AT346838B - Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonenInfo
- Publication number
- AT346838B AT346838B AT193477A AT193477A AT346838B AT 346838 B AT346838 B AT 346838B AT 193477 A AT193477 A AT 193477A AT 193477 A AT193477 A AT 193477A AT 346838 B AT346838 B AT 346838B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- optically active
- hydrogen
- methoxy
- anthracyclinones
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5,8-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1h-naphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)(C(C)=O)C=CC2=C1C(OC)CCC2OC AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Anthracyclinonen, welche zur Behandlung von bösartigen Krankheiten, insbesondere Sarkom, Brustkrebs, Lungenkarzinom, bös- artigem Lymphom, Neuroblastom, akuter Leukämie und Blasenkrebs, verwendbar sind bzw. Ausgangsmaterialien zur Herstellung derartiger Heilmittel darstellen. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Anthracyclinone sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI1.1 und EMI1.2 worin a) R1 Wasserstoff ist und R2 und Rs gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, EMI1.3 EMI1.4 <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 Zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erfolgt zunächst die optische Trennung eines Ketols der allgemeinen Formel (II), wobei (-)-1-Phenyläthylamin mit racemischem 1,4-Dimethoxy- - 6-hydroxy-6-acetyltetralin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu diastereoisomeren Schiff'sehen Basen umgesetzt wird, welche durch Kristallisation getrennt werden und aus welchen die enantiomeren Ketole (II) durch Säurebehandlung gewonnen werden. Die Trennung erfolgt scharf und völlig unerwartet, da keine früheren Fälle der Trennung von Ketonen über Ketimine aus der Literatur bekannt sind (Eliel, loc. cit. Seite 56), wahrscheinlich weil Schiff sehe Basen gewöhnlich ziemlich instabil sind und sich leicht während der Kristallisation zersetzen. Ausserdem wurde gefunden, dass die optisch aktiven Ketole (II) wieder in das racemische Ketol (II) übergeführt werden können, weshalb es möglich ist, das racemische Ketol (II) in die gewünschte optisch aktive Form in sehr hoher Ausbeute überzuführen, u. zw. über die Trennung des racemischen Ketols (II) mit (-)-1-Phenyläthylamin und nachfolgende Rückführung des unerwünschten Isomeren zurück in die racemische Form und Wiederholung der optischen Trennung. In dem oberwähnten, von C. M. Wong et al vorgeschlagenen Reaktionsschema werden für mehrere Reaktionsschritte stark saure Bedingungen angewendet, die Racemisierung des Chiralzentrums über ein planares Carbo-Kation begünstigen (Eliel, loc. cit, Seite 372) : tatsächlich ist, wenn die optisch aktive Verbindung (II) wie von Wong beschrieben, behandelt wird, das erhaltene Anthrachinon (IV) vollständig frei von optischer Aktivität. Die Erfindung bezieht sich demgemäss auf ein neues Verfahren zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen (IV') und (TV"), welches darin besteht, dass optisch aktive Ketole der Formel EMI2.2 in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel EMI2.3 worin Ri 9 R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung, haben, umgesetzt werden, wobei nach Behandlung mit EMI2.4 gen (IV) und (IV") in optisch aktiver Form ausserordentlich überraschend. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. EMI2.5 <Desc/Clms Page number 3> Methanol, das 12 ml 2N HCI enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 min auf 500C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus EMI3.1 Die Acetonitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14 ml 2N HCI enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 min lang auf 50 C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus EMI3.2 misches 1, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin durch Konzentrieren gewonnen und in den Zyklus ruckgeführt. EMI3.3 methylestermonochlorid zugesetzt und während 1 h 15 g AlCl3 langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 600C ge- EMI3.4 Wasser verdünntgewonnen und in den Zyklus rückgeführt Die wässerige Lösung wurde mit 2N HCI angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (III R1=R2=R3=H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mitWasser und 2N NaOH gewaschen und im Vakuum EMI3.5 Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel lb) jedoch unter Verwendung von (+)- !, 4-Dimethoxy- - 6-hydroxy-6-acetyltetralin wurde 4-Demethoxy-7-desoxy-9-epi-daunomycinondimethyläther erhalten, Fp. EMI3.6 Beispiel 3:(¯)-4-Demethoxy-7-desoxydannomycinondimethyläther (IV, R=R=Rg=H) Zu 5 g (+)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 30 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 10 g Phthalsäuremonomethylester zugesetzt und die Lösung 19 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, enthaltend 8 g NaOH, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 60 C gehalten, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, das verworfen wurde. Die wässerige Lösung wurde mit 2N HCI angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformextrakte wurden mitWasser und verdünnter NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei racemischer 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther erhalten wurde (IV, R1=R2=R3=H, 1,5g,Fp,184bis185 C).