CH620227A5

CH620227A5 -

Info

Publication number: CH620227A5
Application number: CH721774A
Authority: CH
Inventors: Thomas Albert Narwid; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1973-06-18
Filing date: 1974-05-27
Publication date: 1980-11-14
Also published as: NL7408128A; FR2233335A1; JPS5035152A; DE2426528C3; DE2426528B2; JPS5614680B2; GB1476992A; NL172066C; FR2233335B1; AT340612B; NL172066B; GB1476993A; ATA497374A; DE2426528A1; US3856780A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-choleM-5-enen der Formel

R:

I

worin R Hydroxy, tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Dipehnyl- R4-0-C -O-methoxy, Trityloxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Acetace- I

toxy oder eine Gruppe der Formel R

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darstellt, wobei R- Wasserstoff oder nieder Alkyl, R ' und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen C\ f, Alkylen bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1. a) eine Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,

c) zur Überführung der Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel

CÎÎÎ

"V

worin W die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der ;> Formel III mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt, worin R dasselbe wie oben bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindunq zu einem Vinylcarbinol der Formel

II

worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt.

b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkyl-acetacetat oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des eis- oder transisomeren oder in Form von Gemischen beider Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel

' ÇH,

worin W die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI mit einer metallorganischen Methylverbin-r,5 dung behandelt.

2. dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va, worin R Hydroxy oder Acetoxy ist,

a) eine Verbindung der Formel

9

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worin W' die Gruppierung

PT^ - w; 1

darstellt, wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel

C1I3 x ^C!,2

worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel

IV'

worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff (I1 behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel

II'

worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niede- so ren Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-oder transisomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel

55

so worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methylverbindung behandelt,

d) die Verbindung der Formel V' mit Essigsäure oder Wasser in Gegenwart einer starken Säure einer retro-i-Umlage-65 rung unterwirft ;

3. dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va, worin R von Hydroxy verschieden ist,

a) eine Verbindung der Formel

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worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel worin W' die Gruppierung worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung :> der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt, wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel

CH,

worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch 4„ aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel

II'

worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, yl bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-oder transisomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel

worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methylverbin-dung behandelt,

d) die Verbindung der Formel V' mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure der retro-i-Umlagerung unterwirft und e) die Hydroxygruppe in 3-Stellung oder erhaltenen Verbindung entsprechend verestert oder veräthert.

Die Schlüsselschritte der erfindungsgemässen Synthese sind „s die Umwandlung der 17ß-Acetyl-Seitenkette von Pregnenolon in die 25-Hydroxycholesterin-Seitenkette durch Homologie-rung mit 2, 3 und 1 Kohlenstoffatom und Hydrierung der A20(22>-DOppelbindUng.

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Der hier verwendete Ausdruck «Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen. Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl und Octyl. Eine Alkylengruppe kann 1-20 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele ^ sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkoxy-gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy. Beispiele von tertiären Alkoxygruppen sind tert.-Butoxy und tert.-Amyloxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von m Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Ein substituiertes Phenylrest kann einen oder mehrere Alkyl-, Halogen- (Fluor, Chlor oder Jod) Nitro-, Cyan oderTrifluormethyl-Substituenten enthalten. Der Ausdruck «nieder» bezeichnet Gruppen mit 1-8, vorzugsweise mit 1-4 C- r Atomen.

Die Strukturformeln geben die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration wieder, Da sowohl das Ausgangsmaterial, Pregnenolon, und das Endprodukt, 25-Hydroxycholesterin, von Naturstoffen abgeleitete Verbindun- 211 gen sind, existieren sie in einer einzigen hier angegebenen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemässe Verfahren soll jedoch gleichermassen auf die Synthese von Steroiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d.h. auf die Synthese von Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemi- J" sehen von beiden, Anwendung finden. Optisch aktives 25-Hydroxycholesterin kann durch Spaltung des Racemates oder eines racemischen Zwischenproduktes in an sich bekannter Weise gewonnen werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen der betreffenden Verbindungen. m

Beispiele von Gruppen R im Ausgangsmaterial der Formel I die oben nicht spezifisch genannt sind, sind Acetoxy, Propionyl-oxy, tert.-Butoxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydro-furan-2-yloxy, Methoxymethoxy und 2-(2-Methoxy)-isopropoxy. Bei- !S spiele von oben nicht speziell genannten R1-Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy und Acetoxy.

Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel I sind Pregnenolon, Pregnenolon-3-acetat, Pregnenolon-3-tetrahydropyranyl-äther und i-Pregnenolon-methyläther (6ß-Methoxy-3a, s-cyclo-10 5 a-pregnan-20-on).

Die Reaktionsschritte im erfindungsgemässen Verfahren sind die gleichen, unabhängig davon, ob man ein Pregnenolon-derivat einsetzt, in dem W die erste der beiden angegebenen Gruppierungen aufweist oder ob man vom entsprechenden i- 4S Steroid, in dem W die zweite angegebene Gruppierung darstellt, ausgeht. Der einzige Unterschied besteht darin, dass man im Falle der Verwendung eines i-Steroides am Schluss diese Gruppierung in ein 3-Hydroxy-A5-System oder ein Derivat davon überführen muss. Die i-Steroidfunktion dient zum Schutze der 511 A5-Doppelbindung. Es hat sich aber gezeigt, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren die A5-Doppelbindung nicht geschützt werden muss, auch nicht bei der Hydrierung der A20 '—'-Doppelbindung. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht somit in der Verwen- 55 dung von Steroiden, in denen W die erste der beiden dargestellten Formeln bedeutet, d.h. im Einsatz von Verbindungen mit einem 3-Substituenten und einer A5-Doppelbindung.

Pregnenolon und seine 3-Ester, wie das Acetat, sind wie M| oben schon gesagt, leicht erhältlich. Äther und kompliziertere Ester von Pregnenolon können aus letzterem nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Pregnenolon kann in an sich bekannter Weise durch eine Zweistufenreaktion in das entsprechende i-Steroid übergeführt ()5 werden. Zunächst wird Pregnenolon zweckmässig in ein 3ß-Sulfonyloxyderivat wie das Tosylat oder Mesylat übergeführt, was durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylhaloge-

nid in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin bewerkstelligt werden kann.

