-
Verfahren zur Herstellung von 17-Alkyl - 19 - nortestosteronen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nortestosteronderivaten,
die in 17-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
substituiert sind und die eine neue Gruppe von blutdrucksenkenden, den Aufbaustoffwechsel
beeinflussenden Mitteln mit geringer androgener Wirksamkeit darstellen. Die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen besitzen außerdem ausgezeichnete progestationale Wirkung.
-
Diese Verbindungen können durch - die allgemeine i Strukturformel
wiedergegeben werden, in der R eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
wie Äthyl, geradkettiges oder verzweigtes Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder
Oktyl bedeutet.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle, anabolische
Mittel, d. h., sie begünstigen die Zurückhaltung von Stickstoff. Diese Wirkung
tritt bei Dosierungen ein, die einen nur sehr geringen Grad androgener Wirksamkeit
verursachen. Es ist bekannt, daß Testosteronpropionat ein wirksames, den Aufbaustoffwechsel
beeinflussendes Mittel darstellt. Seine klinische Verwendbarkeit für diesen Zweck
ist jedoch weitgehend begrenzt, da bei vielen Patienten die androgenen Wirkungen
unerwünscht sind. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch die wirksamen,
den Ausbaustoffwechsel beeinflussenden Dosierungen so gering, daß langdauernde Verabreichung
ohne unerwünschte Nebeneffekte durchführbar wird.
-
Eine weitere wichtige Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre blutdrucksenkende
Wirkung, eine Wirkung, die das 19-Nortestosteron oder sein 17-Methylderivat nicht
aufweist. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind besonders wirksam
bei der Überwindung des hohen Blutdrucks, der durch das Mineralocorticoidhormon
Desoxycorticosteron erzeugt wird.
-
Zwischenverbindungen, die zur Herstellung dieser in 17-Stellung alkylsubstituierten
Produkte des 19-Nortestosterons geeignet sind, sind in den USA.-Patentschriften
2 655 518, 2 666 769, 2 702 811, 2 691028 und 2 704
768
beschrieben worden.
-
Es ist bereits bekannt, 19-Nortestosteron durch Isomerisierung von
5(10)-Östren-17-ol-3-on herzustellen. Ferner ist in der Literatur ein Verfahren
beschrieben, nach dem 17-Methyl-19-nortestosteron durch Reduktion von 17a-Methyl-1,3,5-östratrien-3,17-diol-3-äther
mit Lithium und Ammoniak oder durch Grignardierung von 3, 5-Östradien-3-ol-17-on-3-äther
mit Methyl-Magnesium-Bromid und nachfolgender Isomerisierung mit Salzsäure hergestellt
werden kann. Die nach den bekannten Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen
jedoch nicht, wie die erfindungsgemäß erhältlichen neuen 17-Alkyl-19-nortestosterone
starke blutdrucksenkende Wirkung.
-
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist die Isomerisierung eines 3-Oxo-17a-alkyl-5(I0)-östren-17-ols unter dem Einfluß
eines basischen Mittels, wie Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, oder eines sauren
Mittels, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Methanol, wobei die
Doppelbindung aus der 5(10)-Stellung in die 4(5)-Stellung wandert und eine Verbindung
der gewünschten Zusammensetzung entsteht. Ein 3-Oxo-17a-alkyl-5(I0)-östren-17-ol
wird zweckmäßig so hergestellt, daß man zunächst einen niederen Alkyläther des Ostrons
mit Acetylen äthynyliert, die 17ständige Äthynylgruppe zu einer 17ständigen Äthylgruppe
katalytisch hydriert, den erhaltenen 17a-Alkylöstradiol-3-monoalkyläther nach Birch
mit Lithium und Ammoniak reduziert und anschließend schwach sauer hydrolysiert.
Bei einer geeigneten Abwandlung dieses Verfahrens wird das Produkt der Birch-Reduktion,
ein 17a-Alkyl-3-alkoxy-2, 5(10)-östradien-17-ol, einer kräftigeren sauren Hydrolyse
unterworfen, wodurch die Spaltung der Enolätherfunktion in der 3-Stellung, Ketonisierung
des erhaltenen 3-Enols und Umlagerung der 5(I0)ständigen Doppelbindung
in
eine zur 3ständigen.-Ketogruppe in Konjugation befindliche Doppelbind-ung in- -einem
einzigen Arbeitsgang und in einem einzigen Reaktionsgefäß ohne Isolierung des als
Zwischenprodukt gebildeten 3-Oxo-17a-alkyl-5(I0)-östren#17-qls-- stattfindet.- Die
direkte-Umwandlung eines 17«-Alk-#1-3-,alkoxy-2, S(I0)-östradien-17-ols in ein 17-Alkyl-19-nortestosteron
ist offenbar mit der Isomerisiefung eines 3-Oxo-17a-alkyl-5(10)-östren-17-ols zu
e inem l# -Alky , 124 - -no , * - hest 0 sfeion
äquivalent.
-
Es handelt sich hierbei aJso uni alternative Abwandlungen eines einzigen
Verfahrens, bei denen die Arbeitsmaßnahmen nach Belieben-ge*äblt werden können.
Bei der direkten Umwan#RÜn'g-ae'-s--Dien-s m'it-,ini gleichen Ring stehenden unkonjugiertegi
Z)oppe.11#i#id-4nge#4.-17a-Alkyl-3-alkoxy-2,5(10)-östradien-17-ol erscheint das
3-Oxo-17a-alkyl-5(10)-östren-1-7-ol- im Reaktionsgemisch als nicht isoliertes Zwiscli#en--'
prgdukt, das zum 17-Alkyl-19-nortestosteron isomen'siert wird.
