DE936091C - Verfahren zur Herstellung von 3-(p-oxysubstituierten Phenyl)-cyclohexan- bzw. -cyclohexencarbonsaeuren und deren Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-(p-oxysubstituierten Phenyl)-cyclohexan- bzw. -cyclohexencarbonsaeuren und deren Estern

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DE936091C DES28460A DES0028460A DE936091C DE 936091 C DE936091 C DE 936091C DE S28460 A DES28460 A DE S28460A DE S0028460 A DES0028460 A DE S0028460A DE 936091 C DE936091 C DE 936091C
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 7. DEZEMBER 1955
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 o GRUPPE 25
S 28460 IVc j 12 0
Der Erfinder hat beantragt, nicht genannt zu werden
Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von 3-(p-oxysubstituierten Phenyl)-cyclohexan- bzw. -cyclohexencarbonsäuren und deren Estern
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 8. Mai 1952 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 8. Juni 1955
Patenterteilung bekanntgemacht am 10. November 1955
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 10. Mai 1951 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von neuen 3-(p-substituierten Phenyl)-cyclohexan- bzw. -cyclohexencarbonsäuren und deren Ester, in welchen der Phenylsubstituent eine Oxy-, Alkoxy-, Benzoxy- oder Acyloxygruppe ist und im
Cyclohexan- und Cyclohexenring verschiedene Substituenten vorkommen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln
R"
COOX
COOX
in welchen R und R" niedermolekulare Alkylgruppen, R' Oxy-, Alkoxy-, niedermolekulare Acyloxy- und Benzoxygruppen und X Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgrappe sind.
Diese Verbindungen werden nach einer Reaktionsfolge hergestellt, die in dem beiliegenden Schema des Verfahrensganges veranschaulicht ist. So erhält man z. B. aus einem geeigneten 3-(p-Methoxyphenyl)-6-al-
kyl-6-cyancyclohexen-(2)-on-(i) (I), [welches durch die Umsetzung eines /?-(tertiären Amino)-p-alkoxypropiophenon-hydrohalogenids mit einem i-Cyani-alkylpropanon-(2) in Gegenwart eines AlkalimetallaJkoholats oder Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise in Gegenwart eines praktisch wasserfreien niedermolekularen Alkanols, als Lösungsmittel hergestellt wurde und wobei das AlkaHmetallalkoholat oder das Alkalimetallhydroxyd vorteilhafterweise in einem ίο Verhältnis von etwa 0,9 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol, je Mol Aminoketon verwendet wird] durch Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung der Formel RMgX das 3-(p-Methoxyphenyl)-i, 6-dialkyl-6-cyancyclohexen-(2)-ol-(i) (II).
Diesen verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen kann nach bekannten Methoden Wasser entzogen werden, wobei man verschiedene 3-(p-Methoxyphenyl)-i, ö-dialkyl-ö-cyancyclohexadiene (III) erhält. Wenn R ein primär oder sekundär gebundener Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, kann das konjugierte System eine Struktur, wie sie in der Formel III dargestellt ist, haben oder exocyclisch wie in Formel III a sein. Bei katalytischer Wasserstoffanlagerung mit einem Palladium-Katalysator und Essigsäure werden die Verbindungen III und IHa in 3-(p-Methoxyphenyl)-!, ö-dialkyl-ö-cyancyclohexane (IV) umgewandelt. Andererseits findet bei katalytischer Wasserstoffanlagerung an die genannten Verbindungen mit einem Platin-Katalysator und Essigsäureäthylester eine Teilreduktion des Diens statt, und man erhält 3-(p-Methoxyphenyl)-i, ö-dialkyl-ö-cyancyclohexen-(2) (V). Die durch Hydrierung der Verbindung III a nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Cyclohexene können in metameren Formen auftreten. Die Nitrilgruppen der auf diese Weise hergestellten Cyclohexan- und Cyclohexenverbindungen werden durch Behandlung mit Kaliumhydroxyd in alkoholischer Lösung bei erhöhter Temperatur hydrolysiert. Dabei wird gleichzeitig die Methoxygruppe entmethyliert, und man erhält auf diese Weise 3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dialkylcyclohexan-6-carbonsäure (VI) sowie3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dialkylcyclohexen-2-carbonsäure-(6) (VII).
