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Verfahren zur Herstellung von 17-Alkenyl-und 17-Alkinylnortestosteronen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen
mit starker Hormonwirksamkeit, insbesondere auf 17-Alkenyl- und 17-Alkynilderivate
der allgemeinen Strukturformel
in der R einen nichtzyklischen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. einen Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Äthallyl-,
Hexenyl-, Methyläthinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinylrest bedeutet.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen starke Hormonwirksamkeit,
insbesondere progestationale Wirkung. Kleine Dosen verursachen eine deutliche progestationale
Proliferation des Endometriums. Diese Wirksamkeit läßt sich deutlich mit den Versuchen
von Mc Ginty und Mitarbeiter beweisen. (Endokrinology, 24, S.829; 1939). Die Hormonwirksamkeit
dieser Verbindungen ist völlig überraschend, da die verwandten niedrigeren Homologen,
in denen R entweder einen Vinyl- oder einen Äthinylrest darstellt, bei diesem Versuch
keine Wirksamkeit aufweisen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich in der Medizin
und Tiermedizin zur Verhütung von Fehlgeburten, ferner zur Linderung und Beseitigung
von Menstruationsstörungen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind besonders wertvoll,
da bei ihnen keine Nebenerscheinungen auftreten, die bei vielen Patienten die therapeutische
Verabreichung anderer progestationaler Mittel beschränken. Die erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen können insbesondere dann angewandt werden, wenn anabolische, androgene
und hypotensive Nebenreaktionen unerwünscht sind. Dieses Nichtauftreten von Nebenerscheinungen
war auf Grund der anabolischen und hypotensiven Wirksamkeit der entsprechenden gesättigten
AllLylderivate, wie des 17-Propyl-19-nortestosterons, ebenfalls völlig überraschend.
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Außer ihrer Bedeutung auf medizinischem und tiermedizinischem Gebiet
besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch Bedeutung als Zwischenprodukte
bei organischen Synthesen. Durch katalytische Hydrierung z. B. werden diese Alkenyl-
und Alkinylderivate in 17-Alkyl-19-nortestosterone umgewandelt, die in verschiedener
Richtung Hormonwirksamkeit aufweisen und sich insbesondere als anabolische und hypotensive
Mittel eignen.
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Die in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide der Erfindung werden
zweckmäßigerweise durch Isomerisierung der entsprechenden in 5-Stellung ungesättigten
3-Ketosteroide mit einem Protonen übertragenden Mittel hergestellt. Bei diesen in
5-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden kann es sich entweder um 3-Oxo-5(10)-östren-17-ole
oder um 3-Oxo-5(6)-östren-17-ole handeln.
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Eines der bevorzugten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
besteht in der an sich bekannten Isomerisierung eines 17-Alkenyl- oder 17-Alkinylderivats
eines 3-Oxo-5(10)-östren-17-ols unter Einwirkung eines basischen Protonen übertragenden
Mittels, wie Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, oder eines sauren Protonen übertragenden
Mittels, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Methanol, die die Wanderung
der Doppelbindung aus der 5-Stellung in die 4-Stellung bewirken. Für diese Isomerisierung
ist keine Wärmezufuhr erforderlich. Ein zweckmäßigeres Verfahren zur Ausführung
dieser Reaktion besteht in der sauren Hydrolyse eines 17a-Alkenyl- (oder 17a-Alkinyl-)Derivats
eines 3-Alkoxy-2,5(10)-östradien-17= ols; in diesem Falle ist es möglich, die Abspaltung
der Enoläthergruppe in 3-Stellung, die Überführung des erhaltenen 3-Enols in das
17-Alkenyl- (oder 17-Allzinyl-) Derivat des 3-Oxo-5(10)-östren-17-ols und die Umlagerung
der Doppelbindung in Konjugation mit der 3ständigen Ketogruppe in einem Reaktionsgefäß
durchzuführen, ohne daß eine Abtrennung der erhaltenen Zwischenprodukte erforderlich
ist. Die direkte Umwandlung eines 17-Alkenyl- (oder 17-Alkinyl-) Derivats eines
3-Alkoxy-
2,5(10)-östradien-17-ols in ein 17-Alkenyl- (oder 17-Alhinyl-)Derivat
des 19-Nortestosterons entspricht selbstverständlich der Isomerisierung eines 17-Alkenyl-(oder
17-Alkinyl-)Derivates des 3-Oxo-5(10)-östren-17-ols zum 19-Nortestosteronderivat
und stellt eine. Abwandlung dieses Verfahrens dar, wodurch eine freie Wahl der Verfahrensbedingungen
ermöglicht wird.
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c Ein anderes brauchbares Verfahren zur Durchführung vier _ Isömerisierung
-besteht in der Verwendung eines 17-Alkenyl- (oder 17-Alkinyl-) Derivates des 3-Oxo-5
(6)-östren-17-ols. Die Herstellung dieses 5(6)-Östren-17-ols erfolgt durch die bekannte
Oxydation nach Oppenauer. Bei diesem Verfahren wird das 17Allzenyl- (oder 17-Alkinyl-)Derivat
des 5(6)-Östren-3,17-diols nach Oppenäüer oxydiert, speziell unter Verwendung eines
tertiären Aluminiumalkoholats und eines Wasserstoffakzeptors, z. B. eines Alkanons.