-
Ein zweites Verfahren,zur Herstellungeines 17-Alkyl-19-nortestosterons
ist die Hydrierung eines 17a-Substitutionsproduktes des- 1 - 9zNortestosterons,
in dem der 17 a-ständige Substituent -aus% einer ungesättigten aliphatischen
KohlenwasserstöffÜÜppe besteht.. S älche Gruppen können ungesättigte Bindungen
des Äthylen- oder Acetylentyps enthalten. Zu,ihnen gehören beispielsweise Äthynyl-,
Propynyl-,_ Butyn-yl-, Pentynyl-, Hexynyl-, Heptynyl- und Octynylgru'ppen sowie
Vinyl-, Propenyl-, Allylgruppen und deren-hö ' here Homologen. Eine solche
geführt: Hydrierung 17a-Äthyn wird beispielsweise yj_J 9nortestosteron
- > * folgendermaßen wird in durch- einer Lösung oder Suspension in
einer Wasserstoffatmosphäre in Gegen-wart eines geeigiigfen KataIysators, beispielsweise
eines -Edelmetallkatal#4dtois, wie Palladium auf -Holzkohle, geschüttelt. -Diese#-Verbindung
-wird stufenweise zu 17a-Vinyl-19-nortestoster#--und dann.-zu. 17-Äthyl-19-nortestosteron
reduziert. Unter den hier beschriebenen Reaktionsbedingungen ist die Hydrierung
der im Kein befindlichen Doppelbindu4g eine verhältnismäßig geringfügige Nebenreaktion.
Eine geeignete und offensichtlich äquivalente Modifikation - -dieses Verfahrens
zur Herstellung von -17-Äthyl-19-nortestosteron ist die katalytische Reduktion von
17 a-Vin-yl-1-9-nortestosteron. Die 17 a-Substitutionsprodukte -des
1-9-.Nortestosterons, bei dem der 17a-ständige Substituentaus einer ungesättigten
aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe besteht, können auf einfache Weise nachverschiedenen
Verfahren hergestellt werden, bei denen die Anlagerung von Acetylen, einem Homologen
des Acetylens oder einer metallorganischen Verbindung an ein 17-K - eto
' steroid stattfindet. Beispielsweise kann 17 a-Äthvn , yl-1-9-nortestosteron
durch Anlagerung von Acetylen an 3-#vie-thoxy-2, 5(l0)-östradien-17-on und anschließende,
durch Säure katalysierte Hydrolyse und Isomerisierung Jes erhaltenen Produktes,
hergestellt werden. Die Anlagerung von AUyhnagnesiumbromid an 3-Metho-xy-2,5(10)-östradien-17-on
und anschließende saure Hydrolyse und Isomerisierung ergibt 17-Allyl-19-nortestosteron.
-
Ein drittes Verfahren zur Herstellung eines 17-Alkyl-19-nortestosterons
bestehtdarin, daß man ein im Kern ungesättigtes Derivat eines 17a-Alkyl-19-norandrostan-17ß-ols
in Gegenwart einer hydroxylhaltigen Verbindung mit Säure behandelt, das in 3-Stellung
weiter durch mindestens ein Heteroatom substituiert ist, an den ein Kohlenwasserstoffrest
gebunden ist, wobei als ungesättigte Verbindung Diene mit im gleichen Ring stehenden
nichtkonjugierten Doppelbindungen ausgenommen sind, und wobei die ungesättigte Kernbindung
und die in der 3-Stellung substituierte Gruppe gemeinsam eine atomare Anordnung
ergeben, die durch saure Hydrolyse in ein ,d 4-3-Keton umgewandelt -werden
kann. Der hier verwendete Ausdruck ##Heteroatomc umfaßt die Elemente der Gruppen
V und VI des Periodischen Systems, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Bei
einer in 3-Stellung substituierten Gruppe kann es sich infolgedessen beispielsweise
um eine Äthoxy- oder eine andere, Alkoxygruppe, eine Äthylthio- oder eine andere
Alkylthiogruppe, Benzylthio-,
handeln. Die ungesättigten Bindungen des Kerns sind auf die Ringe A und B
des Steroichnoleküls beschränkt und können aus-einer einfachen, an der S-Stellung
endenden Doppelbindung oder einem konjugiertem System von zwei Doppelbindungen,
von denen eine an der 5-Stellung endet, bestehen. Die Hydrolyse eines Diens mit
im gleichen Ring stehenden nichtkonjugierten Doppelbindungen, z. B. eines 17a-Alkyl-3-alkoxy-2,
S(l0)-östradien-17-ols, liegt außerhalb des Rahmens dieses Verfahrens, da eine derartige
Arbeitsweise über die Isomerisierung eines 3-Oxo-17a-alkyl-5(10)-estren-17-ols läuft
und ihr äquivalent ist. Als Ausgangsstoffe für die hydrolytischen Arbeitsgänge dieses
Verfahrens kommen also Verbindungen mit einer einzigen Doppelbindung im Kern, die
in 5-Stellung endet, in Frage, wie 3-Ketale, 3-Merkaptole und 3-Hemithioketale,
sowie Verbindungen mit zwei konjugierten Doppelbindungen, von denen eine in 5-Stellung
endet, wie Enoläther, Enolthioäther und 3-N-Pyrrolidyldiene. Wegen der bei ihrer
Herstellung und Hydrolyse erhaltenen verhältnismäßig guten Ausbeuten und weil verhältnismäßig
wenig unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, wird die Verwendung von Enolalkyläther
und Äthylenketalen bei den hydrolytischen Arbeitsgängen dieses Verfahrens bevorzugt.