Die p-Methoxyverbindungen VI und VII werden durch Methylierung der Verbindungen VI und VII mit Dimethylsulfat und Alkali hergestellt. In ähnlicher Weise werden die p-Benzoxyverbindungen durch Benzoylierung der Verbindungen VI und VII mit in Pyridin gelöstem Benzoylchlorid, ■ andere p-Acyloxy-Verbindungen durch Acylierung der obigen Verbindungen VI und VII mit Acylchloriden hergestellt.
Die vorstehend beschriebenen verschiedenen Carbonsäuren können ferner mit einem geeigneten Alkohol nach bekannten Verfahren verestert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen östrogene Wirkung.
Beispiel 1
3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexan-6-carbonsäure
3 - (p -"Methoxyphenyl) - 6 - cyan -1,6 - dimethylcyclohexen-(2)-ol-(i) wurde wie folgt hergestellt: Eine filtrierte Lösung von Methylmagnesiumjodid in 100 cm3 Äther — aus 2,43 g (0,1 Mol) Magnesium und 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid — wurde tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten einer Lösung von 4,8 g (0,02 Mol) 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-6-methylcyclohexen-(2)-on-(i) in 20 cm3 Benzol und 60 cm3 Äther bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde ix/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und auf ein Gemisch von 100 g Eis und 25 cm3 verdünnter Salzsäure gegossen. Die Benzol-Äther-Schieht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht mit 100 cm3 Äther extrahiert und dieser Ätherauszug dann dem ersten Benzol-Äther-Auszug zugefügt. Der Gesamtätherauszug wurde zweimal mit je 25 cm3 Wasser, einmal mit 25 cm3 5°/oigem Natriumthiosulf at, einmal mit 25 cm3 Wasser und einmal mit 25 cm3 5°/oigem Natriumbicarbonat extrahiert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtrieren, der Äther durch Destillation entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln von 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-i, 6-dimethylcyclohexen-(2)-ol-(i); F. = 79 bis 86°.
3 - (p -Methoxyphenyl) - 6 - cyan -1,. 6 - dimethylcyclo hexadien-(i, 3) wurde wie folgt hergestellt: 5 g (0,02 Mol) des Cyclohexenols wurden mit 1 g saurem Kaliumsulfat innig gemischt, und das Gemisch wurde im Vakuum bei 0,5 mm Hg destilliert. Man erhält 3,6 g des Cyclohexadiene, welches aus Methanol in farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 90° kristallisierte.
2,9 g (0,012 Mol) dieses Cyclohexadiens wurden in 25 cm3 Eisessig gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 150 mg Palladiumschwarz geschüttelt. Sobald die Aufnahme des Wasserstoffes aufhörte, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 200. cm3 Äther aufgenommen, die ätherische Lösung zweimal mit je 25 cm3 Wasser gewaschen und dann über" wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Natriumsulfat wurde durch Filtrieren, der Äther durch Abdampfen auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-i, 6-dimethylcyclohexan als farbloses Öl, Kp. 0>5 = 163 bis 1640.
4,4 g (0,02 Mol) dieses Cyclohexane, 20 g Kaliumhydroxyd und 50 cm3 Methanol wurden in einem Stahleinschlußrohr 36 Stunden bei 210° unter Schütteln erhitzt.
Der Inhalt des Rohres wurde abgekühlt, das Methanol durch Abdampfen bis zur Trockne entfernt, der Rückstand in 100 cm3 Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abcheidende feste Niederschlag wurde mit - 200 cm3 Äther extrahiert, die Ätherschicht zweimal mit je cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtrieren, der Äther durch Abdampfen entfernt und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält die 3-(p-0xyphenyl)-i, 6-di-
methylcyclohexan-o-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1930.
