DE2212589A1 - Verfahren zur Herstellung von Triensteroid-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Triensteroid-Derivaten

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DE2212589A1 DE19722212589 DE2212589A DE2212589A1 DE 2212589 A1 DE2212589 A1 DE 2212589A1 DE 19722212589 DE19722212589 DE 19722212589 DE 2212589 A DE2212589 A DE 2212589A DE 2212589 A1 DE2212589 A1 DE 2212589A1
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    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Description

Verfahren zur Herstellung von Triensteroid-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triensteroid-Derivaten.
Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Triensteroid-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
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In der allgemeinen Formel I bedeutet die Gruppe R vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Gruppe, während die Gruppe X insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-
propyl-, Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Äthinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Propadienyl-jButadienyl-, Chloräthinyl-, Trifluorpropinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine progestomimetische, androgene oder anticholesterinämische Wirkung.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung gewisser Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt. So stellt man nach der französischen Patentschrift 1 492 782 zur Herstellung von 3-0xo-13ß-äthyl-17oc-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,ll-trien (d.h. der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Äthylgruppe und X die Äthinylgruppe bedeuten) das Äthylenketal in der 3-Stellung des 3,17-Dioxo-13ß-äthyl-gona-4,9,11-triens her, das man mit einem Äthinylierungsmittel behandelt, so daß man das 3,3-Äthylendioxy-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,.lltrien erhält, aus dem man durch Hydrolyse der Ketalfunktion in der 3-Stellung das gewünschte Trien erhält.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gefunden, das sich dadurch auszeichnet, daß man nicht, wie es in der genannten französischen Patentschrift der Fall ist, bereits ein vollständig cyclisiertes 4,9,11-Triensteroid, sondern ein 9,H-Dien steroid, dessen Ring A noch nicht gebildet ist, verwendet.
Dieses neue erfindungsgemäße Verfahren wird durch das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert.
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.0
II
: t
III
IV
2098AO/ 1 139
Das Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5,17-Trioxo-13ß-R-4,5-seco-gona-9,11-dien der Formel II durch Einwirkung von Äthylenglykol in Anwesenheit eines sauren Katalysators selektiv in den 3- und 5-Stellungen ketalisiert, so daß man ein 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17-oxo-4,5-seco-gona-9,11-dien der Formel III erhält, das man mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest der Gruppe X entspricht, umsetzt, so" daß man das 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17a-X-17ßhydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien der Formel IV erhält, dessen Ketalfunktionen man in saurem Medium hydrolysiert, worauf man das erhaltene 3,5-Dioxo-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien der Formel V durch Einwirkung eines basischen Mittels cyclisiert, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-17a-X-17ßhydroxy-gona-4,9,11-trien der allgemeinen Formel I erhält.
Der saure Katalysator, in dessen Anwesenheit man die selektive Ketalisierung in den 3- und 5-Stellungen des 3,5,17-Trioxo-13ß-R-4,5-seco-gona-9,11-dien der Formel II bewirkt, ist vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure.
Diese Ketalisierung erfolgt vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Orthoameisensäure-niedrig-alkylesters, insbesondere in Anwesenheit von Orthoameisensäureäthylester.
Die Ketalisierung stellt eine besonders bemerkenswerte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Sie erfolgt bei milden Bedingungen mit ausgezeichneten Ausbeuten, während die selektive Ketalisierung in der 3-Stellung des bereits cyclisierten 3,17-Dioxo-gona-4,9,11-triens nach dem in der französischen Patentschrift 1 492 782 beschriebenen Verfahren nur eine geringe Ausbeute im Bereich von 50 bis 60 % ergibt.
Das metallorganische Reagens, dessen organischer Rest der Gruppe X entspricht und mit dem man das 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17-OXO-4,5-seco-gona-9,11-dien der Formel III behandelt, ist insbesondere ein magnesiumorganisches Halogenid der Formel Hai Mg X, worin Hai ßi.nQChlor-. ,.B.fQm- oder Jodatom bedeutet,
oder ein Alkalimetallderivat der Formel X M, worin M insbesondere ein Lithium-, Natrium- oder .Kaliumatom bedeutet.
