DE2660848C2

DE2660848C2 - Optisch aktive Anthracyclinone

Info

Publication number: DE2660848C2
Application number: DE2660848A
Authority: DE
Inventors: Federico Nerviano Mailand/Milano Arcamone; Luigi Bernardi; Aurelio di Dr. Mailand/Milano Marco; Bianca Patelli
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1976-01-20
Publication date: 1986-02-06
Also published as: DK155518B; SE435498B; CH624085A5; FR2320086A1; SU776557A3; CA1064920A; GB1500421A; CH622486A5; BE837756A; SE7600563L; NL7600075A; SE461525B; JPS6033819B2; ES444494A1; MX4278E; JPS5198264A; JPS59231038A; SU683613A3; AU500067B2; SU724087A3

Description

(7S:9S)

worin

a) R₁ Wasserstoff bedeutet und R₂ und R₃ gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,

b) R₂ und R₃ beide Wasserstoff und R₁ Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oder

c) R| und R₃ beide Wasserstoff und R₂ Methoxy bedeuten.

Die Erfindung betrifft optisch aktive Anthracyclinone. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Daunosaminylderivaten, welche zur Behandlung von bösartigen Krankheiten, insbesondere Sarkom, Brustkrebs, Lungenkarzinom, bösartigem Lymphom, Neuroblastom. akuter Leukämie und Blasenkrebs verwendbar sind.

Die erfindungsgemäßen Anthracyclinone sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formci:

OH

COCH₃

OH

Ri R₂ O OH OH

(VDI') (7S : 9S)

45 a) R, Wasserstoff ist und R₂ und R₃ gleich sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,

b) R₂ und R₃ beide Wasserstoff sind und R₁ Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellt oder

c) R, und R₃ beide Wasserstoff bedeuten und R₂ Methoxy bedeutet.

Die obengenannten optisch aktiven Anthracyclinone sind neu, obwohl einige der entsprechenden Racemate 50 von C. M. Wong et al., Canad, J. Chem. 49,2712 (1971) und Canad. J. Chem. 51,466 (1973) beschrieben wurden. Die vorgeschlagene Synthese der Racemate erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:

OCH

COOH

COOCH₃

COCH₃

OH

OCH₃

(D

(CF₃CO)₂O _i Δ

I)NaOH 2) HF flüssig'

(CH₂OH)₂

p-Toluolsulfonsäure Δ

R₃ O OCH₃

1) NBS 2) MeOH '

COCH₃

OH

OCH₃ 15 20 25 30 35 40 45

R₃ O OH

AlCl₃

COCH₃

OH

R₂ O OH OCH₃

(νπ)

R₃ O OH

Trifluoressigsäure OH"

COCH₃

OH

Ri

R₂ O OH OH 50 55 60 65

(VIED

Entsprechend dem obigen Schema werden Anthracyclinone der allgemeinen Formel (VIII) in der racemischen Form erhalten, während die natürlichen Aglycone optisch aktiv sind und die 7S : 9S-Konfiguration aufweisen (entsprechend der Nomenklatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, 1956,12,81). Um die natürlichen Anthracyclinantibiotika und/oder deren Analoga, die im Ring D substituiert sind, durch Kondensation der Aglycone mit einem geeigneten Daunosaminderivat gemäß der BE-PS 8 30 090 zu erhalten, wäre es daher vorzuziehen, optisch aktive Aglycone mit der 7S : 9S-KonfiguratiDn zu verwenden, anstatt das Daunosaminderivat mit dem racemischen Aglycon zu kondensieren und anschließend das (—)-Daunosaminyl-(+>anthracyclinon vom (-)-Daunosamin-(-)-anthracyclinon durch ein umständliches und zeitraubendes Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, zu trennen.

