DE1593427A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

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DE1593427A1
DE1593427A1 DE1966S0105746 DES0105746A DE1593427A1 DE 1593427 A1 DE1593427 A1 DE 1593427A1 DE 1966S0105746 DE1966S0105746 DE 1966S0105746 DE S0105746 A DES0105746 A DE S0105746A DE 1593427 A1 DE1593427 A1 DE 1593427A1
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Roche Palo Alto LLC
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Description

' PATENTANWÄLTE ■
dr. W. Schalk· dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR.V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN CR. ESCHENHElMEn STRASSE 39
8. September I969 SK/sie
PA-106
Syntex Corporation Apartado 7386
Panama / Panama
Verfahren zur Herstellung von Steroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sick auf chemische Verfahren zur Herstellung wertvoller Steroide und auf neue, daraus hergestellte Steroide.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere die Abspaltung einer Dxhalogencyclopropylgruppe, die an benachbarte Kohlenstoffatome in 6- und 7™Steilung im Steroidkern ankondensiert sind, d.h. eine 6,7-Dihalogenlaethylengruppe, die in Bezug zu einer 3-Ketogruppe konjugiert ist, mit Reagenzien, die eine Ringöffnung bewirken zwecks Schaffung, des entsprechenden, eine cisorlentierte Dihalogenmethylgruppe am C-7 enthaltenden Derivates j, wobei das C-7 Kohlenstoffatom das von der Ketofunktion am weitesten entfernte Kohlenstoffatom ist.
Ό09831/1822
BAD ORIGINAL1^ VntofoQen (Art. 7 5 τ Abs. 2 μ, t &.,.3 A,
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein eine 6 5,7-ankondensierte Dihalogencyclopropylgruppe enthaltendes Steroid in flüssigem Medium bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur (etwa 25° C.) bis 150° C. oder mehr, vorzugsweise bei atmosphärischem Druck und für unterschiedliche Dauer (gewöhnlich mindestens 30 Minuten und mehr) mit Reagenzien behandelt, die die Öffnung des ankondensierten Cyclopropylringes bewirken, wie Zinkstaub in Essigsäure« Danach wird das als Produkt erhaltene ^-Bihalogenmethylsteroid. in üblicher Weise, wie as»3. durch Chromatographie, gewonnen.
Reagenzien zur Ringöffnung umfassen Zinkstaub in handelsüblicher Form, wie z.B. aktiviert (mit Säure gewaschen) und Amalgamkömbinationen, z.B. ein Zink-Küpfermetall-paar, ixx inerten Lösungsmitteln, wie die niedrigen Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Buttersäure usw; Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, propanol usw. j Glykol-Wasser-Mischungen, z.B. eine Äthylenglykol-Wasser-Mischung usw»; Äther, ZoB. Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthyläther usw; und Kohlenwasserstoffe, z.B. Pentan, Hexan usw.
Die Ausgangssteroide für das obige Verfahren werden gewöhnlich hergestellt, indem man ein Ketosteroid mit konjugierten, ungesättigten Bindungen9 d.h.» ein 3-Keto-Δ * -dien j mit einem molaren Überschuß eines Alkalioder Erdalkalimetallsalzes einer Halogensäure, wie Trichloressigsäure, Broiadichl or essigsäure , .Chlor difluoressigsäure usw., in einem inerten, a.iülit«=-fc/ässrigen Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb der Zersetzungstemperatur des besonderen, Verwendeten Salzes behandelt. Dadurch wird eine Dihalogencyclopropylgruppe über die konjugierte Doppelbindung zwischen C-6 und G-?s die von der Ketogruppe am weitesten entfernt ist, ankondensiert.
0 0 9831/1822
BAD ORIGSHAL
Diese Auagangssteroide können weiterhin verschiedene, übliche Substituenten enthalten·
Die chemische Umwandlung aufgrund des erfindungegemäßen Verfahrens entsprechend einer bevorzugten Äusfülirungsforin wird im folgenden dargestellt, wobei Texlsteroidformeln verwendet werdent
Pr
CHF2
I II
in welcher R^ für Wasserstoff oder Methyl steht. Die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft daher die Abspaltung einer ankondensierten 6.«t , Toi" Difluormethylengruppe unter Bildung des entsprechenden 7*t -Difluormethylderivates derselben»
Die im Ring geöffneten, erfindungsgemäßen Produkte können weiter beliebig an anderen Teilen des Moleküls nach bekannten Verfahren behandelt werden und ergeben neue steroidale Verbindungen von therapeutischem Wert.» Diese Behandlung erfolgt hauptsächlich am C-17 nach vorherigen, selektivem Schutz der 3-Ketogruppe, wie z.B. durch Bildung des entsprechenden Enoläthers derselben durch Behandlung mit Äthylorthoformiat in Anwesenheit eines sauren Katalysators.