Beispiel 2
S^p-OxyphenylJ-i-äthyl-ö-methylcyclohexan-6-carbonsäure
Bei Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methylmagnesiumjodids durch eine äquimolekulare Menge von Äthylmagnesiumjodid, erhält man3-(p-0xyphenyl) -1 - äthyl - 6 -methylcyclohexan- 6 - carbonsäure mit einem Kp. lo-o = 135 bis 1450.
Beispiel 3
3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexen-(2)-carbonsäure-(6)
Eine Lösung aus 4,8 g (0,02 Mol) 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-i, 6-dimethylcyclohexadien-(i, 3) (hergestellt wie im Beispiel 1) in 100 cm3 Äthylacetat wurde mit 500 mg Adams-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur geschüttelt. Sobald die Wasser-Stoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ergab bei der Vakuumdestillation ein hellgelbes Öl, welches sich aus Methanol in farblosen Flocken abschied. Das 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-i, 6-dimethylcyclohexen-(2)hatteeinen Schmelzpunkt von 128,5 bis 1300.
Dieses Cyclohexen wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in einem Einschlußrohr mit Kaliumhydroxyd in alkoholischer Lösung in die 3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexen - (2) - carbonsäure- (6) übergeführt ; F. = 168 bis 169,5°.
Beispiel 4
3-(p-Oxyphenyl)-i-äthyl-6-methylcyclohexen-2-carbonsäure-(6)
Bei Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methylmagnesiumjodids durch eine äquimolekulare
Menge von Äthylmagnesiumjodid erhielt man ein Gemisch von 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-i-äthyl-6-methylcyclohexadien-(i, 3) und 3-(p-Methoxyphenyl) - 6 - cyan-i-äthyliden - 6 - methylcyclohexen - (2). Nach der Hydrierung und Hydrolyse, wie sie im Beispiel 3 beschrieben sind, erhielt man 3-(p-Oxyphenyl)-i-äthyl-ö-methylcyclohexen^-carbonsäure-(6).
Beispiel 5
3-(p-Methoxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexan-6-carbonsäure
Zu einer gekühlten Lösung von 3-(p-Oxyphenyl)-i, ö-dimethylcyclohexan-o-carbonsäure (erhalten nach Beispiel 1) in wäßrigem Natriumhydroxyd fügte man unter Rühren tropfenweise eine äquimolekulare Menge Dimethylsulfat. Das Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad etwa 1 Stunde erhitzt, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der feste Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert, der Äther abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3- (p-Methoxyphenyl)-i, ö-dimethylcyclohexan-ö-carbonsäure. .
In ähnlicher Weise erhält man bei Anwendung dieser Maßnahme und bei Verwendung von 3-(p-Oxyphenyl)-i-äthyl-ö-methylcyclohexan-ö-carbonsäure, hergestellt nach Beispiel 2, von 3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexen-2-carbonsäure-6, hergestellt nach Beispiel 3, oder von 3-(p-Oxyphenyl)-i-äthyl-6-methylcyclohexen-2-carbonsäure-(6), hergestellt nach Beispiel 4, 3-(p-Methoxyphenyl)-i-äthyl-6-methylcyclohexan-6-carbonsäure, 3 - (p - Methoxyphenyl) -1,6 - dimethylcyclohexen-2-carbonsäure-(6) und 3-(p-Methoxyphenyl) -1 - äthyl - 6 - methylcyclohexen - 2 - carbonsäure-^).