ίο Es ist beliannt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Seite 55, McGraw-Hill, 1962), daß die optische Trennung von Alkoholen am besten durch Salzbildung der Hemiphthalate mit einer optisch aktiven Base durchgeführt werden kann. Jedoch macht die geringe Löslichkeit der Anthracyclinone (VIII) und ihrer Derivate in den meisten Lösungsmitteln dieses Verfahren praktisch bedeutungslos. Außerdem sollte vom praktischen und ökonomischen Standpunkt aus die Trennung im frühesten Stadium der Synthese durchgeführt werden, um das Syntheseverfahren am optisch aktiven Zwischenprodukt mit der gewünschten Konfiguration durchzuführen. Das erste Zwischenprodukt mit einem Chiralzentrum ist das Ketoiderivat (II), jedoch war vor der vorliegenden Erfindung kein Verfahren zur optischen Trennung derartiger Derivate bekannt.

Zur optischen Trennung eines Ketols der allgemeinen Formel (II) verfährt man so, daß man (—)-l-Phenyläthylamin mit racemischem l,4-DimethoyY-6-hydroxy-6-acetyltetralin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu diastereomeren SchifTschen-Basen umsetzt, welche durch Kristallisation getrennt werden und aus welchen die enantiomeren Ketole (II) durch Säurebehandlung gewonnen werden. Die Trennung erfolgt scharf und völlig unerwartet, da keine früheren Fälle der Trennung von Ketonen über Ketiminen aus der Literatur bekannt sind (Eliel, loc, cit. Seite 56), wahrscheinlich weil Schiff sche-Basen gewöhnlich ziemlich instabil sind und sich leicht während der Kristallisation zersetzen. Außerdem wurde gefunden, daß man das nicht zur Weiterreakilion verwendete Enantiomere wieder racemisieren und das Racemat wieder wie oben angegeben spalten kann. Auf diese Weise ist es möglich, daß racemische Ketol (II) in die gewünschte optisch aktive Form in sehr hoher Ausbeute zu überführen.

In dem oben erwähnten, von C. M. Wong et al vorgeschlagenen Reaktionsschema, werden mehrere Reaktionsschritte bei stark sauren Bedingungen durchgeführt. Diese sauren Bedingungen begünstigen die Racemisierung des chiralen Zentrums über ein planares Carbo-Kation (Eliel, loc. cit., Seite 372). Behandelt man die optisch aktive Verbindung (II) wie von Wong beschrieben, dann besitzt das erhaltene Anthrachinon (IV) keinerlei optische Aktivität.
Zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung (IV)

R₃ O OCH₃

COCH₃

R₁

OCH₃

kondensiert man das entsprechende optisch aktive Ketol (II) nämlich (-)-l,4 Dimethoxy-ö-hydroxy-o-acetyltetralin, mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel <

COCl

50

α')

COOR₄

worin R₁, R₂ und R₃ die oben angeführte Bedeutung haben und R₄ Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachioräthan, Benzol oder Nitrobenzol.

Nach Behandlung mit Natriumhydroxyd erhält man eine optisch aktive Benzoylbenzoesäure (III), die mit flüssigem Fluorwasserstoff oder mit Methansulfonsäure/P₂O₅ zur entsprechenden optisch aktiven Verbindung

(IV) cyclisiert wird. Das Reagens Methansulfonsäure/P₂O₅ ist in J. Org. Chem. 38, 4071 (1973), offenbart. Im Hinblick auf die leiche Racemisierung des Ketolchiralzentrums ist die Isolierung der Verbindungen (I V) in optisch aktiver Form außerordentlich überraschend.

Überraschenderweise können die optisch aktiven Verbindungen (IV) erfindungsgemäß in die optisch aktiven Formen des Ketals (V) ohne Racemisierung übergeführt werden, indem man sie mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-ToluoIsulfonsäure bei erhöhten Temperaturen behandelt. Die Behandlung des optisch aktiven Ketals

(V) mit N-Bromsuccinimtd in Tetrachlorkohlenstoff ergibt ein labiles 7-Bromketal, das bei Behandlung mit Methanol eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methyläthern ergibt. Diese Methyläther können in Stellung 6

und 11 in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid demethyliert werden, wobei ihre optische Aktivität erhalten bleibt und man eine Mischung von 7(S)- und 7(R) Methoxyanthracyclinonen erhält. Diese Mischung wird mit Trifluoressigsäure und anschließend mit Natriumbicarbonat behandelt, wobei die entsprechenden 7(S)- und 7(R)-Hydroxyderivate erhalten werden. Es handelt sich dabei um die optisch aktiven Anthracyclinone der folgenden allgemeinen Formel (VIII' und VIII'"):

R₃ O OH

R.

