DE2506110C2 - Verfahren zur Herstellung von 2- Amino-N-(β-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2- Amino-N-(β-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin)Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
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Description
OH
CH-CH2-NH-C-CH2-N,
H3CO
dadurch gekennzeichnet, daß man die ent- ΐϊ
sprechende Azidoverbindung der Formel
OCH
H3CO
mit einem Alkali- oder Tetraalkylammonium-borhydrid
in Gegenwart katalytischer Mengen Palladium-Kohle, Platinoxid oder eines Alkali-tetracyanonickelats(II)
oder -hexacyanocobaltats(II) in alkoholischem Medium oder in wäßrig-alkoholischer Lösung
reduziert.
Es ist bekannt, daß Phenylalkanolaminderivate, die an der Aminogruppe einen Aminosäurerest, bevorzugt
einen Glycylrest tragen, insbesondere das 2-Amino-N-(j9-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
(Midodrin) und dessen Salze eine interessante, blutdrucksenkende Wirkung besitzen, die vor allem v, cgen ihrer
Dauer hervorzuheben ist (DE-OS 14 93 917).
Die Darstellung von Midodrin gelingt gemäß dieser DE-OS durch Acylierung des zugrunde liegenden, am
Stickstoff unsubstituierten l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-amino-äthanol
mit Glycin bzw. mit den reaktionsfähigen Derivaten des Glycins. wobei die Aminogruppe im
Glycin gemäß den üblichen Methoden der Peptidsynthese geschützt werden muß und diese Schutzgruppe
nach Beendigung der Umsetzung wieder abgespalten werden muß. Dieser Syntheseweg benötigt also
mehrere Stufen, was eine wirtschaftliche Belastung darstellt. Außerdem ist es schwer, ohne größeren
Ausbeuterverlust eine befriedigende Reinheit des Endproduktes zu erzielen.
Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß man Midodrin auf wesentlich einfachere Weise
in hervorragender Ausbeute herstellen kann, wenn man 2-Azido-N-(/?-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
auf bestimmte Weise reduziert. Bemerkenswert ist dabei, daß das Midodrin nach der Reduktion in der
Regel in so reiner Form anfallt, daß es in den meisten Fällen ohne weitere Reinigungsoperationen für pharmazeutische
Zwecke einsetzbar ist.
CH-CH2-NH-C-CHj-NH2
OH O
OH O
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende Aziodoverbindung der Formel
OCH3
CH-CH2-NH-C-CH2-N3
CH-CH2-NH-C-CH2-N3
H3CO
OH
(H)
mit einem Alkali- oder Tetraalkylammonium-borhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen Palladium-Kohle,
Platinoxid oder eines Alkali-tetracyanonickelats(ll) oder -hexacyanocobaltats(Il) in alkoholischem Medium
oder in wäßrig-alkoholischer Lösung reduziert. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel I kann als
freie Base oder als Salz isoliert werden.
Zur Erzielung einer guten Ausbeute ist es notwendig, neben dem als Reduktionsmittel eingesetzten Alkalioder
Tetraalkylammonium-borhydrid dem Reaktionsgemisch gleichzeitig einen der im Patentanspruch
genannten Katalysatoren zuzusetzen.
Während des Reduktionsvorganges empfiehlt es sich besonders in alkoholischem Medium zu arbeiten. Es ist
aber auch möglich, wäßrig-alkoholische Lösungen für die Reaktion einzusetzen, wobei aber vorzugsweise die
Menge des Alkohols überwiegt. Bemerkenswert ist hier, daß die genannten Katalysatoren offenbar aktivierend
auf das Borhydrid einwirken.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Azido-N-(/?-
hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid der Formel 11 kann in einfacher Weise durch Umsetzung von
l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoäthanol mit Chloracetylchlorid und anschließende Umsetzung mit Natriumazid
erhalten werden.
3,0 g 2-Azido-N-(j?-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 100 ml Äthanol gelöst, es werden 0,3 g Pd-Kohle (10% Pd) und anschließend
unter Rühren eine Lösung von 0,82 g NaBH4 in Äthanol zugefügt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wird abgetrennt, die klare und farblose Lösung mit 7,5 ml 4 n-HCI auf pH 3 gestellt.
Die Lösung wird angeimpft, abgekühlt und nach beendeter Kristallisation abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(|9-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
2,6 g, das sind 83,6% der Theorie. F 202 - 204 ° C.
Die Herstellung von 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
als Ausgangsmaterial gelingt auf folgende Weise:
14,4 g l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-amino-äthanol(1)-hydrochlorid
werden in 60 ml Wasser gelöst, 60 ml
Chloroform zugegeben und auf 0°C abgekühlt Durch Zugabe von 31 ml 2 n-NaOH unter R-jhren wird
zunächst aus dem Hydrochiorid die Base in Freiheit gesetzt. Anschließend werden unter Kühlung und guter
Durchmischung bei 00C wechselweise eine Lösung von
10,48 g Chloracetylchlorid in 47 ml Chloroform und 47 ml 2 η-Natronlauge so zufließen gelassen, daß im
Reaktionsgemisch ein pH-Bereich von 3—6 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe der Chloracetylchloridlösung
wird noch 10 Minuten nachgerührt und das pH der Lösung auf 6—7 eingestellt. Die Schichten werden
getrennt, die wäßrige Schichte mit Chloroform extrahiert,
die Chloroformauszüge vereinigt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
Nach dem Abtrennen des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert Der so erhaltene
ölige Eindampfrest wird unter Rühren in 120 ml Petroläther eingetragen und nach beendeter Kristallisation
das erhaltene Festprodukt abgeschleudert.