Dieses Sulfonyloxyderivat wird anschliessend in das i-Ste-roid durch Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wiederum nach an sich bekannten Methoden, umgewandelt. Beispielsweise verwendet man zur Herstellung eines i-Steroids der Formel I, worin R, Methoxy ist, Methanol als Lösungsmittel. Als Basen können organische Amine wie Pyridin oderTriäthylamin erwähnt werden. Zur Herstellung von i-Pregnenolon selbst (Rj = Hydroxy) würde man im wässerigen Medium arbeiten. Zur Herstellung eines i-Steroids der Formel I worin R, eine Estergruppe darstellt, beispielsweise Acetoxy, würde man eine Alkancarbonsäure wie Essigsäure als Lösungsmittel verwenden. Geeignete Basen wären in diesem Falle Alkalimetallsalze der eingesetzten Säure beispielsweise Natriumacetat.

Im Schritt a) des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel I mit einer metallorganischen Vinylverbindung zum Vinylcarbinol II um. Beispiele von metallorganischen Vinylverbindungen sind Vinyl-Grignard-Verbindungen wie Vinylmagnesiumchlorid oder Vinylmagne-siumbromid und Vinyllithium. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugweise in einem Äther, wie DiäthylätheroderTetrahydrofuran, durchgeführt. Die Menge der metallorganischen Vinylverbindung beträgt mindestens 1 Äquivalent, vorzugweise setzt man zwischen 2 und 5 Äquivalenten ein. Wenn von Pregnenolon oder i-Pregnenolon ausgegangen wird, d.h. wenn eine freie Hydroxy-gruppe im Molekül vorhanden ist, ist es wichtig, einen grossen Überschuss der metallorganischen Vinylverbindung zu verwenden, um die Addition an die 20-Ketogruppe sicherzustellen.

Es ist ferner ratsam, einen wesentlichen Überschuss an metallorganischer Vinylverbindung einzusetzen, wenn eine 3-oder 6-Estergruppe anwesend ist, da diese Gruppe teilweise oder ganz zum entsprechenden Alkohol gespalten werden kann. Der Alkohol kann durch die weitere Reaktionssequenz geführt werden oder kann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden verestert werden.

Es wurde gefunden, dass besonders günstige Resultate erzielt werden, wenn die Vinylierung in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten von Hexamethylphosphorsäuretri-amid durchgeführt wird. Die Anwesenheit dieses Reagenzes im Lösungsmittel macht die metallorganische Vinylverbindung weniger basisch und mehr nukleophil. Damit wird die Addition an die 20-Ketogruppe gegenüber einer Reaktion mit einer freien Hydroxygruppe oder der Enolisierung der 20-Keto-gruppe begünstigt.

Die Vinylierung wird zweckmässig bei etwa — 20 bis + 100° C, insbesondere bei +40° bis +80° C; zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt.

Unter besonderen Bedingungen kann eine 3- oder 6-Ester-gruppe überraschenderweise so vinyliert werden, dass sie nicht angegriffen wird und das Produkt der Formel II nicht wieder verestert zu werden braucht.

Diese besonderen Bedingungen bestehen in der Anwendung niedriger Temperaturen und eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel. Die Temperatur beträgt dabei zweckmässig — 100° bis 4-0° C, vorzugweise —50° bis —78° C, insbesondere etwa —10° C. Geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan und Tetrachloräthylen. Dichlormethan ist besonders bevorzugt. Bei der Durchführung der Vinylierung unter den oben erwähnten Bedingungen wird nicht nur die Estergruppe nicht angegriffen, sondern die Reaktion verläuft auch in homogener Phase und es werden verhältnismässig kleine Mengen Lösungsmittel verwendet. Zusätzlich werden geringere Mengen der organometalli-

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sehen Vinylverbindung gebraucht, beispielsweise etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Verbindung I, vorzugsweise 2 bis 2,5 Mol.

Das Produkt der Vinylierung, das Vinylcarbinol der Formel II, kann in zwei isomeren Formen, nämlich einer 20(S) und einer 20(R)-Form, existieren. Normalerweise erhält man ein Gemisch der beiden Isomeren, in dem das 20(S)-Isomere überwiegt. Das Gemisch kann z.B. durch Umkristallisieren zur Gewinnung des reinen 20(S)-Isomeren gereinigt werden, oder wird vorzugsweise ohne Reinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt, da in deren Verlauf die Asymetrie in 20-Stellung aufgehoben wird.

In der nächsten Stufe (Stufe b) wird das Vinylcarbinol der Formel II um 3 C-Atome zum A211 l22,-25-on der Formel III homologisiert. Diese Reaktion wird durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkylace-toacetat wie Acetessigsäureäthylester oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther wie Isopropenylmethyläther durchgeführt. Bevorzugte Reagenzien für diese Reaktion sind Diketen und Acetessigsäureäthylester, insbesondere Diketen.

Bei der Verwendung von Diketen wird vorzugweise ein Überschuss dieses Reagenzes eingesetzt, beispielsweise etwa 2 Äquivalente. Es ist weiterhin vorzuziehen, einen basischen Katalysator, beispielsweise ein organisches Amin wie Pyridin, s-Kollidin, Chinolin oder ein Aluminium-trisalkoxyd wie Alumi-niumsopropoxyd einzusetzen. Die Menge des basischen Katalysators kann bis etwa 0,5 Äquivalente betragen.

Bei der Verwendung von Acetoacetaten wie Acetessigsäu-reäthylestern verwendet man vorzugsweise einen geringen Überschuss, beispielsweise etwa 5 bis 30 Mol.% Überschuss dieses Reagenzes.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, zwischen etwa 150 und 250° C, ausgeführt. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 175 bis 225° C.

Geeignete Lösungsmittel sind für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel wie hochsiedende Kohlenwasserstoffe, z.B. Decalin, Naphthalin, Tetralin oder Cumol und hochsiedende Äther wie Diglym und Triglym.

Bei der Verwendung von Diketen ist das bevorzugte Lösungsmittel Decalin. Wenn ein Acetessigsäureester eingesetzt wird, ist es vorzuziehen, kein weiteres Lösungsmittel zuzusetzen, obwohl dies an sich möglich wäre. Die Reaktion wird in diesem Fall vorzugsweise in dem reinen Gemisch des Acetessig-esters und der Verbindung der Formel II ausgeführt.

Während der Reaktion kann eine Hydroxylgruppe in 3-oder 6-Stellung in den Acetoacetatester durch Reaktion mit überschüssigem Reagenz umgewandelt werden. Ein derartiger Ester kann entweder mit den normalen Mitteln verseift werden oder kann bis zur späteren Stufe der Reaktionssequenz mitgeführt werden.

