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Verfahren zur Herstellung von cyclischen 1, 2-Aminoketonen Durch frühere
Untersuchungen ist festgestellt worden, daß man von aliphatischen Ketomethylenverbindungen
über die aromatischen Sulfonsäureester der Oxime der Ketomethylenverbindungen zu
den Ketoaminoverbindungen gelangen kann, wenn man die Sulfonsäureester alkalisch
verseift und dann das Verseifungsprodukt mit Säure aufspaltet.
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Es hat sich nun herausgestellt, daß es auf diese Weise möglich ist,
auch cyclische =, 2-Aminoketone herzustellen. Durch Untersuchungen von anderer Seite
war bekanntgeworden, daß bei der sauren Verseifung der aromatischen Sulfonsäureester
der Oxime cyclischer Ketomethylenverbindungen eine Ringaufspaltung erfolgt. Diese
Reaktionsweise, die als eine Art Beckmannsche Umlagerung anzusprechen ist, führt
zu endständig substituierten aliphatischen Säureestern. So erhält man z. B. durch
Erhitzen des p=Toluolsulfonsäureesters des a-Ketotetrahydronaphthalinoxims mit Alkohol
im Bombenrohr einen in y-Stellung mit der o-Aminophenylgruppe sustituierten Buttersäureester.
Bei der alkalischen Verseifung der aromatischen Sulfonsäureester der Oxime cyclischer
=, 2-Ketomethylenverbindungen bleibt dagegen das Ringsystem unaufgespalten; und
man gelangt ohne weiteres "durch nachträgliche saure Aufspaltung des Verseifungsproduktes
zu cyclischen z, 2-Ketoaminoverbindungen.
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Die einzelnen Stufen der vorliegenden Arbeitsweise sind die folgenden
Nach bekannten Verfahren stellt man aus den cyclischen Ketomethylenverbindungen
die entsprechenden Oxime dar und wandelt diese mit Hilfe aromatischer Sulfonsäurechloride,
wie z. B. Benzolsulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in die entsprechenden
Benzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester um. Die so gewonnenen Ester unterwirft
man einer alkalischen Verseifung am vorteilhaftesten dadurch, daß man auf sie in
der Kälte eine Lösung von Kaliumalkoholat einwirken läßt. Dabei scheidet sich das
Kaliumsalz der p-Toluolsulfonsäure ab, und es entsteht ein Zwischenprodukt, das
durch Einwirkung von Säuren zu Salzen des entsprechenden Aminoketons aufgespalten
wird. Wird die Aufspaltung des Zwischenproduktes in Gegenwart von Alkoholen vorgenommen,
so gelangt man nicht zu dem Aminoketon selber, sondern zu dessen Acetal.
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Der eben geschilderte Reaktionsverlauf läßt sich folgendermaßen darstellen,
wobei R die cyclische Bindung zum Ausdruck bringt
Die Aminoketone sind zu zahlreichen weiteren Umsetzungen geeignet; so gelangt man
z. B. durch Kondensation zweier Moleküle der Aminoketone zu dihydrierten Pyrazinen,
die leicht zu
den Pyrazinen selbst oxydiert werden können. Da in
zahlreichen Fällen die Ketomethylenverbindungen verhältnismäßig leicht erhältlich
sind, so werden durch das vorliegende Verfahren auch die reaktionsfähigen Aminoketone
leicht zugänglich.
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Es ist nicht notwendig, daß die Hydroxylgruppe des Oxims in Antistellung
zu der benachbarten Methylengruppe steht. Vielmehr läßt sich das Verfahren auch
in solchen Fällen durchführen, in denen sich beide Gruppen in Synstellung zueinander
befinden. Ferner kann eine Methylgruppe der Oximgruppe benachbart sein, z. B. im
Falle des Acetophenonoxims.
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Ausdrücklich muß betont werden, daß sich das Verfahren mit anderen
Estern der Oxime als den aromatischen Sulfonsäureestern nicht glatt durchführen
läßt: Bei der Verwendung anderer Ester gelangt man zu ganz andersartigen Produkten
oder zu komplizierten Reaktionsgemischen. Beispiel i 1,5 g a-Hydrindonoxirn werden
in q. ccm trockenem Pyridin gelöst. Zu der eiskalten Lösung werden 1,9 g p=Tuluolsulfonsäurechlorid
in q. ccm trockenem Pyridin allmählich zugegeben. Nach 18stündigem Stehen erhält
man Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus heißem Essigsäureäthylester bei
147' unter Zersetzung schmelzen (Ausbeute 2,2 g a-Hydrindonoxim-p-toluolsulfonsäureester).