Die im vorliegenden Verfahren ver,;Aendbaren Enoläther, Enolthioäther, Ketale, Merkaptole,
Hernithioketale und tertiären Aminderivate können, wie nachfolgend beschrieben,
durch Einführung der entsprechenden Gruppe in 3-Stellung des 19-Nortestosterons
oder 19-Norandrostendions und anschließende Einführung des 17a-Alkylsubstituenten
durch Umsetzung mit einem Organometallreagens, wie z. B. einem Alkylmagnesiumhylogenid
oder einem Alkyllithium, hergestellt werden. Ein typisches Produkt einer solchen
Reaktionsfolge ist das 17a-Äthyl-3-äthoxy-19--nor-3, 5-androstadien-177o1, das,
wie nazhfolgend beschrieben, durch Anlagerung von Äthylmagnesiumbromid an 3-Äthoxy-19-nor-3,
5-androstadien-1 7-on gebildet wird. Die Hydrolyse der schützenden Gruppe in 3-Stellung
wird dann durch Behandlung mit einer Säure in Gegenwart eines hydroxylhaltigen Mediums
erreicht. Das hydroxylhaltige Medium kann aus Wasser oder Stoffen wie Alkoholen
und Carbonsäuren oder aus Stoffen wie Ketonen bestehen, die sich mit einem eine
Hydroxylgruppe enthaltenden Tautomeren im Gleichgewicht befinden. Als Säuren können
Mineralsäuren oder organische Säuren oder deren Gemische verwendet werden. Im allgemeinen
nimmt die Hydrolisiergeschwindigkeit
fhit der Stärke der Säure und
mit der Reaktionstemperatur zu, und es ist zweckmäßig, die sauren Reagenzien und
die Reaktionstemperaturen so zu wählen, daß die Hydrolysen in verhältnismäßig kurzer
Zeit beendet ist, die 17ständige Oxygruppe i edoch nur geringfügig dehydratisiert
wird. Die Hydrolyse von Verbindungen, z. B. von 3-Merkaptolen und 3-Hemithioketalen,
durch Gemische, die im Reaktionsverlauf Säure erzeugen, z. B. ein Gemisch aus Aceton,
Cadmiumcarbonat und Quecksilberchlorid, liegt gleichfalls im Rahmen dieses Verfahrens.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt.
-
Beispiel 1
Einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 47,5Teilen
3-Methoxy-13-methyl-17a-äthynyl-1,4,6,7, 8, 9, 11, 12, 13, 14,
16, 17-dodecahydro-1 5 H-cyclopenta-[a]-phenanthren-17-ol in 3200Teilen
Methanol und 1000Teilen Wasser werden 240Teile konzentrierte Salzsäure zugesetzt.
Die Rückflußbehandlung wird weitere 5 Minuten fortgesetzt, worauf die Lösung
15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten wird. Dann werden 13000 Teile
Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird auf 0' gekühlt. Nach mehrstündigem
Stehen bei dieser Temperatur wird das Gemisch filtriert und die Fällung getrocknet
und aus Äthylacetat umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene 17-Äthynyl-19-nortestosteron
schmilzt bei etwa 202 bis 204'.
-
Durch ein Gemisch aus 11 Teilen Holzkohle, die 501,
Palladium
enthält, und 2000 Teilen Dioxan wird 60 Minuten ein Wasserstoffstrom geleitet.
Dann werden 86 Teile 17-Äthynyl-19-nortestosteron in 1500 Teilen Dioxan
zugesetzt, und das Gemisch wird hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff absorbiert sind.
Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft.
Der kristalline Rückstand wird in 2700 Teilen Benzol gelöst und dann auf
eine chromatographische Säule gebracht, die 5000 Teile Kieselerdegel enthält.
Die Kolonne wird mit 2700 Teilen Benzol, 4500 Teilen einer 100/,igen Lösung
von Äthylacetat in Benzol und 27 000
Teilen einer 200110igen Lösung von Äthylacetat
in Benzol. gewaschen und dann mit 30 000 Teilen einer 300/,igen Lösung von
Äthylacetat in Benzol eluiert. Das erhaltene Eluat wird unter Vakuum konzentriert
und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert undbei75'bis zurErreichung eines
konstanten Gewichts getrocknet. Das so erhaltene 17-Äthyl-19-nortestosteron schmilzt
bei etwa 140 bis 141'. Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei
240 m#t mit einem molekularen Auslöschungskoeffizienten von 16500.
Beispiel
2 Einem gerührten Gemisch von 8,5 Teilen Magnesium in 140 Teilen Äther werden
5 Teile Allylbromid in 15 Teilen Äther zugesetzt. Dann wird im Verlauf
von 45 Minuten ein Gemisch aus 20 Teilen des Methyläthers des Östrons und
95 Teilen Allylbromid in 630 Teilen Äther zugesetzt. Nach 3stündigem
Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch auf 0' gekühlt, wiederholt mit 100/,iger
Ammoniumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird etwas konzentriert und mit Petroläther verdünnt. Das so erhaltene
kristalline 17a-Allyl-3-methoxy-1, 3,5(10)-östratrien-17-ol schmilzt bei etwa
91 bis 91,5'.
