DE2346535B2

DE2346535B2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Dimethylamino-e-desmethyl-e-desoxytetracyclin über 9-tert.Butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin

Info

Publication number: DE2346535B2
Application number: DE2346535A
Authority: DE
Inventors: Luigi Bernardi; Roberto De Castiglione; Vincenzo Colonna; Paolo Masi
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1972-09-18
Filing date: 1973-09-15
Publication date: 1980-09-11
Also published as: CA999855A; HU167850B; IE38820B1; AT328613B; JPS5741458B2; DE2346535C3; DE2346535A1; NL158172B; JPS4969653A; IE38820L; FR2208885B1; US3901942A; BE804913A; AU6033373A; SU574145A3; ATA799673A; NL7312648A; ZA737317B; FR2208885A1; GB1413347A

Description

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Die vorliegende Erfindung betrilTt ein Verfahren zur Herstellung von 7-DimetnylHmino-6-desmethyl'6-desoxytetracycljn, auch als Minocyulin bezeichnet,

Minocylin hat die folgende Formel:

N(CH,),

N(CHj)₂

CONHj

OH O OH O

Das crfindungsgcmäüc Verfahren wird über das in 7- und 9-StclIung substituierte Derivat der folgenden Formel durchgeführt:

N(CHj)₂Oj

N(CH₁),

OH

OH O OH

Es sind eine Reihe von Verfahren beschrieben, durch die eine Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe in die 7-Stellung von Tetracyclinen eingeführt werden können; vergleiche z. B. J. J. Beereboom u. a. J. Am. Chem. Soc, 82, I960, Seite 1003, und J. H. Boothe u. a. J. Am. Chem. Soc, 82, I960, Seite 1253, sowie die US-Patentschriften 33 38 963, 31 48 212 und 32 26 436.

Gemäß diesen Literaturstellen muß die Herstellung von Derivaten, die in 7-Stellung eine Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe aufweisen, über das entsprechende 7-Nitro-Derivat verlaufen.

Dies ist ein großer Nachteil, da das Nitrieren von Tetracyclinen mit freien 7- und 9-Slellungen unweigerlich zu Mischungen aus 7- und 9-Nitro-Derivaten führen, wobei das 9-Nitro-Derivat vorherrscht. Die Trennung dieser beiden Isomeren, von denen nur das 7-Nitro-lsomere, das in geringerer Menge vorhanden ist, für die folgende Synthese verwendet wird, ist sehr mühsam.

Bisher waren deshalb therapeutisch sehr interessante Verbindungen, wie das 7-Dimethylamino 6-desoxy-6-demethyltetracyclin wegen der hohen Herstellungskosten wirtschaftlich nur schwer zugänglich.

Weiterhin ist es aus der US-PS 34 83 251 bekannt, 7-Alkyl-Tctracyclin über ein 7-Hydrazinzwischcnprodukt herzustellen. Bei diesem Verfahren ist es notwendig, ein Azodicarbonylderivat zur Herstellung des Zwischenproduktes, nämlich 7-Hvdra/in-l.2-disubstituiertes Tetracyclin, zu verwenden. Bekanntlich sind jedoch Azoverbindungen instabil, teuer und schwer zu handhaben, so daß das beschriebene Verfahren bereits aus diesem Grunde äußerst unwirtschaftlich ist. Darüber hinaus worden bei dem beschriebenen Verfahren so niedrige Ausbeuten erhalten, daß auch aus diesem Grunde das Bedürfnis nach einem wirtschaftlicheren Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten Tetracyclinen bestand.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Minocyclin in hoher Ausbeute und als einheitliches Produkt vorteilhafter hergestellt werden kann, indem maii als Ausgangsmaterial die Verbindung der Formel IV verwendet, die eine freie 7-Stellung aufweist.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen aus einer selektiven Alkylierung der Verbindung der Formel IV, wodurch das in 9-Stellung mono-substituierte Derivat der Formel IH erhalten wird, das dann einer elektrophilen Substitution in 7-Stellung unterworfen wird und das Derivat der Formel Il liefert. Das so erhaltene 7-Derivai wird isoliert und durch an sich bekannte Reaktionen in die entsprechenden 7-Amino- und 7-Dimethyl-aminoderivate unigewandelt.

Durch Behandlung des 7-Dimethylaminoderivatcs unter geeigneten Bedingungen kann der Alkylrest in 9-Stellung eliminiert werden, und es wird das in 7-Stellung mono-substiluierte Derivat der Formel I erhalten.