Das Reaktionsprodukt der Formel III, das eine A20(22)-Doppelbindung aufweist, kann in einer eis- und einer transForm vorliegen. Gewöhnlich werden Gemische beider Formen erhalten mit einem leichten Überwiegen des trans-Isomeren. Das Verhältnis der Isomeren ist verhältnismässig unabhängig vom angewandten Reagenz.

Die cis-und trans-Isomeren können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, wie durch fraktionierte Kristallisation oder insbesondere Chromatographie z.B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie, getrennt werden.

Es ist jedoch vorzuziehen, das Isomerengemisch nicht zu trennen, sondern in die nächste Stufe der Reaktion einzusetzen, da die Hydrierung des eis- und des trans-Isomeren oder der Gemische praktisch das gleiche Produkt liefert.

Eine Alternativreaktion im Schritt c) besteht darin, dass man die Verbindung der Formel III mit einer organometalli-schen Methylverbindung zu einer Verbindung der Formel IV

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umsetzt, die alle Kohlenstoffatome und die Hydroxylgruppe der 25-Hydroxycholesterinseitenkette enthält.

Geeignete metallorganische Methylverbindungen für diesen Zweck sind Methyl-Grignard-Reagenzien, wie Methylmagne-? siumchlorid, Methylmagnesiumbromid und Methylmagnesium-iodid sowie Methyllithium. Besonders bevorzugt ist eine Methyl-Grignard-Verbindung wie Methylmagnesiumjodid. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuss der metallorganischen Methylverbindung, beispielsweise einen 2- bis 10-!" fachen molaren Überschuss. Die Anwendung eines grossen molaren Überschusses ist besonders dann bevorzugt, wenn in 3-oder 6-Stellung eine freie Hydroxylgruppe oder eine Estergruppe vorliegt. Im letzteren Fall kann teilweise oder gänzliche Verseifung unter Bildung einer Hydroxygruppe eintreten, die 15 dann etwas metallorganisches Reagenz verbraucht. Wie oben bei der Addition der metallorganischen Vinylverbindung erwähnt, kann die durch Spaltung einer Estergruppe gebildete Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls erneut verestert werden.

-11 Geeignete Lösungsmittel für die Addition der organometal-lischen Methylverbindung sind Äther wie Diäthyläther, Tetra-hydrofuran und Dioxan.

Die Reaktion wird zweckmässig bei —20 bis +50° C, insbesondere bei+10 bis +30° C durchgeführt.

-5 In der nächsten Reaktionsstufe wird die Verbindung der Formel IV katalytisch zur Verbindung der Formel V hydriert. Überraschenderweise kann die A2,l,22i-Verbindung ohne wesentliche Hydrierung einer A5-Doppelbindung hydriert werden. Somit können Verbindungen mit einer A5-Doppelbindung durch die gesamte Reaktionssequenz ohne die Notwendigkeit eines Schutzes geführt werden.

Die Hydrierung wird in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators ausgeführt. Geeignete Katalysatoren sind Edelmetalle wie Platin, Palladium und Rhodium sowie Nickel. Die Katalysatoren werden gewöhnlich in fein verteiltem Zustand eingesetzt und können auf einem geeigneten inerten Träger aufgebracht sein. Solche Träger sind beispielsweise Kohle, Asbest, Diatomeenerde, Bariumcarbonat, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd.

411 Die Menge des Katalysators ist nicht eigentlich von kritischem Einfluss, sie kann (einschliesslich Träger) von etwa 1 bis 50 Gew. % bezogen auf die zu hydrierende Verbindung betragen. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, etwa 5 bis 15 Gew.% Katalysator einzusetzen. Trägerkatalysatoren können etwa 2 bis 45 20 Gew. % Metall enthalten.

Die Hydrierung einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V liefert ein Stereoisomerengemisch des 20(R) und des 20(S)-Isomeren. Das Verhältnis der Isomeren ist relativ unabhängig von den Hydrierbedingungen und 50 vom Katalysator; das Produkt enthält gewöhnlich etwas mehr 20(R)-Isomeres.

Ein besonders bevorzugter Hydrierkatalysator ist Platin ohne Träger (hergestellt durch in situ Reduktion von Platinoxyd; Adams-Katalysator).

55 Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Alkohole wie Methanol oder Äthanol ; Äther wie Diäthyläther, Tetrahy-drofuran, oder Dioxan, und Ester, wie Äthylacetat in Betracht. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel sind Alkohole wie Äthanol.

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Die Temperatur und der Druck sind bei der Hydrierung nicht von kritischem Einfluss. Zweckmässig hydriert man bei Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck, obwohl die Reaktion auch bei wesentlich höherem Druck durchgeführt 65 werden kann. Die Temperatur kann zwischen 0 und 100° C variieren, jenachdem, welches Lösungsmittel und welcher Druck angewendet wird. Der Einfachheit halber ist es vorzuziehen, bei etwa Zimmertemperatur zu hydrieren.

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Eine Alternativreaktion bei der Stufe c) besteht darin, dass man die Anlagerung der metallorganischen Verbindung und die Hydrierung umkehrt und die Verbindung der Formel III zuerst zu einer Verbindung der Formel

VI

worin W die obige Bedeutung hat, hydriert. Die Hydrierung wird in der gleichen Weise ausgeführt, wie für die Verbindung IV beschrieben. Man erhält wiederum ein Gemisch von 20(R) und 20(S) Isomeren, das verhältnismässig unabhängig von den Reaktionsbedingungen ist.

Im nächsten Schritt dieser Alternativreaktion wird die Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel V durch Umsetzung mit einer metallorganischen Methylverbindung überführt. Diese Reaktion wird in der gleichen Weise ausgeführt, wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV beschrieben.

Verbindungen der Formel V mit einer i-Gruppierung, d.h. Verbindungen der Formel worin R, die obige Bedeutung hat, werden im Schritt d) in Verbindungen der Forme Va durch retro-i-Umlagerung überführt.

Die retro-i-Umlagerung wird dadurch ausgeführt, dass man eine Verbindung der Formel Vb mit einer starken Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Geeignete starke Säuren sind Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, und organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure.

Das Lösungsmittel hängt von der Art der im Endprodukt gewünschten R-Gruppe ab. Wenn man z.B. 25-Hydroxychole-sterin (R = Hydroxy) herstellen will, führt man die Reaktion in einem wässerigen Lösungsmittel aus. Das wässrige Lösungsmittel kann Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Dioxan oder Aceton enthalten, um die Reaktionspartner in Lösung zu bringen.

Wenn 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat hergestellt werden soll, führt man die Reaktion in einem Essigsäure-Lösungsmittel durch. Insbesondere in Eisessig. In diesem Fall ist kein weiterer saurer Katalysator erforderlich, da die Säure selbst als Katalysator fungiert.