-
Ein Gemisch aus 11,5 Teilen 17a-Allyl-3-methoxy-1,
3, 5(10)-östratrien-17-ol, 3 Teilen 5 0/, Palladium enthaltende
Holzkohle und 160 Teilen Äthanol wird hydriert, bis 1 Mol Wasserstoff
absorbiert ist. Das Gemisch wird dann unter Verwendung einer Filtrierhilfe filtriert
und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von
Äther und Methanol umkristallisiert und ergibt 17a-Propyl-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-ol,
das bei etwa-93 bis 94' schmilzt.
-
Einem gerührten Gemisch aus 6 Teiledeines 17 a-Propyl-3-methoxy-1,
3, 5(I0)-östratrien-17-ol in 500 Teilen Ammoniak und 140 Teilen Äther
werden im Verlauf von 20 Minuten 7 Teile Lithium zugesetzt. Das Gemisch wird
30 Minuten gerührt, worauf 46 Teile Äthanol, tropfenweise im Verlauf einer
Stunde zugegeben werden. Das Rühren wird fortgesetzt, bis das gesamte Ammoniak verschwunden
ist. Dann wird Wasser zugesetzt und die Äthylenschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriums-ulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Kristallisieren
aus einem Gemisch von Äther in Methanol wird 17a-Propyl-3-methoxy-2,5(10)-östradien-17-ol
erhalten, das bei etwa 150 bis 152' schmilzt.
-
Ein Gemisch aus 18 Teilen 17a-Propyl-3-methoxy-2, 5(10)-östradien-17-oli
320 Teilen Methanol, 80 Teilen Wasser und 18 Teilen konzentrierter
Salzsäure wird 5 Minuten am Rückflußkühler- erhitzt und dann 15 M.inuten-in
heißem Wasser abgestellt. Es wird eine ausreichende Menge heißen Wassers zugesetzt,
bis sich das Gemisch trübt. Beim Stehen fällt 17-Propyl-19-nortestosteron aus, das
nach- dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther bei 120
bis 122' schmilzt. Beispiel 3
Einer gerührten Suspension von 16,5Teilen des
Methyläthers des Ostrons in 300 Teilen Äther wird eine Butyllithiumlösung
zugesetzt, die aus 115 Teilen 1-Brombutan und 6,7 Teilen Lithium in
600 Teilen Äther hergestellt worden ist. Das Rühren wird etwa i Stunde fortgesetzt,
worauf das Gemisch mit Methanol und verdünnter Schwefelsäure zersetzt und mit Äther
extrahiert wird. Dieser Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Stickstoff eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol und 'Wasser umkristallisiert und dann in einer Benzollösung
auf eine chromatographische Säule gebracht, die 1000 Teile Tonerde enthält.
Die Säule wird mit 1800 Teilen einer 100/,igen Lösung von Petroläther in
Benzol ge-,xaschen und dann mit 9000 Teilen einer 100,/,igen Lösung von Petroläther
in Benzol eluiert. Dies Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Methanol
unter Bildung von 3-Methoxy-17a-butyl-1, 3, S(l0)-östratrien-17p-ol umkristallisiert.
-
Einer Lösung von 37,2 Teilen dieser Verbindung in
500 Teilen Äther und 500 Teilen flüssigem Ammoniak werden
3,5 Teile Lithiumdraht (in kurzen Stücken) unter Rühren zugesetzt. Die dunkelblaue
Lösung wird 10 Minuten gerührt, worauf 32 Teile Methanol tropfenweise
im Verlauf von 15 Minuten zur Entfärbung der Lösung zugesetzt werden. Dann
werden 56 weitere Teile Methanol lanusam zugegeben. Nachdem der größte Teil
des Ammoniaks verdampft worden ist, werden 1100 Teile Äther und
700 Teile Wasser unter Rühren zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt,
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und unter Vakuum konzentriert. Dem öligenRückstand werden 11 10TeileMethanolund
SOOTeile-Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Dann werden
240 Teile konzentrierte Salzsäure zugegeben, und die Rückflußbehandlung wird
6 Minuten
fortgesetzt. Das Gemisch wird dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in Benzol auf eine chromatographische Kolonne gegeben, die 350 Teile
Kieselerdegel enthält. Die Kolonne wird mit 500 Teilen Benzol und dann mit
3000 Teilen einer 10%igen Lösung von Äthylacetat in Benzol gewaschen. Durch
Eluieren mit 2000 Teilen einer 200/,igen Lösung von Äthylacetat in Benzol, Konzentrieren
des Eluats und Kristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man das 17-Butyl-19-nortestosteron,
das bei etwa 127
bis 128' schmilzt. Beispiel 4 Bei Verwendung einer
äquivalenten Menge 1-Bromoetan an Stelle des 1-Brombutans im Verfahren des vorstehenden
Beispiels erhält man das 17-Octyl-19-nortestosteron. Das Infrarotabsorptionsspektrum
dieser Verbindung zeigt Maxima bei 2,8 und 6,05 p.. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum
zeigt ein Maximum bei 240,5 mp. mit einem molekularen Auslöschungskoeffizienten
von 17000.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 10 Teilen 17a-Äthynyl-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-ol,
2,STeilen eines aus 50/, Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators und
50 Teilen Dioxan wird in Kontakt mit einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
bis 2 Mol-Äquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert
und der nach der Konzentration des Filtrats bleibende Rückstand durch Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Äther und Pentroläther gereinigt. Auf diese Weise wird 17a-Äthyl-3-methoxy-1,
3, S(I0)-östratrien-17-ol erhalten, das bei etwa 88 bis
89' schmilzt.
