DE2731306B2 - 9-Desacetyl- und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents
9-Desacetyl- und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und deren VerwendungInfo
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- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
H3CO O OH =
HO
NH2
in der X
OH
OH
mit Natriumcyanoborhydrid unter sauren Bedingungen bei Raumtemperatur 24 Stunden reduziert, das
so erhaltene epimere Gemisch der N-Trifluoracetylderivate von 9-Desacetyldaunorubicin und 9-Desacetyl-9-epidaunorubicin
durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform mit zunehmenden Mengen Aceton als
Eluierungsmittel trennt und die N-Trifluoracetylgruppe
der einzelnen epimeren Verbindungen mit 0,1 N Natriumhydroxyd während 30 Minuten bei
0° C abspaltet und die freien Basen der allgemeinen Formel (I) als Hydrochloride isoliert
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Tumorerkrankungen.
Die Erfindung betrifft Anthracycline der allgemeinen 40 Formel
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
N-Trifluoracetyl-13-dihydrodaunorubicin der For- 45
mel
O OH
O OH
H3CO O OH
CHOHCH3
OH
(C)
50
55
H3CO O OH
HO
L/cH3°\J
Jv-/
NH2
60
worin X
HO
NH-COCF3
oder
65
in tert.-Butylalkohol mit zwei Äquivalenten Natriumperjodat
bei Raumtemperatur zwei Stunden das so erhaltene 9-Desacetyl-9-keto-N-trifluoracetyl-
OH
OH
bedeutet.
9-keto-N-trifluoracetyl-daunorubicin verläuft, welches bicin (B) (DE-OS 22 02 690) in 9-Desacetyl-9-keto-N-tri-
ein neues, unerwartet stabiles Zwischenprodukt dar- fluoracetyldaunorubicin (D) überführt
stellt Dieses Zwischenprodukt wird nach dem Verfah- 5
O OH
NaJO4
HO
NHCOCF3
O OH
H3CO O OH
OH
und
HO
NHR
E: R = COCF, G: R = H
O OH
H3CO O OH
CHOHCH3
HO
NH2
I)(CF3CO)2O
2) MeOH
O OH
HO
NHCOCF3
O OH
H3CO O OH
OH
HO
NHR
F: R = COCF3 H: R = H
In obigem Schema wurde das Diol (B) an der Aminogruppe des Zuckerrestes geschützt Die N-Trifluoracetyigruppe
ergab den gewünschten Schutz und konnte unter milden Bedingungen, die den übrigen Teil
des Anthracyclinmoleküls nicht angreifen, entfernt werden. Die N-Trifluoracetylierung wurde durch Behandlung
mit Trifluoracetanhydrid und nachfolgende Hydrolyse der O-Trifluoracetylgruppe mit Methanol
durchgeführt wobei das geschützte Derivat (C) in 740/oiger Ausbeute erhalten wurde. Die Oxydation des
Derivates (C) erfolgte in tert-Butylalkoho! mit 2 Äquivalenten Natriumperjodat bei Raumtemperatur
während 2 Stunden. Das geschützte Daunorubicin (D), das in der Reaktionsmischung unlöslich ist wurde in
etwa 50%iger Ausbeute erhalten. Die Verbindung (D) wurde durch Behandlung mit Natriumcyanoborhydrid
(NaBH3CN) unter sauren Bedingungen in eine epimere Mischung der Verbindungen (E) und (F) in ungefährem
Verhältnis 8:1 übergeführt Die Trennung dieser Verbindungen durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule
und nachfolgende milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylschutzgruppe
ergab 9-Desacetyldaunorubicin (G) und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin
(H), die als Hydrochloride isoliert wurden.
Die neuen Verbindungen G und H zeigen antimitotische
Wirksamkeit Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der
Bekämpfung von Tumorerkrankungen.
Eine Suspension von 2,8 g 13-Dihydrodaunorubicin (B) in 300 ml Chloroform wurde bei 00C 1 Stunde lang
mit 20 ml Trifluoracetanhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt und die wässerige Lösung mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr gefärbt waren.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein
Volumen von 30 ml eingeengt und mit überschüssigem Petroläther gemischt wobei 2,3 g reines N-Trifluoracetyl-13-dihydrodaunorubicin
C erhalten wurden, Fp. 164 bis 166° C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf
Merck Kieselgel 60 F254 unter Verwendung eines
Chloroform-Aceton-Lösungsmittelsystems (2:1
V/V): Rf 0,25.