Bei dieser Oxvdation wird mit der 3-ständigen Hydroxylgruppe zuerst das Aluminiumalkoholat
eines sekundären Alkohols gebildet. Dieses Aluminiumderivat wird sodann in das 17-Allzenyl-
(oder 17-Alkinyl-) Derivat des 3-Oxo-5(6)-östren-17-ols umgewandelt. Es ist jedoch
zweckmäßiger, wenn man diese Verbindung nicht abtrennt, sondern die Protonen übertragenden
Mittel im Reaktionsgemisch beläßt und insbesondere das Aluminiumoxyd die Isomerisierung
zum 3-Oxo-4-östren-17-ol bewirken läßt. Beispiel 1 Einem Gemisch aus 1,7 Teilen
Magnesium und 18 Teilen Äther wird eine Spur Jod zugesetzt. Der Äther wird abdestilliert
und das Magnesium mit 70 Teilen frischem Äther bedeckt. Dem Reaktionsgemisch wird
unter Rühren langsam eine Lösung von 9 Teilen Allylbromid in 70 Teilen Äther und
anschließend allmählich eine Lösung von 2 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on
in 70 Teilen Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Dann wird- unterwirksamem Rühren eine Lösung von 10 Teilen Natrium-Kaliumtartrat
in 100 Teilen Wasser vorsichtig zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren
des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert
und ergibt ein Produkt, das bei etwa 88 bis 96° schmilzt und vorwiegend aus 17-Allyl-3-methoxy-2,5(10)-östradien-17-ol
besteht. Ein Gemisch aus 1,5 Teilen dieses Produktes, 32 Teilen Methanol, 5 Teilen
Wasser und 1,8 Teilen konzentrierter Salzsäure wird entweder 5 Minuten unter Rückfluß
erhitzt oder 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das durch Verdünnen des
Reaktionsgemisches mit Wasser ausgefällte Produkt wird durch chromatographische
Fraktionierung über 150 Teilen Kieselerdegel gereinigt. Die Säule wird mit Benzollösungen
entwickelt, die zunehmende Konzentrationen Äthylacetat enthalten. Die Umkristallisation
des mit 25 % Äthylacetat in Benzol eluierten Materials aus Aceton-Petroläther
ergibt 17-Allyl-19-nortestosteron, das bei etwa 93 bis 95° schmilzt. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
zeigt ein Maximum von etwa 240 mu, mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 17 000. Das unter Verwendung eines Kaliumbromidplättchens ermittelte Infrarotspektrum
zeigt Absorptionsbanden bei 2,91, 6,03, 6,9, 7,02, 7,25, 7,32, 7,49, 7,87, 8,22,
9,51, 10,12, 10,31 und 10,971a.
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Beispiel 2 1,7 Teilen Magnesiumspänen, die mit 100 Teilen Äther bedeckt
sind, werden 12,5 Teile Crotylbromid in 40 Teilen Äther zugesetzt. Die Reaktion
kann vorteilhaft durch Zusatz einer Spur Jod in Gang gesetzt werden. Anschließend
werden 2 Teile 3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on in 70 Teilen Äther zugesetzt, und
das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach werden langsam
100 Teile einer 10 °;'oigen Rochelle-Salzlösung zugesetzt. Die Ätherschicht wird
abgetrennt, mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst und anschließend mit 1,5 Teilen konzentrierter
Salzsäure und 5 Teilen Wasser behandelt. Die Abspaltung und Isomerisierung läßt
man innerhalb etwa 901linuten vor sich gehen. Das Produkt wird durch Zusatz von
kaltem Wasser ausgefällt und durch Chromatographieren über 200 Teilen Kieselerdegel
gereinigt. Die Säule wird mit Benzollösungen entwickelt, die zunehmende Konzentrationen
Äthylacetat enthalten. Das 17-(1-Buten-3-yl)-19-nortestosteron wird mit einer 10°//oigen
Lösung von Äthylacetat in Benzol eluiert und durch aufeinanderfolgende Umkristallisation
aus Äther und Petroläther, Aceton und Wasser und schließlich -Äthylacetat und Petroläther
mit einem Schmelzpunkt von etwa 157 bis 159' erhalten. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
zeigt ein Maximum bei etwa 240 m#t mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 17 000. Infrarotmaxima wurden bei etwa 2,8-1, 6,05, 6,20, 6,92, 7,43, 7,92,
8,23, 8,58 und 9,0 ;r, beobachtet. Beispiel 3 Einem Gemisch aus 3,4 "feilen Magnesiumspänen
in 150 Teilen Äther werden unter Rühren 25 Teile'.Methallylbromid in 100 Teilen
Äther zugesetzt. Anschließend werden 4 Teile 3-Methoxy ?,5(10)-östradien-17-on in
150 Teilen Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird eine Lösung von 20 Teilen Natrium-Kaliumtartrat in 200 Teilen Wasser
vorsichtig unter wirksamem Rühren zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren
des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert
und ergibt ein Produkt, das vorwiegend aus 17ri-Methallyl-3-methoxy ?,5(10)-östradien-17-ol
besteht. Ein Gemisch aus 3 Teilen dieses Produktes, 64 Teilen Methanol, 10 Teilen
Wasser und 3,6 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch 90 Minuten
bei Raumtemperatur stehenläßt. Das durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser
erhaltene gummiartige Produkt wird wiederholt durch Dekantieren mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus einem Aceton-Petroläther-Gemisch
oder durch cbromatographische Fraktionierung über Kieselerdegel. Auf diese Weise
erhält man 17-Methallyl-19-nortestosteron; F. 105 bis 106'. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei etwa 240 miA, mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von 17 200. Infrarotmaxima werden bei 2,8, 6,0 und 6,2 -,-, beobachtet.