Die retro-i-Umlagerung wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, bei etwa 40 bis 120° C, insbesondere 60 bis 100° C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel Vb können in ihre 20-Isome-ren zerlegt werden. Diese Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie z.B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie erfolgen. Wenn Verbindungen der Formel Vb hergestellt worden sind, ist es wünschenswert, die 20(R) und die 20(S)-Isomeren vor der retro-i-Umlagerung zu trennen. Gleichermassen können Verbindungen der Formel Va in ihre 20(R) und 20(S)-Isomeren getrennt werden. Man kann so das 20(R)-Isomere der Formel

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worin R die obige Bedeutung hat, in reiner Form herstellen. Verbindungen der Formel Va-1 besitzen in 20-Stellung die richtige stereochemische Konfiguration, d.h. diejenige der natürlich vorkommenden Seitenkette.

Es kann auch das 20(S)-Isomere der Formel worin R die obige Bedeutung hat, erhalten werden.

Wie schon erwähnt sind die Verbindungen der Formel Va-1. insbesondere 25-Hydroxycholesterin und seine Ester, wie das 3-Acetat, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologischer aktiver Metaboliten von Vitamin D,.

Verbindungen der unnatürlichen 20(S)-Konfiguration der Formel Va-2 sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Vitamin D,-Metaboliten, die jedoch die unnatürliche (S)-Konfiguration in 20-Stellung aufweisen.

Verbindungen der Formel Va-2 sind Enzyminhibitoren. Beispielsweise hemmen sie die Oxydation von Cholesterin zu Pregnenolon, welches ein Vorläufer für Progesteron ist. Sie können somit zur Kontrolle der Hormonbalance im Körper, beispielsweise als Kontraceptiva und Abortiva Verwendung finden.

Andere Variationen der oben beschriebenen Reaktionssequenz sei noch erwähnt, beispielsweise kann die retro-i-Umla-gerung vor der Endstufe mit den Verbindungen der Formel VI vor deren Reaktion mit der metallorganischen Methylverbindung ausgeführt werden.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 50 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on in 500 ml trochenem Pyridin wurden unter Stickstoff auf einmal unter kräftigem Rühren 90 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 27 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wurde langsam im Verlauf von 15-20 Minuten unter kräftigem Rühren in 800 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 Liter Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40e C 16 Stunden getrocknet. Man erhielt 73,4 g Pregn-5-en-3ß-oI-20-on-tosylat vom Schmelzpunkt 130-138 C.

Ein Analysenpräparat wurde durch mehrfache Umkristalli-sation aus Dichlormethan-Hexan erhalten, Schmelzpunkt 132-134 C;

i i 25

D

+ 7,68 (Chloroform, c= 1,1724).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 459,1 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-tosy-lat in 3,5 Liter wasserfreiem Methanol wurden unter Stickstoff 237 g wasserfreies Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 60-65" C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war (Nachweis durch Dünn-schichtchromatographie; etwa 4 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und ohne weiteres Rühren 24 Stunen stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 125 ml trockenem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 6ß-Methoxv-3«,5-cyclo-5a- pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 122-124 C. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck konzentriert und der Feststoff aus Hexan fraktioniert kristallisiert. Man erhielt weitere 144 g Produkt, so dass die Gesamtausbeute

250,1 gbetrug. [a] + 127,12 (Chloroform, c=0,9904).

Beispiel 3

Zu 224 ml Vinylmagnesiumchlorid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 800 ml einer Lösung von 100 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-pregnan-20-on in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 /4 Stunden gerührt, 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch Zusatz gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Filtration, Einengen und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petrolähter (30-60: C) lieferten 78,7 g Reaktionsprodukt. Mehrere weitere Kristallfraktionen lieferten insgesamt 93,1g 20 (S)-6ß-Methoxy-20-vinyl-3a,5-cyclo-5a-pregnan-20-ol. Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von

92,5-94° C; [a] +28,05 (Chloroform, c= 1,0376).

Beispiel 4

, Zu einer Suspension von 98,7 g 20(S)- 6ß-Methoxy-20-vinyl-3a,5-cyclo-5a-pregnan-20-ol in 300 ml Decalin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 9,8 g s-Collidin und anschliessend 46,7 g Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten auf 210 C erhitzt und das überschüssige Diketen wurde dann durch Vakuumdestillation ( 1-0,07 mm bei 100° C) abdestilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml Toluol gelöst, mit 30 g Maleinsäure versetzt und das Ganze 3 Stunden auf 100e C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 155,4 g eines

, dunkelbraunen sirupösen Rückstandes, der in 3 Liter Äther gelöst und viermal mit 250 ml IN Natronlauge gewaschen wurde. Die Die alkalischen Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die vereinigten ätherischen Lösungen über 500 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und

; Abdampfen des Lösungsmittels lieferten 109,7 g eines Sirups, der in 500 ml Benzol gelöst und über eine 2,5 X 10 cm Silicagel-bett filtriert wurde. Das Silicagel wurde mit 27: Liter Benzol gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck

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abgedampft. Man erhielt 94,95 g eines viskosen, orangen Sirups. Die gaschromatographische Analyse zeigte, dass das Rohprodukt zwei Hauptkomponenten im Verhältnis von etwa 2:1 enthielt. Analysenpräparate wurden durch präparative Dickschichtchromatographie auf Silicagel (11:1 Benzol-Äther) * erhalten: 6ß-Methoxy-3(x,5-cyclo-5cx-27-norcholest-20(22)

trans- cis-en-25-on, öl; [a] 2^ -3,46' (Chloroform, c = 0,98I5).

Beispiel 5

Ein Gemisch von 6,62 g 6ß-Methoxy-3«,5-eyclo-5«-27-norcholest-20(22) cis-en-25-on und 6ß-Methoxy-3a,5-cycIo-5(t-27-norcholest-20(22) trans-en-25-on wurde in 60 ml 95 rrigen Äthanol in Gegenwart von 0,66 g Platinoxydkatalysator bei Atmosphärendruck hydriert. Nach einer halben Stunde hörte die Wasserstoffaufnahme bei 676 ml auf. Man setzte dann Celite zu, filtrierte den Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel ab. Man erhielt 6,49 g eines strohfarbenen viskosen Öls, das gemäss Analyse zwei Hauptprodukte im Verhältnis 1,5:1 enthielt. Die Hauptkomponente war 20(R)-6ß-Methoxy-3«,5-cyclo-5cx-27-norcholestan-25-on,

Ö1;[«]*"q +47,97 (Chloroform, c= 1,0715).

