DE2162800A1 - Phenolische Verbindungen und deren Herstellung - Google Patents

Description

Pr. Iw A MD der Werth 1 7. Dez. 1971

RAN 4104/104-02

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,¹ Basel/Schweiz Phenoliache Verbindungen und deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft phenolische Verbindungen und deren Herstellung· Sie betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

VIII

worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 8

Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; R⁴ eine Vinylgruppe oder eine Gruppe der

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Formel

CH^- R¹² und

l2
R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder

Alkoxy, nieder Hydrocarbylamino oder

Di-(nieder-hydrocarbyl)-amino darstellen

4 und innere Hemiketale von Verbindungen VIII, in denen R eine Gruppe

12
—CEU—CH«—R ist ,sowie Verfahren zu deren Herstellung.

In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Hydrocarbyl" für einen einwertigen aliphatischen oder aromatischen Eohlenwasserstoffrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "aliphatisch" im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffgruppen umfasst gesättigte und ungesättigte Reste, d.h. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen. Alkylgruppen sind verzweigte oder geradkettige gesättigte aliphatisch« Kohlenwasserstoffreste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes gesagt ist. Alkenyl- und Alkinylgruppen weisen 2-20 Kohlenstoff atome und eine oder mehrere Doppelbzw. Dreifachbindungen auf. Eine primäre Alkylgruppe ist eine

solche, deren Valenzbindung von einem Kohlenstoffatom mit mindestens 2 Wasserstoffatomen ausgeht. Der Ausdruck "aliphatisch^a Hydrocarbylen" bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 freien Valenzen. Der Ausdruck "Arylen" steht für einen aromatischen zweiwertigen Substituenten. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste von Hydrocarby!monocarbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit einem der vorstehend genannten Reste bezieht sich auf solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethyl-hexyl, Vinyl, Butenyl, Hexinyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Pormyl, Acetyl oder 2-Phenyläthyl.

In den lOrmeln der vorliegenden Anmeldung sind die ver-209828/118 8

schiedenen Substituenten an cyclischen Verbindringen entweder

durch eine einfache Linie ( ) (der Substituent ist

/3-orientiert) ,durch eine gestrichelte Linie ( -) (der

Substituent ist «»(-orientiert) oder durch eine Wellenlinie (—^^^) (der Substituent ist entweder t*- oder (S-orientiert) mit dem cyclischen Q-rundgerüst verbunden. Die Orientierung der Substituenten R wurde willkürlich als ^-ständig angenommen, obgleich die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen alle in racemiöcher Form vorliegen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes beschrieben ist.

Untergruppen von Verbindungen der Formel VIII Bind Verbindungen der Formeln VIII-I und VIII-2

VIII-I

VIII-2

% 12
worin Ir und B wie oben definiert sind.

Bevorzugte Verbindungen der Formel VIII sind solche,

in denen Ir eine Methylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt

"5 12

sind Verbindungen in denen R Methyl und R ■ eine substituiert» Aminogruppe, beispielsweise eine Diäthylaminogruppe,darstellt.

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Verbindungen der Formel VIII sind Zwischenprodukte in einer mehrstufigen, stereospezifischen Totalsynthese von racemischen oder optisch aktiven, medizinisch wertvollen Steroiden, unter Anwendung einer neuen asymmetrischen Induktion zur Kontrolle der Stereochemie, die besonders geeignet ist für die Herstellung von Steroiden mit einem aromatischen Ä-Ring. Ein weiterer Vorteil dieser neuen Steroid-Totalsynthese ist der, dass man von leicht zugänglichen und relativ billigen Ausgangsmaterialien ausgehen kann. Beispielsweise beginnt ein bevorzugter Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel VIII mit 4-(3-Alkoxyphenyl)-4-hydroxy-butyronitril oder der entsprechenden 4-0xocarbonsäure. Diese Ausgangsmaterialien sind allgemein bekannt; sollte eine spezifische Verbindung nicht bekannt sein, so kann sie in analoger Weise zu der Herstellung von bekannten Verbindungen aus dem entsprechenden m-Alkoxyacetophenon hergestellt werden.

Die neue Totalsynthese verläuft über die neuen Zwischenprodukte der Formel

worin R wie oben definiert ist,

R eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;
R Wasserstoff, nieder Acyl oder Aroyl;

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Z eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel

*._R8 '

R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl,

Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyran-2-yl; R Wasserstoff oder eine niedere aliphatische

Hydrocarbylgruppe und m 1 oder 2 darstellen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel VIII hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

VII

mit Mangandioxid, gewUnschtenfalls in Gegenwart einer Ver-

12 3 12 bindung der Formel R H, wobei R-^ und R wie oben definiert sind,oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

V-I

mit einem Vinylierungsmittel und Behandlung der erhaltenen

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12 3 12 Verbindung mit einem Reagens der Formel R H, wobei R und R wie oben definiert sind,oder durch Behandlung einer Verbindung der Formel

VIII-I

12» "3 12 mit einem Reagens der Formel ß Ti, wobei R und R wie oben definiert sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel VII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

V-2

worin R wie oben definiert ist,

mit einem Vinylierungsmittel,sowie die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V-I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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III

worin R wie oben definiert ist_t

durch Umsetzung mit einer wässrigen Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Reduktion einer Verbindung der Formel

OOOH

IV

worin R^ wie oben definiert ist, mit einem komplexen Metallhydrid und anschliessendes Ansäuern.

Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII (VIII-I und VIII-2) als auch zu deren Üeberführung in Steroide sind in den folgenden Reakt ions schemata zusammengefasst:

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Tabelle zur«,

J	Reaktion	operabel	bevorzugt	lösungsmittel (Lsgz.)	bevorzugt	Temperatur	bevorzi-t
A	Alkaline t?.ll-b crhyüride, z.3. ΪΤ&ΕΙΪ4; Alkoxy-alkali- I7?.2II( OCH3 )j; Alkcxy-sub- s'iituierte komplexe Ke- tdlhydride, s.S.	ITaBH4	operabel	Aethanol	operabel	"20° bXP N) CD N) OO O O
B	a) Verdünntes irüssriges Alkalimetallhydroxid, 2.3. 2TaOH, ZOH b) Verdünnte wässrige I'ineralsäure, z.3. HCl verd. wLlss. organ, "ulfonsllure, z.B. p- •2oluolsulfonsiiure	verd, wass. HaOH verd. wäss. HCl	niedere Alkanole wie Methanol; mit Wasser mischbare Aether, a.B. Tetrahydrofuran (EaP) j Pyridin; Dinethylforma- nid oder 1-Iischungen von Wasser nit einem oder mehreren" der genannten Ls gm.	kein zu sätzliches Iisgn.	-20° bis zus. Siedepurürt des Gerds ches	Siedepuid des Ge- siischss Zinaerteape- ratur 1
		Zusätzliches Lsgm. nicht notwendig, aber nit iJasser mischbare Aether, z.B. Dioxan oder Tetra hydrofuran möglich	a) -40° bis zvn Siedepunkt de3 G-erisches b) 0° - 30°	1 Eessrkung: Die Basenbehandlung unter a) kann sowohl mit der 3-Kydroxrverbindung selbst, als auch sit einen Ester oder Halbester davon erfolgen

g?-belle sum Iteakti ons Sehens I (Fortsetzung)

