Verfahren zur Herstellung von 17-Alkenyl- und 17-Alkinyl-nortestosteronen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Alkenyl- und 17a-Alkinyl-nortestosterone der Formel
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in der R einen nichtzyklischen ungesättigten aliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, z.
B. einen Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Ath- allyl-, Hexenyl-, Methyläthinyl=, Propargyl-, Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen starke Hormonwirksamkeit, insbesondere progestationale Wirkung. Kleine Dosen verursachen eine deutliche progestationale Proliferation des Endo- metriums. Diese Wirksamkeit lässt sich deutlich mit den Versuchen von McGinty u. Mitarb. beweisen. (Endokrinology 24, 829; 1939.) Die Hormonwirk samkeit dieser Verbindungen ist völlig überraschend, da die verwandten niedrigeren Homologen, in denen R entweder einen Vinyl- oder einen Athinylrest dar stellt, bei diesem Versuch keine Wirksamkeit aufwei sen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich in der Medizin und Tiermedizin zur Ver hütung von Fehlgeburten, ferner zur Linderung und Beseitigung von Menstruationsstörungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind besonders wertvoll, da bei ihnen keine Neben- erscheinungen auftreten, die bei vielen Patienten die therapeutische Verabreichung anderer progestationa- ler Mittel beschränken. Die Verbindungen können insbesondere dann angewandt werden, wenn anabo- lische, androgene und hypotensive Nebenreaktionen unerwünscht sind.
Dieses Nichtauftreten von Neben erscheinungen war auf Grund der anabolischen und hypotensiven Wirksamkeit der entsprechenden gesät tigten Alkylderivate wie des 17-Propyl-19-nortesto- sterons ebenfalls völlig überraschend.
Ausser ihrer Bedeutung auf medizinischem und tiermedizinischem Gebiet besitzen die erfindungsge mäss hergestellten Verbindungen auch Bedeutung als Zwischenprodukte bei organischen Synthesen. Durch katalytische Hydrierung zum Beispiel werden diese Alkenyl- und Alkinylderivate in 17-Alkyl-19-nortesto- sterone umgewandelt, die in verschiedener Richtung Hormonwirksamkeit aufweisen und sich insbesondere als anabolische und hypotensive Mittel eignen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man die der obigen Formel ent sprechenden, in 5-Stellung ungesättigten Isomeren mittels eines Protonen übertragenden Mittels isomeri- siert. Bei diesen in 5-Stellung ungesättigten 3-Keto- steroiden kann es sich entweder um 3-Oxo-5(10)- östren-17-ole oder um 3-Oxo-5(6)-östren-17-ole handeln.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs gemässen Verfahrens besteht in der Isomerisierung eines 17-Alkenyl- oder 17-Alkinylderivats eines 3- Oxo-5(10)-östren-17-ols mittels eines basischen, Pro tonen übertragenden Mittels, z. B. Natriumhydroxyd, in wässrigem Methanol, oder eines sauren, Protonen übertragenden Mittels, z.
B. Salzsäure- oder p-Toluol- sulfonsäure, in wässrigem Methanol, die die Wande rung der Doppelbindung aus der 5-Stellung in die 4-Stellung bewirken. Für diese Isomerisierung ist keine Wärmezufuhr erforderlich.
Eine zweckmässigere Ausführungsform besteht darin, als Ausgangsstoff das durch saure Hydrolyse eines 17a-Alkenyl(oder 17a- Alkinyl-)derivats eines 3-Alkoxy-2,5(10)-östrad'ien- 17-ols erhaltene 3-Oxo-5(10)-östreno-17-ol zu ver wenden;
in diesem Falle ist es möglich, die Abspal tung der Enoläthergruppe in 3-Stellung, die überfüh- rung des erhaltenen 3-Enols in das 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)derivat des 3-Oxo-5(10)-östren-17-ols und die Umlagerung der Doppelbindung in Konjuga tion mit der 3-Ketogruppe in einem Reaktionsgefäss durchzuführen, ohne dass eine Abtrennung der erhal tenen Zwischenprodukte erforderlich ist.
Bei einer anderen Ausführungsform des erfin dungsgemässen Verfahrens wird ein 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)derivat des 3-Oxo-5(6)-östren-17-ols als Ausgangsstoff verwendet. Das 5(6)-Östren-17-ol kann durch Oxydation nach Oppenhauer erhalten werden, indem das 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)derivat des 5(6)-Östren-3,17-diols unter Verwendung eines ter tiären Aluminiumalkoholates und eines Wasserstoff- Acceptors, z. B. eines Alkanons, oxydiert wird.
Bei dieser Oxydation wird mit der 3ständigen Hydroxyl- gruppe zuerst das Aluminiumalkoholat eines sekun dären Alkohols gebildet. Dieses Aluminiumderivat wird sodann in das 17-Alkenyl(oder 17-Alkinyl-)deri- vat des 3-Oxo-5(6)-östren-17-ols umgewandelt.