0 0983 1/1822 BAD ORIGINAL
Nach, einem derartigen Schutz am C-3 werden die entsprechen den» 17«(-eubstituierten—17fl-Hydroxyverbindungen durch Verwendung organometalliacher Reagenzien in bekannter Weise, z.B. durch Vervendung von Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiunbromid, oder Verwendung von Alkalimetallalkinen, wie Lithium- oder Kaliumacetylid, hergestellt. Eine teilweise oder vollständige Hydrierung der so erhaltenen 17oC *" Alkinyl-derivate liefert die entsprechenden 17tf-Alk»nyl- bzw. 1>(-Alkyl-verbindungen, die auch durch Anwendung von Grignard-Reaktionen erhältlich sind. Die 17^-Halogenalkinylgruppen können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Anstelle des obigen Verfahrens kann die 17-Ketofunktioa. reduziert werden und ergibt die in der 174-Stellung unsubstiuierte 17ß-Hydroxyverbindung.
Die so geschaffenen 171-Hydroxylfunktionen können üblichen Veresterungsvorfahren verestert werden.
Mach einer derartigen, gewünschten Behandlung wird die 3-Ketogruppe durch übliche Hydrolyse erneut eingeführt. Man kann auch ein 176-Hydroxysteroid als Auegangsmaterial verwenden und erhält als Endprodukt die entsprechende 7a(-D±fl«*ra«thyl-17e-hydr0xy-v«rbindunc, die in üblicher Vei«e verestert werden kanm.
Xaeli des bevorsugten, erfiBdumgsgesdttem Verfahrem kVisnem ·· Terkindumgen der felgemAen Fora·! hergestellt werdent
0 « L ^JL J 2X1
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Ϊ593427
in welcher R für Wasserstoff oder Acyl steht; R bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Halogenalkinylj und R-^ steht für Wasserstoff oder Methyl.
Die obigen Verbindungen sind anabolische Mittel. Verbin-
2
düngen, in welchen R für Alkinyl und Halogenalkinyl steht, zeigen weiterhin eine progestatische Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g Andresta-4, 6-dien-17ß-ol-3-on in 10 ecm Dimethyldiäthlenglykoläther wurde innerhalb von 2 Stunden unter Rühren eine Lösung aus 35 Äquivalenten Natriumchlordifluoracetat in 4o ecm Dimethyldiäthylenglykoläther eingetropft· Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, bis das UV-Spektrum das Verschwinden des 3-Ket°—t\ ' -dien-dystems anzeigtet und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand kurz mit 10 ecm 1,33N-Natriummethoxyd in Methanol zum Rückfluß erhitzt. Mach Neutralisation mit Essigsäure wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert und lieferte das 6t(,
methylenandrost-17ß-ol—^-en-3-on mit einem P. von 229-232° C.{Z*&7D« +118°.
Nach dem obigen Verfahren wurde aus Östra-4,6-dien-17ß-ol -3-on das 6*<f 7«t-Difluormethylenöstr-4-en-17ß-ol-3-on. mit einem F. von I67-I680 CjC*! ß«= +90° erhalten. Aus Östra-4, 6-dien~3,17-dion und Androsta-^-,6-dien-3t 17-di<m wurden
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BAD ORIGINAL
6«<f 1M-DIfluormethylenöstr-if-en-3» 17-dion mit einem F. von 168-169° C; [*]Ό = -101°, bzw. 6*, X-Difluormethylenandrost-4-en-3,17-dion hergestellt.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 16 g 6o(, 7©V-Dif luormethylenöstr-U-en-3, 17-dion in 5 ecm Essigsäure wurde unter Rühren 1 Stunde mit einigen Teilen Zinkstaub zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, der Rückstand mit Essigsäure gewaschen und alt 10 ecm Wasser verdünnt. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridextrakte ihrerseits mit Wasser, 2N-Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen dieser organischen Lösung mit Magnesiumsulfat wurde zur Trockne eingedampft und mit HexantMethylenchlorid und anschließenden mit Methylenchloridt Äthylacetat auf Tonerde chromatographiert; so wurde das 7fc(-Difluormeth.ylöstr-4-en~3» 17-dion mit einem P. von 180-181° C.;f«tJD= +102°, erhalten.
