AT343811B - Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Sarkom, Brustkrebs, Lungenkarzinom, bösartigem Lymphom, Neuroblastom, akuter Leukämie und Blasenkrebs, verwendbar sind. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Anthracyclinone sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI1.2
worin a) R1 Wasserstoff ist und R.undR gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder
Brom bedeuten, b) R2 und R beide Wasserstoff sind und Rl Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellt oder o) R, und Rg beide Wasserstoff bedeuten und R2 Methoxy darstellt,
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
M. Wong et al., Canad. J.
Chem. 49,worin R, R und R die oben angeführte Bedeutung haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Benzol oder Nitrobenzol, kondensiert, wobei nach Behandlung mit Natriumhydroxyd eine optisch aktive Benzoylbenzoesäure (III) erhalten wird,
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
4071 [1973], geoffenbart.
Im Hinblick auf die leichte Racemisierung des Ketolchiralzentrums ist die Isolierung der Verbindungen (IV') und (IV") in optisch aktiver Form ausserordentlich überraschend.
Überraschenderweise können die optisch aktiven Ausgangsverbindungen (IV') und (IV") erfindungsgemäss in die optisch aktiven Formen des Ketals (V) ohne Racemisierung übergeführt werden, indem mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Temperaturen behandelt wird. Die Behandlung des optisch aktiven Ketals (V) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff ergibt ein labiles 7-Bromketal, das bei Behandlung mit Methanol eine Mischung von 7 (S)- und 7 (R)-Methyläthern ergibt.
Diese Methyläther können in Stellung 6 und 11 in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid demethyliert werden, wobei ihre optische Aktivität erhalten bleibt, wobei eine Mischung von 7 (S)- und 7 (R)-Methoxyanthracyclinonen erhalten wird, die mit Trifluoressigsäure und anschliessend mit Natriumbicarbonat behandelt wird, wobei die entsprechenden 7 (S)- und 7 (R)-Hydroxyderivate erhalten werden.
Diese werden durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Silikagel getrennt, wobei die geeigneten optisch aktiven reinen Verbindungen (VIII') (7S: 9S-Konfiguration), (VIII") (7R: 9R-Konfiguration)
EMI4.1
Die Herstellung der optisch aktiven Anthracyclinone (VIII') gemäss der Erfindung wird im nachstehenden an Hand eines Beispiels näher beschrieben. Das racemische Ketol (II) wird mit (-)-1-Phenyläthylamin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, kondensiert, wobei eine kristalline Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel
EMI4.2
und Mutterlaugen erhalten werden, aus welchen durch Behandlungmit verdünnter Säure die (-)-und (+)-Form des Ketols (H) isoliert werden.
Die (-)-Form des Ketols (II) wird dann mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Nitrobenzol oder Benzol, in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid oder anderer Lewis-Säuren kondensiert, wobei das entsprechende optisch aktive Benzoylbenzoat (III) erhalten wird.
Dieses wird mit alkoholischem Natriumhydroxyd hydrolysiert und die erhalteneSäuredannmitflüssigem Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von 0 bis 250C während 3 bis 10 h oder mit Methansulfonsäure/P2 05 Reagens während 24 h bei 250C behandelt.
Anschliessend wird das erhaltene Anthrachinon (IV') mit Diäthylenglykol in Benzol oder Äthylentetrachlorid in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie Toluolsulfonsäure, in einer Vorrichtung behandelt, die mit einem Scheider versehen ist, um das bei der Reaktiongebildete Wasser zu sammeln, wobei das entsprechende optisch aktive Ketal (V) erhalten wird, das dann mit einer Wolframlampe am Rückfluss in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Bromsuccinimid 5 bis 15 min lang unter Bildung des labilen 7-Bromketals bestrahlt wird,
Letztere Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit Methanol behandelt, wobei eine Mischung aus 7 (S)und 7 (R) -Methyläthern (VI) erhalten wird, Diese Mischung wird ohne Reinigung mit Aluminiumchlorid in Benzol, Nitrobenzol oder Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 5 bis 500C während 1 bis 10 h umgesetzt,
wobei eine Mischung aus 7 (S)- und (7R)-Methoxyanthracyclinonen (VII) erhalten wird. Durch Behandlung der Verbindungen (VII) mit Trifluoressigsäure bei 5 bis 300C während 8 bis 20 h und anschliessend mit Natriumbicarbonat während eines kurzen Zeitraumes werden Anthracyclinone der Formel (VIII') zusammen mit ihrem (TR)-Epimerenerhalten, die durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, wobei die reine Verbindung (Vin') (cis-7, 9-Dioldiastereoisomer) erhalten wird.
