DE2162803A1 - Bicyclische Verbindungen und deren Herstellung - Google Patents

Description

Dr. ing. lrn% Werft

fr· M»im νυ,,5Γοί

PAIENTANWALfI

2162803 17. Dez. 1971

RAM 4104/104-03

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,' Basel/Schweiz

Bicycliache Verbindungen und deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;

2 4
R und R jeweils Wasserstoff oder zusammen-

209828/1189

genommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung; R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen;
Wasserseine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, gerne insaj
Bindung;
OR⁶ oder

eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen gerne insai
Bindung;

c 2 4-

R Wasserstoff oder, vorausgesetzt dass R und R

Zt-

gemeinsam mit R eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;
R OR oder, vorausgesetzt dass R und R gemeinsam

:f-5
gemeinsam mit R eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-

R Wasserstoff, nieder Acyl oder Aroyl;

Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

-ei

.OR⁷

7 R

R' Wasserstoff,

nieder Acyl, nieder Alkyl, Aryl-nieder-alkyl oder

Tetrahydropyranyl;
R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen

Hydrocarbylrest und
m 1 oder 2 darstellen, sowie Methoden zu deren Herstellung.

In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Hydrooarbyl" für einen einwertigen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "aliphatisch" im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffgruppen umfasst gesättigte und ungesättigte Reste, d.h. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen. Alkylgruppen sind verzweigte oder geradkettig e, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes gesagt ist. Alkenyl- und Alkinylgruppen

209828/1189

weisen 2-20 Kohlenstoffatom und eine oder mehrere Doppelbzw. Dreifachbindungen auf. Eine primäre Alkylgruppe ist eine solche, deren Valenzbindimg ^^on einem Kohlenstoff atom mit mindestens 2 Wasserstoffatomen ausgeht. Der Ausdruck "aliphatisehes Hydrocarbylen" bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen aliphatischen Kohlenwasserstofffrest mii; 2 freien Valenzen Der Ausdruck "Arylen" steht für einen aromatischen zweiwertigen Subs.tituenten. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste 'von Hydrocaruy!monocarbonsäuren mit 1-3.8 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit einem der vorstehend genannten Reste bezieht sich auf solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Butyl, tert.—Butyl, Hexyl, 2-Aethyl-hexyl, Vinyl, Butenyl, Hexinyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Eormyl, Acetyl oder 2-Phenyläthyl.

In den Pormeln der vorliegenden Anmeldung sind die verschiedenen Substituenten an cyclischen'Verbindungen entweder

durch eine einfache Linie ( ) (der Substituent ist

/3-orientiert) .durch.eine gestrichelte 'binde (- - - -) (der Substituent ist o(-orientiert) oder durch eine Wellenlinie (—^-^) (der Substituent ist entweder ©c- oder (^-orientiert) mit dem cyclischen &rundgerüst verbunden. Die Orientierung 4,es Substituenten R wurde vril3.kürlich als fi-ständig angenommen, obgleich die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen alle in facemischer Porm -vorliegen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes beschrieben ist. ·

Untergruppen der Verbindungen der !Formel I sind Verbindurigen der Formeln Ia, Ib, Ic und Ia-I, Ib-I, Ic-I-:

2 0 9 8 2δ,/;Φΐ 8 W ;

BAD ORIGINAL

-, Ia

Ia-I

Ic-I Bie Substituenten liaben die oben genannten Bedeutungen.

Q 9 82 8X1.18 Ε....... .,,.^

/NSPECTED

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R n-Alkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl, R Methyl, m 1 und Z Carbonyl oder eine yß-Hydroxymethylengruppe darstellen.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder

VIII-I

VII1-2

worin R wie oben definiert ist und

12
R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder Alkoxy,

nieder Hydrocarbylamino oder Di-(niederhydrocarbylamino darstellt, mit einer Verbindung der Formel ;

2 0 9828/1189

ORIGINAL INSPECTED

worin R und m wie oben definiert sind,

und, gewünschtenfalls Ueberführung der dem Substituenten R"¹ benachbarten Carbonylgruppe im Reaktionsprodukt der Formel

Ϊ P

Ia-I"

in eine Gruppe der Formel

7 8
worin R und R wie oben definiert sind,

und/oder gewünschtenfalls Veresterung der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel

in eine Verbindung der Formel

209828/1189

Ia"

ORIGINAL INSPECTED

la«

13 '"'

worin R _t R₁ Z und nt wie oben definiert sind und

R nieder Acyl oder Aroyl darstellt, und/oder gegebenenfalls Behandlung einer. ^ferbindiang. der Formel

Ia*

mit ein§r starken Säure als Katalysator imter^: Bildung einer

Verbindung der Formel ""·=■,, ..,*-■*''"-^__^s■'*■,,>·.rV-

ORIGINAL INSPECTED

Ib

■worin R , R, Z und m wie oben definiert, sind, .-. .. und, gegebenenfalls, katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel Ia.¹ mit einem Moläquivalent Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel ., · . ■

Ic

worin R , R , R , Z und m wie oben definiert, sind, ...

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Ver bindungen der Formel

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, ORIGINAL INSPECTED

13
worin R , R _f Z und m wie oben definiert sind,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R¹

Ib

mit einem Moläquivalent Wasserstoff katalytisch hydriert.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

worin R._,„ R , Z und m wie oben definiert sind.