Nach diesem Verfahren wurden auch 7*-Difluormethylandrost-^ -en-3,17-dionj 7*-Difluormethylöstr~4-en-17ß-ol-3-on, X = 238A7U, und Trt-Difluoreethylandrost-if-en-^fl-ol
max. 'ο
-3-on, F. 213-218 C.j\ = 2^2 m/i, hergestellt.
Wurde im obigen Verfahren anstelle von Zinkstaub in Essigsäure ein Zink-Kupfer-Paar in Äthanol und n-Propanol oder Zinkstaub in Tetrahydrofuran verwendet, so wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Beispiel 3
Zu einer Suspension aus 1 g 7rf-Difluormethylöstr-4-en-3, 17-dion in 7«5 ecm wasserfreiem, peroxydfreiem Dloxan wurden 1,2 ecm frisch destilliertes Äthyl or t.hoformiat und 0,8g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Pie Mischupp -<*v.ru&
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BAD OFtIGiNAL
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15 Hinuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde 0,8 ' ecm Pyridin und anschließend Wasser zugegeben, bis sich ein Feststoff bildete, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wurde; so wurde J-jLthoxY-TU~ difluormethylöstra-3,5(6)-dien-17-on erhalten, das »us Aceton/Hexan unkristallisiert wurde.
Bine Lösung aus 1 g Natriumborhydrid in 3 ecm Wasser wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-7*(-difluormethylöstr-3,5(6)-dien—17-on in 120 ecm Methanol zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Das überschüssige Reagenz wurde durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und die Lösung dann im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die.se Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und «ur Trockne ί eingedampft; so wurde 3-Äthoxy-lM-difluormethylb"etr-3t5-(6)-dien-17ß-ol erhalten, das durch UmkristallisatiOB aus Acetoa/Hexan weiter gereinigt werden kann·
Bise Mischung aus 1 c 3-A*thoxy-<Jfc-difluoreethylö*ta>.3»3 (6)-dien-17ß-ol» k ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getroaknet; so wurde 3-Xthoxy-'JK-difluor«ethyl-17ß~ «e»toxyöstr-3,5(6)-di*n erhalten, da« dureb. Uimkrietalliit*tlen aus Aeeton/Hexan weiter gereinigt werden kann.
Xn ähnlicher Weise können andere 17ß-Aeylate durch Verwendung anderer Acylierungsmittel im obigen Verfahren hergestellt werden,
Zu einer Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-7tf-difluormethyl~17ß-
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BAD ORIGINAL
acetoxy-östra-3»5(6)-dien in 10 ecm Aceton wurden einige Tropfen 36-$ig Salzsäure zugegeben, die Mischung einige Minuten bei Wasserbadtemperatur erhitzt, mit Wasser verdünnt und filtriert· Der so erhaltene Feststoff wurde ge- trocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert; er ergab das 7^-Difluoraethyl-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-en.
Nach des obigen Verfahren wurde das 7«<-Difluormethyl-17ß -acetoxyandroet-4-en-3~on hergestellt.
Beispiel k
Eine Lösung aus 5 g 3-Xthoxy-7*C-difluormethylöstra-3t5(6) -dien-17-on in 250 ecm thiophenfreiern Benzol wurde alt einer äquimolaren Menge Methylmagneeiumbromid. 3 Stunden bei wasserfreien Bedingungen behandelt, abgekühlt und ■ vorsichtig mit überschüssiger, wässriger Amnoniumchlorldlösung behandelt. Diese Mischung wurde dann mit Xthylacetat extrahiert und die Extrakte ihrerseits «it Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das 3-Xthoxy-7%(-difluormethyl-17e(-methylöstr-3,5(6)-dien~17ß-ol erhalten, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde.
Diese Verbindung wurde mit Säure gemäß dem Verfahren in Paragraph 5 vom Beispiel 3 hydrolysiert und lieferte das 7#<-Difluormethyl-l'K-Methylöstr-4-en-17^-ol-3-©».
Nach diesem Verfahren wurde auch Tfat-Difluormethyl-lTfcmethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on hergestellt.