R₂ O OH OH

(VET) (7S: 9S)

10

15

R₃ O OH

R₂ O OH OH

(Vm"') (7R : 9S)

20

25

Durch Kristallisieren oder durch Chromatographieren an Silikagel kann man daraus die erfindungsgemäße Verbindung (VHI') (7S : 9S-Konfiguration) gewinnen. Dabei besitzen R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Herstellung der optisch aktiven Anthracyclinone (VHI') gemäß der vorliegenden Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels näher beschrieben. Das racemische Ketol (II) wird mit (-)-l-Phenyläthylamin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, kondensiert, wobei man eine kristalline SchifP-sche-Base der allgemeinen Formel

OCH₃

und daneben Mutterlaugen erhält, aus welchen man durch Behandlung mit verdünnter Säure die (-)- und (+)-Form des Ketals (H) isoliert.

Die (-)-Form des Ketols (II) wird dann mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Nitrobenzol oder Benzol, in Anwesenheit von Aluminiunitrichlorid oder anderer Lewis=Säuren kondensiert, wobei das entsprechende optisch aktive Benzoylbenzoat (ΠΙ) erhalten wird. Dieses wird mit alkoholischem Natriumhydroxyd hydrolysiert und die erhaltene Säure dann mit flüssigem FluorwasserstofFbei einer Temperatur von O bis 25° C während 3 bis 10 Stunden oder mit Methansulfonsäure^Os-Reagens während 24 Stunden bei 25⁰C behandelt. Anschließend wird das erhaltene Anthrachinon (IVO niit Diäthylenglykol in Benzol oder Äthylentetrachlorid in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt, wobei das entsprechende optisch aktive Ketal (V) erhalten wird, das dann mit einer Wolframlampe am Rückfluß in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Bromsuccinimid 5 bis 15 Minuten lang unter Bildung des labilen 7-Bromketals bestrahlt wird. Letztere Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit Methanol behandelt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R>Methyläthem (VT) erhalten wird. Diese Mischung wird ohne Reinigung mit Aluminiumchlorid in Benzol, Nitrobenzol oder Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 5 bis 50⁰C während 1 bis 10 Stunden umgesetzt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen (VII) erhalten wird. Durch Behandlung der Verbindungen (VII) mit Trifluoressigsäure bei 5 bis 30° C während 8 bis 20 Stunden und einer anschließenden kurzen Behandlung mit Natriumbicarbonat erhält man Anthracyclinone der Formel (VHT) zusammen mit ihren 7(R)-Epimeren, die durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, wobei die reine Verbindung (ViW) (eis 7,9-Dioldiastereomeres) erhalten wird. Das 7(R)-Epimer der Formel (VHI'") (trans 7,9-Dioldiastereomeres) wird isoliert und eventuell mit der Verbindung (VU) zur Trifluoressigsäurebchandlung in den Zyklus zurückgeführt

40 45 50 55 60 65

Die Verbindungen der Formel VIH' können weiter umgesetzt werden zu den Verbindungen der Formeln

R₃ O OH R₃ O OH

Ri I Il I COCH₃ R₁ I

OH

R₂ O OH O

CH₃

O-

OH

NHR₅

(X)

worin R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ für H oder COCF₃ steht.