3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexan-
6-carbonsäuremethylester 8_
3- (p-Oxyphenyl) -1, o-dimethylcyclohexan-ö-carbonsäure (erhalten nach Beispiel 1) wurde mit einem Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthaltendem Essigsäureanhydrid zu 3-(p-Acetoxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexan-6-carbonsäure acetyliert, die mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung verestert wurde. Danach wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 5°/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd hydrolisiert, die alkalische Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der abgeschiedene Niederschlag im gleichen Volumen Äther aufgenommen, die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt den 3-(p-Oxyphenyl)-i, 6-dimethylcyclohexan-o-carbonsäuremethylester.
In ähnlicher Weise können die beschriebenen 3-(p-Oxyphenyl)-i, ö-dialkylcyclohexan- und -cyclohexen-2-carbonsäuren-(6) mit anderen Diazoalkanen verestert werden.
Weiterhin können die 3-(p-Methoxyphenyl-i, 6-dialkylcyclohexan- und -cyclohexen-2-carbonsäure-(6) (erhalten nach Beispiels) durch Behandlung mit Diazomethan oder Diazoäthan zu den entsprechenden Methyl- bzw. Äthylestern umgesetzt werden.
Beispiel 6
3-(p-Oxyphenyl)-i-butyl-6-methylcyclohexan-6-carbonsäure
Bei Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methylmagnesiumjodids durch eine äquimolekulare Menge vonButylmagnesiumjodid, erhieltman3-(p-Oxyphenyl) -i-butyl-ö-methylcyclohexan-ö-carbonsäure.
Beispiel 7
Herstellung von 3-(p-Oxyphenyl)-6-carboxy-6-äthyl-i-methylcyclohexan
3 - (p - Methoxyphenyl) - 6 - cyan - 6 - äthylcyclohexen (2)-on-(i) wurde wie folgt hergestellt: 14,4 g (0,13 Mol)
a-Äthyl-acetoacetonitril wurden in 25 cm3 tertiärem Butylalkohol tropfenweise und unter Rühren einer gekühlten Lösung von 5 g (0,13 MpI) Kalium in 175 cm3 tertiärem Butylalkohol zugesetzt. Die Lösung wurde gekühlt, worauf 15,8 g (0,065 Mol) /?-Dimethyl-"amino-p-methoxypropiophenonhydrochlorid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde unter Rühren auf dem Dampfbad etwa 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man fügte 200 cm3 Wasser zu und extrahierte die Lösung mit 500 cm3 Äther. Die Ätherschicht wurde zweimal mit je 100 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Destillat 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyan-6-äthylcyclohexen-(2)-on-(i) wurde aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Dieses Cyclohexenon gibt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 3-(p-oxyphenylj-ö-carboxy-o-äthyl-i-methylcyclohexan.
In ähnlicher Weise erhält man durch Anwendung anderer aktiver Methylenverbindungen an Stelle von a-Äthylacetoacetonitril durch Umsetzung mit dem nach den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Cyclohexen-(2)-on-(i) die entsprechenden 3-p-Methoxy-. phenyl)-6-cyan-i, 6-dialkylcyclohexane und -cyclohexene-(2).
Beispielsweise wurde 3-(p-Methoxyphenyl)-6-cyani-äthyl-6-isopropylcyclohexan aus a-Isopropyl-acetoacetonitril nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt.
Die niedermolekularen p-Acyloxy- und p-Benzoxyderivate der erfindungsgemäßen Ester erhält man durch Behandlung der p-Oxyester mit einem Acylchlorid oder Benzoylchlorid.
