DE2323150C3

DE2323150C3 - Verfahren zur Reinigung von Hexetidin durch Salzbildung

Info

Publication number: DE2323150C3
Application number: DE19732323150
Authority: DE
Inventors: Wolfgang 3220 Alfeld Busch; Manfred Dr. 3212 Gronau Tauscher
Original assignee: FA JOHANN A WUELFING 4040 NEUSS
Current assignee: FA JOHANN A WUELFING 4040 NEUSS
Priority date: 1973-05-08
Filing date: 1973-05-08
Publication date: 1980-02-21
Also published as: AT342052B; AR198588A1; FR2228778A1; CA1004674A; HU170758B; ATA351774A; FR2228778B1; DE2323150B2; DE2323150A1; GB1409707A; BE814595A; NL7406125A; JPS5082081A; CH583712A5; DD111377A5

Description

Die unter der Kurzbezeichnung »Hexetidin« bekannte Verbindung l,3-Bis-(/i-äthyIhexyl)-5-methyl-5-amino-hexahydropyrimidin wird als baktericn- und pilzhemmender Wirkstoff vor allem in Desinfektionsmitteln für die Mundschleimhaut angewendet.

Bei der Synthese von Hexetidin entsteht jedoch eine Anzahl von Nebenprodukten, die insgesamt etwa 20 Gewichtsprozent ausmachen. Dabei handelt es sich hauptsächlich um N,,Nj-Bis-(|3-äthylhexyl)-2-methyl-l,2,3-propantriamin und 2,6-Bis-(/3-äthylhexyl)-hexahydro-7a-ethyl-lH-imidazo-(l,5-e)-imidazol sowie noch geringe Mengen anderer Verunreinigungen. Diese Nebenprodukte stören bei der Anwendung des Hexetidins für pharmazeutische Präparate und müssen entfernt werden.

Eine Abtrennung der Verunreinigungen auf destil-Iativem Wege stößt jedoch in der Praxis auf Schwierigkeiten, da sich die Siedepunkte der hauptsächlichen Nebenprodukte nur wenig von dem des Hexetidine unterscheiden.

Aus der DE-OS 2011078 ist bereits ein Verfahren zur Reinigung von Roh-I lexetidin bekannt, welches auf der selektiven Salzbildung mit Naphthalin- 1,5-disulfonsaure beruht.

Abgesehen davon, daß diese organische Di-Säure nicht im Handel erhältlich ist und erst aus dem Dinatriumsalz freigesetzt werden muß, was schon an sich verfahrenstechnisch umständlich ist, kann dieses Reinigungsverfahren auch deshalb noch nicht voll befriedigen, weil man die erwünschten hohen Ausbeuten an Rein-Hexetidin gemäß den Ausführungsbeispielen nur dann erhält, wenn man auf 50 bis 60" C erwärmte Isopropanollösungen der salzbildenden Komponenten verwendet.

Es wäre daher erwünscht, ein verbessertes Reinigungsverfahren zur Verfügung zu haben, welches ein Arbeiten bei Raumtemperatur ermöglicht und trotzdem das Hexetidin in sehr hohen Ausbeuten und hohem Reinheitsgrad von praktisch 100% liefert.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich dieses technische Problem durch die Verwendung von Oxalsäure als Salzbildner und von Äthanol als Lösungsmittel zufriedenstellend lösen läßt.

Zwar ist Oxalsäure schon für die Isolierung der Verbindung Diacetonamin aus dem bei der Herstellung (Umsetzung von Aceton mit Ammoniak) anfallenden Reaktionsgemisch eingesetzt worden, doch konnten aus dieser speziell für das Diacetamin erarbeiteten Isolierungsmethode keine Anhaltspunkte

¹⁽¹ entnommen werden, daß Oxalsäure sich dafür eignen würde, Verunreinigungen aus Roh-Hexetidin abzutrennen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von Hexetidin durch Salzbildung mit einer organi-

r> sehen Di-Säure im Molverhältnis 1:0,5 in einem organischen Lösungsmittel, Freisetzen der Hexetidin-Base aus dem abgetrennten Salz mittels einer wäßrigen Base, Extraktion der Hexetidin-Base aus der wäßrigen Phase und destillative Abtrennung aus