Zur Herstellung dieser Verbindungen kondensiert man 2,3,6-Trideoxy-3-trifluor-acetamidcHt-O-triiluoracetyl-ff-L-lyxopyranosylchlorid gemäß der BE-PS 8 26 848 mit einem geeigneten optisch aktiven Anthracyclinon (VIH') in einem wasserfreien Lösungsmittel in Anwesenheit von HgO, HgBr₂ und eines Molekularsiebes. Man kann auch !^^,o-Tetradeoxy^-O-trifluoracetyl-S-trifluoracetamido-L-Iyxo-hex-l-empyranose mit einem geeigneten optisch aktiven Anthracyclinon (VIII') in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Nitromethan, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure kondensieren. Das erhaltene 7-(4'-O-Trifluoracetyl-S'-trifluoracetamido-L-lyxopyranosyO-Zwischenprodukt behandelt man zunächst mit Methanol, um die entsprechenden N-Trifluoraceiylderivate (X) und (X') (R5 = COCF₃) zu erhalten, die man als solche isoliert oder anschließend mit 0,1 N NaOH 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt, um die letzte Schutzgruppe am Zukkerrest zu entfernen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
Trennung von l^-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyl-tetralin

13,8 g M-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin in 50 ml Acetonitril und 7,4 g (-)-l-Phenyläthylamin wurden 5 Minuten auf 80⁰C erhitzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und nach 3 Stunden wurde der kristalline Niederschlag gesammelt (6 g, Fp. 190 bis 192°C, [a]™ = -38°, c = 1 in CHCl₃) und in 50 ml Methanol, das 12 ml 2 N HCl enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten auf 50⁰C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mjt Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,3 g (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin (II) erhalten wurden, Fp. 130 bis 132° C, \a]f = -50° (c = 1 in CHCl₃).

Die Acetonitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14 ml 2 N HCl enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 Minuten lang auf 50⁰C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,8 g (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin erhalten wurden, Fp. 130 bis 132°C, [a]j) = +50°, c = 1 in CHCl₃. Aus den Mutterlaugen wurde einiges (4,5 g) racemisches l^-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin durch Konzentrieren gewonnen und in den Zyklus rückgeführt.

Beispiel 2
4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (TV'; Rj=R₂=R₃=H)

Zu 5 g (-H^-Dimethoxy-o-hydroxy-o-acetyltetralin in 50 ml Dichlormethan wurden 20 g Phthalsäuremethylestermonochlorid zugesetzt und während 1 Stunde 15 g AlCl₃ langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igen Äthanol, das 8 g NaOH enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 6O⁰C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert Durch Eindampfen der Chloroformextrakte wurden 0,6 g (-H^-Dimethoxy-ö-bydroxy-o-acetyltetralin, Fp. 130 bis 132° C, [a]j? = -50°, c = 1 in CHCl₃, gewonnen und in den Zyklus rückgeführt Die wässerige Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (ΙΠ; Ri=R₂=R₃=H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 Stunden wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2 N NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4,9 g 4-Demethoxy-7-

desoxy-daunomycinondimethyläther (IV, R₁=R₃=R₃=H, Fp. 142 bis 144⁰C, [a]² _D° = -33°, c = 1 in CHCl₃) erhalten wurden.

Beispiel 3

4-Dernethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfiguration 9S; R) = R₂=R₃=H)

5 g4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinondimethyläther, gelöst in 500 ml Benzol, enthaltend 10 ml Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure, wurden 5 Stunden lang in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt, 0,5 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Äther kristallisiert wurde, wobei 5 g Ketal (V) erhalten wurden (Konfiguration 9S, R₁ = R₂=R₃=H, Fp. 175 bis 177⁰C, [a]l° = -29°, c = 1 in CHCI₃), das in 300 ml CCI4, enthaltend 2,5 g N-Bromsuccinimid, gelöst wurde. Die I.ös'mp wurd 10 Minuten lang mit Hilfe einer 500 Watt-Wolframlampe am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Dioxan, enthaltend 60 ml Wasser und 20 ml konzentrierte HCl, aufgenommen. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und 5%iger NaHCO₃ gewaschen und im Vakuum wiederum eingedampft, wobei 4,8 g Rohmaterial (VI, Konfiguration 9S) als Mischung von 7(S)- und 7(R)-Epimeren erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst. 8 g AlCl₃ wurden zugesetzt und die Suspension 2 Stunden lang bei 40° C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 1050 ml 3 %ige Oxalsäure wurden zugesetzt und Chloroform zur vollständigen Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 5 %iger NaHCO₃ gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert: bei Eluieren mit Chloroform wurde 4-Demethoxy-7 desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfiguration 9S, R₁=R₂=R₃=H) als Mischung der 7(S)- und 7(R)-Epimeren 2s gesammelt (2,8 g) und als solche in der folgenden Stufe verwendet. Das reine 7(S)-Isomer kann durch sorgfältige Chromatographie gewonnen werden, Fp. 155 bis 157°C, [aß⁰ = +145°, c = 0,1 in Dioxan.