Das (7R)-Emipere der Formel (VIII"') (trans-7, 9-Dioldiastereoisomer) wird isoliert und eventuell mit der Verbindung (VII) zur Trifluoressigsäurebehandlung in den Zyklus rückgeführt. Auf ähnliche Weise kann
EMI4.3
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel1 :a)Trennungvon1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin 13, 8 g 1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Acetonitrile und 7,4 g (-)-1-Phenyläthylamin
EMI5.1
50 ml Methanol, das 12 ml 2N HC1 enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 min auf 500C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktewurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,3 g (-)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin
EMI5.2
Die Acetonitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14ml 2NHCI enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 min lang auf 500C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus
EMI5.3
g (+) -1, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralingeführt. b) 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (IV':R1=R2=R3=H)
Zu 5 g (-)-1,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Dichlormethan wurden 20 g Phthalsäuremethylestermonoehlorid zugesetzt und während 1 h 15 g AlCl3 langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen.
Die Lösung wurde 1 h lang bei 600C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroformextrakte
EMI5.4
6CHClg, gewonnen und in den Zyklus rückgeführt.
Die wässerige Lösung wurde mit 2N HCI angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (Ill ; Ri = R2= Rg=H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2N NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4, 9 g 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomyeinondimethyläther (IV',
EMI5.5
Fp. 142bis 1440C,[o']lenglykol und 0, 3 g p-Toluolsulfonsäure, wurden 5 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, 0,5 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung mit Wasser gewaschen.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Äther kristallisiert wurde, wo-
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=Rg=c = 1 in CHCl3), das in 300 ml CC14, enthaltend 2,5 g N-Bromsuccinimid, gelöst wurde. Die Lösung wurde 10 min lang mit Hilfe einer 500 Watt-Wolframlampe am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und 5 h am Rückfluss erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Dioxan, enthaltend 60 ml Wasser und 20ml konzentrierte HCI, aufgenommen. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehaltenund dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und 5%iger NaHCOg gewaschen und im Vakuum wiederum eingedampft, wobei 4, 8 g Rohmaterial (VI, Konfiguration 9S) als Mischung von 7 (S)- und 7 (R)-Epimeren erhalten wurde.
Dieser Rückstand wurde in 400ml Benzol gelöst. 8 g AlClg wurden zugesetzt und die Suspension 2 h lang bei 400C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 1050 mu 3% igue Oxalsäure wurden zugesetzt und Chloroform zur vollständigen Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 5%iger NaHCOa gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert : bei Eluieren mit Chloroform wurde 4-Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfiguration 9S, R=R=Rg=H) als Mischungder 7 (S)-und 7 (R)-Epimeren gesammelt (2, 8 g) und als solche in derfolgendenStufe verwendet.
Das reine 7 (S)-Isomere kann durch sorgfältige Chromatographie gewonnen werden, Fp. 155 bis 157 C,
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<Desc/Clms Page number 6>
sigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Aceton aufgenommen und 60 ml 5%ige NaHCO3 wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 30min bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert.
Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der auf Silikagel chromatographiert wurde.
Bei Eluieren mit Chloroform wurden 0, 6 g 4-Demethoxydaunomycinon (VIII', R@=R@=R@=H, Fp. 185 bis
EMI6.1
1650,Beispiel2 :4-Demethoxydaunomycinon(VIII',R1=R2=R3=H) @ Bei Behandlung von 4-Demethoxy-7-epi-daunomycinon (Beispiel 1d) mit Trifluoressigsäure, wie im Bei-
EMI6.2
ld) für Demethoxy-7-desoxy-7-methoxy-daunomycinonBei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel Ic) und d), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy- @ 7-desoxy-9-epi-daunomycinon-dimethyläther (Beispiel 1b), wurde 4-Demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycinon,
EMI6.3
Beispiel 4:
Daunomycinon (VIII', R@=R@=H, R@=OCH@)
Durch Kondensation von 3-Methoxyphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-) -1, 4-Dimethoxy-6- hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel lb) beschrieben, wurde 7-Desoxydaunomycinondimethyläther (IV, Konfiguration 9S, R1 = R3= H, R2= OCH3, [α]D20=-37 , c = 1 in CHCl3) erhalten, der, wie im Beispiel le) beschrieben, zum 7- (S) -Methoxy-7-desoxydaunomycinondimethyläther behandelt wurde, welcher durch Behandlung von A1C1 das 7- (S)-Methoxy-7-desoxy-daunomycinon ergab, welches durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel ld) beschrieben, Daunomycinon ergab (VIII', R =R-H, R-OCH,
EMI6.4
bis 2Beispiel5 :
7,9-bis-Epidaunomycinon(VIII",R1=R3=H,R2=OCH3)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von (+)-1,4-Dimethoxy- 6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 7, 9-bis-Epidaunomycinon (VIII", R@=R@=H, R2=OCH3, Fp. 210 bis 2130C, [α]D20=-176 , c=0,1 in Dioxan) erhalten.