Bestimmung der östrogenähnlichen Wirkung nach dem abgeänderten Allen-Doisy-Test
Die nachstehende Tabelle enthält die Ergebnisse. Weibliche kastrierte Ratten wurden mit einer Maximaldosis und einer Minimaldosis Östrogen erregt. Es
COOX wurden dazu Lösungen von je 0,1 cm3 in Erdnußöl der betreffenden Verbindung verwendet. Jede Dosis wurde zur Hälfte am Morgen des einen Tages, zur Hälfte am Morgen des nächsten Tages verabfolgt, und 36 Stunden nach der letzten Dosis wurde ein erster Abstrich von der dorsalen bzw. hinteren Wand der Vagina bzw. Scheide gemacht. Ein weiterer Abstrich wurde 48 Stunden nach der letzten Dosis gemacht, 10 bis 15 Minuten mit Methylenblau gefärbt, gewaschen und getrocknet. Ein dritter bzw. vierter Abstrich wurde in gleicher Weise nach 56 bzw. 72 Stunden nach der letzten Dosis entnommen. Positiv war derjenige Abstrich, welcher nukleierte oder verhornte Epithelzellen aber keine Leukozyten enthielt. Die nachstehende Tabelle gibt die Mindestdosis in γ (ο,οοι mg) der Verbindung an, bei welcher man eine- positive Reaktion erhält. Die Verbindungen ι bis 3 in der Tabelle entsprechen den in den Beispielen Ί, 2 und 3 beschriebenen Verbindungen. Die vierte Verbindung ist das Benzoat der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
Verbindung Dosierung Östrogene
Wirksam
V keit
i. 3-(p-oxyphenyl)-6-carboxy-
i, o-dimethylcyclohexan .... 50 positiv
2. 3-(p-oxyphenyl)-6-carboxy-
i-äthyl-6-methylcyclohexan.. 15 positiv
3. 3T(p-oxyphenyl)-6-carboxy-
i, 6-dimethylcyclohexen-2 ... 15 positiv
4. 3-(p-benzoxyphenyl)-6-carb-
oxy-i, 6-dimethylcyclohexan. 25 positiv

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    i. Verfahren zur Herstellung von 3-(p-oxysubstituierten PhenylJ-cyclohexan- bzw. (p-oxysubstituierten Phenyl) - cyclohexencarbonsäuren und deren Estern der allgemeinen Eormeln
    — R
    und -COOX — R
    in denen R und R" niedermolekulare Alkylreste, R' = Oxy-, Alkoxy-, Benzoxy- und niedermolekulare Acyloxygruppen und X = Wasserstoff oder niedermolekulare Alkylgruppen'bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Umsetzung von ß- (tertiär Amino)-p-alkoxyprQpiophenonhydrohalogenid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3-C-CH-CN
    Alkyl in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats oder -hydroxyds in einem wässerfreien Alkanol hergestellte 3-(p-Alkoxyphenyl)-6-allcyl-6-cyancyclohexen-(2)-on-(i) mit einer Grignard-Verbindung der Formel RMgX, in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, in 3-(p-Alkoxyphenyl)-i, 6-diallcyl-6-cyancyclohexen-(2)-ol-(i), dieses unter Wasserabspaltung in 3-(p-Alkoxyphenyl)-i, ö-dialkyl-o-cyancyclohexadien überführt, dieses dann anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in Essigsäure bzw. von Platin in Äthylacetat zum 3-(p-Alkoxyphenyl) -1, 6-dialkyl-6-cyancyclohexan bzw. 3-(p-Alkoxyphenyl)-i, 6-di-
    alkyl-6-cyancyclohexen-(2) hydriert, beide bei erhöhter Temperatur mit Kaliumhydroxyd zu den entsprechenden 3- (p-Oxyphenyl) -6-carbonsäuren verseift, die p-ständige Oxygruppe, falls gewünscht, alkyliert, benzoyliert oder acyüert und die Carbonsäuregruppe verestert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Grignard-Verbindung RMgX frei von nicht umgesetztem Magnesium ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Alkylierung der p-ständigen Oxygruppen Dimethylsulfat verwendet.
    Hierzu 1 Blatt Formeln
    © 509 590 12.55
DES28460A 1951-05-10 1952-05-08 Verfahren zur Herstellung von 3-(p-oxysubstituierten Phenyl)-cyclohexan- bzw. -cyclohexencarbonsaeuren und deren Estern Expired DE936091C (de)

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