Beispiel 5
Eine Lösung aus 8,5 g 1,2-Dichloräthylen in 50 ecm wasser« freiem Äther wurde unter Stickstoff bei 0° C. innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung aus 15 ecm 1,4n-Methyl-
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BAD OFHGINAL
" lithium In wasserfreiem Äther tint er Rühren eingetropft. Nach weiteren 90 Hinuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde unter Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung aus 0,5 g 3-Äthoxyi».7P(-difluorHiethylöstra—3,5(6)-dien^-17-on in 20 ecm wasserfreiem Äther eingetropft» Es wurde weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung in Biswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 8)2 HexanjÄther auf alkalischer Tonerde chromatographiert und lieferte das 3~Ä thoxy-7*(-dif luorme thyl-l^-chloräthinylös tra-3,5(6)-dien-17ß-ol, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt wurde·
Die Hydrolyse mit Säure nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren lieferte 7iir Dif luorme thyl-1% -chloräthinylöstr—4-en-17ß-ol—3-on.
Nach diesem Verfahren wurde auch 7</-Difluormethyl-17U-chloräthinyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on hergestellt.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 1 g 3-Äthoxy-7*t-difluormethylöstra-3,5(6) -dien-17-on, in 30 ecm wasserfreiem Benzol wurde unter Stickstoff zu einer Lösung aus 1,4 g Kalium in 30 ecm tert.-Amylalkohol zugegeben. Durch die Lösung wurde dann kO Stunden ein langsamer Strom aus gereinigtem Acetylen hindurchgeführt· Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert· Diese Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Chromatographie des Rückstandes auf alkalischer Tonerde mit 2.3 Hexan«Benzol lieferte das 3-Xthoxy-7fc( -dif luorme thyl-17i(-äthinyli$str-3 »5-( 6)-dien-17ß-ol« das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde·
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Die Hydrolyse ait Säure gemäß Beispiel 3 lieferte das Difluormethyl-l^-äthinylöstr-4-en-17*-ol-3-©n Mit eine« F. von 162-165°C. In ähnlicher Weise wurde 1^-DIfluor-
hergestellt.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 1 g 7*-Difluoreethyl-17,(-äthinylöstr-4 -•n-17ß-ol~3-.on», 1 g p-Toluolsulfonsäuremonehydrat, 50 ο cm Essigsäure und 25 ecm Sssigsäureanhydrid wurde 2k Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und eingedampft; so wurde das 7^-Difluormethyl-lX-äthinyl-17flacetoxyöstr-llr-en-3-on erhalten, das aus Aceton/Xther umkristallisiert wurde»
In gleicher Weise wurden die anderen IT*-aliphatischen 17A-OIe der vorliegenden Erfindung in die entsprechenden 17ß-Acetate umgewandelt·
Beispiel β
Eine Lösung aus 1 g 3-XtIiOXy-TiC-difluormethyl 17t(-äthinylöstra-3,5(6)-dien-17ß-ol in ko ecm Pyridin wurde bei 25° C und atmosphärischen Druck in Anwesenheit von 0,4 g vorhydriertem 2% Palladium—auf-Calciumcarbonat hydriert· Nach Absorption von 1,1 molaren Äquivalenten Wasserstoff wurde die Reaktion unterbrochen» Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Celite-Diatomeenerde entfernt und mit Xthylacetat gewaschen} das vereinigte Filtrat und die Waschwasser wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde in Xthylacetat gelöst und diese Lösung dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft; so wurde das 3-Xthoxy-7«t-difluormethyl-lIJtf-vinylöstra-3,5(6) -dien -17fl-ol erhalten, das durch !!!!kristallisation aus Aceton
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weiter gereinigt wurde·
Die Säurehydrolyse gemäß Beispiel 3 lieferte 7^-Difluor-
In ähnlicher Welse wurde 1Ä(-Difluormethyl-17«t-vinylandroet -4-en-17ß-ol-3-on hergeβteilt.
Beispiel 9
Bine Lösung aus 3 c S-ithoxy-T^-difluormethyl-^it-äthinylöetra-3,5(6)-dien-17e-ol In 125 ooa Dioxan wurde bei 25° C. /570 Mi alt 0,5 C vorhydrierirtmlOjt Palladiue-auf-Tierkohle hydriert. Nach Verbrauch der theoretischen Wasserstoff-■emge wurde die Lösung filtriert und das Filtrat unter veraladerfce» Druck sur Trockne eingedampft; so wurde 3-ithoxy-7«(-dif luoree thyl-17«l-Äthylöetra-3,5(6) -dien •17fl-ol erhalten, das aus Aceton unkristallisiert wurde·
Säurehydrolyse ge«*ß Beispiel 3 lieferte 7«(-Difluor«ethyl-17*-äthylöetr-lt-en-17fl-el-3-on.