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Zu einer Aufsc_ hwenunung von 12 g dieses (einst verteilten Esters
in 35 ccm absolutem Alkohol wird bei o ° eine Lösung von 1,6 g Kalium in 2o ccm
absolutem Alkohol innerhalb von 2o Minuten zugegeben. Die Suspension bleibt unter
häufigem Umschütteln 2 Stunden bei o ' stehen und. =wird dann ¢ Stunden auf der
Maschine geschüttelt. Nun wird vom ausgeschiedenen p-toluolsulfonsauren Kalium abgesaugt,
das Filtrat in i5o ccm Äther gegossen und zweimal mit je 40 ccm 2 n- Salzsäure ausgeschüttelt.
Beim Einengen der rot gefärbten sauren Lösung im Vakuum erhält man 5,3 g Salz. Beim
Auflösen dieses Salzes -in heißem Alkohol erhält man eine tiefdunkelrote Lösung,
aus der das gelbe salzsaure Salz des ß-Aminoa-hydrindons auskristallisiert, das
sich erst oberhalb 240° zersetzt. Das aus diesem sauren Salz hergestellte gelbe
Pikrat zersetzt sich bei 1:560. Beispiel- -Zu einer eiskalten, feiest verteilten
Suspension von 2o g einer Verbindung der Formel .
in 45 ccm Pyridin wird unterhalb o ° allmählich eine- Lösung von 16,4 g p-Toluolsulfonsäureclilorid
in 25 cem Pyridin gegeben, wobei eine klare- Lösung entsteht. Nach 15stündigem Stehen
im Eisschrank wird die Lösung unter Rühren in Eiswasser gegossen. Das zuerst sich
abscheidende Öl erstarrt beim Animpfen schnell. Nach Umlösen des vorher auf der
Nutsche mit Wasser gut ausgewaschenen und dann getrockneten Sulfonsäureesters aus
einem kalten Benzolpetroläthergemisch erhält man 29 g eines bei 107' unter Zersetzung
schmelzenden Produktes.
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23,2 g des Sulfonsäureesters werden in 75 ccm absolutem Alkohol fein
verteilt .suspendiert. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung
von 2,4 g Kalium in 25 ccm absolutem Alkohol versetzt .und auf 40 ' erwärmt, wobei
die Verseifung des Esters beginnt, die nach 15 Minuten unter allmählicher Selbsterwärmung
bis auf 6o' beendet ist. Nach dem Abkühlen gießt man -die Lösung in 50 ccm
absoluten Äther, saugt vom Kaliumsalz der p-Toluolsulfonsäure ab, schüttelt das
Filtrat zweimal mit 75 ccm 2 n-Salzsäure durch und befreit die Salzsäurelösung von
Äther und Alkohol. Nachdem man die Lösung mit Natronlauge wieder alkalisch gemacht
hat, wird ausgeäthert und die ätherische Lösung dann über-Natriumsulfat-getrocknet,
Beim Abdestillieren des Äthers im Vakuum hinterbleiben 12 g
eines
rotgelben Öles, das durch Lösen in der berechneten Menge . Salzsäure in das stark
hygroskopische Monohydrochlorid des Aminoketons-der Formel ' - ,
übergeführt wird. Beispiel 3 -Zu einer Lösung von 8,4 g eines Oxims der Formel
in 18 ccm Pyridin wird unterhalb o ° die Lösung von 5,7_g p-Toluolsulfonsäurechlorid
in 9 ccm Pyridin gegeben. Die Lösung wird dann 12 Stunden bei o ° aufbewahrt. Beim
Einrühren der Lösung in Eiswasser erhält man ein Öl, das nach einiger Zeit beim
Animpfen erstarrt. Der Ester wird gut mit Wasser verrieben, abgenutscht, ausgewaschen
und getrocknet: Ausbeute 12 g. Nach dem Umlösen aus kaltem Benzol und Petroläther
schmilzt der Ester unter Zersetzung bei 104 bis i05 °.