Ausbeute an 2-Chlor-N-(/?-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid:
16,87 g (98% der Theorie). F 100— lore.
50,0 g so erhaltenes 2-Chlor-N-(/?-hydroxy-2,5-dimeihoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 500 ml Äthanol gelöst, eine Lösung von 15,5 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben und 6 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser verrieben.
Das so erhaltene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute an 2-Azido-N-(jS-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid:
45,9 g (89% der Theorie). F68-71°C.
Die Substanz ist ohne weitere Reinigung zum Einsatz für die letzte Stufe geeignet.
3,0 g 2-Azido-N-(/J-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 100 ml Äthanol gelöst, 0,15 g K2[Ni(CN)4] und 0,82 g NaBH4 werden zugefügt. Das
Gemisch wird unter Rühren 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Lösung wird sodann mit
1 n-HCI auf pH 3 gestellt, das ausgefallene Ni-SaIz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Nach dem Digerieren des Eindampfrestes mit Aceton wird ein Festprodukt erhalten, welches nach der
Umkristallisation aus Äthanol 2 g 2-Amino-N-(j3-hydro-
xy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid
liefert. Diese Ausbeute entspricht 64,3% der Theorie.
liefert. Diese Ausbeute entspricht 64,3% der Theorie.
10,0 g 2-Azido-N-(JJ-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 330 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst und mit 0,3 g PtO2 versetzt. Unter Rühren
wird eine Lösung von 1,4 g Natriumborhydrid in 70 ml Wasser innerhalb einer Stunde zugefügt und anschließend
wird noch 2 Stunden unter Rühren reagieren gelassen. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird
die klare Lösung im Vakuum konzentriert, um den Alkohol zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Lösung
wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung
getrocknet und abdestilliert Der kristalline Rückstand wird mit Äther digeriert und das Kristallisat
abgesaugt
Ausbeute an 2-Amino-N-(j3-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)·
acetamid: 7,8 g (86% der Theorie).
Aus der Base kann auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Art das Hydrochiorid erhalten
werden. F 202-2040C.
3,0 g 2-Azido-N-(j3-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Suspension von 0,3 g Pd-Kohle in 20 ml H2O
versetzt. Anschließend wird unter Rühren eine Lösung von 0,57 g Kaliumborhydrid in 20 ml Wasser zugetropft
und das Gemisch 4 Stunden gerührt. Nach Stehen über Nacht wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung im
Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt
Die getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen 1,55 g 2-Amino-N-(j3-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-Base
in kristallisierter Form.
Aus der wäßrigen Lösung der Chloroformextraktion können nach dem Einengen im Vakuum und Digerieren
mit Aceton zur Abtrennung der anorganischen Salze noch 1,05 g der gewünschten Base erhalten werden.
Gesamtausbeute an 2-Amino-N-(/J-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-Base:
2,60 g (95,5% der Theorie).
Daraus kann auf bereits beschriebene Weise das Hydrochiorid mit dem F 202 — 2040C erhalten werden.
10,0 g 2-Azido-N-(/?-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 330 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst, 1,0 g Palladiumkohle (10% Pd) werden
zugegeben und unter Rühren 3,2 g Tetramethylammoniumborhydrid, gelöst in 70 ml Wasser, innerhalb einer
Stunde zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden nachgerührt. Der Katalysator wird abgetrennt und aus
dem Filtrat der Alkohol durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Das wäßrige Konzentrat wird
mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft, der
kristalline Rückstand mit Äther digeriert und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(,8-hydroxy-2.5-dimethoxyphenäthyl)-acetamid:
7,3 g (80,4% der Theorie).
Das aus der Base in üblicher Weise erhaltene Hydrochiorid schmilzt bei 202-2040C.
Claims (1)
- ι 2Gegenstand der Erfindung ist demnach ein VerfahrenPatentanspruch: zur Herstellung von Midodrin der FormelVerfahren zur Herstellung von Midodrin der Formel OCH3H.COOCH3
CH-CH2-NH-C-CH2-NH2
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19752506110 DE2506110C2 (de) | 1975-02-13 | 1975-02-13 | Verfahren zur Herstellung von 2- Amino-N-(β-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid (Midodrin) |
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BE164286A BE838512A (fr) | 1975-02-13 | 1976-02-12 | Procede pour la preparation de derives de 2-amino-n-(beta-hydroxy-phenethyl)-acetamide et de leurs sels |
JP1408276A JPS51105026A (ja) | 1975-02-13 | 1976-02-13 | 22aminoonn*bbhidorokishiifuenechiru**asetoamidoojudotainarabinisonoennoseiho |
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US6201153B1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-03-13 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of midodrine HCI from a novel intermediate 1-(2′,5′-dimethoxyphenyl)-2-azidoethanone |
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Non-Patent Citations (1)
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