-<> dem erhaltenen organischen Extrakt ist demgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man für die Salzbildung Oxalsäure und als Lösungsmittel Äthanol einsetzt und die Salzbildung bei einer Temperatur unterhalb 40° C durchführt, das bei der Salzbildung anwesende Äth-

2"> anol bis zur Bildung eines Kristallbreies abdestilliert und das Hexetidin-Oxalat vor Freisetzen der Hexetidin-Base aus dem Kristallbrei umkristallisiert.

Die Freisetzung der Hexetidin-Base erfolgt durch Eintragen des Hexetidin-Oxalats in aliphatische oder

j» aromatische Amine oder in Erdaikalihydroxide. Es können auch stärker basische wäßrige Pufferlösungen verwendet werden. Als bevorzugte Base ist Ammoniaklösung zu nennen. Insbesondere ist es zweckmäßig, das Hexetidin-Oxalat zur Freisetzung der Hexeti-

Γ) din-Base in 3prozentige NH₃-Lösung einzutragen. Die freigesetzte Hexetidin-Base wird dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus der wäßrigen Phase extrahiert. Vorzugsweise wird als Extraktionsmittel Petroläther 40/80 verwendet. An-

Id schließend wird das Lösungsmittel aus dem organischen Extrakt destillativ abgetrennt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 5 bis 10 Torr und einer Temperatur von 40 bis 50° C abdestilliert. Als

■i^ri Rückstand verbleibt dann ein wasserhelles Rein-Hexetidin mit einem Reinheitsgrad von über 99 Prozent. Folgendes Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

vi 1 Mol (340 g) SOprozentiges Roh-Hexetidin wird in 300 ml Äthanol gelöst und unter Rühren bei 25° C mit einer filtrierten Lösung von 0,5 Mol Oxalsäure in 700 ml Äthanol versetzt.

Nach lOminütigem Verrühren wird der Alkohol bei

■η 40 bis 50" C im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Kristallbrei wird sofort aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält das Hexetidin-Oxalat in weißer kristalliner Form.

Die Ausbeute an Hexetidin-Oxalat, bezogen auf

bo den Reinheitsgrad des eingesetzten Roh-Hexetidins, beträgt 91 Prozent.

Schmp.: 127-128° C
Elementaranalyse: C

N
%

her.:
gef.:

68,70
68,25

12,05
11,86

10,92 8,32
10,94 8,98

3 4

Zur Freisetzung der Base wird das Hexetidin-Oxa- mittel im Vakuum (5 bis 10 Torr) bei 40° abgezo-

lat in 700 ml 3prozentiger NH₃-Lösung suspen- gen.

diert und mit 2000 ml Petroläther versetzt. Nach Man erhält ein klares, wasserhelles Hexetidin in

dem Auflösen des Salzes wird die organische Phase einer Ausbeute von 90 Prozent. Gehalt: Titrimetrisch

abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natrium- ⁵ 100,1 Prozent

sulfat getrocknet Anschließend wird das Lösungs- [n]^: 1,4648.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Reinigung von Hexetidin durch Salzbildung mit einer organischen Di-Säure im Molverhältnis 1:0,5 in enem organischen Lösungsmittel, Freisetzen der Hexetidin-Base aus dem abgetrennten Salz mittels einer wäßrigen Base, Extraktion der Hexetidin-Base aus der wäßrigen Phase und destillative Abtrennung aus dem erhaltenen organischen Extrakt, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Salzbildung Oxalsäure und als Lösungsmittel Äthanol einsetzt, die Salzbildung bei einer Temperatur unterhalb 40° C durchführt, das bei der Salzbildung anwesende Äthanol bis zur Bildung eines Kristallbreies. abdestilliert und das Hexetidin-Oxalat vor Freisetzen der Hexetidin-Base aus dem Kristallbrei umkristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hexetidin-Oxalat zur Freisetzung der Hexetidin-Base in 3%ige NH,-Lösung einträgt.