DE1593468C3

DE1593468C3 - 17 alpha-Kohlenwasserstoff-17 betahydroxy-11 beta-methyl-13 beta-alkylgon-4-en-3-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1593468C3
Application number: DE19661593468
Authority: DE
Inventors: John S. Morton Grove 111. Baran (V.StA.)
Original assignee: G.D. Searle & Co., Chicago, Hl. (V.StA.)
Priority date: 1965-12-08
Filing date: 1966-12-02
Publication date: 1976-11-11

Description

worin R den Methyl-, Äthyl-, Vinyl-. Athinyl-. Propenyl- oder Propinylresl und R' den Methylrest oder R den Äthinyl- und R' den Äthylrest bedeutet.

2. 17/f-Hydroxy-l l/i,17«-dimethylöstr-4-Qti-3-on.

3. 17«-Äthyl-17/f-hydroxy-11 /f-methylöstr-4-en-3-on.

4. 17«-Äthinyl- 17/i-hydroxy-11/i-methylöslr-4-en-3-on.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

H₃C

(Alkyl)O

in der R und R' die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und der Alkylrest 1 bis 7 fCohlenstoffatome umfaßt, in einem hydroxylgruppenhaltigen Medium mit einer starken Mineralsäure oder einer milden Mono- oder Dicarbonsäure selektiv hydrolysiert und die hierbei erhaltene I^{s (I0)}-Verbindung isomerisiert.

6. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch ! als Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung sind ^/-Kohlenwasserstoff-17/?-hydroxy-11/f-methyl-13/i-alkylgon-4-en-one der allgemeinen Formel

OH

H₃C

(D

worin R die Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Propenyl- oder Propinylgruppe und R' den Methylrest oder R den Äthinyl- und R' den Äthylrest bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und eine oder mehrere dieser Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

(Alkyl)O

worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohienstoffatomc umfaßt, in einem hydroxylgruppenhaltigcn Medium mit einer starken Mineralsäure oder mit einer milden Mono- oder Dicarbonsäure selektiv hydrolysiert und die hierbei erhaltene I⁵"⁰'-Verbindung isomerisiert.

Die Definition von R in den obigen Formeln schließt auch die verzweigtkettigen Isomeren der genannten Reste ein.

Verwendet man für die erfindungsgemäße selektive Hydrolyse milde Säuren, z. B. Monocarbonsäuren, wie Essigsäure, oder Dicarbonsäuren, wie Oxalsäure, so erhält man die entsprechenden I⁵'¹⁰'-Verbindungen. Durch Isomerisierung dieser I⁵""¹-Verbindungen mit einem basischen Reagenz, z. B. Natriumhydroxid oder Natriummethylat in wäßrigem Methanol, oder mit einem sauren Reagenz, z. B. Chlorwasserstoffsäurc oder p-Toluolsulfonsäurc in wäßrigem Methanol, erhält man die I⁴-Verbindungen der Formel I.

Bei Verwendung einer starken Säure, ζ. B. einer Mineralsäure, wie wäßriger Chlorwasscrstoffsäure oder Schwefelsäure in Gegenwart von Methanol wird der Enoläther in 3-Slcllung unter gleichzeitiger Umlagerung der 5(10)-ständigcn Doppelbindung und Bildung der 3-Keto- !"^-Gruppierung aufgespalten, ohne daß es notwendig ist, ein I⁵"°'-Zwischenprodukt zu isolieren.

Die Dauer der Hydrolyse hängt von der Reaktionstemperatur ab. Die Hydrolyse verläuft auch ohne Zuführung von Wärme von außen. Die Wärme beschleunigt lediglich die Umsetzung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. in der R ein n-Alkylrest (d. h. der Methyl- odor Äthvlrcst) ist, können auch durch saure Hydroxy.· von entsprechenden Kctalcn der allgemeinen Forme!