Beispiel 4

4-Demethoxy-daunomycinon (VUI', R₁=R₂=R₃=H)

Eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Epimeren von 4-Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfiguration 9S, R₁ = R₂=R₃=H) (1,5 g), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Aceton aufgenommen und 60 ml 5 %ige NaHCO₃ wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der an Silikagel chromatographiert wurde. Bei Eluieren mit Chloroform wurden 0,6 g 4-Demethoxydaunomycinon (VIII', R₁ = R₂=R₃=H, Fp. 185 bis 187°C, [a]jf = +165°, c = 0,1 in Dioxan) und 0,5 g 4-Demethoxy-7-epi-daunomycinon (VHI'", R₁ = R₂=R₃=H, [a]²D = -86°, c = 0,1 in Dioxan) gesammelt.

Beispiel 5
4-Demethoxydaunomycinon (VIII', R₁=R₂=R₃=H)

Bei Behandlung von 4-Demethoxy-7-epi-daunomycinon (Beispiel 4) mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 4 für Dcmethoxy-7-desoxy-7-methoxy-daunomycinon beschrieben, wurde 4-Demethoxy-daunomycinon in 48%igcr Ausbeute erhalten.

Beispiel 6

ff-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycmon (4-Demethoxydaunomycin) (X, R₁=R₂=R₃=R₅=H)
undjß-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon 08-4-Demethoxydaunomycin) (X', R₁=R₂=R₃=R₅=H)

Zu 1 g 4-Demethoxydaunomycinon (Beispiel 4) in 200 ml Benzol wurden 3 g !^^,o-Tetradeoxy^-O-trifluoracetyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hex-l-enpyranose und 30 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt Die Lösung wurde im Dunkeln 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. 0,1 ml Pyridin wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit Wasser und 5 % NaHCO₃ gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an 20 g Silikagel chromatographiert, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform : Aceton (19 : 1) eluiert wurde; dabei wurden 0,6 g a-i-i-DaunosaminyW-demethoxydaunomycinon-N-trifluoracetat (X, R₁ =R₂=R₃=H, R₅=COCF₃; Fp. 155 bis 158°C, [a]² _D° = +200°, c = 0,1 in Dioxan) und 0,30 g>(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon-N-trifluoracetat (X', R₁=R₂=R₃=H, R₅=COCF₃, Fp. 148 bis 150°C, [a]² _D° = +100°, c = 0,1 in Dioxan) erhalten. Die Verbindung der Formel (X) (R₁=R₂=R₃=H, R₅=COCF₃) wurde in 40 ml 0,1 N NaOH gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit HCl auf einen pH-Wert von 8 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde f;in

Rückstand erhalten, der in wenig Chloroform-Methanol aufgenommen wurde; 0,1 N methanolische HCI wurde bis zu einem pH-Wert von 4,5 zugesetzt, worauf genug Äthyläther zugegeben wurde, um das Hydrochlorid von ar-(-) Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon (4-Demethoxydaunomycin) auszufällen (X, R₁=R₂=R₃=R₅=H, 0,35 g, Fp. 183 bis 185°C, [a]j? = +210°, c = 1 in MeOH). Aus der Verbindung (X¹) s (R₁ = R₂=R₃=H, R₅=COCF₃) wurde auf analoge Weise das Hydrochlorid von jif-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon (/S-4-Demethoxydaunomycin) (XI', R₁=R₂=R₃=R₅=H) [<?]/," = +124°, c = 0,1 in ÄtOH) erhalten.

