DE2506110C2 - Verfahren zur Herstellung von 2- Amino-N-(β-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2- Amino-N-(β-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin)

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DE2506110C2 DE19752506110 DE2506110A DE2506110C2 DE 2506110 C2 DE2506110 C2 DE 2506110C2 DE 19752506110 DE19752506110 DE 19752506110 DE 2506110 A DE2506110 A DE 2506110A DE 2506110 C2 DE2506110 C2 DE 2506110C2
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Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OH
CH-CH2-NH-C-CH2-N,
H3CO
dadurch gekennzeichnet, daß man die ent- ΐϊ sprechende Azidoverbindung der Formel
OCH
H3CO
mit einem Alkali- oder Tetraalkylammonium-borhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen Palladium-Kohle, Platinoxid oder eines Alkali-tetracyanonickelats(II) oder -hexacyanocobaltats(II) in alkoholischem Medium oder in wäßrig-alkoholischer Lösung reduziert.
Es ist bekannt, daß Phenylalkanolaminderivate, die an der Aminogruppe einen Aminosäurerest, bevorzugt einen Glycylrest tragen, insbesondere das 2-Amino-N-(j9-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin) und dessen Salze eine interessante, blutdrucksenkende Wirkung besitzen, die vor allem v, cgen ihrer Dauer hervorzuheben ist (DE-OS 14 93 917).
Die Darstellung von Midodrin gelingt gemäß dieser DE-OS durch Acylierung des zugrunde liegenden, am Stickstoff unsubstituierten l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-amino-äthanol mit Glycin bzw. mit den reaktionsfähigen Derivaten des Glycins. wobei die Aminogruppe im Glycin gemäß den üblichen Methoden der Peptidsynthese geschützt werden muß und diese Schutzgruppe nach Beendigung der Umsetzung wieder abgespalten werden muß. Dieser Syntheseweg benötigt also mehrere Stufen, was eine wirtschaftliche Belastung darstellt. Außerdem ist es schwer, ohne größeren Ausbeuterverlust eine befriedigende Reinheit des Endproduktes zu erzielen.
Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß man Midodrin auf wesentlich einfachere Weise in hervorragender Ausbeute herstellen kann, wenn man 2-Azido-N-(/?-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid auf bestimmte Weise reduziert. Bemerkenswert ist dabei, daß das Midodrin nach der Reduktion in der Regel in so reiner Form anfallt, daß es in den meisten Fällen ohne weitere Reinigungsoperationen für pharmazeutische Zwecke einsetzbar ist.
CH-CH2-NH-C-CHj-NH2
OH O
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende Aziodoverbindung der Formel
OCH3
CH-CH2-NH-C-CH2-N3
H3CO
OH
(H)
mit einem Alkali- oder Tetraalkylammonium-borhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen Palladium-Kohle, Platinoxid oder eines Alkali-tetracyanonickelats(ll) oder -hexacyanocobaltats(Il) in alkoholischem Medium oder in wäßrig-alkoholischer Lösung reduziert. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel I kann als freie Base oder als Salz isoliert werden.
Zur Erzielung einer guten Ausbeute ist es notwendig, neben dem als Reduktionsmittel eingesetzten Alkalioder Tetraalkylammonium-borhydrid dem Reaktionsgemisch gleichzeitig einen der im Patentanspruch genannten Katalysatoren zuzusetzen.
Während des Reduktionsvorganges empfiehlt es sich besonders in alkoholischem Medium zu arbeiten. Es ist aber auch möglich, wäßrig-alkoholische Lösungen für die Reaktion einzusetzen, wobei aber vorzugsweise die Menge des Alkohols überwiegt. Bemerkenswert ist hier, daß die genannten Katalysatoren offenbar aktivierend auf das Borhydrid einwirken.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Azido-N-(/?- hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid der Formel 11 kann in einfacher Weise durch Umsetzung von l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoäthanol mit Chloracetylchlorid und anschließende Umsetzung mit Natriumazid erhalten werden.
Beispiel 1
3,0 g 2-Azido-N-(j?-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid werden in 100 ml Äthanol gelöst, es werden 0,3 g Pd-Kohle (10% Pd) und anschließend unter Rühren eine Lösung von 0,82 g NaBH4 in Äthanol zugefügt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wird abgetrennt, die klare und farblose Lösung mit 7,5 ml 4 n-HCI auf pH 3 gestellt.
Die Lösung wird angeimpft, abgekühlt und nach beendeter Kristallisation abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(|9-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid-hydrochlorid: 2,6 g, das sind 83,6% der Theorie. F 202 - 204 ° C.
Die Herstellung von 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid als Ausgangsmaterial gelingt auf folgende Weise:
14,4 g l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-amino-äthanol(1)-hydrochlorid werden in 60 ml Wasser gelöst, 60 ml