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Des nachstehende Schema zeigt den Verlauf des erfinclungsgemSOen Verfahrens:

N(CHj)₃

OH

(IV)

OH O OH O

(CH,),C

In 9-Stellung selektive Alkylierung N(CH,):

OH

CONH₁

OH O

Elektrophile Substitution

in 7-Stellung und gegebenenfalls

anschließende Umwandlungen

b)

c) d)

NO₂—>NH₂—► N(CHj)₂ N(CHj)₂

(II, JIa.Hb)

(CHj)₃C

Abspaltung des Alkylrestes in 9-Stellung N(CH₁),

OH

CONH₂

OH

Die erfindungsgemäß erzielte Verbesserung wird offensichtlich wenn man berücksichtigt, daß nach dem Stand der Technik eine elektrophile Substitution an der Verbindung der Formel IV zu Produkten führt, die vorwiegend in 9-Stellung substituiert sind und bekam.tlich nur eine gering* antibiotische Wirksamkeit zeigen.

Demgegenüber wird gemäß der vorliegenden Erfindung zuerst ein Substituent in 9-Stellung und dann durch elektrophile Substitution (durch Nitrierung), in 7-Stellung eingeführt, d.h. in die einzige, noch freie reaktionsfähige Stellung: anschließend kann nun die Gruppe in 9-Stellung durch eine Säurebehandlung

abgespalten werden, und es wird dann das in 7-Stellung mono-substituierte Produkt der Formel I erhalten. Gerade durch die 9-Stellung substituierten Verbindungen der Formeln III, II. Ha und Hb werden die vorteilhaften Ergebnisse des erfindungsgemäBen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren erzielt.

Die selektive Alkylierung in 9-Stellung des Ausgangsproduktes nach Formel IV kann erfolgen, indem man das Produkt bei Zimmertemperatur mit tertiärem ßutanol oder Isobutylen in Anwesenheit einer starken Säuire. wie Methansulfonsäure. die als solche den D-Ring der Tetracycline nicht angreift, behandelt. Als starke Säure kann außer Methansulfonsäure Äthansulfonsäure, Äthanolsulfonsäure. Trifluormethansulfonsäure oder Fluorwasserstoff verwenden werden.

Die Alkylierung kann entweder mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan. Dioxan oder Hexamethylphophotriamid erfolgen.

Nach der Reaktion kann das in 9-Steilung akyliertr Produkt auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, das Produkt mit wasseriin>nischbaren Lösungsmitteln extrahiert, auf ein kleines volumen konzentriert und durch Zugabc von Äthyläther oder Petroläther ausgefällt. Das Produkt kann jedoch auch durch Zugabe von Petroläther oder Äthyläther unmittelbar aus der Reaktionsmischung ausgefällt werden.

Das so erhaltene Produkt der Formel Hl wird nun einer elektrophilen Substitution in 7-Stellung unterworfen. Dazu wird das Produkt der Formel III in an sich bekannter Weise nitriert. Die Bedingungen, unter denen eine solche Nitrierung durchzuführen ist, sind dem Fachmann bekannt. Einzelheiten der Arbeitsweise sind den Beispielen zu entnehmen.

Im allgemeinen wird das Verfahren in einer wasserfreien Säure, ζ. B. in Alkylsulfonsäuren, Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff oder analogen Säuren, bei Temperaturen zwischen 0" und 50° durchgeführt. Eine Nitrogruppe kann mit den üblichen Nitricrungsmitteln eingeführt werden. In manchen Fällen wird vorzugsweise mit Nitraten in Anwesenheit einer starken Säure gearbeiiet.

Die Nitrierung wird mit einem geeigneten Nitrat in Anwesenheit einer kalten, starken Säure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -5" und +20⁼. durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Natriumoder Kaliumnitrat und Fluorwasserstoff verwendet. Gute Ergebnisse werden auch mit konzentrierter, wasserfreier Schwefelsäure erzielt. Die Reaktionszeit ist verhältnismäßig kurz und liegt zwischen einigen Minuten und einer Stünde.

Nach der Reaktion kann das Nitrierungsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden; zu beachten ist. daß. im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, stets das 7-Nitro-Derivat gebildet wird, da die 9-Stellung bereits besetzt ist.