-
Eine Lösung von 50 Teilen 17,a-Äthyl-3-methoxy-1, 3,5(10)-östratrien-17-ol
in 710 Teilen Äther wird mit 2500 Teilen flüssigem Ammoniak verdünnt.
Das Reaktionsgemisch wird während der folgenden Arbeitsgänge bis zu seiner Verdünnung
mit Wasser ständig gerührt und durch die nach -und nach erfolgende Zugabe von insgesamt
2100 Teilen Äther zum Ersatz des durch Verdampfung kontinuierlich verlorengehenden
Ammoniaks auf einem etwa konstanten Volumen gehalten. Der Lösung des 17a-Äthyl-3-methoxy-1,
3,5(10)-östratrien-17-ols in Äther und flüssigem Ammoniak werden 35 Minuten
insgesamt 35 Teile Lithium in kleinen Mengen zugegeben. Nach einer weiteren
Stunde werden 240 Teile Äthanol in kleinen Mengen innerhalb von 3 Stunden
zugesetzt, und das Rühren wird mehrere Stunden fortgesetzt. Wasser (1000
Teile) wird zugesetzt und die Ätherphase mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet
und konzentriert. Der durch Eindampfen der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand
wird mit einem Gemisch aus 200 Teilen Methanol und einem Teil Pyridin gerührt, und
die erhaltene Suspension wird mehrere Stunden gekühlt. Das kristalline Produkt wird
auf einem Filter gesammelt und mit 120 Teilen kaltem Methanol gewaschen. Das so
erhaltene 17a-Äthyl-3-methoxy-2, 5(10)-östradien-17-ol schmilzt bei etwa
127 bis 128'.
-
Ein Gemisch aus etwa 1,25 Teilen 17a-Äthyl-3-methoxy-2,5(10)-östradien-17-ol,
24Teilen Methanol und 4 Teilen Essigsäure wird 5 Minuten am Rückflußkühler
erhitzt. Wasser (150 Teile) wird zugesetzt, und das Gemisch wird mehrere
Stunden gekühlt. Das ausgefällte Produkt wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet.
Durch Umkristallisieren auseinem GemischvonAcetonund Petroleumäther entsteht 17a-Äthyl-3-oxo-5(I0)-östren-17-ol,
das bei 134 bis 136' schmilzt. Ein Gemisch aus IOTeilen 17a-Äthyl-3-oxo-5(I0)-östren.
17-ol, 160 Teilen Methanol, 20 Teilen Wasser und 7 Teilen konzentrierter
Salzsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt und für 2 Stunden
bei 0' abgestellt. Das Gemisch wird von einer kleinen Menge unlöslichen Materials
filtriert, und das Filtrat wird unter ständigem Rühren mit 500 Teilen Wasser
verdünnt. Das Gemisch wird dann auf etwa 0 bis 5' gekühlt und filtriert.
Das kristalline Produkt kann durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol oder
aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther gereinigt werden. Auf diese Weise wird
17-Äthyl-19-nortestosteron erhalten, das bei etwa 140 bis 141' schmilzt. Beispiel
6
Ein Gemisch aus 36 Teilen 17a-Athyl-3-methoxy-2, 5(10)-östradien-17-ol,
475 Teilen Methanol, 70 Teilen Wasser und 25 Teilen konzentrierter Salzsäure
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann etwa 2 Stunden bei
0 bis 10' abgestellt. Aus diesem Gemisch wird eine kleine Menge unlöslichen
Materials abfiltriert, und das Filtrat wird unter ständigem Rühren mit 2000 Teilen
Wasser verdünnt. Das Gemisch wird dann auf etwa 0 bis 5' gekühlt und
das kristalline Produkt auf einem Filter gesammelt. Durch Umkristallisieren aus
wäßrigem Methanol oder aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther wird reines
17-Äthyl-19-nortestosteron, das bei etwa 140 bis 141' schmilzt, erhalten.
-
Auf die gleiche Weise ergibt 17a-Äthyl-3-äthoxy-2,5(10)-östradien-17-ol
(das durch Äthynylierung von Ostronäthyläther, nachfolgende Hydrierung der Äthynylgruppe
und Reduktion des erhaltenen Produktes mit Lithium und Ammoniak erhalten wurde)
durch Behandlung mit Mineralsäure das 17-Äthyl-19-nortestosteron. Beispiel
7
Eine Spur Jod wird einem Gemisch von 1,7 Teilen Magnesium und
18 Teilen Äther zugesetzt. Der gesamte Äther wird abdestilliert und da,5
Magnesium mit einer frischen Menge von 70 Teilen Äther bedeckt. Eine Lösung
von 9 Teilen Allylbromid in 70 Teilen Äther wird dem gerührten Reaktionsgemisch
langsam zugesetzt, und darauf eine Lösung von 2 Teilen 3-Methoxy-2, 5 (10)-östradien-17-on
in 70 Teilen Äther allmählich zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere
Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann eine Lösung von 10 Teilen Natrium-Kaliumtartrat
in 100 Teilen Wasser unter gutem Rühren vorsichtig zugesetzt. Die ätherische
Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Der durch Konzentration des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einem
Gemisch von Äther und Methanol umkristallisiert, wobei ein bei etwa 88 bis
96' schmelzendes Produkt erhalten wird, das vorwiegend aus 17a-Allyl-3-methoxy-2,
S(I0)-östradien-17-ol besteht. Ein Gemisch aus 1,5 Teilen dieses Produktes,
32 Teilen Methanol, 5 Teilen Wasser und 1,8 Teilen konzentrierter
Salzsäure wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. D as durch Verdünnung
des Reaktionsgemisches mit Wasser erhaltene gummiartige Produkt wird mehrere Male
mit Wasser durch Dekantieren gewaschen und getrocknet. Es wird durch Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Aceton und Petroleumäther oder durch chromatographisches Fraktionieren
auf Kieselerdegel gereinigt. Auf diese Weise wird 17-Allyl-19-nortestosteron erhalten,
das bei etwa 95,5 bis 96,5'
schmilzt.