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Anthracyclinonen der allgemeinen Formeln EMI3.7 und <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin a) R1 Wasserstoff bedeutet und R2undR2 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, b) R2 und R3 beide Wasserstoff und R1 Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oder c) R1 und R3 beide Wasserstoff und R2 Methoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktive Ketole der Formel EMI4.2 in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R, R und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.werden, wobei nach Behandlung mit Natriumhydroxyd optisch aktive Benzoylbenzoesäuren EMI4.4 worin R1 bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden, welche mittels Fluorwasserstoff zu den entsprechenden optisch aktiven Verbindungen der Formeln (IV) oder (IV") cyclisiert werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT193477A AT346838B (de) | 1975-01-22 | 1976-01-19 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2691/75A GB1500421A (en) | 1975-01-22 | 1975-01-22 | Optically active anthracyclinones |
| AT193477A AT346838B (de) | 1975-01-22 | 1976-01-19 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen |
| AT30676A AT342035B (de) | 1975-01-22 | 1976-01-19 | Verfahren zur optischen trennung von racemischem 1,4-dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA193477A ATA193477A (de) | 1978-04-15 |
| AT346838B true AT346838B (de) | 1978-11-27 |
Family
ID=27146129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT193477A AT346838B (de) | 1975-01-22 | 1976-01-19 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT346838B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395375B (de) * | 1987-03-11 | 1992-12-10 | Erba Carlo Spa | Immunglobulinkonjugate, verfahren zu deren herstellung und anwendung sowie pharmazeutische mittel, die diese enthalten |
-
1976
- 1976-01-19 AT AT193477A patent/AT346838B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395375B (de) * | 1987-03-11 | 1992-12-10 | Erba Carlo Spa | Immunglobulinkonjugate, verfahren zu deren herstellung und anwendung sowie pharmazeutische mittel, die diese enthalten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA193477A (de) | 1978-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH622486A5 (de) | ||
| DE1695753B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,6disubstituierten 2,2-Dimethyl-4-oxopiperidinen | |
| DE1795841A1 (de) | 1-(2'-chlor)-benzyl-2-di-sec.- butylaminoacetyl-pyrrol und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE2310141A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1phenyl-2-aminoaethanolderivaten | |
| AT346838B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
| CH417630A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen 2,3-O-Acetalen und 2,3-O-Ketalen von Butantetrolestern | |
| DE2737299C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von reinem 3-Phenoxybenzaldehyd | |
| DE2721265C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril | |
| DE2738643C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von &alpha;-Cyano-3-phenoxy-benzylalkohol | |
| DE1918253A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen | |
| AT343812B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen | |
| DE1593782B2 (de) | 1-nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tert.butylaminopropane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| AT343811B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
| DE2521895A1 (de) | Alpha-amino-2-adamantylessigsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1593782C3 (de) | 1-Nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tertbutylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| AT283364B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide | |
| AT317194B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2-Hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracene | |
| AT282630B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide | |
| DE2413189C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzohydrochinonen | |
| AT226692B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen α-Pyrrolidino-valerophenonen | |
| AT282629B (de) | Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide | |
| AT272337B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitroimidazolderivaten | |
| DE1518020C (de) | 4 (4 Chlorphenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleriansaure, deren Niedrig alkylester und physiologisch vertrag liehen Salze, Verfahren zu deren Her stellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT235814B (de) | Verfahren zur Herstellung von Butantetrolderivaten | |
| DE917125C (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxyaryl-aminomethylketonen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EIH | Change in the person of patent owner | ||
| ELA | Expired due to lapse of time | ||
| UEP | Publication of translation of european patent specification |