CD BO OO

	Hepseiitien	bevorsugt	I'd sungscltt el	bevorzugt	Teiaperatvir	bevorzugt
/location	operabel	UaBH. b) verd. was s, HCl	operabel	>jrSss. Al- kali- metallhy- droxid, 2.S. ITaOH	operabel	20 - 30° 40 - 50° H H
π	a) trie bei Resktion A b) verd. '.rasa. IIineral- sLiurs, s.3. HCl; vercu wi'ES. organ, SulfDnsarLre, a.B. p-Ioluolsulfonsäure	niedere Alkanole i-rie Methanol j rd/b Wasser misclibare Aether wie THP; Pyridin; Dinetliylforn- anid oder G-esiische aus \'ascer "and einen oder nehreren der genannten Lsgu.	-10° bis +50° 20 - 60°

N) OO O O

Tabelle sue Reaktionsscheaa I '"(Fortsetzung)

CD NJ OO

	Eeagentier	bevorzugt	LO" sungsni 11 el	bevorzugt	Tesperat	ur	I	0° - 30°
Reaktion	operabel	Diisobutyl-	operabel	Toluol	operabel	bevorzugt	H
D	Diar^laluniniunhy drid,	aluninitun-	Aliphatische und aroma		-100° bis -50°	-70°	ro
	z.2. Diisoautylalurdjiiun-	hydrid	tische .Kohlenwasserstof				I
	hydrid		fe, s.B. Hexan, Benzol,
		HOC=CH-Mg-C3	Toluol	Tetrahydro
D1	a) VinylTnagaesivjrihalo-		Aether, z.B. Diaethyl-	furan	-40° bis -100°	-50° bis
	genide, s.3. E?C = CH-		lither, Tetrahydrofuran			-GO0
	Mg-Cl; VinylalSali-
	netalle, z.3, HpC =
	CIi-Li	Diaethyl-		Diäthyl-
	b·) "alo£enwasser3toff,	amin	Aliphatische und aror&a-	äther	O - 40°	O - 20°
	s.3. HCl; niedere Al-		tische Eohlemrasserstof-
	kanole, z.B. !!ethanol,		fe, z.B. Hexan, Bencolj
	'.'asser; niedere Hydro-		Aether, z.B. Diaethyl-
	carbylaaine, z.S.		äther
	Äethylamin;
	Di-(niedere-hydrocar-
	cyl)-ardr.e, z.S. Di-
	aethylaain.	H2C=CH-MgCl		Tetrahydro
E	Viny!magnesiumhalogenide,		Aether, z.B. Diäthyl-	furan	-20° bis 50°
	z.B. HoC=CH-MgCl;		äther, Tetrahydrofuran
	Vinylalkaliaetalle, z.B.
	H2C=CH-Ii

N) OO O O

!Tabelle zvca Healet ions schema I (Portsetsung)

O CO OO

	Reagentien	bevorzugt	Iiö sungsnit t el	bevorzugt	Tesperat;	bevorzugt	-
P.eaktion	operabel	I-In O9 und Diätayl- ainin	operabel	Benzol	operabel	0° - 2C° I ä" I
	lia C2 und ein Ealogen- Vc.s s erst off, s.E. ECl; ein niederes Alkanol, 2.3. !-!ethanol; Uasser; ein niederes Hydrocculyl- ani;*, z.L. Aethylanin eier ein Di-(nieder)-hy- drccarbyl)-ariin, z.B. DiLlthylanin	2-Kethyl- cyclopen- tan-1,3- - dion, 2-Aethyl- cyclopen- san-1,3- dion	Aliphatisclie und aroiaa- tische kohlenwasserstof fe, z.B. Hexan, 3ensol; Aether, z.B. Tetrahydro furan	Toluol	-20° bis 40°	80° - 120°
G und G·	2-All£y 1- cy clop ent an-1,3- dio:-:e oder 2—AlJjyl— cyclo- hc::cr.-l,3-dione, z.B. 2-IIethyl—cyclopensan— und -cyclohexan-l^-dion	Aromatische Kohlenwasser stoffe, z.B. Toluol; Aether, z.S. Tetrahydro furan; Dimethylformamid; Diniethylsulf oxid	20° - 150°
	3eaerkung: 3s kann ein saurer Katalysator, vorzugsweise eine niedere Alkancarbonsäure wie Essigsäure, verwendet werden.

CJ) ISJ CO O CD

Tabelle zum Realrtionsscheaa II

σ co «ο

	•	Reagent i er.	bevorzugt	Lösungssitt el	bevorzugt	Temperatur	be"orr-ii.^t	3e-ericung: Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff abgebrochen	Aethanol	wie bei Reaktion. I
Reaktion	. operabel	p-Toluol- sulfon- sliure	operabel	Toluol	operabel	80° - 120°	wie bei Reaktion I	Bemerkung: Die Hydrierung ifird bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalent Viasserstoff durchgeführt
H	I'ineralsäuren, z.B. HCl; or^rji. Sulfosäuren, z.3. Z-- -Oluclsulf cr-sUure; Lc::is-Sl".uren, z.B. B?_	Pd/C	Aliphatisch^ und aroma tische Kohlemrasserstof- fe, z.B. I-IeÄan, Toluol; Aether, z.3. Dicyan	Toluol ■	50° - 150°	Rauntempe- ratur; • 1 ato. I I
I	l.'r.Eserstof f und ein IIctallkatalysator, z.B. II. ney-ITi, Fd, Pt, Rh, r.:it oder ohne Triiger- i.c/jerial	Aliphatische und arosia- tische Kohlenwasserstof fe, z.B. Hexan, Toluol; , Aether, z.B. Tetrahydro furan; niedere Alkanole, z.B. Methanol	0° - 50°, 1-10 atm.
E und L

ro oo ο ο

Tabelle zus Rcaktionsschema II (Portsetzung)

Reagentien

bevorzugt

Lösungsmittel

bevorzugt

T c-Ep era tür

bevorcurjt

Ic:r.erkungen: Die Hydrierung wird bis zur Aufnahme von 2 1-Ioläquivalent Wasserstoff durchgeführt

Zunächst HCl, dann p-Toluol- sulfon- Siiure

Aromatische Kohlenwas serstoffe, z.B. Benzol; Aether, z.B. Tetrahy drofuran; niedere Al- kanole, z.B. Methanol

Benzol und Methanol

50° - 150°

70° - 100° I H VJI

F.eaition

operabel

Pd/BaS04

operabel

Aethanol

operabel

F.aunte::ipe- ratur. 1 ate '

Polyphosphorsäure; EaIo- £jen;rasserstoffe, z.B. KCl; organische SuIfon- sSurenf z.B. p-Toluol- stLlfonsäure

•T

'..'ascerstoff und ein ICetallkatalysator, z.B. I^iey-Si, Pd, Pt, Rh ~it oder ohne Träger material

Aliphatische und aroma tische Kohlenwasserstof fe, z.B. Hexan, Toluol; Aether, z.B. Tetrahydro furan; niedere Alkenole, z.B. Kethanol

0° - 50°, 1 - IC atm.