Bei der Nitrierung von 6-Desmethyl-6-desoxy-9-tert.-butyltetracyclin in Fluorwasserstoff wird der Rückstand am Ende der Reaktion auf ein kleines Volumen eingeengt und in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Alkoholen und niederen Ketonen, wie Äthanol und Aceton, aufgenommen.

Indem man einen niedrigen Alkyläther, wie Äthyläther, zusetzt wird das rohe Produkt ausgefällt, das in Wasser gelöst wird- Der pH-Wert wird auf etwa 5 eingestellt, und dann wird die wäßrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie

Äthylacetat, extrahiert. Die Verdünnung mit Äthyläther oder Petroliither führt zur Ausfällung des 6-Desmethyl-6-desoxy-7-nitro-9-tert.-butyltetracyclins, das dann isoliert und als solches charakterisiert oder auf die oben beschriebene Weise reduziert wird. 6-Desmethyl-6-desoxy^-nitro^-tert.-butyltetracyclin kann sowohl chemisch als auch katalytisch in an sich bekannter Weise reduziert werden und liefert dabei das entsprechende o-Desmethyl-ö-desoxy^-amino-y-tert.-butyltetracyclin. Die katalytische Reduktion kann in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Wasser, niedrigen Alkoholen, anorganischen oder niedrigen organischen Säuren oder Mischungen, und in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators wie Palladium, Rhodium oder Platin, das feinzerteilt oder auf einem üblichen Träger aufgebracht sein kann, z. B. Palladium auf Kohlenstoff, erfolgen. Edelmetallverbindungen allein, wie z. B. PtO₂. können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden.

Die Bedingungen während der katalylisrhpn Rrrluk-

tion sind nicht entscheidend; vorzugsweise wird jedoch bei Zimmertemperatur und normalem Druck gearheitet. Nach der Reduktion kann das so erhaltene 6-Desmethyl-6-desoxy-7-amino-9-tert.-butyltetracyclin in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion nach Abfiltrieren des Katalysators auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das gewünschte Produkt, d. h. 6-Desmethyl-6-desoxy-7-amino-9-ter'.-butyltetracyclin, durch Zugabc von Äthyläther auskristallisiert wird.

Das Produkt wird in Alkohol gelöst und einer reduzierenden Alkylierung mit Formaldehyd unterworfen, und zwar in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators des gleichen Typs, wie er oben für die Reduktion der 7ständigen Nitrogruppe verwendet wurde.

Die anderen Bedingungen für die Alkylierungsreduktion sind nicht entscheidend; zweckmäßigerweise wird bei Zimmertemperatur und normalem Druck gearbeitet. Nach der Alkylierung wird der Katalysator abfütriert, die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt und das Produkt mit Äthyläther auskristallisiert.

Vorteilhaft kann auch die Reduktion der 7ständigen Nitrogruppe und die anschließende Alkylierung auch in einer Stufe in Anwesenheit von Formaldehyd durchgeführt werden. Schließlich wird aus der so erhaltenen Verbindung der Formel II die Gruppe in 9-Stellung entfernt und die gewünschte Verbindung der Formel I gewonnen. Zu diesem Zwecke wird die Verbindung der Formel II mit den gleichen Säuren behandelt, die für die bereits erwähnte und in den Beispielen näher erläuterte selektive Alkylierung (Stufe IV-III) verwendet wu' den.

Die Abspaltung findet in Anwesenheit oder Abwesenheit von Akzeptoren von Carbokationen, z. B. Anisol. Resorcin oder dessen Äthern, Fluoroglucin oder dessen Äthern, Dialkylsulfiden, Mercaptanen, Methionin oder Tryptophan statt. Es werden die gleichen Bedingungen angewendet wie bei der selektiven Alkylierung.

Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt der Formel I aus der Reaktionsmischung abgetrennt und auf an sich bekannte Weise gereinigt Es empfiehlt sich allgemein, das rohe Produkt unlöslich zu machen, indem man ein geeignetes Lösungsmittel zusetzt um das Material erneut in Wasser zu lösen, den pH-Wert auf einen geeigneten Wert einzustellen und das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu extrahieren. Durch Konzentrieren wird das gewünschte Produkt auskristallisiert

Bevorzugt wird das Z-üimethylatnino-ö-desmethyl-O-desoxytetracyclin zweckmäßigerweise nach folgendem Verfahren hergestellt:

Das 7-Dir.iethylamino-b-desnicihyl-b-desoxy-9-tert.-butyltetracyclin wird in An- oder Abwesenheit von Resorcin oder Anisol, in einer der obengenannten Säuren, z. B. Methansulfonsäure oder deren Derivaten, g^'Sst und etwa 2 bis 30 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Äthyläther ausgefällt. Das rohe Material wird in Alkoholen gelöst und mit Holzkohle entfärbt. Durch Einengen der filtrierten Lösung und anschließende Verdünnung mit Äthyläther wird ein rohes l-rodukt ausgefällt, das dann in Wasser gelöst die Lösung auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt und sorgfältig mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt in Chloroform wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthyläther oder Petroläther. kristallisiert <l:i<. /'-Dimrthylamino-b-desmethyl-b-desoxytetraeyclin aus; es besitzt die gleichen Eigenschaften wie das unter der Bezeichnung »Minocyclin« bekannte Antibiotikum, das in »J. Med. Chemistry 10«. 1967, Seite 44, beschrieben ist.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegen de Erfindung.

Beispiel
ai)9-tert.-Butyl 6-demethylb-deoxytetrai;yclin

Es wurden 10,5 gb-Desmethyl-b-desoxytetracyclinhyd"> chlorid in 70 ecm Methansulfonsäure gelöst; dann wurde die Lösung mit 25 ecm Hexamethylphosphotriamid versetzt und bei 15" mit Isobutylen gesättigt. Nachdem 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit 200 ecm Wasser verdünnt und dreimal mit n-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Vtidünnung mit Äther wurde ein Feststoff ausgefällt, der in 150 ecm Wasser suspendiert, mit NaOH 4n auf einen pH-Wert von 5 gebracht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Petroläther verdünnt; auf diese Weise wurde 9-tert.-Butyl-b-demethyl-6-deoxytetracyclin erhalten. Ausbeute: 79.5%.

UV-Spektrum in CH ,OH/HCI 0,0In:

A,„._M272und345 nm(E.₇>/E_w,- 1.2):
MKR-Spektrum (CDCI₁):

1,4Oi [C(CHi)₁]:6,53 und 7.33 rt(d. I=SHz:

aromatische Protonen).

ar) Es wurden 0,50 g b-Desmethyl-b-desoxytetraeyclin in 5 ecm Methansulfonsäure gelöst, mit 3 ecm tert.-Butanol versetzt und 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Butanol extrahiert.

Die Butanol-Extrakte wurden auf die in Beispiel lai) beschriebene Weise behandelt. Es wurde ein 9-tert--Butyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclin erhalten, das die gleichen Eigenschaften besaß wie das Produkt des Beispiels a,). Ausbeute:87,6%.

bi)7-Nitro-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin

In einer Tefion-Reaktionsvorrichtung wurden 4,4 g S-tert-Butyl-e-desmethyl-e-desoxytetracyclin in 50 ecm wasserfreiem Fluorwasserstoff gelöst. Während mit einem Eisbad gekühlt wurde, wurde 1 g Kaliumnitrat zugesetzt, 5 Minuten gerührt und dann der Fluorwasserstoff abgedampft.

Der Rückstand wurde in Aceton und Methanol ) aufgenommen, filtriert, entfärbt und konzentriert; durch Verdünnung mit Äthyläther wurde ein Feststoff ausgefällt, der in Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 5,3 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser in gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Äther und Petroläther verdünnt, wodurch 7-Nitro-9-tert.-butyl-b-dcsmethyl-b desoxytetracyclin erhalten wurde. Ausbeute: 49,8%.

UV-Spektrum in CHjOH/HCI 0,0In:
A,„.„ 268 und 350(EVE₁-H₁= 1.46);
MKR-Spektrum (CDCI₁):

1,43 0,S[C(CHi)₁]8,05 (Vs(C_n-H aromatisch)

h>) Fs wiirdp 1 g b-Desmethyl-b-desoxytetracyclin in

■" 3 ecm tert.-Putanol und 5 ecm Methansulfonsäure gelöst und die Mischung 12 Stunden bei 30° gerührt. Dann wurden 0,960 g Kaliumnitrat zugesetzt, worauf weitere b Stunden bei 30° gerührt wurde. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und die so erhaltene wäßrige Lösung

.'Ι mit wäßrigem 5 n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 5,5 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen

in konzentriert. Durch Zugabe von Petroläther wurde das gewünschte Produkt ausgefällt. Nach 1 Stunde im Kühlschrank wurde das Produkt filtriert und 2 Stunden im Vakuum bei 50° getrocknet. Es wurden 0,950 g eines Produktes erhallen, das die gleichen Eigenschaften besaß wie das Produkt des Beispiels bi). Ausbeute: 7b%.