Die zur Hydrolyse der Ketalfunktionen in den Stellungen 3 und 5 des 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-4,5-secogona-9,11-dien der Formel IV verwendete Säure ist insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Hydrolyse kann in einem oder mehreren Lösungsmitteln, wie z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einem Keton, wie Aceton, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, erfolgen.
Das basische Mittel, mit dessen Hilfe die Cyclisierung des 3,5-Dioxo-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-diens erfolgt, ist insbesondere ein Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natrium-tert.-butylat oder.Kaliumtert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, oder eine Alkalibase, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Jede dieser Stufen,und insbesondere diejenige, bei der die selektive Ketalisierung in den Stellungen 3 und 5 erfolgt, verläuft mit einer sehr guten Ausbeute, so daß das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bereits bekannten Verfahren, und insbesondere dem aus der französischen Patentschrift 1 492 782 beschriebenen Verfahren, den Vorteil besitzt, daß sich eine erhöhte Gesamtausbeute an der angestrebten Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt, und dies bei einem Verfahren, bei dem man- als Ausgangsmaterial ein nicht-cyclisiertes, leicht für die Steroidsynthese zugängliches Dienderivat verwendet.
Die Erfindung betrifft auch neue, im Verlaufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Zwischenprodukte.
Die 3,5,17-Trioxo-13ß-R-4,5-seco-gona-9,11-diene können gemäß dem in der belgischen Patentschrift.708 997 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
3-Oxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hvdroxv-qona-4,9,11-trien (Verbindung der Formel I, worin R = ~C?H5 und x = ~C=CH bedeuten)
Stufe A: 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-äthyl-17-oxo-4,5-seco-qona-
9,11-dien (Verbindung der Formel III, worin R = -C9Hcbedeutet)
In eine Mischung aus 20 ecm Äthylenglykol und 7,5 ecm Orthoameisensäureäthylester gibt man 5 g 3,5,17-Trioxo—13ß—äthyl-4,5-seco-gona-9,11-dien.
Man gibt 0,10 g p-Toluolsulfonsäure hinzu, rührt während 16 Stunden bei 20°C, gibt 0,2 ecm Pyridin hinzu, kühlt auf 00C ab, rührt während 1 Stunde bei dieser Temperatur, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Abfiltrieren, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 6,05 g 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-äthyl-17-OXO-4,5-seco-gona-9,11-dien, F = 138°C, [α]^°= -98,5° (c = 0,5 %, Methanol, enthaltend 1 % Pyridin), <ias man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Eine Probe des Produktes wird aus Methanol, das 1 % Pyridin enthält, umkristallisiert.
Analyse: C 23H32°5 = 388»49
Berechnet: C 71,10 .H 8,30 0 20,59 % Gefunden: 71,0 8,4 20,8 %
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. bei 244 nm E J * = 575
1 cm
Max. bei 249-250 nm E \ % = 604
1 cm
Max. bei 289 nm E 1 cm = 16
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In analoger Weise erhält man, ausgehend von 3,5,17-Trioxo-4,5-seco-östra-9,11-dien, 3,5-Bis-äthylendioxy-17-oxo-4,5-secoöstra-9,11-dien,und ausgehend von 3,5,17-Trioxo-13ß-n-propyl-4,5-seco-gona-9,11-dien erhält man 3,5-Bis-äthylendioxy-13ßn-propyl-17-oxo-4,5-seco-gona-9,11-dien.
Stufe B: 3,5-Bis-äthylendioxv-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ßhydroxy-4, 5*-seco-qona-9,11-dien (Verbindung der Formel IV, worin R eine Äthylgruppe und X = -C=CH bedeuten)
In 50 ecm Tetrahydrofuran gibt man 7,5 g Kalium-tert.-butylat, leitet während 30 Minuten Acetylen ein, gibt 5 g 3,5-Bis~ äthylendioxy-13ß-äthyl-17-oxo-4,5-seco'-gona-9,11-dien hinzu, rührt während 1 Stunde und 30 Minuten bei 20°C unter ständigem Einleiten von Acetylen, gießt die erhaltene Suspension in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn und erhält 5,23 g 3,5-Bis-äthylenidoxy-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5~ seco-gona-9,11-dien, F = 178°C, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Eine Probe dieses Produkts wird aus Methanol, das 1 % Pyridin enthält, umkristallisiert. F = 180°C, [a]^° =-138° (c = 0,5 % Methanol, dasl % Pyridin enthält.
