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Verfahren zur Herstellung von Solanesol Die Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von Solanesol Solanesol, wobei es sich bei dieser Verbindung
um Isoprenylalkohol mit vollständiger trans-Struktur handelt.
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Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Solanesol besitzt
eine Struktur, die durch die folgende Pormel wieder gegeben werden kann. Seine Doppelbindung
entspricht vollständig dem trans-Typ:
Diese Substanz ist nicht nur ein wesentliches Zwischenprodukt zur
Herstellung einer Seitenkettenkomponente von Coenzym Q oder Vitamin K2, das als
Arzneimittel Verwendung findet, sondern eignet sich auch selbst als Arzneimittel
oder dergleichen. Diese Substanz weist jedoch viele Kohlenstoffatome auf und ist
stereospezifisch, so dass sie chemisch und synthetisch schwierig herzustellen ist.
Ferner wurde diese Substanz bisher in der Natur nur in sehr geringem Umfange hergestellt.
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Industriell verwertbar ist lediglich die Entdeckung von R.L. Rowland,
welche darauf beruht, dass die Verbindung in vergleichsweise grossen Mengen in Tabakblättern
enthalten ist (J. Am.Chem.Soc.,78, 4680, 1956).
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Es wurde bereits festgestellt, dass ein Solanesol in grossen Mengen
in Maulbeerbaumblättern oder Seidenraupenexkrementen vorliegt. Das Verfahren zur
Gewinnung aus diesen Bestandteilen ist Gegenstand der deutschen Paten tschrift .
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(Patentanmeldung entsprechend der japanischen Patentanmeldung 10236/66).
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Das Solanesol in Maulbeerbaumblättern oder Seidenraupenexkrementen
liegt jedoch in einer so geringen Menge vor und enthält eine derartig grosse Menge
eines Prenylalkohels, der wahrscheinlich 10 - 12 Isopren-Einheiten enthält, dass
sich die Abtrennung schwierig gestaltet und eine Reinigung unvermeidbar ist.
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Es wurde nunmehr gefunden, dass Solanesol in grossen Mengan und in
einer zur Gewinnung geeigneten Form in Kartoffelblättern vorliegt. Ferner ist es
gelungen, diese Substanz aus Kartoffelblättern absutrennen und zu reinigen. Die
verliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Erzengung von Solanesol mit
einer hohen Reinheit durch übliches Verseifen
eines Fettmaterials,
das aus Kartoffelblättern (einschliesslich Stengeln) extrahiert worden ist, und
zwar unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, Molekulardestillation der
erhaltenen nicht-verseiften Substanz unter einem Vakuum von mehr als 1 x 10-2 mm
Hg, Sammeln der bei einer Temperatur von 180 - 240°C abdestillierten Fraktion und
fraktioniertes Kristallisieren der Fraktion aus Azeton oder Hexan oder Abtrennen
in Form einer Thioharnstoff-Clathratverhindung und Auskristallisieren.
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Im Falle von Kartoffelblättern ist im Gegensatz zu Seidenraupenexkrementen
oder Maulbeerbaumblättern der Solanesolgehalt so hoch, dass er 1 - 3%, bezogen auf
die trockenen Blätter, beträgt, wobei ausserdem kein anderer Isoprenylalkohol vorliegt.
Wird daher die nicht-verseifte Substanz der Blätter einer Molekulardestillation
unterzogen, dann werden das Phytol, höhere Alkohole, die Hauptmenge des Sterins
und des Karotinoids in den niedrig-siedenden Fraktionen entfernt.
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Die Fraktion, welche bei 180 - 240°C abdestilliert, besteht hauptsächlich
aus Solanesol, enthält jedoch noch Sterin, Karotinoid und sehr kleine Mengen an
Isoprenyalkohol und Harzen.
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Erfolgt daher eine Auflösung in Azeton oder Hexan in einer 5- bis
10-fachen Menge und eine Auskristallisation und eine Abfiltrierung bei normaler
Temperatur bis 0°C sowie eine Abfiltrierung der bei -5 bis -20°C abgeschiedenen
Kristalle zur Entfernung von leicht kristallisierbarem Sterin, dann erhält man im
wesentlichen reines Solanesol in einer hohen Ausbeute.
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Bei der Entfernung von Sterin und anderen Bestandteilen aus dem Destillat
neben der Kristallisation ist es zweckmässig, solanesol als Thioharnstoff-Clathratverbindung
zu reinigen.
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Wird in einem derartigen Falle die Fraktion in Benzol oder Toluol
gelöst, dann wird eine methanolische Lösung von Thioharnstoff allmählich zu der
Lösung zugesetzt. Die sich beim Abkühlen abscheidende Clathratverbindung und der
Thioharnstoff werden abfiltriert, worauf die auf diese Weise erhaltene Clathratverbindung
mit Wasser oder einer verdünnten Säure zersetzt und mit einem Lösungsmittel extrahiert
wird. Auf diese Weise erhält man im wesentlichen reines Solanesol. Es lässt sich
durch Kristallisation aus Azeton oder dergleichen reinigen.
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Werden das unlösliche Wachs und das Sterin durch die Azetonbehandlung
oder dergleichen als Vorbehandlung zur Molekulardestillation entfernt, dann gestaltet
sich die Destillation einfacher, wobei ausserdem die Abtrennung besser wird.