OR"

(Alkyl)—O

(Alkyl)

hergestellt werden, in der R" Wasserstoff oder ein Alkenoylrcst ist, wobei die gewünschte I⁴-Verbindung der Formel I erhalten wird.
Die ^'""-Zwischenprodukte, bei denen R ein

«-Alkenyl- (d. h. der Vinyl- oder Propenylrest) oder -Alkylrest ist, können ferner dadurch erhalten werden, daß man die entsprechenden l^5llOl-Verbindungen mit einem 17«-Alkinylsubstituenten in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff behandelt. Bei Absorption von 1 Moläquivalent Wasserstoff entstehen die entsprechenden 17«-Alkenylderivate, während die Absorption von 2 Moläquivalenten Wasserstoff zu den entsprechenden 17«-Alkylverbindungen führt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man durch Reduktion von "Ostratrienen der allgemeinen Formel

OH

(Alkyl)—O

mit einem Gemisch aus Alkalimetall und flüssigem Ammoniak. Behandelt man z. B. 3-Methoxy-ll/>methylöstra - 1,3,5(10) - trien - 17/i - öl in Tetrahydrofuran mit Natrium und flüssigem Ammoniak, so erhält man 3-Methoxy-ll/i-methylöstra-2,5(10)-dien-17/i-ol. Die als Ausgangsstoffe ebenfalls verwendbaren Ketale erhält man aus den obengenannten 3-Alkoxyöstra-2,5(10)-dienen durch Umsetzung mit Alkanolen in Gegenwart von Säuren. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung mit Methanol und p-Toluolsulfonsäure unter Erhitzen das entsprechende Dimethylketal.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die 13/i-ständige Alkylgruppe mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, werden als dl-Gemische erhalten. Die Auftrennung dieser dl-Gemische in die enantiomorphen d- und l-Formen kann in üblicher Weise durch Veresterung der Hydroxygruppe mit einem zweibasischen Säureanhydrid, wie Bernsteinsäure- oder Phthalsäureanhydrid, und Aufspaltung des so erhaltenen Säureesters mit einem optisch aktiven Amin, wie Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin, Strychnin usw., erreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wobei sie im Gegensatz zu verwandten Verbindungen frei von der Hemmwirkung auf Desoxycorticosteronacetat sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame, die Schwangerschaft unterstützende Mittel, was sich in ihrer Proliferationswirkung auf das Uterusendometrium äußert; sie zeigen ferner anabolische und androgene Wirksamkeit. Zum Nachweis ihrer progestativen Wirksamkeit wurden folgende pharmakologische Untersuchungen durchgeführt:

Nicht geschlechtsreife, weibliche Kaninchen wurden 6 Tage lang mit 5 meg Östra-l,3,5(10)-trien-3,17/i-diol gespritzt. Nach Beendigung dieses Zeitraumes wurde die zu testende Verbindung täglich während 5 Tagen subkutan in öl verabreicht. Die Wirksamkeit wurde durch Ermittlung des Absortierungsgrades des Uterus-Lumenalepithels am Ende der fünftägigen Behandlung bestimmt. Die in diesem Test erhaltenen Ergebnisse wurden mit dem Ergebnis verglichen, welches bei subkutaner Verabreichung der Vergleichssubstanz Progesteron erhalten wurde.

Nach subkutaner Verabreichung zeigte 17«-Äthinyl-17-/*-hydroxy-ll/;-methyIöstr-4-en-3-on 2500%; 17«-Äthinyl-17/i-hydroxy-11 /i-methyl-13/i-äthylgon-4-en-3-on, 17/i- Hydroxy-1 \ß,\ 7«-dimethyIöstr-4-en-3-on und 17a-Äthyl- 17/ϊ-hydroxy- 11/i-methylöstr-4-en-3-on 1000% der Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Progesteron.

Bei buccaler Verabreichung zeigte die erstgenannte 17«-Äthinyl-Verbindung eine Wirksamkeit, die 1000% derjenigen von Progesteron betrug,
■ο Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind infolgedessen in hohem Maße zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine exogene Quelle eines Arzneimittels mit progestativer Wirksamkeit indiziert ist, beispielsweise zur Behandlung von verschiedenartigen Menstruationsstörungen, geeignet, wobei eine typische orale Tagesdosis 1 mg während des letzten Teils des Cyclus beträgt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-, gemäße Verfahren näher.

B e i s ρ i e I 1

a) Zu einer Lösung von 0,6 Teilen 17«-Äthinyl-3-methoxy -11 β - methy löstra - 2,5( 10) - dien -17/i - öl in 80 Teilen Methanol gibt man eine Lösung aus 20 Teilen 4n-Chlorwasserstoffsäure in 20 Teilen Wasser. Die Lösung wird auf einem Dampfbad etwa 10 Minuten erhitzt, dann gekühlt und durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Durch Einengen der Lösung zur Trockne gewinnt man ein Rohprodukt, das mit Kohle entfärbt und dann aus Äther—Hexan umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise reines 17«-Äthinyl-l 7/i-hydroxy-11/i-methylöstr-4-en-3-on; F. etwa 220⁰C; IR-Absorptionsmaxima in Kaliumbromid bei etwa 2,92, 3,06 und 5,98 μ.