Analyse: Cp^H-.O,- = 414,52
Berechnet: C 72,43 H 8,26 %
Gefunden: 72,2 8,2 %
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. bei 245 nm E } ^ = 602
1 cm
Max. bei 249 nm E } % = 617
1 cm
Infl. bei 259 nm E J % = 379
1 cm
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In analoger Weise erhält man:
ausgehend von 3,5-Bis-äthylehdioxy-17-OXÖ-4,5-seco-östra-9,11-dien durch Einwirkung von Kaliumacetylid 3,'5-Bis-äthylendioxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,11-dien,
durch Einwirkung von Methylmagnesiumbromid 3,5-Bis-äthylendioxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-4,5-seco~östra-9,11-dien,
durch Einwirkung des Lithiumderivats von Chloracetylen 3,5-Bisäthylendioxy-17a-chloräthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,11-dien,
durch Einwirkung von Cyclopropyllithium 3,5-Bis-äthylendioxy-17a-cyclopropyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,11-dien;
ausgehend von 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-n-propyl-17~oxo-4,5-seco-gona-9,11-dien durch Einwirkung von· Kaliumacetylid 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-n-propyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien.
Stufe C: 3,5-Dioxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy~4,5-secogona-9,11-dien (Verbindung der Formel V, worin R = C3H5 und X = -C=CH bedeuten)
In 15 ecm Aceton gibt man 5 g 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien, gibt 7,5 ecm einer etwa 3n-wäßrigen Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt während 2 Stunden bei 200C, gießt die erhaltene Lösung in eine Mischung aus Eis und Wasser, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch -Abfiltrieren, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 3,6 g 3,5-Dioxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien, F =
folgenden Stufe einsetzt.
seco-gona-9,11-dien, F = 115 C, das man so, wie es ist, in der
Eine Probe dieses Produktes wird aus Äthyläther umkristallisiert. F = 116°C, [·α]£° =-85,5° (c = 0,5 %, Methanol).
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Analyse: C21H25O3 = 326,42
Berechnet: C 77,26 H 8,03 %
Gefunden: 77,3 7,7 %
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 292 nm E J'^ » 782 .
In analoger Weise erhält man: " . -
ausgehend von 3,5-Bis-äthylendioxy-t7a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,11-dien 3,5-Dioxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy.-4,5-seco~östra-9,11-dien,
ausgehend von 3, S-Bis-äthylendioxy-^a-methyl-^ß-hydroxy^, 5-seco-östra-9,11-dien erhält man 3,5~-Dioxo-17a-methyl-17ß-hy- · droxy-4,5-seco-Östra-9,11-dien,
ausgehend von 3, 5-Bis-äthylendioxy-17ct-chloräthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,11-dien erhält man 3,5~Dioxo-17a-chloräthinyll7ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9i11-dieu.
ausgehend von 3, S-Bis-äthylendioxy-lTcc-cyclopropyl-'i 7ß-hydroxy— 4,5-seco-östra-9,11-dien erhält man 3,5-Dioxo-17a-cyclopropyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,11-dien und
ausgehend von 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-n-propyl-17oc-äthinyll7ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien erhält man 3,5-Dioxo-13ßn-propyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien.
Stufe D: 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-170-hydroxy-qona-4, 9, 11-trien (Verbindung der Formel I, worin R = -CpH^ und X = -C=CH bedeuten)
Man löst unter inerter Atmosphäre 3 g 3,5-Dioxo-13ß-äthyl-17aäthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien in 15 ecm Methanol, gibt langsam 5,4 ecm einer 10%-igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung hinzu, bringt die erhaltene Lösung zum Sieden am Rückfluß, hält sie während 2 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, gibt 0,5 ecm Essigsäure hinzu, gießt die Reaktionslösung in eine Mischung aus Eis und Wasser, kühlt ab, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trock-
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net ihn und erhält 2,83 g des rohen Produktes, F = 148°C.
Die oben erhaltenen 2,83 g des rohen Produktes löst man in Methylenchlorid, gibt aktiviertes Magnesiumsilicat (Florisil) zu der Lösung, rührt, entfernt das Magnesiumsilicat durch Filtration, engt das FiItrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt Diäthyläther zum Rückstand, bringt die Mischung zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 2,6 g 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,ll-trien, F= 1500C, [α]^° = + 83° (c = 1 %, Äthanol).