Die Nebenkompoenete war 20(S)-6ß-Methoxy-3a,

5-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on, Öl; [fx] +38,87' (Chloroform, C= 1,0650).

Beispiel ó

Ein Gemisch von 92,84 g der 20(R)- und 20(S)-I.someren von 6ß-Methoxy-3(x,5-cyclo-5«,27-norchoIestan-25-on. gelöst in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit 89,6 ml einer 2,8 M ätherischen Methylmagnesium-iodidlösung, die mit 200 ml wasserfreiem Äther verdünnt war, versetzt. Nach 1 7 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur war alles Ausgangsmaterial verschwunden (Dünnschichtchromatographie). Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch tropfenweises Zugeben von 15 ml gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Dann wurden 300 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben, die Lösung 1 Stunde gerührt und über eine Schicht .lc, Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde viermal mit 500 ml Äther und viermal mit 250 ml Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bis auf ein Volumen von 1 Liter angedampft, danach wurde mit 500 ml lOOfiger Natrium-bisulfitlösung 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt eine halbfeste Masse, die aus 400 ml Hexan kristallisierte und 34 g rohes 6ß-Methoxy-3cx,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol lieferte. Umkristallisation aus Hexan lieferte vier Fraktionen von insgesamt 27,3 g. Aus den Mutter-laugen der ersten Kristallisation wurden weitere 3,1 g Substanz erhalten. Das Analysenpräparat wurde nach mehreren Umkri-stallisationen aus Hexan erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 155—157" ; [a] 2q +49,07° (Chloroform,

c = 0,9945).

Die Mutterlaugen der ersten, 34 g Substanz liefernden Kristallisation waren reich an 20(S)-lsomeren. Ein Analysenpräparat davon wurde durch Dickschichtchromatographie erhalten, Öl; [txj 2^ + 35,23° (Chloroform, c=0,5195). W1

Beispiel 7

Zu 10 ml Dioxan, die 1,5 ml Wasser enthielten, wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,5 g 6ß-Met ioxy-3(X,5-cyclo-5«-choIestan-25-ol gegeben. Das Reaktionsgc nisch wurde auf „s 80-85° C erwärmt, bis es homogen wurde. Danach wurden 0,06 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und es wurde weitere 6 Stunden auf 80" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in

10 ml 2N Natriumearbonat gegossen und dreimal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,45 g eines weissen kristallinen Feststoffes, der, aus Methanol umkristallisiert, 0,45 g 25-Hydroxy-cholesterin vom Schmelzpunkt 174-176 C lieferte. Ein Analysenpräparat wurde durch Dickschiehtehromatographie und Umkristallisation aus Methanol erhalten. Schmelzpunkt

179-181" C;[a|2p -38,39° (Chloroform, c= 1,0576).

Beispiel H

Zu einer Suspension von 0,5 g 25-Hydroxycholesterin in 5 ml trockenem Pyridin wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,25 g Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit viermal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung zweimal mit 75 ml 2N Schwefelsäure und anschliessend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe kristalline Produkt aus Aceton kristallisiert. Man erhielt (drei Fraktionen) 0,444 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-acetat. Das Analysenpräparat wurde durch mehrfaches Umkristallisieren aus Aceton erhalten: Schmelzpunkt 139-140' C (Literatur-Schmelzpunkt 138,5-140° C);

[cx] —42,37 (Chloroform, c= 1,0031 ).

Beispiel 0

Zu 100 ml Dioxan, die 15 ml Wasser enthielten, wurden 4,5 g 20(S)-6ß-Methoxy-3«, 5-cyclo-5«-cholestan-25-ol, anschliessend 0,54 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 80° C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und 36 Stunden stehengelassen. Der weisse kristalline Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und lieferte 2,14 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 180-185° C. Das Filtrat wurde in 100 ml Wasser gegossen, die 50 ml 2N Natriumcarbonatlösung enthielten und mit viermal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Pentan gelöst und angeimpft. Man erhielt 0,20 g Produkt vom Schmelzpunkt 175-180 C. Das Analysenpräparat wurde durch mehrfaches Umkristallisieren aus Chloroform erhalten und schmolz bei 189,5—190,5" C; [a] "q —41,50 (Chloroform, c = 0.9278).

Beispiel 10

Eine Lösung von 1,2 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) cis-en-25-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zu 12 mMol Methylmagnesiumjodid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gegeben. Es wurde dann 60 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch mit 500ml Äther verdünnt und das überschüssige Grignard-Reagenz mit gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Die ätherische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferte 1,29 g rohes öliges Produkt. Reinigung durch Dickschichtchromatographie (Silicagel; Benzol-Äther 11:1) lieferte 0,87 g 6ß-Methoxy-3u,5-cyclo-5«-cholest-20(22) cis-en-25-ol, Öl;

[«] —8,0" (Chloroform, c = 0,84).

Beispiel 11

Zu 4 ml Methylmagnesiumiodid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumptemperatur unter Stickstoff trop-

620 227

16

fenweise 2 ml einer Lösung von 0,373 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyelo-5a-27-noreholest-20(22) trans- en-25-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen. Nach Extraktion mit Äther Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,34 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol erhalten und das sich langsam verfestigte und aus Pentan umkristallisiert werden konnte. Schmelzpunkt 71-73° C; [a] + 35,5° (Chloroform, c=0,935).

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,7 g 20(R)-6ß-Methoxy-3a, 5-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on in 35 ml Eisessig wurde unter Stickstoff 16 Stunden auf 75° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, in 500 ml Wasser, das 50 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 95 %igem Methanol umkristallisiert und lieferte 1,45 g20(R)-3ß-Acet-oxy-27-norcholest-5-en-25-on. Aus den Mutterlaugen wurden weitere 0,104 g Produkt erhalten. Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 139-140° C;

[et] ^ -45,00° (Chloroform, c= 1,0910).

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,35 g 20(S)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on in 30 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Stickstoff auf 75° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch .?» wurde gekühlt, in 500 ml Wasser, das 45 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden wie im vorhergehenden Beispiel aufgearbeitet und lieferten 0,972 g 20(S)-3ß-Acetoxy-27-norcholest-5-en-25-on. Das Analysenpräparat zeigte einen 35

Schmelzpunkt von 88-90° C; [cx] —59,72° Chloroform, c=0,9940).