N

In o'jhritt Λ wird das Ketonitril II in das Hydroxynitril III durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydride beispielsweise' Natriumborhydrid, umgewandelt.

man schliesslich optisch aktive Steroide mit der natürlichen d~Konfiguration herstellen, dann ist es wünschenswert, die Verbindung III in die optischen Antipoden aufzutrennen, sodass man als gewünschtes Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel

IHa

3
worin R wie oben definiert iat_#

oder ein geeignetes Derivat zur Ueberführung in das Lacton V-I, erhält.

Die Trennung des Racemates in die optischen Antipoden kann auf verschiedene Weise erfolgen. Ein an sich bekanntes Verfahren ist, die racemische Verbindung der Formel III mit einer optisch aktiven Verbindung, beispielsweise einer Carbonsäure, einem Garbonsäurehalogenid, einem -anhydrid oder -isocyanat umzusetzenund das erhaltene Diastereomerengemisch nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie zu trennen und das gewünschte Diastereomere durch Hydrolyse in die gewünschte optisch aktive Verbindung III oder das entsprechende Lacton V-I zu überführen. Beispiele für geeignete Reagenzien zur Herstellung des oben genannten Diastereomerengemisch.es sind Tartranilsäure, Menthylisocyanat, d- oder l-ef-Methylbenzylisocyanat, Menthoxyacetylchlorid oder

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Acetoxy-Δ -etiocholensäure.

Die Verbindungen der Formel III werden jedoch vorzugsweise dadurch, in die optischen Antipoden getrennt, dass man sie zunächst in die Halbester der Formel

IHb

worin R wie oben definiert ist und

Γ eine aliphatische Hydrocarbylengruppe mit 2-5 C-Atomen oder eine Arylengruppe darstellt,

überführt und zwar durch Umsetzung mit einem geeigneten Derivat einer Dicarbonsäure HOOC-Y-COOH. Diesen Halbester überführt man durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin in ein DiastereomerengemiBch,das schliesslich aufgetrennt wird.

Für diesen Zweck geeignete Dicarbonsäuren sind beispielsweise Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, AepfelsKure, Fumarsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure und Naphthalin-?,3-dicarbonsäure. Das Diastereomerengemisch wird nach an sich bekannten Methoden, wie oben beschrieben, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation,getrennt. Das gewünschte optisch aktive Isomere der Formel III oder vorzugsweise dessen Halbester, wird durch Behandlung des entsprechenden biastereomera mit einer starken Häure oder einer starken Base erhalten. Zweckmässigerweise wird für die Herstellung des HaIb-

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esters das Anhydrid der DicarbonsHure verwendet. 3o kann Tpoispielsueiüe die Verbindung III mit Bernstein- oder Phthals^:lureanhydrid in Gegenwart einer B.-.se wie z.B. Pyridin in das entsprechende saure Succinat oder Phthalat überführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Auftrennung des Phthalates. Geeignete optisch aktive Basen, die für die Trennung in Präge kommen, sind z.B. «t-Methylbenzylamin, l-(<*-Naphthyl)-äthylamin, Dehydroabietylamin, Leucin, Ephedrin, Strychnin, Cinchonin, Chinin, Amphetamin, Morphin oder Menthylamin. <rt-Methylbenzylamin ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist d-(+)-ct-Methylbenzylamin, da das gewünschte Diastereomere (d.h. dasjenige, was zu steroiden mit der natürlichen d-Eonfiguration führt) das weniger löslich ist und daher leicht durch Umkristallisation gereinigt werden kann.

Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation des Diastereomerengemisches sind Ketone wie Aceton, Aether wie Diisopropylather, niedere Alkanole wie n-Butanol und Acetonitril, Besonders bevorzugt ist Acetonitril.

In der Reaktion B wird das racemische oder optisch aktive flydroxynitril III durch Behandlung mit einer wässrigen Ba3e und folgendes Ansäuern hydrolysiert und zum Lacton der Formel V-I cyclisiert. Zur Herstellung des optisch aktiven Lactons V-I ist es zweckraässig, den optisch aktiven Halbester einer Verbindung der Formel III zu verwenden, ohne diesen vorher durch Hydrolyse in den freien Alkohol zu überführen.

Das Lacton V-I kann auch geraäss Reaktion C durch Reduktion einer Ketosiiure der Formel IV mit einem komplexen Metallhydrid wie beispielsweise NaBH. und anschliessendes Ansäuern hergestellt werden. Nach dieser Methode erhält man jedoch nur eine racemische Verbindung V-I. Will man zu optisch aktiven Verbindungen kommen, so ist es notwendig, den Weg über

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das Nitril einzuschlagen.

Es ist darauf hinzuweisen, dass die frühzeitige Trennung in optische Antipoden im Verlauf der Totalsynthese von Steroiden eine Anzahl von Vorteilen gegenüber den früher verwendeten Totalsynthesen bietet. Ein Vorteil liegt darin, dass, da die zu trennende Verbindung nur ein chirales Zentrum besitzt, sie leicht racemisiert oder in eine achirale Verbindung überführt werden kann, die dann dem Prozess von Ueuem zugeführt wird. So kann z.B. das unerwünschte optische Isomere der Formel III durch Behandlung mit einer starken Säure racemisiert werden, da es am chiralen Zentrum ein saures benzylisches Wasserstoff atom enthält. Andererseits kann der unerwünschte optische Antipode durch Oxydation nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat,in die Verbindung II überführt werden, wobei das Asymmetriezentrum zerstört wird und ein achirales Ketonitril resultiert, das dem Verfahren erneut zugeführt werden kann. Ebenso kann der unerwünschte Antipode des Lactons V-I nach an sich bekannten Methoden in den gewünschten überführt werden. Es ist daher nicht notwendig, die Hälfte des erhaltenen Materials zu verwerfen, wie es im Zuge der Trennung in optische Antipoden bei bisher bekannten Totalsynthesen von Steroiden notwendig war*

Das Lacton V-I kann durch Umsetzung bei tiefer Temperatur mit einem Metallhydrid, beispielsweise mit Diisobuty!aluminiumhydrid in das Lactol V-2 gemäss Reaktion D überführt werden.