Es ist jedoch zweckmässiger, wenn man diese Verbin= dung nicht abtrennt, sondern die Protonen übertra genden Mittel im Reaktionsgemisch belässt und ins besondere das Aluminiumoxyd, die Isomerisierung zum 3-Oxo-4-östren-17-ol bewirken lässt.
<I>Beispiel 1</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Einem Gemisch aus 1,7 Teilen Magnesium und 18 Teilen Äther wird eine Spur Jod zugesetzt. Der Äther wird abdestilliert und das Magnesium mit 70 Teilen frischem Äther bedeckt. Dem Reaktions gemisch wird unter Rühren langsam eine Lösung von 9 Teilen Allylbromid in 70 Teilen Äther und anschlie ssend allmählich eine Lösung von 2 Teilen 3-Methoxy- 2,5(10)-östradien-17-on in 70 Teilen Äther zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird unter wirksamem Rüh ren eine Lösung von 10 Teilen Natrium-Kaliumtar- trat in 100 Teilen Wasser vorsichtig zugesetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren des Filtrates erhaltene Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das bei etwa 88 bis 96 schmilzt und vorwiegend aus 17a-Allyl-3-methoxy- 2,5(10)-östradien-17-ol besteht.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 1,5 Teilen dieses Produktes, 32 Teilen Methanol, 5 Teilen Wasser und 1,8 Teilen konzentrierter Salz- säure entweder 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt oder zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelas sen. Das durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser ausgefällte Produkt wird durch chromato- graphische Fraktionierung über<B>150</B> Teilen Kiesel erdegel gereinigt.
Die Säule wird mit Benzollösungen entwickelt, die zunehmende Konzentrationen Äthyl- acetat enthalten. Die Umkristallisation des mit 25 % Äthylacetat in Benzol eluierten Materials aus Aceton- Petroläther ergibt 17a-Allyl-19-nortestosteron, das bei etwa 93-95" schmilzt.
Das Ultraviolett-Absorp- tionsspektrum zeigt ein Maximum von etwa 240 m/i mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 17 000. Das unter Verwendung eines Kalium bromidplättchens ermittelte Infrarot-Spektrum zeigt Absorptionsbanden bei 2,91, 6,03, 6,9 7,02, 7,25, 7,32, 7,49, 7,87, 8,22, 9,51, 10,12, 10,31 und 10,97/1.
<I>Beispiel 2</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: 1,7 Teilen Magnesiumspänen, die mit 100 Teilen Äther bedeckt sind, werden 12,5 Teile Crotylbromid in 40 Teilen Äther zugesetzt. Die Reaktion kann vor teilhaft durch Zusatz einer Spur Jod in Gang gesetzt werden. Anschliessend werden 2 Teile 3-Methoxy- 2,5(10)-östradin-17-on in 70 Teilen Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rück fluss erhitzt.
Danach werden langsam 100 Teile einer 10% igen Rochelle-Salzlösung zugesetzt. Die Äther- schicht wird abgetrennt, mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Rückstand in Methanol gelöst und anschliessend mit 1,5 Teilen konzentrierter Salzsäure und 5 Teilen Wasser behan delt. Die Abspaltung und Isomerisierung lässt man innerhalb etwa 90 Minuten vor sich gehen.
Das Pro dukt wird durch Zusatz von kaltem Wasser ausgefällt und durch Chromatographieren über 200 Teilen Kie- selerdegel gereinigt. Die Säule wird mit Benzollösun- gen entwickelt, die zunehmende Konzentrationen Äthylacetat enthalten.
Das 17a-(1-Buten-3-yl)-19- nortestosteron wird mit einer 100/0igen Lösung von Äthylacetat in Benzol eluiert und durch aufeinander folgende Umkristallisation aus Äther und Petroläther,
Aceton und Wasser und schliesslich Äthylacetat und Petroläther mit einem Schmelzpunkt von etwa 157 bis 159 erhalten. Das Ultraviolett-Absorptionsspek- trum zeigt ein Maximum bei etwa 240 mu mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 17 000. Infrarot-Maxima wurden bei etwa 2,84, 6,05, 6,20, 6,92, 7,43, 7,92, 8,23, 8,58 und 9,0 p, beobachtet.
<I>Beispiel 3</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Einem Gemisch aus 3,4 Teilen Magnesiumspänen in 150 Teilen Äther werden unter Rühren 25 Teile Methallylbromid in 100 Teilen Äther zugesetzt. An schliessend werden 4 Teile 3-Methoxy-2,5(10)-östra- dien-17-on in 150 Teilen Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird eine Lösung von 20 Teilen Natrium- Kaliumtartrat in 200 Teilen Wasser vorsichtig unter wirksamem Rühren zugesetzt.
Die Atherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das vorwiegend aus 17a-Methallyl-3- methoxy-2,5(10)-östradien-17-ol besteht. Zur Durch führung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 3 Teilen dieses Produktes, 64 Teilen Methanol, 10 Teilen Wasser und 3,6 Teilen konzen trierter Salzsäure 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei Raum temperatur stehenlässt.
