
3. ·4-Demethoxy-4-hydroxy-11-deoxy-11-methoxydaunomycinhydrochlorid.
809846/0786
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aglycone der allgemeinen Formel (III)
, (HD
OH
worin R. die obige Bedeutung hat, mit 1-Chlor-N,0-bis-trifluoracetyldaunosamin unter Bildung der Ν,Ο-geschützten Glycoside der allgemeinen Formel (VIII)
O OR.
(VIII)
kondensiert, und diese durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart von katalytischen Mengen Triäthylamin in die N-trifluoracetylgeschützten Glycoside überführt und letztere gegebenenfalls mit verdünnter alkalischer Base in die freien Glycosidbasen umwandelt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 3 neben üblichen Trägern- und/oder Hilfsstoffen.
809846/0786
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