Beispiel 6: 1-Methoxydaunomycinon (VIII', R1=H, R2=R3=OCH3)
Durch Kondensation von 3,6-Dimethoxyphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l, 4-Dimethoxy- 6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde 1-Methoxydaunomycinon (VIII', R1=H, R2 = R3 = OCH3) erhalten.
EMI6.5
7 : 1-Methoxy-7, 9-bis-epidaunomycinon (VIII", Rl = H, R2= R3= OCH3)Durch Kondensation von 3,6-Dimethylphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l, 4-Dimethoxy- 6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 1b), c) und d) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-1, 4-di-methyldaunomycinon erhalten (VIII', Ri= H, R2=R3=CH3).
Beispiel 9: 4-Demethoxy-1,4-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R1=H, R2=R3=CH3)
Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von (+)- !, 4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-1,4-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R1=H, R2=R3=CH3) erhalten.
Beispiel 10: 4-Demethoxy-1,4-dichlordaunomycinon (VIII', R1=H, R2=R3=Cl)
Durch Kondensation von 3,6-Dichlorphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-1,4-Dimethoxy-6hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 1b), c) und d) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-1, 4- dichlordau- nomycinon (VIII', R = H, R-R-Cl) erhalten.
EMI6.6
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von (+) -1, 4-Dimethoxy- 6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-1,4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII'', R1=H, R2= R3= Br) erhalten.
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Claims (1)
- EMI7.2 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin a) R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, EMI8.2 EMI8.3 worin R1, 2 und R 3 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von p-Toluolaulfonsäure mit Äthylenglykol zu den optisch aktiven Ketalen umgesetzt wird, welche durch Behandlung in Tetrachlorkohlenstoff zunächst mit N-Bromsuccinimid und anschliessend mit Methanol eine Mischung von 7 (S)- und 7(R)-Methyläthern ergeben, aus welchen nach Demethylierung in Stellung 6 und 11 mittels wasserfreiem Aluminiumchlorid in Benzol bei 400C eine Mischung aus optisch aktiven 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen erhalten wird,aus der nach Behandlung mit Trifluoressigsäure und durch nachfolgende Behandlung mit Natriumbicarbonat eine Mischung der entsprechenden 7 (S) - und 7 (E)-Hydroxyderivate erhalten wird, die durch Kristallisation oder <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT193577A AT343811B (de) | 1975-01-22 | 1977-03-21 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2691/75A GB1500421A (en) | 1975-01-22 | 1975-01-22 | Optically active anthracyclinones |
| AT193577A AT343811B (de) | 1975-01-22 | 1977-03-21 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA193577A ATA193577A (de) | 1977-10-15 |
| AT343811B true AT343811B (de) | 1978-06-26 |
Family
ID=25597209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT193577A AT343811B (de) | 1975-01-22 | 1977-03-21 | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT343811B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395375B (de) * | 1987-03-11 | 1992-12-10 | Erba Carlo Spa | Immunglobulinkonjugate, verfahren zu deren herstellung und anwendung sowie pharmazeutische mittel, die diese enthalten |
-
1977
- 1977-03-21 AT AT193577A patent/AT343811B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395375B (de) * | 1987-03-11 | 1992-12-10 | Erba Carlo Spa | Immunglobulinkonjugate, verfahren zu deren herstellung und anwendung sowie pharmazeutische mittel, die diese enthalten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA193577A (de) | 1977-10-15 |
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