c) 7-Amino-9-teri.-butyl-b-desmethylb-desoxy tetracyclin

Eine Lösung von 0,88 g 7-Nitro-9-iert.-butyl-b-dcs-

Ii methyl-b-desoxytetracyclin in b0 ecm Methanol, das 4,1 ecm HCI In enthielt, wurde bei Zimmertempcraiur und normalem Druck in Anwesenheit von 0,25 g PtOi hydriert. Anschließend wurde sie filtriert, konzentriert, mit Isopropanol verdünnt, erneut konzentriert und mit

ι· Äther ausgefällt; der so erhaltene Feststoff bestand aus 7-Amino-9-tert.-butyl-b-desmethyl-b-desoxytctracyclindihydrochlorid. Ausbeute: 74.6%

UV-Spektrum in MeOH/HCIO.OIn:

λ,,,,, 269 und 349 nm(EWE««= 1.52);
"' MKR-Spektrum(DMSOd_n):

1.30 (5,s[C(CH ,)i] 7.b9 ii.s(C_H-H aromatisch)

di)7-Dimethy!amino-9-tert.-butyl-6-desmcthyl-6-desoxytetracyclin

Es wurden 0.85 g 7-Amino-9-tert.-butyl-b-desmcthyl-

ö-desoxytetracyclindihydrochlorid in 80 ecm Methanol gelöst, mit 0,25 g Palladium-Holzkohle (10%) und 32 ecm wäßrigem Formaldehyd (40%) versetzt und bei

in Zimmertemperatur und normalem Druck hydriert.

Das 7-Dimethyiamino-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclindihydrochlorid wurde abfiltriert, konzentriert und mit Äther ausgefällt. Ausbeute: 75%

UV-Spektrum in CH jOH/HC! 0,01 n:
" λ™., 269und 353 nm (E₃^E.=. = 1.42);

MKR-Spektrum (CDCl₁):
1,420,S[C(CHj)₃]

Il

2,45(5,S[N(CHO₂]
2,59 0,S[N(CH i)₂]
7,22(5,s(Ch-H aromatisch)

Gleiche Ergebnisse wurden erzielt, wenn man die Reduktion von Z-Nitro-g-tert.butyl-ö-desmethyl-bdesoxytetracyclin in Anwesenheit von Formaldehyd durchführte, wo\ei unmittelbar 7-Dimethylamino-9-tert.-butyl-6-desmethyl-ft-desoxy tetracyclin erhalten wurde.

d₂) Eine Lösung von 7,2 g 7-Nilio-9-tert.-butyl-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 250 ecm Methanol und 16 ecm wäßriger 2 η-Salzsäure wurde in Anwesenheit von 2 g eines PtOrKatalysators bei Zimmertemperatur und normalem Druck hydriert.

Die Reduktion war nach etwa 2 Stunden beendet. Ohne Isolierung des Produktes wurde der Katalysator abfiltriert, und es wurden 2g Pd/Kohle (IO%ig) und 2¹I ecm einer 40°/nigen wäßrigen Lösung von Formaldehyd zugegeben; dann wurde die Mischung bei Zimmertemperatur und normalem Druck hydriert, bis die Wasserstoff-Absorption aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und der gesamte Alkohol im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen wurde. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit wäßrigem 2 n-Natriumhydroxyd auf 6,5 gebracht; dann wurde die Lösung mit CHCL extrahiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Ni'triumsulfat getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft, mit Petroläther ausgefällt, filtriert und getrocknet.

Es wurden 5,6 g Produkt erhallen. Durch Konzentration der Mutterlaugen auf ein sehr kleines Volumen wurden weitere 200 mg Produkt erhalten, insgesamt also 5,8 g (80,6%).

ei) 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin (»Minocyclin«)