In Reaktion E wird das Lactol V-2 durch Umsetzung mit einem Vinylierungsmittel in das Vinyldiol der Formel VII über-'führt.

In der Reaktion F wird die allylische Hydroxylgruppe der Verbindung VII in Gegenwart einer benzylischen Hydroxylgruppe selektiv oxydiert, durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel

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wie beispielsweise Mangandioxid. In Gegenwart einer Verbindung

12
RH wird direkt das Additionsprodukt der Formel VIII-2 (es ist sowohl.die offene wie die geschlossene Form dargestellt) er_r halten. Die Reaktion verläuft höchstwahrscheinlich über das entsprechende Viny!keton der Formel

YIII-I

3
worin R wie oben definiert ist.

Die Reaktion F kann auch in zwei Stufen (F¹ und F¹') ausgeführt werden. Hierbei kann das Vinylketon der Formel YIII-I^ durch selektive Oxydation mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxid aus der Dihydroxyverbindung erhalten und ansehliessend durch Addition von R H in die Verbindung VIII-2 überführt werden.

Das !acton Y-I kann andererseits direkt in die Verbindung VIII-2 überführt werden durch Vinylierung und anschliessende Umsetzung des intermediären Vinylketone mit einer Verbindung R¹²H {Reaktion D').

Verwendet man ein racemisehes Laeton V-I oder ein raeemisches Vinyldiol VII bei der Herstellung der Verbindung YIII-2 unter Verwendung eines optisch aktiven Amins der Formel R Ti, so kann das entstandene Gemisch der diastereomeren Mannichbasen der Formel VIII-2 in die reinen Diastereomeren aufgetrennt werden. Das Diastereomere mit 6R-Konfigurat ion ist dasjenige

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Material, das zu Steroiden mit der natürlichen Konfiguration führt. Die Trennung und Reinigung des gewünschten Diastereomers kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wie z.B. durch Umkristallisation oder Chromatographie« Geeignete optisch aktive Amine sind z.B. die optischen Antipoden von (X-Me thy I-benzylamin, l-(ot-Naphthyl)-y-thylamin oder Dehydroabietylamin. Besonders vorteilhaft X3t es, das Diastereomerengemisch in Form seiner Additionssalze mit Minerals; i.uren, z.B. HOl, oder mit ,nicht optisch aktiven organischen Säuren, beispielsweise Oxalsäure, zu trennen.

Die folgende - Kondensation der Verbindung, "VTII-2 mit einem 2-Alkyl-cycloalkan-l,3-dion zu Verbindungen Ia-I^T und Ia-I" ist eine der Schlüsselreaktionen bei der neuen Totalsynthese von Steroiden. Bei dieser Kondensation (G) erfolgt spezifische stereochemische Induktion an einer der kritischen C/D-Ringverknüpfungsstellen des zukünftigen Steroids. Die Kondensationsprodukte, d.h. die Diketone der Formeln Ia-I' und Ia-I", haben zwei AsymmetrieZentren in den Stellungen 2 und 7a bzw. 8a. Es sind daher zwei Racemate oder vier optische Antipoden möglich. Es hat sich jedoch gezeigt, dass, ausgehend von einem racemischen Material der Formel VIII-2, vorwiegend eines der beiden möglichen Racemate, nämlich das der Formel Ia-I¹ gebildet wird, d.h. dasjenige Isomere, in dem der Substituents R und die OH-Gruppe cis-ständig sind. Für die Herstellung von racemischen Steroiden können natürlich beide Racemate verwendet werden. Dor gewünschte optische Antipode Ia-I' kann in hoher Reinheit, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie des rohen Reaktionsproduktes, erhalten werden.

Die Kondensationsreaktion (G bzw. G¹) läuft sehr schnell ab. Jinstündiges Erhitzen unter Rückfluss in Toluol ist im allgemeinen.ausreichend, im Gegensatz zu dor bekannten Cyclisation von Triketonen ohne benzylische Hydroxylgruppe, dio 7 Tago dauert fll. Smith et al., J.Chem.Soc. 5072 (1963].

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Unerwarteterweiße erleichtert also die Anwesenheit der benzylischen Hydroxylgruppe in 'Verbindungen der Formel VIII-2 die Ueberführung dieser Verbindungen in die wichtigen Steroidzwischenprodukte der Formel Ia wesentlich.

Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formeln Ia-I' und Ia-I", d.h. das erhaltene Reaktionsgemiscli, zu verestern. Man erhält so kristalline Ester der Formeln

und

Xa-2«

Ia-2'

worin R , R und m wie oben definiert sind und R nieder-Acyl oder Aroyl darstellt.

Ein bevorzugter Ester ist das p-Brombenzoat. Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise unter Verwendung von beispielsweise einem Garbonsiiurehalogenid oder -anhydrld in Gegenwart einer Base wie Pyridin.

Der gewünschte Ester Ia-2· kann in reiner Form aus dem erhaltenen (remisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation,erhalten werden. Die Reinigung ist insbesondere dann wünschenswert, wenn man optisch aktive Hteroido herstellen möchte. Wie bereits oben erwähnt, kann für die Herstellung raceraischer Steroide das erhaltene Reaktionsgeraisch ohne weitere Auftrennung verwendet werden.

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G-ewUnschtenfalls kann nach der Reinigung des Esters die

6'
Gruppe R nach an sich bekannten Methoden wieder abgespalten werden, sodass eine Verbindung der Formel Ia-I' erhalten wird. Es ist jedoch vorteilhaft, Verbindungen der Formel Ia-2' in die weiteren Reaktionen einzusetzen., ohne vorher die Estergruppe zu liydrolysieren.

Es" hat sich herausgestellt, dass, ausgehend vom Iacton V-I mit einer 5R-Konfiguration, gegebenenfalls als Ilauptprodukt der optische Antipode der Formel Ia-I¹ mit der gwünschten 7a(8a)S-Stereokonfiguration erhalten wird. Zur Herstellung von Steroiden mit der gewünschten 13^-Stereokonfiguration nach dem vorliegenden Reaktionsschema, ist es zweckmässig, mit dem Antipoden der Formal Ia-I¹ zu arbeiten, der,ausgehend vom 5R-Antipoden der Verbindung V-I,erhalten wird.