Beispiel 7

<w-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinon (4-Demethoxydaunomycin) (X, Ri=R₂=R₃=R₅=H)

Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxydaunomycinon (Beipiel 4) in 230 ml wasserfreiem Chloroform wurden 2,2 g 2,3,6-^τidesoxy-3-tΓifluoΓacetamido-4-0-trifluoracetyl-β-L-lyxopyranosylchloΓid, 2 g HgO, 0,5 g HgBr₂

is und 15 g 5A Molekularsiebe unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde 24 Stunden lang im Dunkeln gerührt, filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 350 ml Methanol gelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 20 g SiIikagel Chromatographien, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform-Aceton (19 : 1) eluiert wurde; dabei wurden 0,55 g a-i-J-DaunosaminyM-demethoxy-daunomycinon-N-trifluoracetat (X, R₁=R₂=R₃=H, R₅=COCF₃) erhalten, das dann, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet wurde, wobei <ar-(-)-Daunosaminyl-4-demethoxy-daunomycinonhydrochlorid erhalten wurde (X, R₁=R₂=R₃=R₅=H).

Beispiel 8
Daunomycinon (VHI', R₁=R₃=H, R₂=OCH₃)

Durch Kondensation von 3-Methoxyphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Betspiel 2 beschrieben, wurde 7-Desoxy-daunomycinondimethyläther (I V, Konfiguration 9S, R₁=R₃=H, R₂=OCH₃, [a]™ = -37°, c = 1 in CHCl₃) erhalten, der, wie im Beispiel 3 bechrieben, zum 7-(S)-Methoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther behandelt wurde, welcher durch Behandlung mit AlCl₃ das 7-(S)-Methoxy-7-desoxy-daunomycinon ergab, welches durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie im Beispiel 4 beschrieben, Daunomycinon ergab (VHF, R₁=R₃=H, R₂=OCH₃, Fp. 210 bis 213° C,[eß° = +175°, c = 0,1 in Dioxan).

Beispiel 9

1-Methoxydaunomycinon (VIII', R₁=H, R₂=R₃=OCH₃)

Durch Kondensation von 3,6-Dimethoxyphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie im Beispiel 8 beschrieben, wurde 1-Methoxydaunomycinon (VHI', R)=H, R₂=R₃=OCH₃) erhalten.

Beispiel 10
1-Methoxydaunomycin (X, R₁=R₅=H, R₂=R₃=OCH₃)

Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 1-Methoxydaunomycinon (Beispiel 9), wurde 1-Methoxydaunomycin (X, R₁=R₅=H, R₂=R₃=OCH₃) erhalten.

Beispiel 11

4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycinon (VIH', Ri=H, R₂=R₃=CH₃)

Durch Kondensation von 3,6-Dimethylphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-iacetyltetralin, wie in den Beispielen 2,3 und 4 beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l ,4-dimethyl-daunomycinon erhalten (VHT, R₁=H, R₂=R₃=CH₃).

Beispiel 12
4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycin (X, Ri=R₅=H, R₂=R₃=CH₃)

Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycinon (Beispiel 11), wurde 4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycin (X, R₁=R₅=H, R₂=R₃=CH₃) erhalten.
65

Beispiel 13

4-r;emethoxy-l,4-dichiordaunomycinon (VIII', Ri=H, R₂=R₃=Cl) ρ

Durch Kondensation von S.o-Dichlorphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen 2,3 und 4 beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycinon (VIH', R₁=H, R₂=R₃=CI) erhalten.

Beispiel 14

4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycin (X, R₁=R₅=H, R₂=R₃=Cl)

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycinon (Beispiel 13), wurden 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycin (X, R₁=R₅=H, R₂=R₃=Cl) erhalten.

Beispiel 15
4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycinon (VHI', Ri=H, R₂=R₃=Br)

Durch Kondensation von 3,6-Dibromphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in den Beispielen 2,3 und 4 beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycinon (VIH', R,=H, R₂=R₃=Br) erhalten.

Beispiel 16

4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycin (X, R₁=R₅=H, R₂=R₃=Br)

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycinon(Beipiel 15),wurde4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycin(X,R₁=R₅=H, R₂=R₃=Br)erhalten.