Diese Verbindung ist identisch mit der in der französischen Patentschrift 1 492 782 beschriebenen.
In analoger Weise
erhält man ausgehend von 3,5—Dioxo—17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9,ll-dien 3-Oxo-17a-äthinyl~17ß-hydroxy-östra-4,9,11-trien, F = 167°C, [α]^° = + 60° (c = 0,5 %, Äthanol), das identisch mit der in der französischen Patentschrift 1 453 214 beschriebenen Verbindung ist,
ausgehend von. 3,5-Dioxo-17a-methyl-17ß-hydroxy~4,5-seco-östra-9,11-dien erhält man 3-Oxo-17a-methyl-17ß-hydroxy-östra-4,9,11-trien, F = 169°C, [a]^° = -57° (c = 0,5 %, Äthanol), das identisch mit der in der französischen Patentschrift 1 426 077 beschriebenen Verbindung ist,
ausgehend von 3,5-Dioxo-17a-chioräthinyl-17ß-hydroxy-4,5-secoöstra-9,ll-dien erhält man 3-Oxo-17a-chloräthinyl-17ß-hydroxyöstra-4,9,ll-trien, F = 193°C, [α]*0 = + 128° (c = 0,6 %, Methanol), das identisch mit der in der französischen Patentschrift 1 514 075 beschriebenen Verbindung ist,
ausgehend von 3,5-Dioxo-17a-cyclopropyl-17ß-hydroxy-4,5-secoöstra-9,11-dien erhält man 3-Oxo-17a-cyclopropyl-17-hydroxyöstra-4,9,11-trien, dessen UV-Spektrum insbesondere ein Maxi-
1 %
1209840/1139
mum bei 344 nm E 3 % = 825 besitzt.
Diese Verbindung ist identisch mit der in der französischen Patentschrift 2 036 820 beschriebenen.
Ausgehend von 3,S-Dioxo-lSß-n-propyl-lVa-äthinyl-lTß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien erhält man S-Oxo-lSß-n-propyl-lTaäthinyl-l7ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien. Das rohe Produkt wird aus Äthanol uitikristallxsiert und dann in· heißem Wasser desolvatisiert. F = 147°C, [a]^° = + 92° (c = 0,5 % Äthanol).
Diese Verbindung ist identisch mit der in der französischen Patentschrift 1 514 086 beschriebenen.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Steroid-Derivaten der allgemeinen Formel
    (D
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X einen gesättigen oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5,17-Trioxo-13ß-R-4,5-seco-gona-9,11-dien durch Einwirkung von Äthylenglykol in Anwesenheit eines sauren Katalysators selektiv in den Stellungen 3 und 5 ketalisiert, so daß man das entsprechende 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17-oxo-4,5-seco-gona-9,11-dien erhält, man diese Verbindung mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest der Gruppe X entspricht, umsetzt, so daß man das entsprechende 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien erhält, dessen Ketalfunktionen man in saurem Medium hydrolysiert und man das erhaltene 3,5-Dioxo-13ß-R-17cc-X~ 17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien durch Einwirkung eines basischen Mittels cyclisiert, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-17a-X-17ß-hydroxy-gona-4,9,ll-trien erhält.
  2. 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die selektive Ketalisierung in Gegenwart eines Ortho-ameisensäure-niedrig-alkylesters erfolgt.
  3. 3. ) 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-R-17-oxo-4,5-seco-gona-9,11-diene der allgemeinen Formel
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    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4.) 3,5-Bis-äthylendioxy-13ß-äthyl-17-oxo-4,5-seco-gona-9,11-dien.
  5. 5.) Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfallssubstituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe bedeuten.
  6. 6.) 3,S-Bis-äthylendioxy-lSß-äthyl-lVa-äthinyl-lVß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien.
  7. 7.) 3,5-Dioxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-gona-9,11-dien.
    2098 40/1139
DE2212589A 1971-03-19 1972-03-15 Verfahren zur Herstellung von 13 beta-R-4,9,11-gonatrienen und 13 beta-R-4,5-seco-9,l 1-gonadiene als Z wise henproduk te Expired DE2212589C3 (de)

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