Die Verbindungen der Untergruppe

Ia

können leicht in die entsprechenden 1^-Alkohole waä deren Ester oder Aether der Formel

9Ö28/1

Ib

1 "36 7
worin R , R , R , R und m wie oben definiert sind,

überführt werden und zwar durch Reduktion der !-Ketogruppe zur Hydroxygruppe sowie gewünschtenfälis änscnüessende Veresterung oder Veretherung*

Die Reduktion kann unter Verwendung einer begrenzten Menge eines Metallhydrides erfolgen. Beispiele solcher Reduktionsmittel sind Alkalimetallborhydride wie ITatriumborhydrid^ Alkoxy-substituierte Alkalimetallborhydride wie Trimethoxynatriumborhydrid oder Alkoxy-substituierte komplexe Metallhydride wie Mthiumaluminiüm—tri-t-butoxyhydrid. Im allgemeinen wird mit einem Moläquivaleht gearbeitet. Die Reaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmediuffii beispielsweise in einem Aether wie DiäthylätheF oder tetrahydrofuran^ in^; IMisäer, in einem niederen Alkano! wie Methanol, in KVET-Di-(nieder alkyl)-hiederalkanoylamiden wie ^_rlMDimethy!formamid oder in aromatischen Aminen wie fyridirt durchgeführt werden. Mainohmal ist die zusätzliche Verwendung eines Kohlenwässer st Of fs wie Benzo! nötig, um die ReaktioWpäi?tner in Lösung zu bringen* Die weiteren Reaktiönsbedingungen sind nicht kritisch, obwohl im allgemeinen die Reduktion^ "VOrZUgSWeise bei Öjemperätua^eh zwischein 0 Zimmertemperatur durchgeführt wird*

Nach Ansäuern des Reäktionsgemisches wird der freie Alkohol erhalten. Der Alkohol kann in an sich bekannter Weise ver-

20 9 8 28/11 ÖS

estert werden, z.B. durch. Basen-katalysierte Reaktion mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Geeignete Basen sind z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallalkoxid oder ein Amin, insbesondere ein tert. Amin wie Pyridin oder Picolin. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Temperaturen in der Nahe der Raumtemperatur durchgeführt.

Die Alkohole können ferner in an sich bekannter Weise durch Säure-katalysierte Umsetzung mit einem Olefin wie Isobutylen oder 2,3-Dihydropyran veräthert werden. Als geeignete o.j.uren kommen Mineralsäuren, organische Sulfonsäuren und Lewis-Säuren in Präge. Die Verätherung wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur vorgenommen. Wird ein flüchtiges Olefin verwendet, so wird die Reaktion zweckmässigerweise in einem geschlossenen G-efäss durchgeführt. Die Diketone der Untergruppe Ia können in ihre 15-Hydroxy-lrf-hydrocarbylderivate und deren 1^-Ester oder 1^-Aether der Formel

Xo

1 "*t f\ 7

worin R , R , R , R und m wie oben definiert sind und

R ein niederer aliphatischer Hydrocarbylrest ist, üborführt werden.

Eine geeignete Methode besteht z.B. darin, dass nian die

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5-Ketogruppe mit Hilfe einer an sich bekannten Methode in eine hydrolysierbare Ketal- oder Enolätherfunktion überführt und die geschützte Verbindung mit einem Hydrocarbylmagnesiumhalogenid wie Methylmagnesiumchlorid oder Vinylmagnesiumchlorid oder mit einer Hydrocarbylalkalimetall-Verbindung wie Methyllithium, Natriumacetylid oder Kaliumacetylid in 1-Stellung umsetzt. Schliesslich wird die Schutzgruppe in 5-Stellung wieder entfernt und man erhält die entsprechende 1-Hydroxyverbindung der Formel Ic, die gegebenenfalls in 1-Stellung verestert oder veräthert werden kann. Wenn in einer Verbindung Ia OR eine Estergruppe darstellt, dann wird diese während der oben beschriebenen Hydrocarbylierung hydrolysiert. Die an ihrer Stelle entstandene Hydroxygruppe kann gewünschtenfalls in bekannter Weise wieder verestert werden.

Obgleich es möglich ist, eine lot-Alkyl-, Irt-Alkenyl- oder lef-Alkinylgruppe zum jetzigen Zeitpunkt oder auf irgend einer der folgenden Stufen einzuführen, ist es nicht wünschenswert, dies vor der Bildung der Verbindung XII zu tun, da Alkenyl- oder Alkinylgruppen notwendigerweise im Verlauf der folgenden Hydrierungen zu entsprechenden Alkylgruppen hydriert werden würden.

Wie bereits oben erwähnt,sind die. Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener medizinisch wertvoller Steroide , was durch das Reaktionsschema II illustriert wird.

Im Reaktionsschritt H wird durch Behandlung der Verbindung I mit einer starken Säure die Gruppe OR entfernt und das neue Dien der Formel IX erhalten. Dieses Dien hat höchstwahrscheinlich die gezeigte trans-Konfiguration.

Die Styrol-Doppelbindung der Verbindung IX kann gewünschtenfalls selektiv hydriert werden (Reaktion I), wodurch

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- 27- 2TS280O

Verbindungen der Formel X erhalten werden* Dies kann dadurch gesehenen _f dass man die Hydrierung nach Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff abbricht* Andererseits können die Verbindungen IX völlig hydriert werden (Beaktionsschritt K) _f d.h. bis zur Aufnahme von zwei Molä^uivalenten Wasserstoff^ wodurch Verbindungen der Formel XI erhalten werden« Verbindungen der Formeln X und XI sind in der/ fäcemischen leihe" allgemein· bekannt und können in raceffiischeff Öestrofi und dessert Derivate ^ beispielsweise in Verbindungen der Formel XII ulberfÄf^ werd'eft. Ö&Stronmethyläther kann z.B. in das^; sehr wirksame= Ö#strögeö Aethiriylöstradioi-5-methyläther iKe&traßftölj toe^ftährt werfen, das eine wichtige Komponente Von AhtifertilitätspMparaten darstellt. Steroide mit einem aromatischen Ä-Kingy wie beiöpieisiieise' Oestronmethyläther_f können äiiel dttrch Rgdulktiön des aromatischen Ringes in wertvolle 19NSorsteroidö üTberiulirt wereieii.

Bs ist bekannt, dass die Ueberführuhg von Verbiödungen' der Formel X in Verbindungen der Formel XI durch kätalytisOhe Hydrieinang ein Gemisch von G/D-cis- und Ö/^tranö-ieOmeren liefert, Das Verhältnis der beiden isomeren hingt ab von der Art des Substituenten Z. Ist Z eine Öarbonylgruppe, dJann wird wiegend das CJ/D-cis-Isomerei erhalten/ wenn hingegen % ^^dröxyMe^hylei^rttpße is^ ? &Mm wird ulber^iegeiid das trans-Isomere erhaltene Das gleiche gilt for die einstufige^ I^fdirierung von Verbindungen der Formel IX zitt Ye^bindunge» der Formel XI. Will man daher G^D-ti-ans-Steroiie alff EMp¥odhikt erhalten^ dann ist ee wÄöchenöWert, däsS' vor¹ fen* völlstindigen I^yid^ierung der Verbiraiuasg IX Ί» eiaie ^ eine <*-%drⁱocäi?byl-^h^rOxy^rTipfö OdW ein Derivat davon darstellt.