Beispiel 17
4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (VIII', R₁=CH₃, R₂=R₃=H)

Durch Kondensation von 4,5-Dimethylphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde der 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinondimethyläther erhalten, Fp. 158 bis 16q°C,[a]^= -40°,c = 0,l in CHCl₃, der bei Bromierung und bei Behandlung mit Triiluoressigsäure, wie in den Beispielen 3 und 4 beschrieben, nach chromatographischer Trennung auf SiIikagel 4-D*methoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (VIII', Ri = CH₃, R₂=R₃=H, Fp. 208 bis 21O⁰C, [a]ff = +160° c = 0.! in CHCl₃) und 4-Demethoxy-7-epi-2,3-dimethyldaunomycinon (VHI'", R₁ = CH₃, R₂=R₃=H, [a]J5' =-8()°, c = 0,1 in CHCl₃) ergab.

Beispiel 18

4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin (X, R₁ = CH₃, R₂=R₃=R₅=H)

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (Beispiel 17), wurde a^-Demethoxy^^-dimethyldaunomycin-N-trifluoracetat isloliert (X, R, = Cl Ij, R₂=R₃= H, R₅=COCF₃, Fp. 233 bis 235°C, [j]ff = +181°, c = 0,1 in Dioxan) aus welchem durch nach- so folgende Hydrolyse mit 0,1 N NaOH flr-4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinhydrochlorid erhalten wurde (X, R₁ = CH,, R₂=R₃=R₅=H, Fp. 190 bis 192⁰C, [a]² _D° = +180°, c = 0,1 in CH₃OH).

Beispiel 19

4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (VIII', R₁=OCH₃, R₂=R₃=H)

Durch Kondensation von 4,5-Dimethoxyphthalsäuremonomethylesterrnonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 8 beschrieben, wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (VIII', Ri=OCH₃, R₂=R₃=H) erhalten.

Beispiel 20
4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (X, R, = OCH₃, R₂=R₃=R₅=H)

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon (Beispiel 19), wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinhydrochlorid (X, Ri=O(H₃, R₂=R₁ = Rs = H) erhalten.

Beispiel 21 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinoG (VIII', Rj=Cl, R₂=R₃=H)

5 Durch Kondensation -ion 4,5-Dichlorphthalsäureiaonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben im Beispiel 2, wurde 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinondimethyläther, Fp. 168 bis 170⁰C, [aß⁰ = -28°, c = 0,1 in Dioxan, erhalten, der bei Bromierung und Behandlung mitTrifluoressigsäure, wie in den Beispielen 3 und 4 beschrieben, 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (VIII', R₁=Cl, R₂=R₃=H, Fp. 138 bis 140⁰C) ergab.

Beispiel 22

4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycin (X, Ri=Cl, R₂=R₃=R₅=H)

15 Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (Beispiel 21), wurde e^-Demethoxy-^-dichlordaunomycin-N-trifluoracetat (X, Ri=Cl, R₂=R₃=H, R₅=COCF₃, Fp. 238 bis 24O⁰C, la]² _D° = +170°, c = 0,1 in Dioxan) isoliert, aus dem durch nachfolgende Hydrolyse mit 0,1 N NaOH a^Demethoxy^-dichlordaunomycinhydrochlorid (X, Ri=Cl, R₂=R₃=R₅=H, [a\S = +180°, c = 0.1 in CH₃OH) erhalten wurde.

Beispiel 23 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (VIH', Ri=Br, R₂=R₃=H)

25 Durch Kondensation von 4,5-Dibromphthalsäuremonomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben in den Beispielen 2,3 und 4, wurde 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (VIII', R, = Br, R₂=R₃=H) erhalten.

Beispiel 24

4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycin (X, R]=Br, R₂=R₃=R₅=H)

Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (Beipiel 23), wurde 4-Demethoxy-2,3-dibrom-daunomycinhydrochlorid (X, Ri=Br, 35 R₂=R₃=R₅=H) erhalten.

ίο L

Claims

Patentanspruch: Optisch aktive Anthracyclinone der allgemeinen Formel:

R₃ O OH

COCH₃

OH

Ri R₂ O OH OH