Beispiel 14 4n

Zu 2 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin in 30 ml trockenem Pyridin wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,4 ml Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 ml Dichlormethan, 150 ml Wasser und 150 ml gesättigter Natriumbicarbo- 45 natlösung versetzt. Nach Extraktion wurde die wässerige Phase mit viermal 150 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml Wasser und anschliessend mit 400 ml IN Salzsäure und 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene viskose öl kristalli- 5(l sierte beim Stehen über Nacht. Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 1,8 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-acetat erhalten. Durch Dickschichtchromatographie auf Silicagel und Umkristallisation aus Pentan wurde ein Analysenpräparat erhalten, Schmelzpunkt 88-90° C; [a] 2q—51,04° (Chloro- 55 form, c= 1,0130).

Beispiel 15

Zu 0,5 g 20(S)-6ß-Methoxy-20-vinyl-3a,5-cyclo-5a-pre- 60 gnan-20-ol wurden unter Stickstoff 0,205 g Acetessigsäureäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,25 Stunden auf 180° C erwärmt, danach wurden alle flüchtigen Stoffe unter Hochvakuum entfernt und der ölige Rückstand auf Dickschichtplatten chromatographiert. Das Hauptprodukt war 0,224 g 6ß- ,lS Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) trans-en-25-on. Daneben wurden 0,105 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-nor-cholest-20(22) cis-en-25-on erhalten.

Beispiel 16

Zu 13,3 g eines 2:1-Gemisches von 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22)-trans-en-25-ol und dessen 20(22)-cis-Isomeren in 250 ml 95 %igem Äthanol wurden 1,3 g Platinoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von Vi der theoretischen Wasserstoffmenge begann die Ausscheidung eines weissen Niederschlages. Nach dem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde der Niederschlag in wenig Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zusatz von Celite filtriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine halbfeste Masse erhaten, die aus Hexan kristallisierte. Man erhielt 7 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 151-153° C. Eine zweite Kristallfraktion lieferte 0,62 g, so dass die Gesamtmenge 7,62 g betrug.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 34,6 g eines rohen Gemisches von 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) cis-en-25-on und 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norchoIest-20(22) trans-en-25-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 100 ml einer 2,5 molaren ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sorgfältig in 500 ml gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen und sechsmal mit je 1 Liter Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 24,3 g eines viskosen Öls, aus dem nach Chromatographie an 850 g Silicagel 13,3 g eines Gemisches von etwa 2:1 Teilen 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol und dessen 20(22)-cis- Isomeren erhalten wurde.

Beispiel 18

0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) cis-en-25 -ol in 10 ml Äthanol wurden über 100 mg 10%igem Kohlekatalysator bei Atmosphärendruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der Niederschlag mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 300 mg Rohprodukt, das beim Verreiben mit Petroläther (30-60° C) 138 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3ct,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 153-155° C lieferte.

Beispiel 19

0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol wurden in 10 ml Äthanol über 100 mg 10%igem Rhodium-Kohlekatalysator bei einer Atmosphäre hydriert. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 277 mg Rohprodukt erhalten, die nach Kristallisation aus Petroläther (30-60° C) 123 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-chole-stan-25-ol vom Schmelzpunkt 149—152° C lieferten. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Hexan wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 155-157° C erhalten.

Beispiel 20

0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol wurden in 10 ml eines 1:1-Gemisches von trockenem Dioxan und Eisessig über 100 mg Platinoxyd bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in überschüssige 2N Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes lieferte 292 mg Rückstand der beim Verreiben mit heissem Hexan und Kühlen 150 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 151-153° C lieferte.

Beispiel 21

0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) cis-en-25-ol wurden in 10 ml eines 1:1 -Gemisches von trockenem Dioxan

17

620 227

und Eisessig über 100 mg Platinoxyd bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet und lieferte 294 mg Rohprodukt, aus dem 138 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 151-154° C erhalten wurden.

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,156 g 3ß-Acetoxy- 27-norcholest-5-en-25-on in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,43 ml einer 3,35M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran, das mit 10 ml Äther verdünnt war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grignard-Reagenz durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und Filtration der Salze und Eindampfen des Lösungsmittels wurden 0,174 g Rohprodukt erhalten. Umkristallisation aus 95%igem Äthanol lieferte 0,129 g 25-Hydroxy-cholesterin vom Schmelzpunkt 177-180° C.

Beispiel 23

60 ml einer 2,67 molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid wurde auf ein Volumen von 260 ml mit trochenem Tetrahydrofuran verdünnt und bei 0° C tropfenweise mit 57,3 g Hexa-methylphosphorsäuretriamid versetzt. Danach wurde die Lösung auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen und mit einer Lösung von 17,9 g Pregn-5-en-20-on-3ß-acetat in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur hatte sich ein Niederschlag gebildet. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch Zusatz von 60 ml gesättigter Natriumsulfatlösung unter kräftigem Rühren neutralisiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Filterkuchen mit fünfmal 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 1 Liter Äther gelöst und fünfmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Phasen unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 20,3 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung acetyliert wurde. 20,2 g dieses Rohproduktes wurden in 200 ml Pyridin unter Stickstoff gelöst und mit 18g Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 300 ml Dichlormethan, die mit 300 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung überschichtet waren, gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase viermal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das restliche Pyridin wurde durch Lösen des Rückstandes in 300 ml Dichlormethan und Waschen mit fünfmal 100 ml 2N Schwefel- 50 säure entfernt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 20,3 g rohes kristallines 20(S)-Vinylpregn-5-en-3ß,20-diol-3-acetat. Das Analysenpräparat wurde durch mehrere Umkristallisationen aus Methanol erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von

163-164° C; [a] p -69,70° (Chloroform, c = 1,1142).

Beispiel 24 WJ

Zu einer Suspension von 5 g 20(S)-Vinylpregn-5- en-3ß,20-diol-3-acetat in 25 ml Decalin wurden unter Stickstoff 0,5 g s-Collidin und 2,18 g frisch destilliertes Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 80° C und 1 Stunde und 10 Minuten auf 200° C erhitzt. Nach Destillation (5 (>5 mm-0,1 mm bei 25-110° C) des überschüssigen Diketens und des Decalins wurden 5,88 g eines viskosen Rückstandes erhalten, der an 200 g Silicagel Chromatographien wurde. Nach

45

Elution mit 2500 ml Benzo, 1500 ml Benzol:Äther (50:1) wurden 3,96 g eines 2:1-Gemisches zweier isomerer Produkte erhalten, die durch präparative Dickschichtchromatographie vollständig getrennt werden konnten. Das Hauptprodukt war i 27-Norcholesteryl-20(22) trans-en-25-3ß-acetat. Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus 95%igem

Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 120-121° C; [a] —53,06° (Chloroform, c= 1,0215).