Verbihdungien der Formel! 1* in ionen; R WasB^:^rstöf if ist, können; ebenfalls in einer einstufigen Reaktion: iii V^r"bind?üngen der Formel XI durch eine Eomblnsttion Von %dTieruhg und %

genolyse überführt werden (Reaktion L). Dabei wird die 3a(4a), 4(5)-Doppelbindung hydriert -und die benzylische Hydroxylgruppe in 2'-Stellung eliminiert. Wie bei Reaktion K, wird diese Reaktion bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff durchgeführt. Auch hier gelten im Hinblick auf die Gruppe Z die gleichen Bedingungen wie sie oben für die Hydrierung von Verbindungen IX und X in Verbindungen XI angegeben wurden.

Eine weitere wichtige Möglichkeit liegt in der Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Steroiden, bei denen beide Ringe A und B aromatischen Charakter haben. Steroide dieser Struktur können in einem 2-Stufenverfahren, ausgehend von Verbindungen der Formel I, hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung I, bei der R nieder-Acyl oder nieder-Aroyl ist, zur Verbindung XIII (Reaktion M) hydriert werden. Auch hier hängt, im gleichen Sinne wie bereits oben diskutiert, das Verhältnis von C/D-cis- und C/D-trans-Produkt von der Struktur der Gruppe Z ab.

Verbindungen der Formel XIII können dann durch Säurekatalysierte Eliminierung der Gruppe OR und Cyclisierung in A,B-aromatische Steroide der Formel XIV überführt werden (Reaktion N). Beispiele bekannter Steroide der Formel XIV sind Equilenin und Equilenin-methylather.

Die Ansprüche sollen die genannten Verbindungen unabhängig voneinander sowohl in Form der Racemate als auch in Form der optisch aktiven Antipoden, d.h. mit d- oder 1-Konfiguration, umfassen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes gesagt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und bei allen Verbindungen mit einem Asymmetriezentrum handelt es sich um die Racemate, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Die "übliche Aufarbeitung" , auf die in den Beispielen Bezug

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genommen wird, besteht darin, dass das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit dem entsprechenden

Lösungsmittel extrahiert wird, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt wird.

Beispiel 1

Eine Lösung von 33,5 g 3-(3-Methoxybenzoyl)-propionsäure in 400 ml 10$iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12,1 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig tropfenweise mit 240 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei 40 bis 50° wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Aether in der üblichen Weise aufgearbeitet (die Aetherextrakte wurden zusätzlich zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen). Es wurden 30 g (-)-5-(3-Metho2Eyphenyl)-tetrahydrofuran-2-on in Form eines viskosen Oeles erhalten. Nach Destillation betrug die Ausbeute 27,85 g (90$); Kp. ₀ j, = 133-140°; IR: ^_1081x(OHCl₃) = 1780 cm"¹

Beispiel 2

Eine Lösung von 19,2 g (-)-5-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydrofuran-2-on in 64 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden auf -65° gekühlt und unter Stickstoffbegasung und Rühren innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit 80 ml einer 2 M Vinylmagnesiumchlorldlösung in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf -50 bis -60 gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, durch Zusatz von 10 ml Methanol zersetzt und auf ein Gemisch aus 80 g Eis, 6 ml. Eisessig und 16 g Ammoniumchlorid gegossen. Das Gemisch wurde dreimal

0 9 8 2 8/1IHH

•ait /ether extrahiert. "Die Extrakte wurden mit 50 ial "Diethylamin Gehandelt und 1 3txin.de über wasserfreiem Magnesiumsulfat bei Rcvuuite/iperatur getrocknet. ITach Filtration wurde die ätherische L"sung unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch. 25,2 g (i)-l-Di;-.tlTylsjnino-3-keto-6-(3-niethO2:yph.enyl)-liexan-6-ol in IOm eines gelben Oeles erhalten wurden. Dieses Material wurde nochmals in Aether gelöst und dreimal mit je 50 ml 1 IT wässriger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Aether gewaschen und die vereinigten Aetherlb'sungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die saure wässrige rhaae wurde unter Kühlung in einem Sisbad durch Zusatz von 50 ial lQ/oigeni wässrigem lTatriumhydro3cid alkalisch gerne.cht. Die üLliclie Aufarbeitung lieferte 3,22 g (11;') (i)-l-DiLithylainino--3-koto-G-(3-nethoxyphenyl)-hezan-6-ol in Form eines gelben Oeles und stellte die Gleichgewichtsmischung dar.

(PiIm) = 3330, 3180, 1710, 1600 cm"¹; W: A„ ' (Aethanol)

= 215 (€= 8780), 272 (f= 2070) und 279 (e= 1900) mn; dünnschicht Chromatographie ehe Analyse zeigte keine Verunreinigungen.

Beiapi«! 3

Eine Löaung von 8,82 g (i)-5-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydrofuran-2-on in 60 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren und Kühlung auf -70° in einem Aceton/Trockeneis-Qeaiiaeh innerhalb von 10 Minuten tropfemreiee mit 25 ml einer 25#igen Lösung von Diiaobutylalumininmhydrid in Toluol versetzt. Daa Reaktionagemiach wurde 1 Stunde bei -70° gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch von 70 g Eis und 18 ml Eisessig gegossen. Die Toluol-Phase wurde abgetrennt und in üblicher Weise mit Aether aufgearbeitet (die organische Lösung wurde zusätzlich mit wäaaiiger Natriumbioarbonatlöaung gewaachen). Bs wurden 9 g β ine β farblosen Oeles erhalten, das beim Stehenlassen kristallisierte. Umkrietalliaation aus Benzol/Hexan lieferte 6,87 g (77,2#) (±)-5-(3-Methoxyphenyl)*tetrahydro furan-2-ol, P. 76_T5-78°; nach nochmaliger Umkriatallieation

2 0 9 8 2 8/1188 BAD original

aus Benzol-Hexan lag der Schmelzpunkt "bei 76,5-78°. IR: \>

η IUeIX

(CHGl,) = 3450, 3625 und 1600 cm .

Beispiel 4

Eine Lösung von 24,9 g rohem (i)-5-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydrofuran-2-ol in 135 ml- trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Kühlung tropfenweiee mit 210 ml einer 2 M Vinylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt, in 600 ml einer eiskalten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Aether in der üblichen Weise aufgearbeitet. Der Rückstand, hellgelbes, öliges (±)-6-(3-Methoxyphenyl)-l-hexen-3,6-diol (28,3 g; 99#) war von genügender Reinheit für die weitere Verwendung.