Eine Lösung von 2,4 g der Verbindung (C) in 120 ml
tert.-Butylalkohol wurde mit 1,6 g Natriumperjodat,
gelöst in 120 ml Wasser, behandelt Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die ausgefällte Verbindung D wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es
wurden 1,4 g reine Verbindung D erhalten, Fp. 2000C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Merck Kieselgel
60 F254 vjnter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Lösung*mittelsy!Heins
(2 :1 V/V) ·. Rf 0,57. t>o
Analyse:
Berechne' für C27H^F3NOiO:
H 4,18, C 55,9o/o
gefunden:
H 4,26, C 55,6%. b"
Eine Lösung von 1,7 g der Verbindung (D) in 250 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurde mit wässeriger 1 N
Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit 1 g Natriumborhydridcyanid (NaBH3CN) 24 Stunden
bei Raumtemperatur behandelt wobei die sauren Bedingungen durch Zusetzen von 1N Salzsäure
aufrechterhalten wurden. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Wasser gemischt und fünfmal mit je
200 ml Chloroform extrahiert Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete
organische Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand (1 g), der die Verbindungen
(E) und (F) enthielt, wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform mit steigenden
Mengen Aceton als Eluierungsmittel Chromatographien, wobei 0,85 g der reinen Verbindung (E), Fp. 204
bis 2060C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf
Merck Kieselgel 60 F254 unter Verwendung eines
Chloroform-Aceton-Lösungsmittelsystems (2:1V/ V): Rf 0,44, und 0,1 g der reinen Verbindung F, Fp. 180
bis 182° C (Zers.), Rf unter den gleichen Bedingungen
wie bei der Verbindung E: 0,3, erhalten wurden. Um die N-Trifluoracetylgruppe zu hydrolysieren, wurden die
Verbindungen E und F wie folgt behandelt: 50 ml 0,1 N Natriumhydroxyd wurden zugesetzt nach 30 Minuten
bei 00C wurde der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 8,4
eingestellt und die Lösung wiederholt mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingedampft. Die Lösung
ergab bei Zusetzen der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff und Diäthyläther
einen roten Niederschlag, der gesammelt mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Die
Verbindung (G) hatte einen Fp. von 166 bis 167° C
(Zers.); [«]!? 282° (c=0,15 in Methanol); Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgelplatten F254 (Merck) mit
einem Chloroform-Aceton- Lösungsmittelsystem
(13:6:1 V/V): Rf 0,55.
Analyse:
Berechnet für C25H27NO9 ■ HCl:
H 5,42, C 57,52, N 2,68%
gefunden:
H 5,45, C 57,16, N 2,42%
Die Verbindung H hatte einen Fp. von 176°C (Zers.), Rf unter den gleichen Bedingungen wie für die
Verbindung G: 0,4.
Aktivität von Doxorubicin (NSC 123127), 9-Desacetyldaunorubicin (G) (NSC 268708) und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin
(H) (NSC 268709) auf P 388 Lymphotenleukämie bei männlichen C.D.F. Mäusen (Tumorinoculum
106 Zellen, i.p.V Behandlung i.p. vom
1. bis zum 9. Tag")
| Verbindung | Dosis mg/kg | T/Cb) |
| Doxorubicin | 4 | 83 |
| 2 | 180 | |
| 1 | 171 | |
| 0,5 | 142 | |
| 0,25 | 152 | |
| G | 25 | 73 |
| 12,5 | 228 | |
| 6,25 | 180 | |
| 3,13 | 174 | |
| 1,56 | 155 |
I -ort set /ti im
Verbindung
| Dosis mg/kg | T/C |
| 25 | 66 |
| 12,5 | 66 |
| 6,25 | 171 |
| 3,13 | 157 |
| 1,56 | 142 |
■') Versuch Nr. 4108 - Daten wurden nach Vorschrifl von
N(I erhalten. Apparatur: A.D. Little Inc.
h) mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % unhehandelter Kontrollen.
h) mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % unhehandelter Kontrollen.
Aktivität von Doxorubicin (NSC 123127) und 9-Desacetyldaunorubicin
(G) (NSC 268708) auf P 399-Lymphocytenleukämie bei männlichen CDFrMäusen (Tumorinocuium
10'' Zellen, i.p.). Behandlung am 5., 9. und 13. Tag;i).
Verbindung Dosis mg/kg T/Cb)
Doxorubicin
| 16 | 120 |
| 8 | 163 |
| 4 | 136 |
| 2 | 125 |
| 1 | 125 |
| 13 | 116 |
| 75 | 181 |
| 37,5 | 136 |
| 18,8 | 145 |
| 9,4 | 133 |
| 4,7 | 109 |
') Versuch Nr. 4832. Daten wurden nach Vorschrift von NCI
erhalten. Apparatur: A.D. Little Inc.
h) Mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % unbehandelter Kontrollen.
h) Mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % unbehandelter Kontrollen.
Claims (1)
1. 9-Desacetyl- und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin der allgemeinen Formel 5
OH
10
15
20
25
30
35 daunorubicin der Formel
O OH
O OH
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