Chloroform zugegeben und auf 0°C abgekühlt Durch Zugabe von 31 ml 2 n-NaOH unter R-jhren wird zunächst aus dem Hydrochiorid die Base in Freiheit gesetzt. Anschließend werden unter Kühlung und guter Durchmischung bei 00C wechselweise eine Lösung von 10,48 g Chloracetylchlorid in 47 ml Chloroform und 47 ml 2 η-Natronlauge so zufließen gelassen, daß im Reaktionsgemisch ein pH-Bereich von 3—6 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe der Chloracetylchloridlösung wird noch 10 Minuten nachgerührt und das pH der Lösung auf 6—7 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schichte mit Chloroform extrahiert, die Chloroformauszüge vereinigt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
Nach dem Abtrennen des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert Der so erhaltene ölige Eindampfrest wird unter Rühren in 120 ml Petroläther eingetragen und nach beendeter Kristallisation das erhaltene Festprodukt abgeschleudert.
Ausbeute an 2-Chlor-N-(/?-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid: 16,87 g (98% der Theorie). F 100— lore.
50,0 g so erhaltenes 2-Chlor-N-(/?-hydroxy-2,5-dimeihoxy-phenäthyl)-acetamid werden in 500 ml Äthanol gelöst, eine Lösung von 15,5 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben und 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser verrieben. Das so erhaltene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute an 2-Azido-N-(jS-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid: 45,9 g (89% der Theorie). F68-71°C.
Die Substanz ist ohne weitere Reinigung zum Einsatz für die letzte Stufe geeignet.
Beispiel 2
3,0 g 2-Azido-N-(/J-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid werden in 100 ml Äthanol gelöst, 0,15 g K2[Ni(CN)4] und 0,82 g NaBH4 werden zugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Lösung wird sodann mit 1 n-HCI auf pH 3 gestellt, das ausgefallene Ni-SaIz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Nach dem Digerieren des Eindampfrestes mit Aceton wird ein Festprodukt erhalten, welches nach der Umkristallisation aus Äthanol 2 g 2-Amino-N-(j3-hydro-
xy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid
liefert. Diese Ausbeute entspricht 64,3% der Theorie.
Beispiel 3
10,0 g 2-Azido-N-(JJ-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid werden in 330 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst und mit 0,3 g PtO2 versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung von 1,4 g Natriumborhydrid in 70 ml Wasser innerhalb einer Stunde zugefügt und anschließend wird noch 2 Stunden unter Rühren reagieren gelassen. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die klare Lösung im Vakuum konzentriert, um den Alkohol zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und abdestilliert Der kristalline Rückstand wird mit Äther digeriert und das Kristallisat abgesaugt
Ausbeute an 2-Amino-N-(j3-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)· acetamid: 7,8 g (86% der Theorie).
Aus der Base kann auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Art das Hydrochiorid erhalten werden. F 202-2040C.
Beispiel 4
3,0 g 2-Azido-N-(j3-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Suspension von 0,3 g Pd-Kohle in 20 ml H2O versetzt. Anschließend wird unter Rühren eine Lösung von 0,57 g Kaliumborhydrid in 20 ml Wasser zugetropft und das Gemisch 4 Stunden gerührt. Nach Stehen über Nacht wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt Die getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen 1,55 g 2-Amino-N-(j3-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-Base in kristallisierter Form.
Aus der wäßrigen Lösung der Chloroformextraktion können nach dem Einengen im Vakuum und Digerieren mit Aceton zur Abtrennung der anorganischen Salze noch 1,05 g der gewünschten Base erhalten werden.
Gesamtausbeute an 2-Amino-N-(/J-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-Base: 2,60 g (95,5% der Theorie).
Daraus kann auf bereits beschriebene Weise das Hydrochiorid mit dem F 202 — 2040C erhalten werden.
Beispiel 5
10,0 g 2-Azido-N-(/?-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid werden in 330 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst, 1,0 g Palladiumkohle (10% Pd) werden zugegeben und unter Rühren 3,2 g Tetramethylammoniumborhydrid, gelöst in 70 ml Wasser, innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden nachgerührt. Der Katalysator wird abgetrennt und aus dem Filtrat der Alkohol durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Das wäßrige Konzentrat wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft, der kristalline Rückstand mit Äther digeriert und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(,8-hydroxy-2.5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid: 7,3 g (80,4% der Theorie).
Das aus der Base in üblicher Weise erhaltene Hydrochiorid schmilzt bei 202-2040C.

Claims (1)

  1. ι 2
    Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren
    Patentanspruch: zur Herstellung von Midodrin der Formel
    Verfahren zur Herstellung von Midodrin der Formel OCH3
    H.CO
    OCH3
    CH-CH2-NH-C-CH2-NH2
DE19752506110 1975-02-13 1975-02-13 Verfahren zur Herstellung von 2- Amino-N-(β-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin) Expired DE2506110C2 (de)

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