-
Ein Gemisch aus 5 Teilen 17-Allyl-19-nortestosteron,
100 Teilen Dioxan und 1,5 Teilen eines aus 5 0/, Palladium
auf Holzkohle bestehenden Katalysators wird in Kontakt mit einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis etwa
1 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht
worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck
konzentriert. Wenn der durch Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstandwiederholt
aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert wird, erhält man 17-Propyl-19-nortestosteron,
das bei etwa 120 bis 122' schmilzt. Beispiel 8
Ein Gemisch aus 53,7
Teilen 17-Äthynyl-19-nortestosteron, 1500 Teilen Dioxan, 1000 Teilen
Pyridin und 30 Teilen eines aus 5 0/0 Palladium auf
Caleiumcarbonat bestehenden Katalysators wird in Kontakt mit einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht worden ist.
An diesem Punkt wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat wird unter Vakuum auf etwa 500 Teile konzentriert, mit
3000 Teilen Äther verdünnt und mit normaler Sa#säure gewaschen, bis eine
Probe mit Kongorot eine saure Reaktion ergibt. Die Lösung wird nacheinander mit
Wasser, einer 5 0/,igen Natriumbicarbonatlösung, wiederum mit Wasser und
mit gesättigter Natriumchlcridlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, auf einem Dampfbad auf etwa 500 Teile konzentriert und mit
800 Teilen Petroläther verdünnt. Nach 16stündigem Stehen bei 0' wird
das Produkt auf einem Filter gesammelt, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wird 17-Vinyl-19-nortestosteron
gewonnen, das bei etwa 169
bis 171' schmilzt.
-
Ein Gemisch aus 10 Teilen 17-Vinyl-19-nortestosteron,
80 Teilen Dioxan und 3 Teilen eines aus 5 0/, Palladium auf
Holzkohle bestehenden Katalysators wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
bis etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht worden ist. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 17-Äthyl-19-nortestosteron,1
das bei etwa 140 bis 141' schmilzt. Beispiel 9
Mit Toluol, tert.-Amylalkohol
und Äther gewaschenes Kalium (7,8 Teile) wird 125 Teilen tert.-Amylalkohol
zugesetzt, und das gerührte Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre
2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann auf etwa 0' gekühlt und
eine Lösung von 24 Teilen 1-Octyn in 90 Teilen Äther zugesetzt. Nachdem das
Gemisch eine weitere Stunde gerührt worden ist, wird eine Suspension von
5,7 Teilen Östronmethyläther in Äther rasch zugesetzt. Das Reaktionsgernisch,##rird.
in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 0' 5 weitere Stunden gerührt; danach
läßt man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 16 Stunden.
Es wird wiederum auf 0' gekühlt und gut mit einer Lösung von 15 Teilen
Ammoniumchlorid in 150 Teilen Wasser vermischt. Die ätherische Phase wird
abgetrennt, mehrmals mit Ammoniumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zu einem braunen Öl korzentriert. EinGemischaus4TeilendiesesrohenProduktes
(das vorwiegend aus 17 a-Octynyl-3-methoxy-1, 3, 5 (10) -östratrien-17-01
besteht), einem Teil eines aus 501,
Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators
und 75 Teilen Dioxan wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis
die anfänglich ziemlich rasche Absorption von Wasserstoff sehr langsam geworden
ist. .!An diesem Punkt sind bis zu etwa 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen
worden. Der Katalysator wird abfiltriert, und der nach der Konzentration des Filtrats
verbleibende Rückstand durch chromatographisches Fraktionieren auf einer Kieselerdegelkolonne
oder durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Auf diese Weise wird 17a-Octvl-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-ol
erhalten, äas bei etwa 80 bis 81' schmilzt.