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Beispiel 4 Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 6-Chlor-lhexen
an Stelle des im vorhergehenden Beispiel verwendeten Methallylbromids erhält man
das 17-Hexenyl-19-nortestosteron. Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Verbindung
zeigt Maxima bei 2,8, 6,0 und 6,2 #L.
Beispiel 5 EinGemisch aus
57 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on in 3000 Teilen flüssigem Ammoniak und
20 Teilen Natriumamid wird mit-, trockenem Propin gesättigt. Danach wird 4 Stunden
unter Rühren ein langsamer Propinstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet. Anschließend
wird das Gemisch langsam mit 50 Teilen pulverförmigem Ammoniumchlorid versetzt und
dann bei 25° stehengelassen, bis sich der größte Teil des Ammoniaks verflüchtigt
hat. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther behandelt, die Ätherschicht
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene 17a-Methyläthinyl-3-methoxy-2,5(10)-östradien-17-ol
wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert. Ein Gemisch aus 45 Teilen
dieses Produktes, 100 Teilen Methanol, 15 Teilen Wasser und 5 Teilen konzentrierter
Salzsäure wird 2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Dann setzt man bis zur TrübungWasser
zu. Bei Stehen fällt das 17-Methyläthinyl-19-nortestosteron aus, das aus Aceton
und Petroläther umkristallisiert wird. Die Reinigung über Kieselerdegel kann nach
den Verfahren der vorhergehenden Beispiele durchgeführt werden. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
zeigt ein Maximum bei 240 mp. mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von
etwa 17100. Infrarotmaxima werden bei 2,8, 6,0 und 6,2 &, beobachtet. Die Verbindung
hat die Strukturformel:
Beispiel 6 EinGemisch aus 5,7 Teilen3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on in 300 Teilen
flüssigem Ammoniak und 2 Teilen Natriumamid wird unter Rühren mit 5 Teilen 1-Hexin
behandelt. Das Rühren wird 4 Stunden fortgesetzt. Anschließend wird das Gemisch
mit 6 Teilen pulverigem Ammoniumchlorid behandelt. Wenn sich nach dem Stehen bei
etwa 25° der größte Teil des Ammoniaks verflüchtigt hat, werden Äther und Wasser
zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch
umkristallisiert. Ein Gemisch aus 5 Teilen des auf diese Weise erhaltenen 17a-(1'-Hexinyl)-3-methoxy-2,5(10)-östradien-17-ols,
100 Teilen Methanol, 15 Teilen Wasser und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure wird
100 Minuten auf Raumtemperatur gehalten und anschließend bis zur Trübung mit Wasser
versetzt. Beim Abkühlen fällt das 17-(1-Hexinyl)-19-nortestosteron aus, das wiederholt
aus einem Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert wird. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei etwa 240 m#L mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa 17 300. Infrarotmaxima werden bei 2,9, 6,0 und 6,2 #t beobachtet.
Die Verbindung hat folgende Strukturformel:
Beispiel 7 Einer Lösung von 6 Teilen Allylmagnesiumbromid in 50 Teilen Äther wird
langsam eine Lösung von 1 Teil 3-Oxy-5(6)-östren-17-on (Norandrostenolon) in 50
Teilen Äther zugesetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, gekühlt
und durch Rühren mit einer 10°/oigen wäßrigen Natrium-Kaliumtartrat-Lösung zersetzt.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft, so daß man rohes 17a-Allyl-5(6)-östren-3,17-diol erhält.
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Einem wasserfreien Gemisch dieser Verbindung, 30 Teilen Toluol und
20 Teilen Cyclohexanon werden 2,5 Teile Aluminiumisopropylat in 10 Teilen Toluol
zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend
in 100 Teile einer gesättigten wäßrigen Natrium-Kaliumtartrat-Lösung gegossen. Nach
Entfernung der organischen Lösungsmittel durch Dampfdestillation wird der Rückstand
gesammelt und über Kieselerdegel chromatographiert. Durch Reinigung nach dem Verfahren
des Beispiels 1 erhält man 17-Allyl-19-nortestosteron, das bei etwa 93 bis 95° schmilzt.