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Wird die Molekulardestillation nicht unter einem Vakuum von mehr als
1 x 10 2 mm Hg durchgeführt, dann wird die Destillation unmöglich. Unter derartigen
Bedingungen beginnt die gewünschte Solanesolfraktion bei einer Destillationstemperatur
in der Nähe von 180°C abzudestillieren. Sie wird zwischen dieser Temperatur und
ungefähr 240°C abdestilliert. Zur Iurchfuhrung der Destillation Sann entweder eine
Destillation mit abfliessendem Film oder eine Zentrifugendestillation durchgeführt
werden. Je nach den Bedingungen, wie beispielsweise der Art der Destillationskolonne
sowie der Temperatur, kann hinsichtlich der Destillationstemperatur eine gewisse
Variation festgestellt werden.
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Zur Entfernung von Sterin oder dergleichen aus dem Destillat durch
Kristallisation kann Azeton oder Hexan oder eine Mischung als Lösungsmittel verwendet
werden, wobei jedoch in zweckmässiger Weise Azeton eingesetzt wird. Die Kristallisationstemperatur
und
die Menge des Lösungsmittels hängen von der Art des Kessels sowie von der Kristallisationszeit
ab, wobei Jedoch im allgemeinen eine zwischen Normaltemperatur und 0°C liegende
Temperatur sowie eine Menge zwischen dem 5- und 10-fachen geeignet sind.
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Die Kristallisation von Solanesol in der Endstufe erfolgt aus Azeton
oder Hexan oder aus einem gemischten Lösungsmittel bei einer tiefen Temperatur.
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Als Rohmaterialien werden erfindungsgemäss in zweckmässiger Weise
getrocknete Kartoffelblätter eingesetzt. Wird das Lösungsmittel in grossen Mengen
eingesetzt, dann können auch Rohblätter verwendet werden.
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Das erfindungsgemäss erhaltene Solanesol ergibt bei der Dünnfilmchromatographie,
Gaschromatographie und Papierchromatographie mit umgekehrten Phasen einen einzigen
Flecken und fällt mit einem Standardprodukt hinsichtlich seines Infrarotspektrums,
NMR-Spektrums und Schmelzpunktes zusammen, wobei seine Reinheit derartig hoch ist,
dass es als synthetisches Rohmaterial zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet
werden kann.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 480 g (7,9 ) eines fettartigen Materials, das durch Extraktion
von 6000 g getrockneter Kartoffelblätter mit Äther erhalten worden ist, werden in
2500 ml Benzol gelöst. Pyrogallol wird der Lösung zugesetzt. Dann werden 500 g Kaliumhydroxyd
und
7500 ml Methanol in die Lösung gegeben. Die Lösung wird über Nacht zur Verseifung
stehengelassen. Wasser und Äther werden zur Extraktion und zum Auswaschen zugesetzt.
Man erhält 360 g (6,0 %) einer nicht-verseiften Substans.
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360 g der nicht-verseiften Substanz werden gut entgast und einer Molekulardestillation
unter Verwendung einer CMC-5-Zentrifugen-Molekulardestillationsvorrichtung unterzogen.
Niedrig-siedende Fraktionen, wie beispielsweise Phytol und Sterin, destillieren
ab, worauf 120 g (2,0 %) einer Fraktion bei 180 bis 240°C unter einem Vakuum von
mehr als 1 x 10-2 mm Hg erhalten werden.
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Wird diese Fraktion unter Anwendung einer Kieselgel-Dünnschichtchromatographie
untersucht, dann stellt man fest, dass sie Sterin und Karotinoid zusätzlich zu Solanesol
enthält. 120 g der Fraktion werden in ungefähr 1000 ml Azeton aufgalöst. Die Lösung
wird über Nacht bei 5°C stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle (im wesentlichen
Sterin) worden abfiltriert.
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Das Filtrat wird auf die Hälfte seines Volumenskonzentriert.
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Das Konzentrat wird bei -15°C über Nacht stehengelassen. Das abgeschiedene
Solanesol wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Azeton gewaschen und unter einem
verminderten Druck getrocknet. Auf diese Weise erhält man 66 g (1,1 %) Solanesol.
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In der gleichen Weise werden 24 g (0,4 %) Solanesol-Kristalle aus
der Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 90 g (1,5 %).
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Beispiel 2 120 g einer molekulardestillierten Fraktion, die in der
gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten worden ist, werden in 500 ml Benzol gelöst.
Diese Lösung wird bei 30°C unter Rühren
in eine Lösung eingetropft,
die durch Erwärmen und Auflösen von 300 g Thioharnstoff in 100 ml Methanol hergestellt
worden ist.
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Die Lösung wird bei 0 - 5°C über Nacht stehengelassen. Die abgeschiedene
Thioharnstoff-Clathratverbindung wird abfiltriert und mit Äther extrahiert, worauf
sie mit Wasser oder einer verdünnten Säure zersetzt wird. Auf diese Weise erhält
man ungefähr 60 g einer Clathratverbindungsfraktion. Wird diese Fraktion mittels
Dünnschichtchromatographie untersucht, dann stellt man fest, dass sie im wesentlichen
aus Solanesol besteht.
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Werden 60 g der gleichen Fraktion in Azeton in einer fünfmal. so grossen
Menge gelöst und bei 0°C auskristallisiert, dann erhält man 50 g Solanesol mit einer
hohen Reinheit.