Eine Probe aus einem identischen Ansatz wurde an Silicagel chromatographiert. Das aus den Fraktionen, die mit 3:2 Benzol-Aethergemischen bis zu reinem Aether- eluiert wurden, isolierte Material stellte ein viskoses, farbloses OeI von Kp.- 155-163° (Badtemperatur)/0,2 mm dar. Dünnschiohtchromatographische Analyse zeigte die Abwesenheit von Verunreinigungen. IR:\> (CHCl,) = 3400, 3600, 1600 und 990 cm"¹.

IB&A P

Beispiel 5

Zu einem Gemisch aus 660 ml Benzol und 284 g aktiviertem Mangandioxid wurden unter Kühlung in einem Eisbad und unter Rühren 42 ml Diethylamin und 28,2 g rohes (t)*-6-.(5-Methoxyphenyl)-l-hexen-3,6-diol gegeben. Nach Entfernung des Eisbades wurde das Reaktionsgemisch 4i Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Mangandioxid wurde abfiltriert und sorgfältig mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinte Eiltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein roter öliger Rückstand erhalten, der in Aether gelöst und

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dreimal mit 1 N wässriger Salzsäure extrahiert wurde. Die sauren wässrigen Extrakte wurden mit lO^iger wässriger Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit Aether extrahiert. Die übliche Aufarbeitung lieferte 22,4 g (60,3$) eines roten Oeles_tdas hauptsächlich aus der gemäss Beispiel 2 hergestellten Mannichbase bestand. UV:λ __(Aethanol) = 214 U= 9990), 253 (* = 1210), 271 (* = 1860), 278 (E = 1720), 303

(£= 360) nm; IR:* (Film) = 3000-3600, 1710, 1590 und _^ max

1600 cm"" . Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte die Anwesenheit einer unbedeutenden Verunreinigung,

Beispiel 6

Zu einem mit Hilfe eines Eis-Kochealz-Geaieches auf 0 bis -5 gehaltenen Gemisch aus 14,9 β 4-(3-Methoxyphenyl)-4-oxobutyronitril und 120 ml absolutem Aethanol wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,5 g Natriumborhydrid in 100 ml absolutem Aethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt, während es I^ Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann zwischen 250 ml Aether und 250 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, abgekühlt, durch Zusatz von 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5-6 gebracht und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 14,2 g (94,3$) rohes racemisches 4-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-butyronitril in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten, die für die weitere Verarbeitung hinreichend sauber war.

Eine analytisch reine Probe wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (50 Teile; Elutionen mit Benzol/Aether 9:1) und Destillation unter vermindertem Druck erhalten; Kp. q q« 130-175° (Badtemperatur). Dieses Material war dünnechiohtchromato-

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to

graphisch einheitlich. UV:\_ax (Aethanol)= 219 (I = 6570), 273 ( S= 1910) und 281 U = 1730) mn; IR:»^_{0 v} (CHCl,) = 3475,

-j max j

3600, 2250, 1590 und 1600 cm .

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 56,1 g des rohen, gemäss Beispiel 6 erhaltenen Hydroxynitrils, 44,4 g Phthalsäureanhydrid und 160 ml wasserfreiem Pyridin (getrocknet über Aluminiumoxid I) wurde 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in ein Gemisch aus 300 g Eis und 1 Liter 3 N wässriger Salzsäure gegossen. Die entstandene wässrige Lösung wurde dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit 10$igem wässrigem Natriumcarbonat extrahiert und verworfen. Die alkalischen Extrakte wurden vereinigt, mit Aether gewaschen, sorgfältig mit 10$iger wässriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 93,6 g (93,8$) rohes racemisches 3-Cyano-l-(3-methoxyphenyl)-propyl-monophthalat in Form eines braunen Oeles erhalten. UV:λ ,(Aethanol) = 273 (*= 3170), 279 (e= 3040) nm; IR: V (CHCl-)= 3400-3050 , 2250, 1740, 1710, 1605 und 1595 cm""¹-.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 93,6 g rohem, gemäss Beispiel 7 hergestelltem Monophthalat in 200 ml Acetonitril wurden 35 g d-(+)-o(-Methylbenzylamin in 20 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, langsam abgekühlt und dann über das Wochenende bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 25,3 g (39,8$) reines d-(+)-e<-Methylbenzylaminsalz von R-(-)-/3-Cyano-

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l-(3-methoxyphenyl)j-propyl-monophthalat, F. 124,5-126°; IHJ _D = -51,08 (c = 1% in Aethanol). Bine analytisch reine Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 122-123,5° und fxj^ = -54,57° (c = 196 in Aethanol).

Beispiel 9

Die Mutterlauge der Kristallisation des Salzes aus Beispiel 8 wurde unter vermindertem Druck konzentriert und lieferte 189 g eines braunen Oeles, das noch etwas Acetonitril enthielt. Dieses Material wurde mit Aether und einem Ueberschuss von 3 N HCl behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 114 g rohes Monophthalat als braunes OeI erhalten. Dieses Material wurde in 200 ml Acetonitril aufgenommen und mit 41 g l-(-)-oC-Methylbenzylamin in 50 ml Acetonitril behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann langsam abgekühlt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen. Bs wurde ein weisser Niederschlag erhalten, der zweimal aus Acetonitril umkristallisiert wurde und der 36,3 g reines l-(-)-rt-Methylbenzylaminsalz von (S)-(+)-/3-Cyano-l-(3-methoxyphenyl)J-propylmonophthalat lieferte, F. 132-133°; M?= + 55,75° (c = 1# in Aethanol).

Beispiel 10

Zu einem Zweiphasensystem, bestehend aus 150 ml Aether und 75 ml 3 N wässriger Salzsäure in einem Scheidetrichter, wurden 10 g des S-Salzes aus Beispiel 9 gegeben. Nach^dem das Salz unter Schütteln in Lösung gegangen war, wurde die ätherische Schicht abgetrennt und mit 25 ml 3 N wässriger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wässrigen sauren Lösungen wurden dreimal mit Aether extrahiert und die ätherischen Phasen

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mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach „ Entfernung des Lösungsmittels wurde das freie Hemiphthalat in Form eines farblosen Oeles erhalten; \$-q = +21,77 (Aethanol, c = 1%). Dieses Material wurde mit 160 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, einmal mit Aether gewaschen, auf pH 1 mit 3 N Salzsäure angesäuert und l|- Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck wurden 3,5 g (83,8$) S-(-)-4~(3-Methoxyphenyl)-4-butanolid in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten; Kp. 170-185 (Badtemperatur)/0,1 mm; HkTt₁ = -12,05 (Aethanol, c = IR: \> (CHCl,) = 1780, 1605 und 1590 cm. Dünnschicht ehr omato graphische Analyse zeigte die Abwesenheit von Verunreinigungen.