In. ähnlicher Weise wurde 7M-Difluoraiethyl-17«e-äthylandrost -4-en-17fl-ol-.3-.on hergestellt.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen 17ß-Hydroxy-Terbindungen, werden nach dea in Paragraph 3 und k von Beispiel 3 angegebenen Verfahren xu den entsprechenden 17e-A*ylaten verestert·
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Claims (1)

  1. - 12 -Patentansprüche
    1·- Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-ü -7-dihalogenmethylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß »an ein 3-Keto-Ä» -steroid mit einer 6,7-ankondensierten Dihalogenmethylengruppe mit einen Ringöffnungsreagenz aus der Gruppe von Zink und Zink-Amalgam-Kombinationen in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
    2·- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ringöffnungsreagenz Zinkstaub und als inertes Lösungsmittel Essigsäure verwendet wird·
    3·- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Behandlung bei einer Temperatur von 23-150° C. durchgeführt wird.
    k,- Die Verbindung der Formel
    in welcher R ein Wasser st off atom oder eine Acylgruppe,
    R2 ein Yasser st off atom, eine Alkyl-» Alkenyl-, Alkjwyl-
    3 oder Halogenalkynylgruppe und R ein Vaseerstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
    1 2 5·- Verbindung gemäß Anspruch k, wobei R und S die gleiche
    Definition wie in Anspruch k besitzen und X? ein Wasserstoff atom bedeutet·
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    Neue Unterlagen w.7iiM^?f^^,
    1 2
    6.- Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
    7·- Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R eine Acetylgrup-
    2
    pe und R ein Vaseerstoffatom bedeuten.
    8.- Verbindung gemäß Anspruch 5» wobei R ein Wasserstoff-
    2
    atom und R eine Methylgruppe bedeuten»
    9·- Verbindung gemäß Anspruch 5» wobei R ein Wasserstoff-
    2
    atom und R eine Chloräthynylgruppe bedeuten»
    10·- Verbindung gemäß Anspruch 5· wobei R ein Wasserstoff-
    2
    Atom und R eine Äthynylgruppe bedeuten.
    11·* Verbindung gemäß Anspruch 5 t wobei R eine Acetyl-
    2
    gruppe und R eine Xthynylgruppe bedeuten.
    12.- Verbindung gemäß Anspruch 5 t wobei R ein Wasserstoff-
    2
    atom und R eine Vinylgruppe bedeuten»
    13.- Verbindung gemäß Anspruch 5* wobei R ein Wasserstoff-
    2
    atom und R eine Äthylgruppe bedeuten.
    1 2 Ik,- Verbindung gemäß Anspruch kt wobei R und R jeweils
    die gleiche Definition wie in Anspruch 4 besitzen und R eine Methylgruppe bedeutet.
    1 2 15·*- Verbindung gemäß Anspruch lh, wobei R und R jeweils
    für ein Wasserstoffatom stehen»
    l6.- Verbindung gemäß Anspruch Ik, wobei R eine Acetylgruppe
    2
    und R ein Wasserstoffatom bedeuten.
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    - Ik -
    17·-* Verbindung gemäß Anspruch. JA, wobei R ein Vasser-
    2 stoffatom und R eine Methylgruppe bedeuten.
    18.- Verbindung gemäß Anspruch Ik9 wobei R eia Wasser-
    2 stoffatom und R eine ChIoräthynylgruppe bedeuten.
    19.- Verbindung gemäß Anspruch lkt wobei R ein Wasser-
    2 stoffatom und R eine Äthynjlgruppe bedeuten.
    20·- Verbindung gemäß Anspruch Ik, wobei R eine Acetyl-
    2 gruppe und R eine Äthynylgruppe bedeuten.
    21.- Verbindung gemäß Anspruch Ik, wobei R ein Vasser-
    2 stoffatom und R eine Vinylgruppe bedeuten.
    22,- Verbindung gemäß Anspruch Ik9 wobei R ein Wasserstoffatom und R eine X thy !gruppe bedeuten.
    Der Patentanwalts
    009831/1822
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