-
Eine Lösung von 2,5 Teilen 17a-Octyl-3-iiiethoxy-1,
3, 5 (10-östratrien-17-ol in 70 Teilen Äther wird mit 205 Teilen
flüssigem Ammoniak verdünnt. Zu der gerührten Lösung werden während 30 Minuten
insgesamt 2,5 Teile Lithium in kleinen Mengen zugegeben. Nach einer weiteren
Stunde werden 20 Teile Äthanol in kleinen Mengen innerhalb von 3 Stunden
zugegeben, und das Rühren wird noch einige Stunden fortgesetzt. Während der genannten
Arbeitsgänge werden weitere 70 Teile Äther allmählich zugesetzt, um einen
Teil des Ammoniaks zu ersetzen, der durch Verdampfung verlorengeht. Wasser
(80 Teile) wird zugesetzt und die ätherische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Der durch Verdampfung der ätherischen Lösung erhaltene
Rückstand wird mit einer kleinen Menge kaltem Methanol, das etwa 10/, Pyridin
enthält, gewaschen und dann durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther
und Methanol gereinigt. Auf diese Weise wird 17a-Octyl-3-methoxy-2, 5 (10)-östradien-17-ol
erhalten, das bei etwa 50 bis 55' schmilzt. Ein Gemisch von
1,1 Teilen dieser Verbindung, 24 Teilen Methanol, 6 Teilen Wasser
und 1,2 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 10 Minuten am Rückflußkühler
erhitzt, gekühlt und mit dem mehrfachen Volumen Wasser verdünnt. Die Reinigung des
gefällten Produktes durch Umkristallisieren auswäßrigemMethanol ergibt 17-Octyl-19-nortestosteron,
das bei etwa 120 bis 122' schmilzt. Beispiel 10
19-Nor-4-androsten-3, 17-dion
(journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 5366) wird in
3-Äthoxy-19-nor-3, 5-androstadien-17-on ( journal of the American Chem'ical
Society, Bd. 76, 1954, S. 4093) -umgewandelt. Zu einer gerührten Lösung
aus 6 Teilen dieses Enoläthers in 70 Teilen wasserfreiem Äther wird
eine ätherische Lösung von 50 Teilen Äthylmagnesiumbromid allmählich zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird unter Zuführung der erforderlichen Wärme von außen 2 Stunden
am Rück,flußkühler erhitzt. Das Gemisch, das das 3-Äthoxy-17a-äthyl-19-nor-3,5-androstadien-17-ol
enthält, wird dann auf Eiswasser gegossen und mit Salzsäure deutlich sauer gestellt.
Es wird eine ausreichende Menge Methanol zugesetzt, um eine einphasige Lösung zu
erzeugen. Die sauer gestellte Lösung wird bei Raumtemperatur4Stunden gerührt und
danach unter reduziertem Druck konzentriert, bis der größte Teil des Methanols und
Äthers entfernt ist. Die zurückbleibende wäßrige Suspension wird wiederholt mit
Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Wenn der durch Verdampfung
des Äthers erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther kristallisiert
wird, erhält man 17-Äthyl-19-nortestosteron, das bei etwa 140 bis 141' schmilzt.
-
Durch Verwendung von 60 Teilen Propylmagnesiumbromid an Stelle
des Äthylmagnesiumbromids erhält man -nach diesem Verfahren 17-Prop3r1-19-nortestosteron,
das bei etwa 120 bis 122' schmilzt.
-
Beispiel 11
Soweit wie möglich werden alle folgenden Arbeitsgänge
bis zur Isolierung des Eridproduktes in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt,
um eine Zersetzung der empfindlichen Zwischenprodukte auf ein Minimum herabzusetzen.
Ein Gemisch aus 10 Teilen 19-Nor-4-androsten-
3,17-dion,
880 Teilen Benzol und 10 Teilen Pyrrolidin wird eine Stunde siedend
erhitzt, und zwar in einem Reaktionsgefäß, das mit einer Wasserauffangvorrichtung
versehen ist, die kontinuierlich Wasser aus den kondensierten Dämpfen entfernt und
seine Rückkehr in das Reaktionsgefäß verhindert, Es werden dann etwa 0,1
Teile p-Tol-Liolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt, und das Gemisch wird am Rückflußkühler
erhitzt, bis sich kein Wasser mehr in der Wasserauffangvorrichtung sammelt. Das
Reaktionsgemisch wird dann dreimal mit kleinen Mengen Wasser gewaschen, die eine
SpurPyridin enthalten. Die organische Phase wird abgetrennt und unter reduziertem
Druck auf etwa 50/, ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Der ein 3-(N-Pyrrolidyl)-19-norandrostadien-17-on
enthaltende Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst. Eine ätherische Lösung
von 75 Teilen Äthylmagnesiumbromid wird zugesetzt, und das Reaktionsgenüsch
wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch, welches das 3-(N-Pyrrolidyl)-17a-äthyl-19-norandrostadien-17-ol
enthält, wird dann auf Eiswasser gegossen und mit Salzsäure deutlich sauer gestellt.
Es wird bei; Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, danach wird die ätherische
Phase abgetrennt und mit den Ätherextrakten der verbleibenden wäßrigen Flüssigkeit
vereinigt. -Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit kleinen Mengen Wasser
gewaschen und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des
Rückstands durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther
ergibt 17-Äthyl-19-nortestosteron, das bei etwa 140 bis 141' schmilzt. Beispiel
12 10 Teile 19-Nortestosteron werden durch Erhitzen mit 270 Teilen
Benzol, 2,5 Teilen Äthylenglykol und 0,1 Teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in das Äthylenketal umgewandelt, und zwar in einem Reaktionsgefäß, das mit einer
Wasserauffangvorrichtung versehen ist, die kontinuierlich Wasser aus den kondensierten
Dämpfen entfernt und seine Rückkehr in das Reaktionsgefäß verhindert. Das Gemisch
wird 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Danach wird das Benzol unter reduziertem
Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol, das etwa 10/, Pyridin
enthält, umkristallisiert. 5 Teile dieses gereinigten Äthylenketals werden
gelöst, indem man sie mit 150 Teilen Pyridin erwärmt. Danach wird die Lösung
auf Raumtemperatur gekühlt und allmählich zu einem Oxydationsmittel gegeben, das
durch vorsichtige Zugabe von 7 Teilen Chromtrioxyd in kleinen Mengen zu 70
Teilen Pyridin hergestellt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird gut geschüttelt
und für die Dauer von 4 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit etwa dem 10fachen Volumen Wasser verdünnt und wiederholt mit einer
50volumenprozentigen Lösung von Benzol in Äther extrahiert. Das in beiden Phasen
unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen, und die vereinigten organischen
Extrakte werden dreimal mit kleinen Mengen Wasser gewaschen und unter reduziertem
Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisieren
aus Methanol, das eine kleine Menge Pyridin enthält, ergibt ein Norandrostendion-3-äthylen-monoketal.