Beispiel 11

Zu einem Zweiphasensystem, bestehend aus 400 ml Aether und 300 ml 3 N wässriger Salzsäure in einem Scheidetrichter, wurden 36,7 g des R-Salzes aus Beispiel 8 gegeben. Nach-^dem das Salz unter Schütteln in Lösung gegangen war, wurde die ätherische Phase abgetrennt und mit 100 ml 3 N wässriger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wässrigen sauren Lösungen wurden dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,filtriert und eingeengt. Das in Form eines farblosen Oeles erhaltene Hemiphthalat zeigte Jc]^⁵ = -22,02° (Aethanol, c =1%).

Dieses Material wurde mit 600 ml einer !Oxigen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, einmal mit Aether gewaschen,

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mit 3 N wässriger Salzsäure-Lösung (600 ml) auf pH 1 angesäuert und ll Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 11,9 g des rohen Lactons in Form eines farblosen Oeles erhalten. Das Bicarbonat-Waschwasser wurde mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig auf pH 1 angesäuert und die Aufarbeitung der sauren wässrigen Lösung mit Aether in der oben angegebenen Weise lieferte weitere 1,7 g rohes R-(+)-4-(3-Methoxyphenyl)-4-butanolid in Form eines farblosen Oeles (Gesamtausbeute 13»6 g; 88,84$). Destillation unter vermindertem Druck lieferte eine farblose Flüssigkeit, Ep. 165-170° (Badtempe2!:atur)/0,2 mm, die dünnschicht chromatographisch einheitlich war. IR: v> (CHCT,) = 1780, 1605, 1595 cm"¹,

IucLjC 3

Eine analytisch reine Probe zeigte Kp. 170-180 (Badtemperatur) /0,1 mm und fcJp⁵= +12,93° (Aethanol, c = Vf»).

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,873 g des gemäss Beispiel 11 erhaltenen Lactons in 20 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren und Kühlung auf -70 in einem Aceton-Trockeneis-Bad innerhalb von 3 Minuten mit 11 ml einer 25%lgen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -70° gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch aus 15 g E₁Is und 4 ml Eisessig gegossen. Es wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die saure wässrige Phase wurde dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 1,888 g rohes 5R-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydrofuran-2-ol in Form eines farblosen Oeles erhalten;

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IR: V (Film)- = 3400, 1600 und 1590 cm"¹. Dünnschicht

chromatographische Analyse zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr anwesend war.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,635 g des rohen 5R-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydrofuran-2-olsaus Beispiel 12 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zu 15,0 ml einer 2 M Vinylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 40 ml einer eiskalten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Es wurde dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 1,98 g rohes 6R-(3-Methoxyphenyl)-l-hexeh-3,6-diol in Form eines hellgelben Oeles erhalten.

Beispiel 14

Zu einem eiskalten Gemisch aus 40 ml trockenem Benzol und 18 g aktiviertem Mangandioxid wurden 3 ml Diäthylamin und 1,98 g des rohen Vinyldiols aus Beispiel 13 in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Entfernung des Eisbades wurde 44" Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und sorgfältig mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte ein rotes OeI,das in Aether gelöst und dreimal mit I N wässriger Salzsäure extrahiert wurde. Die vereinigten wässrigen sauren Extrakte wurden durch Zusatz von lO^iger wässriger Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels

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wurden 1,695 g eines roten Oeles erhalten, das hauptsächlich aus oR-l-Diäthylamino-o-hydroxy-ö- (3-methoxyphenyl) -hexan-3-on (Gleichgewichtsgemisch) bestand. IR:v (Film) = 3600-3000, '

ι max

1715, 1685, I6O5 und 1590 cm . Dünnschicht Chromatographie ehe Analyse (Benzol-Triäthylamin) zeigte eine überwiegend einheitliche Verbindung.

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Claims (1)

1. Patentansprüche
   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   Formel

   .0

   worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyeloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen; R eine Vinylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   — CH₅-CH₅-R¹² und

   12
   R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder Alkoxy,

   nieder Hydrocarbylamino oder Di-(niederhydrocarbyl)-amino darstellen

   und von inneren Hemiketalen von Verbindungen VIII, in denen eine Gruppe -,„ _ntr «12 ist, dadurch gekennzeichnet,

   O JtIp UlIp-".Κ.

   dass man eine Verbindung der Formel

   VII

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   mit Mangandioxid und gewünschtenfalls einer Verbindung R H,

   •3. TO

   wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder,dass man eine Verbindung der Formel

   V-I

   mit einem Vinylierungsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung RH, wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,umsetzt oder,dass man eine Verbindung der Formel

   ,VIII-I

   12 3 12

   mit einer Verbindung R H, wobei R^ und R die oben-angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

   2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ Methyl ist.

   3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch

   12 gekennzeichnet, dass die Verbindung R H ein Amin ist.

   4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-3, dadurch gekenn-

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   12 zeichnet, dass die Verbindung der Formel R H Diethylamin

   5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass das Vinyllerungsmittel Vinylmagnesiumchlorid ist.

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   - «β ¹M,

   ²152

   6. Eine Verbindung der Formel

   iH

   VIII

   worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe
   mit 3-8 Kohlenstoffatomen;

   R eine Vinylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   ^12

   und

   R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder Alkoxy nieder Hydrocarbylamino oder Di-(niederhydrocarbyl)-amino darstellen

   und innere Hemiketale von Verbindungen VIII₁ in denen B?-«tion Gruppe

   — OHg--CKg—R¹² ist.

   · Eine Verbindung der Formel

   VIII-I

   worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyoloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenetoffatomen darstellt.

   209828/ 1 188

   8. Eine Verbindung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die absolute Konfiguration am Kohlenstoff atom 6 R ist.

   9. 6-Hydroxy-6-(3-meithoxyphenyl)-l-hexen-3-on. 10. Eine Verbindung der Formel

   VIiI-2

   worin Ir eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe

   mit 3-8 Kohlenstoffatomen und

   12
   R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder Alkoxy,

   nieder Hydrocarbylamino oder Di-(niederhydrocarbyl)-amino darstellen und deren innere Hemiketale,

   11. Eine Verbindung gemäss Anspruch 10 _t dadurch gekennzeichnet, dass die absolute Konfiguration am Kohlenstoffatom 6R ist*

   12. Eine Verbindung gemass Anspruch .11, dadurch ge-

   3 12

   kennzeichnet, dass R Methyl und R nieder Hydrocarbylamino oder Di-(nieder-hydrocarbyl)-amino ist.

   13. l-Diäthylamino-6-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)· hexan-3-on. ;_ir..

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