In gleicher Weise wurde aus
3 - Methoxy -11 β - methyl -17«- vinylöstra - 2,5( 10)-dien-17/i-ol 17/i-Hydroxy-1 l/i-methyl-Hrt-vinylöstr-4-en-3-on, aus

4c 3 - Methoxy - 1 Iß - methyl - 17« - propinylöstra-2,5(10)- dien - 17/i-öl mit einer starken Säure 17//-Hydroxy- 1 Iß -methyl - 17« - propinylöstr-4-en-3-on, aus

3 - Methoxy - 1 l/i - methyl - 17« - propenylöstra-2,5(10)-dien-17/?-ol das Πβ-Hydroxy- 11/i-methyl-17«-propenylöstr-4-en-3-on und aus
dl-13/i-Äthyl-17«-äthinyl-3-methoxy-1 l/i-methylgona - 2,5( 10) - dien - 17/i - öl das dl - 13β - Äthyl-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-11 /i-methyl-gon-4-en-3-on

hergestellt, welch letzteres einen Schmelzpunkt von 216 bis 217° C aufwies.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 0,6 Teilen 3-Methoxy-ll/i, 17«-dimethyl-östra-2,5(10)-dien-17/i-ol in 90 Teilen Methanol gibt man 25 Volumteile 4-m Chlorwasserstoffsäure und destilliert die entstandene Mischung langsam etwa 45 Minuten lang. Anschließend neutralisiert man durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird durch Absorptionschromatographie an Silikagel und Eluieren mit 10 bis 25% Äthylacetat in Benzol gereinigt. Durch Umkristallisieren der Eluatfraktionen aus Äther—Hexan erhält man das reine 17/i-Hydroxy-

ll/f,17u-dimethylöstr-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 125 bis 126° C. Diese Verbindung weist kernmagnetische Resonanzpeaks bei etwa 61,69, 73 und 352 Hz auf.

Unterwirft man im obigen Verfahren 17/i-Hydroxyll/i,17«-dimethylöstr-5(10)-en-3-on-3-dimethylketal der Hydrolyse mit starker Säure, so erhält man ebenfalls 17/i-Hydroxy-l l/i,I7a-dimethylöstr-4-en-3-on.

b) Die Isomerisierung von 17/i-Hydroxy-l l/i, 17«-dimethylöstr-5(10)-en-3-on mit 4-m Chlorwasserstoffsäure in Methanol unter Anwendung der zuvor unter a) beschriebenen Maßnahmen ergibt ^,'-Hydroxy -11 (1,1 Td-dimethylöstr-4-en-3-on; F. etwa 125 bis 126 C. Diese Verbindung ist mit der nach a) hergestellten identisch.

Beispiel 3

Zu etwa zwei Teilen 17«-Äthyl-3-methoxy-l 1/imethylöstra-2,5(10)-dien-17/;-ol, die in 160Teilen,Methanol gelöst sind, gibt man 40 Teile 2-m Chlorwasserstoffsäure. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 10 Minuten auf eine Temperatur erhitzt, die gerade unterhalb der Rückflußtemperatur liegt. Dann wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und durch Destillieren unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Extraktion der verbleibenden Mischung mit Benzol erhält man eine organische Lösung, die über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel gereinigt. Das Chromatogramm wird mit 15% Äthylacetat in Benzol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltende Silikagelfraktion wird mit Äthylacetat etwa 10 Minuten gerührt. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 17<i-Äthyl-17/;-hydroxy-ll/i-methylöstr-4-en-3-on; F. etwa 58 bis 61'C; UV-Absorptionsmaximum bei etwa 241,5 ΐημ; molekularer Exlinktionskoeffizient von etwa 16 700.

Claims

Patentansprüche:

I. 17«-KohIenwasserstofT-17/i-hydroxy-l 1/i-methyl-13/J-alkyIgon-4-en-3-one der allgemeinen Formel

OH

H₃C