Eine Lösung von 3 Teilen dieser Verbindung und 32 Teilen thylmagnesiumbromid
in wasserfreiem Äther wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, danach wird
sie auf Eiswasser gegossen und mit Salzsäure deutlich sauer gestellt. Das sauer
gestellte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird die ätherische
Phase abgetrennt und mit Ätherextrakten des Restes des.Gemisches vereinigt. Um die
vollständige Hydrolyse des 3-Äthylenketals zu erreichen, wird nach der Destillation
des Ätherextraktes zurückbleibende Rückstand erneut in 800/#ger Essigsäure gelöst,
und die Lösung wird eine Stunde bei 90 bis 1000 erhitzt und unter
reduziertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser
verdünnt und mehrmals mit Äther extrabiert, Die vereinigten Ätherextrakte werden
mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und mehrmals mit Wasser gewaschen und
unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch
Umkristaläsieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther ergibt 17-Äthyl-19-nortestosteron,
das bei etwa 140 bis 141' schmilzt. Beispiel 13
19-Nor-4-androsten-3,17-dion
(8 Teile) wird in ein 3-Äthylenketal umgewandelt, indem man es unter teilweisem
Rückfluß 5 Stunden mit 150 Teilen gereinigtem 2-Methyl-2-äthyl-1,
3-dioxolan (dem Äthylenketal von Butanon), aus dem zuvor durch wirksame Fraktionierung
das Äthylenglykol entfernt worden ist, und 0,2 Teilen p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
erhitzt. Während des teilweisen Rückflusses wird eine Destillatfraktion von etwa
100 Teilen aufgefangen und verworfen. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt
und mit Benzol verdünnt, danach wird es mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und
mehrmals mit 'Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter reduziertem
Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Kristallisieren
aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, ergibt ein Norandrostendion-3-äthylenmonoketal.
Eine Lösung von 3 Teilen dieser Verbindung und 32 Teilen Äthyhnagnesiumbromid
in wasserfreiem. Äther wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, danach wird
sie auf Eiswasser gegossen und mit Salzsäure deutlich sauer gestellt. Das sauer
gestellte Gemisch wird 2 Stunden bei Raunitemperatur gerührt, und dann wird die
ätherische Phase abgetrennt und mit den Ätherextrakten des Restes des Gemisches
vereinigt. Um die vollständige Hydrolyse des Äthylenketals zu erreichen, wird der
nach der Destillation des Ätherextraktes zurückbleibende Rück-stand erneut in 800/,iger
Essigsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 90 bis 100'
erhitzt
und unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird
mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mehrmals mit Wasser gewaschen
und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rückstandes
durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Petroläther ergibt 17-Äthyl-19-nortestosteron,
das bei etwa 140 bis 141' schmilzt. Beispiel 14 Eine Lösung von 5 Teilen
19-Nortestosteron in 88 Teilen Benzol wird am Rückflußkühler 8 Stunden
mit 10 Teilen P-Mercaptoäthanol und 1 Teil p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit verdünnter Natriuracarbonatlösung
und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter
reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch wiederholtes
Kristallisieren aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, ergibt 19-Nortestosteron-3-äthylen-hemithioketal.
Zwei Teile dieses Äthylen-hemithioketals werden in 73 Teilen warmem Pyridin
gelöst, die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und allmählich zu einem oxydierenden
Mittel gegeben, das durch vorsichtige Zugabe von 2 Teilen Chromtrioxyd in kleinen
Mengen zu
20 Teilen Pyridin hergestellt worden ist. Das Reaktionsgemisch
wird gut geschüttelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit etwa seinem 10fachen Volumen Wasser verdünnt und wiederholt mit einer
50volumenprozentigen Lösung von Benzol in Äther extrahiert. Das in beiden Phasen
unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen, und die vereinigten organischen
Extrakte werden dreimal mit kleinen Mengen Wasser gewaschen und unter reduziertem
Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisieren
aus Methanol, das eine kleine Menge Pyridin enthält, ergibt ein Norandrostendion-3-äthylen-monohemithioketal.
Eine Lösung von einem Teil dieser Verbindung und 10 Teilen Äthylmagnesiumbromid
in wasserfreiem Äther wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Danach wird
das Gemisch, das das 3-Äthylen-hemithioketal des 3-Oxo-17a-äthyl-19-norandrosten-17-ol
enthält, auf Eiswasser gegossen und mit Salzsäure deutlich sauer gestellt. Das sauer
gestellte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die ätherische
Phase abgetrennt und mit den Ätherextrakten des Restes des Gemisches vereinigt.
Der nach der Destillation des Ätherextraktes verbleibende Rückstand wird in einer
Mischung von 125 Teilen Äthanol und 15 Teilen Wasser erneut gelöst,
und 3 Teile konzentrierter Salzsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird
10 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert und unter reduziertem
Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt
und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals
mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Reinigung
des Rückstandes durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther
ergibt 17-Äthyl-19-nortestosteron, das bei etwa 140 bis 141' schmilzt.