Das durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser erhaltene gummi artige Produkt wird wiederholt durch Dekantieren mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus einem Aceton- Petroläther-Gemisch oder durch chromatographische Fraktionierung über Kieselerdegel. Auf diese Weise erhält man 17a-Methallyl-19-nortestosteron vom Smp. 105-106 C.
Das Ultraviolett-Absorptions- spektrum dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei etwa 240 mp. mit einem molekularen Extinktions- koeffizienten von 17 200. Infrarot-Maxima werden bei 2,8, 6,0 und 6,2 js beobachtet.
<I>Beispiel 4</I> Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 6- Chlor-l-hexen anstelle des im vorhergehenden Bei spiel verwendeten Methallylbromids erhält man das 17-Hexenyl-19-nortestosteron. Das Infrarot-Absorp- tionsspektrum dieser Verbindung zeigt Maxima bei 2,8, 6,0 und 6,2 1<I>4</I>.
<I>Beispiel S</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch aus 57 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)- östradien-17-on in 3000 Teilen flüssigem Ammoniak und 20 Teilen Natriumamid wird mit trockenem Pro- pin gesättigt. Danach. wird 4 Stunden unter Rühren ein langsamer Propinstrom durch das Reaktions gemisch geleitet. Anschliessend wird das Gemisch langsam mit 50 Teilen pulverförmigem Ammonium chlorid versetzt und dann bei 25 stehengelassen, bis sich der grösste Teil des Ammoniaks verflüchtigt hat.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther behandelt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil triert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene 17a-Methyläthinyl-3-methoxy-2,5(10)- östradien-17-ol wird aus einem Äther-Methanol-Ge- misch umkristallisiert. Zur Durchführung des erfin dungsgemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 45 Teilen dieses Produktes, 100 Teilen Methanol, 15 Teilen Wasser und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure zwei Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Dann setzt man bis zur Trübung Wasser zu.
Bei Stehen fällt das 17a-Methyläthinyl-19-nortestosteron aus, das aus Aceton und Petroläther umkristallisiert wird. Die Reinigung über Kieselerdegel kann nach den Verfah ren der vorhergehenden Beispiele durchgeführt wer den. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei 240 my mit einem molekularen Extink- tionskoeffizienten von etwa 17100. Infrarot-Maxima werden bei 2,8, 6,0 und 6,2 ,u beobachtet.
Die Ver bindung hat die Strukturformel:
EMI0003.0054
<I>' Beispiel 6</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch aus 5,7 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)- östradien-17-on in 300 Teilen flüssigem Ammoniak und 2 Teilen Natriumamid wird unter Rühren mit 5 Teilen 1-Hexin behandelt. Das Rühren wird 4 Stun den fortgesetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit 6 Teilen pulverigem Ammoniumchlorid behandelt. Wenn sich nach dem Stehen bei etwa 25 der grösste Teil des Ammoniaks verflüchtigt hat, werden Äther und Wasser zugesetzt.
Die Ätherschicht wird abge trennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Äther-Methanol-Gemisch umkristallisiert. Zur Durchführung des erfindungs gemässen Verfahrens wird ein Gemisch aus 5 Teilen des auf diese Weise erhaltenen 17a-(1'-Hexinyl)-3- methoxy-2,5(10)-östradien-17-ols, 100 Teilen Metha nol, 15 Teilen Wasser und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure 100 Minuten auf Raumtemperatur gehal ten und anschliessend bis zur Trübung mit Wasser versetzt.
Beim Abkühlen fällt das 17a-(1-Hexinyl)- 19-nortestosteron aus, das wiederholt aus einem Ace- ton-Äther-Gemisch umkristallisiert wird. Das Ultra violett-Absorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt ein Maximum bei etwa 240 m,a mit einem molekula ren Extinktionskoeffizienten von etwa 17 300. Infra- rot-Maxima werden bei 2,9, 6,0 und 6,2 ,u beobach tet.
Die Verbindung hat folgende Strukturformel:
EMI0004.0001
<I>Beispiel 7</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Einer Lösung von 6 Teilen Allylmagnesiumbro- mid in 50 Teilen Äther wird langsam eine Lösung von 1 Teil 3-Oxy-5(6)-östren-17-on (Norandrosteno- lon) in 50 Teilen Äther zugesetzt.
Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Rühren mit einer 10%igen wässrigen Natrium-Ka- liumtartrat-Lösung zersetzt. Die Atherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet; filtriert und eingedampft, so däss man rohes 17a-Allyl-5(6)-östren-3,17-diol erhält.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfah rens wird einem wasserfreien Gemisch dieser Verbin dung, 30 Teilen Toluol und 20 Teilen Cyclohexanon 2,5 Teile Aluminiumisopropylat in 10 Teilen Toluol zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend in 100 Teile einer gesättigten wässrigen Natrium-Kaliumtartrat- Lösung gegossen.
Nach Entfernung der organischen Lösungsmittel durch Dampfdestillation wird der Rückstand gesammelt und über Kieselerdegel chro- matographiert. Durch Reinigung nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man 17a-Allyl-19-nortestoste- ron, das bei etwa 93-95 schmilzt.