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10,7 g dieses Esters werden feinst gepulvert, m 35 ccm absolutem Alkohol
suspendiert und bei 40' mit einer Lösung von i g Kalium in i2 ccm absolutem Alkohol
versetzt; die Verseifung ist nach 2o Minuten beendet. Die abgekühlte Lösung wird
dann in 250 ccm absoluten Äther gegossen; nach dem Absaugen von Kaliumsalz
der p-Toluolsulfonsäure wird das ätherische Filtrat.zweimal mit 40 ccm 2 n-Salzsäure
und dann noch- mit 2o ccm Wasser durchgeschüttelt. Nach der Entfernung des Äthers
und dem Einengen der salzsauren Lösung kristallisiert das salzsaure Salz des Aminoketons
der Formel
in quantitativer Menge aus. Dass--lbe ist stark hygroskopisch und wird durch Umfällen
der alkoholischen Lösung mit Äther gereinigt. Beispiel 4 Zu einer fein gepulverten
Suspension von 20,3g p-Toluolsulfonsäureester desAcetophenonoxims
(Synmethylform)
in 5o ccm absolutem Alkohol wird bei o ° innerhalb % Stunde die Lösung von 2,8 g
Kalium in 75 ccm absolutem Alkohol zugegeben, hernach 2 Stunden auf der Maschine
geschüttelt, vom Kaliumsalz der p-Toluolsulfonsäure abgesaugt, das Filtrat mit 3oo
ccm Äther versetzt und die ätherische Lösung zweimal mit je 5o ccm 2 n-Salzsäure
gut durchgeschüttelt. Beim Einengen der salzsauren Lösung im Vakuum bei etwa 3o
bis 40' erhält man 8,1 g des salzsauren Salzes des o)-Aminoacetophenons (Theorie
11,8 g). Beispiel 5 12 g Propionphenonoxim-p-toluolsulfonsäureester (hergestellt
aus einer Lösung von Propiophenonoxim in 2 n-Natronlauge und p-Toluolsulfonsäurechlorid
bei -o') werden in 40 ccm absolutem Alkohol suspendiert, und hierzu wird eine Kaliumäthylatlösung
(1,6 g Kalium in 13 ccm absolutem Alkohol) zugegeben; dann wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur
geschüttelt und vom ausgeschiedenen Kaliumsalz der p-Toluolsulfonsäure abgesaugt.
Das Filtrat wird in 150 ccm Äther gegossen und die ätherische Lösung zweimal mit
je 40 ccm 2 n-Salzsäure gut durchgeschüttelt. Beim Einengen der sauren Lösung unter
vermindertem Druck bei 3o bis 4o' werden 5,7 g farbloses salzsaures Salz des a-Aminopropiophenons
gewonnen.
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Beispiel 6 io g p-Toluolsulfonsäureester des a-Ketotetrahydronaphthalinoxims
werden in 30 ccm absolutem Alkohol suspendiert und mit einer aus 1,3 g Kalium
und 15 ccm absolutem Alkohol hergestellten Kaliumäthylatlösung versetzt. Nach halbstündigem
Schütteln ist die Umsetzung beendet. Die Lösung ist dabei grün geworden, und p-toluolsulfonsaures
Kalium hat sich abgeschieden. Von diesem wird abfiltriert, mit absolutem Äther nachgewaschen,
das Filtrat in Zoo ccm absoluten Äther gegeben, nötigenfalls nochmals filtriert
und das Ganze viermal mit je 2o ccm 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die Lösung färbt
sich dabei rot-. Der saure Auszug wird im Vakuum bei 3o bis 40' eingedampft, der
Rückstand nochmals in Wasser aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert und wiederum
das Wasser im Vakuum bei 3o bis 40' entfernt. Die Substanz ist jetzt rosafarben
und wird im Vakuum über festem Natriumhydroxyd getrocknet. Durch aufeinanderfolgendes
Waschen mit Chloroform, Essigsäure und Aceton erhält man sie fast farblos.
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Der Schmelzpunkt des Produktes der Formel
-ist ungefähr 115' (unter Zers.). Ausbeute 4,5 g = etwa 720/,.