Es wurden 0,70g 7-Dimcthylamino-9-tert.-butyl-bdesmethyl-6-desoxytetracyclin in 8 ecm Trifluormethansulfonsäure gelöst und 30 Stunden stehengelassen, dann in 600 ecm Äther gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde erneut in Methanol-Isopropanol gelöst, mit Holzkohle entfärbt, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Äther verdünnt. Der abgeschiedene Feststoff wurde in 50 ecm Wasser gelöst, worauf der pH-Wert der Lösung mit einer Nairiumhydroxydlösung auf 6,5 gebracht wurde. Die Lösung wurde viermal mit Chloroform extrahiert und die organische Phase auf ein kleines Volumen konzentriert; durch Verdünnung mit Äthyläther und Petroläther wurde das 7-Dimethylami-

iio-6-desmethyl-6-desoxy(etracyclin ausgefällt, das die gleichen Eigenschaften besaß wie eine, nach dem in »I. Med. Chemistry 10«, 1967, Seite 44 beschriebenen Verfahren hergestellte Probe.

e.') Eine Lösung von 5 g 7-Dimethylamino-9-terl.-butyl-e-desmethyl-e-descxyietracyclin in 2,5 ecm Anisol und 50 ecm Trifluormethansulfonsäure wurde 8 Stunden auf 60° erhitzt und dann 12 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Die Trifluormethansulfonsäure wurde im Vakuum (28-30° bei 0,6 mm Hg) abdestilliert, wobei 35 ecm dieser Säure (70%) wiedergewonnen wurden. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen und der pH-Wert der so erhaltenen Lösung mit wäßrigem 5 η Natriumhydroxyd auf 6,5 gebracht, wobei sich eine kleine Menge Teer abschied. Die Lösung wurde dann mit wäßriger 2 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht, abdekantiert und mit Äthyläther gewaschen, um das Anisol abzutrennen. Nun wurde der pH-Wert mit wäßrigpm 2 n-Nnlriumhydroxyd erneut auf 6.5 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde in 20 ecm Methylenchlorid gelöst und das Produkt anschließend mit 200 ecm Petroläther ausgefällt, auf 70 ecm konzentriert und erneut mit Petroläther auf 250 ecm gebracht. Die so erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und bis zu einem Gewicht von 2 g getrocknet. Der Teer wurde in Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung mit wäßrigem 2 n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht und im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit insgesamt 500 ecm Chloroform extrahiert wurde Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid gelöst und das Produkt durch Zugabe von 100 ecm Petroläther ausgefällt. Es wurde auf etwa 30 ecm konzentriert und die konzentrierte Lösung mit 120 ecm Petroläther verdünnt. Der Rückstand wurde filtriert und wog nach dem Trocknen 800 mg. Insgesamt wurden 2.8 g 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytctracyclin (»Minocyclin«) erhalten; die Ausbeute betrug 63%. Die Minocyclin-Base kann an sich in bekannter Weise in das Monohydrochlorid umgewandelt werden.

Die spektroskopischen Analysen des Monohydrochlorids(UV, IR und MKR in Dimethylsulfoxyd lieferten die gleichen Ergebnisse wie eine authentische Probe.

Claims

Patentansprüche:

|_t Verfahren zur Herstellung von T-Pimethylamino^-desmethyl-Mesoxytetraeyclin (I), dadu roh gekennzeichnet, daß man o-pesrr.etfiyl-o-desaxytetracyclin in 9-Ste|lung selektiv alkyliert, indem man es mit tert, Butanol oder Isobutylen in Anwesenheit einer starken Säure bei Zimmertemperatur behandelt, die Verbindung der Formel

N(CHa)₂

(UI)

CONH₂

OH

in an sich bekannter Weise vorteilhaft mit Nitraten, in Anwesenheil von starken Säuren, zu dem entsprechenden 7-Nitro-Derivat der Formel Il nitriert.

NO₂

N(CHj)₂

(CHj)₁C

OH

CONH₂

(II)

dieses dann in an sich bekannter Weise in Lösung in einem Alkohol in Anwesenheit von Formaldehyd und in Gegenwart eines Edelmctallkalalysators, vorzugsweise von Platin oder Palladium, zu 9-lcrl.-Butyl-7-dimcthylaminf)-6-dcsmcthyl-6-desoxytetnicyclin der Formel Ub reduziert.

(CH₁J₂N

(CH,), C

OH

CONH₂

(Uh)

OH

OH

anschließend die tcrt. Bulylgruppe in 9-Stcllung durch Behandlung der Verbindung Nb r_;-.il Trilluormclhansulfonsiiure abspaltet und das erhaltene 7-I3imc(hylamino-6-dcsmclhyl-6-dcsoxylctracyclin isoliert.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel

N(C H, h

OH

,-OH

OH O OH

in welchen R Wasserski!!', die Nilrogruppc, die Aminogruppe oder clic Dinicthyhiminogriippc hedculcl.