In geringerer Menge wurde 27-Norcholesteryl-20(22) cis-1 en-25-on-3-acetat erhalten. Das Analysenpräparat wurde aus Pentan umkristallisiert. Schmelzpunkt 84-86° C;

[a]- 2j5 117,15° C (Chloroform, c=0,9654).

Beispiel 25

1,86 g eines Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3ß-acetat und des 20(22) trans-Isomeren wurden in 80 ml 95 %igem Alkohol über 0,186 g vorreduzierten Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendi-i gung der Reaktion wurde etwas Dichlormethan zugesetzt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,9 g Rohprodukt, daraus durch Umkristallisation 0,85 g 27-Norcholesteryl-25-on3ß-ace-tat vom Schmelzpunkt 138-140° C. Eine weitere Kristallfraktion lieferte 0,086 g Produkt vom Schmelzpunkt 129-132° C. Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 139-140° C;

[a] ^ —42,26° (Chloroform, c= 1,0032).

Beispiel 26

0,152 g 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on wurden in 8 ml 95 %igem Äthanol über 0,015 g vorreduziertem Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck und einer Raumtemperatur 1,25 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft. Man erhielt 0,146 g Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol zwei Fraktionen von 0,068 g 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3ß-acetat lieferte. Schmelzpunkt 137-139° C.

Beispiel 27

0,3 g 27-Norcholesteryl-20(22) trans-en-25-on wurde in 25 ml 95 %igem Äthanol über 0.03 g vorreduziertem Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck hydriert. Es wurden 14,4 ml Wasserstoff aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Zusatz von Äthylacetat in Lösung gebracht, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 0,31 g Rohprodukt, daraus durch Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol 0,183 g 20(R)-27-NorchoIe-steryl-25-3ß-acetat vom Schmelzpunkt 137—138° C.

Beispiel 28

Zu 0,156 g 3ß-Acetoxy-27- norcholesten-25-on in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 10 ml einer ätherischen Methylmagnesiumchloridlösung (0,43 ml, 3,35M in Tetrahydrofuran, verdünnt auf 10 ml mit Äther) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grignard-Reagenz durch tropfenweisen Zusatz gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Danach wurde wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt, filtriert und eingedampft. Man erhielt 0,174 g Rohprodukt aus dem durch Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol 0,129 g 25-Hydroxycholesterin, Schmelzpunkt 177-180 ° C erhalten wurden.

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 50 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on in 500 ml trockenem Dichlormethan wurden 0,15 g p-Toluolsulfon-säure und anschliessend 14 g Dihydropyran gegeben. Das Reak-

620 227

18

tionsgemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Dichlormethanphase wurde mit 50 ml 6N Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte 63,6 g Rohprodukt. Umkristallisation aus Äther-Petrol-äther (30-60° C) lieferte 59,2 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-3-tetrahydropyranyläther. Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten. Schmelzpunkt 129-130° C; ■ 25

keine Abtrennung der in geringeren Umfang vorhandenen polareren Komponente erreicht werden. Säulenchromatographie lieferte 0,365g eines Materials, das zweimal durch präparative Dickschichtchromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Man erhielt 41 mg 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3ß-tetrahydro-pyranyläther, Schmelzpunkt 109-110° C;

[ci] p +18,78° (Chloroform, c=0,9960).

Beispiel 30

Zu 20,1 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther in 400 ml einem wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise 28,1 ml Vinylmagnesiumchloridlösung (2,67M, 75 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das '

Lösungsmittel wurde durch leichtes Erwärmen im Stickstoffstrom entfernt. Danach wurden 250 ml Äthylacetat, 20 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und schliesslich 100 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter ver- "" mindertem Druck lieferte 22,3 g Rohprodukt. Umkristallisation aus Aceton gab 20,01 g 20(S)-Vinyl-pregn-5-en-3ß,20-diol-3-tetrahydropyranyläther, Schmelzpunkt 163-167° C. Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 167-171° C;

[a] ^ -32,96° (Chloroform, c=0,9466).

Beispiel 31

Zu einer Suspension von 9,78 g 20(S)-Vinylpregn-5-en-3ß,20-diol-3-tetrahydropyranyläther in 50 ml Decalin wurden m unter Stickstoff bei Raumtemperatur 0,98 g s-Collidin und 2,36 g frisch destilliertes Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7; Stunde unter Rühren im Ölbad auf 80° C und dann 1 Stunde und 40 Minuten auf 200° C erwärmt. Weitere 1,4 g Diketen wurden zugesetzt und es wurde noch 1 Stunde auf ss 200° C erwärmt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuum-Destillation entfernt. Der Rückstand (12,2 g) wurde an 500 g Silicagel chromatographiert. Elution lieferte 5,5 g eines 1:2-Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3ß-tetrahydropyranyläther und dem 20(22) trans-Isomeren. Aus 4» diesem Gemisch kristallisierte eine kleine Menge des trans-Isomeren. Umkristallisation aus Äther-Petroläther (30-60° C) lieferte einen Stoff vom Schmelzpunkt 94-97° C;

M2d

M

25

-33,35° (Chloroform, c= 1,0345).

D 1 • .15

Weitere Elution lieferte 3,5 g Substanz, die ein 1:2-Gemisch von 27-Norcholesterin-20(22) cis-en-25-on und dessen 20(22) trans-Isomeren darstellte. Acetylierung von 0,25 g dieses Stoffes mit 0,33 g Acetanhydrid in 5 ml Pyridin lieferte nach üblicher Aufarbeitung 0,25 g eines 1:2-Gemisches von 27- ?» Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3ß-acetat und dessen 20(22) trans-Isomeren.

Beispiel 32

Zu 0,6 g eines 1:2-Gemisches von 27-Norcholesteryl -20(22) cis-en-25-on-3ß-tetrahydropyranyläther und dessen 20(22) trans-Isomeren in 10 ml trockenem Dioxan wurden 0,06 g Platinoxyd gegeben Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur hydriert. Es wurden 42 ml Wasserstoff aufgenommen. Danach wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 0,628 g eines öligen Pro-duktes. Ein Teil davon (0,476 g) wurde auf 65 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es konnte

-25,86° (Chloroform, c=0,5105).

Beispiel 33

Zu 0,490 g des gemäss Beispiel 32 erhaltenen den 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3ß-tetrahydropyranyläther enthaltenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise eine ätherische Methylmagnesiumchloridlösung (0,9 ml, 3,1 mMol verdünnt mit Äther auf 10 ml) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und 20 g festes Natriumsulfat zugegeben. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,49 g Rohprodukte, das an 40 g Merck Silicagel 60 chromatographiert wurde. Elution mit Benzol und anschliessend mit Äthylacetat-Benzol (9:1) lieferte 257 mg Material, das durch Umkristallisieren 105 mg 25-Hydroxy-cholesterin-3ß-tetrahydropyranyläther vom Schmelzpunkt 155-156° C lieferte.

Beispiel 34

Zu 40 g 25-Hydroxycholesterin, suspendiert in 350 ml trockenem Dichlormethan, wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und anschliessend tropfenweise 8,8 g Dihydropyran gegeben. Danach wurden weitere 0,84 g Dihydropyran zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde über Celite abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an 2 kg Silicagel chromatographiert. Zunächst wurden 7,2 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-25-ditetrahydropyranyläther eluiert. Umkristallisation aus Pentan lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 102-104 °C;[a] p —26,00° C (Chloroform, c=0,9423).

Weitere Elution lieferte 36,5 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-tetrahydropyranyläther. Ein Analysenpräparat: Schmelzpunkt 155-158° C;

[a]2^ -31,93° (Chloroform, c= 1,0397).

Beispiel 35

Zu einer kräftig gerührten Lösung von 75 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-acetat in 400 ml trockenem Dichlormethan wurden unter Stickstoff bei — 78° C tropfenweise im Verlauf von 3,75 Stunden 460 ml einer Vinylmagnesiumchloridlösung gegeben, die durch Verdünnen mit 250 ml 2,05M Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran mit 250 ml trockenem Dichlormethan erhalten worden war. Nach dem alles Ausgangsmaterial verschwunden war (Dünnschichtchromatographie) wurde das Kühlbad entfernt und 90 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Nach 7 -stündi-gem Rühren bei Raumtemperatur wurde über Natriumsulfat getrocknet, über ein Filterhilfsmittel filtriert und eingedampft. Man erhielt 82 g rohes 20(S)-Vinyl-pregn-5-en-3ß,20-diol-3-acetat.

Mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 163-164° C;

[a]2^ -69,70° (Chloroform,c= 1,1142).

C

Claims

620 227

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-cholest-5-enen der Formel worin R Hydroxy. tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenyl-methoxy, Trityloxy, nieder Alkanoxyloxy, Benzoyloxy, Acet-acetoxy oder eine Gruppe der Formel

R2

I

R'-O-C -O-I

R'

darstellt,

wobei R" Wasserstoff oder nieder Alkyl, R-1 und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R' und R4 zusammen C,-h Alkylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,

b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkyl-acetacetat oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther, 4II bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des eis- oder transisomeren oder in Form von Gemischen beider Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,

c) zur Überführung der Verbindung der Formel III in eine ho Verbindung der Formel

65

darstellt, worin R dasselbe wie oben bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

31'

Va'

worin R' Hydroxy oder Acetoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin W' die Gruppierung darstellt,

„s wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbi-nol der Formel

\

620 227
3

620 227

worin W die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI mit einer metallorganischen Methylverbindung behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-cholest-5-enen der Formel

worin W' die Gruppierung

II'

worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther. bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-odertrans-" Isomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel worin R'" nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

III'

worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

c)zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel

CH

worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt,

wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nie-der Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindungzu einem Vinylcarbi-nol der Formel

4

worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, bei erhöhrter Temperatur zu einer in Form des cis-oder trans-Isomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel

worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt, , pj c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine yj * Verbindung der Formel

H

VI'

worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methylverbin-45 dung behandelt,

d) die Verbindung der Formel V' mit Essigsäure oder Wasser in Gegenwart einer starken Säure einer retro-i-Umlage-rung unterwirft.

so 3. Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-cholest-5-enen der Formel
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) die Reaktionstemperatur 150 bis 250r C. insbesondere 175 bis 225° C, beträgt, und dass man die Verbindung der Formel II entweder mit Diketen in Decalin, in Gegenwart eines basischen Katalysators, insbesondere s-Collidin, oder mit Aeetessigsäureiithylester umsetzt.

f>. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe e) in äthanolischer Lösung bei Raumtemperatur hydriert und dass der Katalysator Platin ist.

5

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worin R" tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Trityloxy,

oder eine Gruppe der Formel

R:

I

R4-0-C -O-I

R3 darstellt,

wobei R: Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen CWl Alky-len bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin W' die Gruppierung i* worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt,

wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbi-nol der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,

b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-oder transisomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel

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6

worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methyl Verbindung behandelt,

d) die Verbindung der Form V' mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure der retro-i-Umlagerung unterwirft und e) die Hydroxygruppe in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung entsprechend veräthert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensstufe a) in dem halogenierten Kohlenwasserstoff Dichlormethan durchführt und die Reaktionstempe-

ii ratur —50 bis 78 C, insbesondere —70" C, beträgt.

7

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worin W' diu obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI mit einer metallorganischen Methylverbindung behandelt,

d) die Verbindung der Formel V' mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure der retro-i-Umlagerung unterwirft und e ) die Hydroxygruppe in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung entsprechend verestert.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe a) eine Verbindung der Formel I, Worin R nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung, insbesondere i- Vinylmagnesiumchlorid, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei— 100 bis 0 C umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, falls R: Wasserstoff darstellt, R! und R4 zusammen Tetramethylen oder Pentamethylen bedeuten.
:<> 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe a) eine Verbindung der Formel I', worin R1 nieder-Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung, insbesondere Vinylmagnesiumchlorid, in einem halogenierten Kohlenwasser-stoff bei — 100 bist) C umsetzt.

Unlängst ist gefunden worden, dass ein Metabolit von Vita-min D,, 25-Hydroxycholecalciferol, eine signifikant bessere anti-rachitische Wirkung als Vitamin D, selbst besitzt. Diese Verbindung wurde aus 25-Hydroxycholesterin-3-acetat und letzteres wiederum aus 3ß-Hydroxy-5-cholensäure hergestellt. Da die letztgenannte Verbindung kein ohne weiteres verfügba-' res Ausgangsmaterial darstellt, war es wünschenswert, einen Weg zum 25-Hydroxyeholesterin zu finden, bei dem ein billiges und leicht erhältliches Ausgangsmaterial eingesetzt wir.'.

Das erfindungsgemässe Verfahren fusst auf der Verwendung des leicht zugänglichen und billigen Pregner.'ions, welches 1,1 technisch durch Abbau des Naturstoffes Diosgc;nn hergestellt wird und auch aus dem Naturstoff Stigmaste: :n hergestellt werden kann.