Die Verbindungen -der Formel XI können aus Verbindungen der Formel

Ia'

oder der Formel

20 98 28/1 189

ORIGINAL INSPECTED

- -11 -

Ib

-ι -ζ ■ f, · -

worin R , R ,' R "," Z und in wie oben definiert sind, durch Hydrierung mit zwei Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators erhaben werden.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel

XIV

und ist dadurch-gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

2 0 9 8

ORIGINAL INSPECTED

c. Ud λ Öl S

;ί - "\Η " "1 Λ5 l^:r\>·

Μ^:τζ:;

-ι ·2 g

. wprltx. R; ,, R , R .<,, Z. und m;;wie oben definiert sind, mit einer starken Säure behandelt.

Verbindungen der lOmiel 1 sind Zwischenprodukte in einer mehrstufigen, stereospezifischen Totalsynthese von racemischen oder optisch aktiven, medizinisch wertvollen Steroiden, bei der eine neue asymmetrische Induktion zur Kontrolle der sterischen Verhältnisse angewendet wird und die besonders geeignet ist zur Herstellung von Steroiden mit einem aromatischen A-Ring.

Erfindungsgemäss können racemische oder optisch aktive Verbindungen der Pormel

R^J

Ia-I¹

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ORIGINAL INSPECTED

worin R , R , R und m wie oben definiert sind, hergestellt werden unter Verwendung von leicht zugänglichen und relativ billigen Ausgangsmaterialien. Beispielsweise geht man bei einem bevorzugten Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia-I¹ von 3-(m-Alkoxybenzoyl)-propionitril oder der entsprechenden Carbonsäure aus. Diese Ausgangsmaterialiei sind allgemein bekannt. Sollte eine spezielle Verbindung aber nicht bekannt sein, so kann sie in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen aus dem entsprechenden m-Alkoxy-acetophenon erhalten werden.

Die Verfahren für die Herstellung der Verbindungen

1 Q

Ia-I"

sind im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst, wobei R ,

3 12
R , R und m die oben genannten Bedeutungen haben.

2 0 9828/1189

ORiGiNAL JNSPECTED .

209828/1 189 ORIGINAL INSPECTED

Vl'

':: ' ν,·" ""■' .·, -Tafeelle zu:?, Reaktior.ssche?.;?: ,1'

co co ro co

•j	, ' '■·.'* '■{''' ι ' , , .... , P.sagentien ■ f	bevorzugt1	I	verd. wass. ITa1OK verd. wäss. KCl '■	lösungsmittel (Lsgm.) ν	bevorzugt·.'	Tenpera"	;*j.r
Reaktion	opsraosl.	:·■ operabel , -' :-'	Aethanol f, ;	V'! .: operabel	bevor.r.ir·:
Λ	/■.r.:?.lirr.etäll-borhydride, ζ.7.. i'EiBä/;; All:oj:y-alks.li- cet?.ll-borliydride, z.B. s+ituiero3 komplexe lie— t^llhydride, a.B.' j	niedere Alkanole wie Kethanol; mit V/asser '" mischbare Aether, a.B. Tetrahydrofuran (TII?); Pyridin; Dinethylforaa- nid oder Mischungen von Wasser mit einem oder iiiohrereh der genannten Lsgin.	kein zu satzliches Lsgm.	>-20° bis zum ,-Siedepunkt des ■Gemisches ■< , ·	-IC0 V3 2C°
3	a) Vsrdünntes wässriges .'.Ikaliinetallhy droxid, s.B. ITaOH, KOH · ' b) Verdünnte-"wässrige Ilir.eralsdure, z.B.-HÖl ν e rd. -.!'as s. ο rgan. Oülfc-nsäure, a.3. p- TOluoläulionsüurs	Zu3ützlicheq Lsgfii. nicht notwendig, aber, nit V/asGer mischbare Aether, a.B. Dioxan oder Tetra hydrofuran möglich	a) -4Q° bis zicn Sie'depvjil-it des Genisches b)· Ö°|- 30° '	des Ge- rsischss ratur
	Eexorkung: Die Basenbehandlung unter a) kann sowohl mit der 3-Hy;äröxyverbindung selbst, als auch mit einen Ester oder Halbester davon erfolgen ,'·..' .·...·..., f«O

- 15 -

ro oo ο Cw)

Tabelle zum Reaktionsscheina I (Fortsetzung)

PO

CD GO

co

CD

£0

	Reagenti en	bevorzugt	lösungsmittel	bevorzugt	Temperatur	bevorzugt
Reaktion	operabel	NaBH. b) verd. wäss. HCl	operabel	wäss. Al kali- metallhy- ' droxid, z.B. NaOH	operabel	20 - 30° 40 - 50°
π	a) .wie bei Reaktion A b) verd. wäss. Mineral säure, ζ„3. KCl; verd. wäss. organ. Sulfonsäure, z.B. p-Soluolsulfonsäure		niedere Alkanole wie Methanol; mit Wasser mischbare Aether wie THP; Pyridin; Dimethylform amid oder G-emisGhe aus Wasser und einem oder mehreren der genannten Lsgm.		-10° bis +50° 20 - 60°

S!

Ό O

i-

CD KJ CO

Tabelle zum Reaktionsschema I (Portsetzimg)

ο ta oo PO co

α> co

	Reagentien	■	"bevorzugt	Lösungsmittel	bevorzugt	Temperatur	bevorsugt
Reaktion	operabel	a) Viny !magnesiumhalo	Diisobutyl-	operabel	Toluol	operabel	— ('-'
D	Dial^laluminiunhy drid,	genide, z.B. H?C = CH-	aluminium-	Aliphatisch^ und aroma		-100° bis -50°
	z.B. Diisobutyläluniniuta-	Kg-Cl; Viny!alkali	hydrid	tische Kohlenwasserstof
	hydrid	metalle, z.B. H2C =		fe, z.B. Hexan, Benzol,
	CH-Li	H0C=CH-Mg-Cl	Toluol	Tetrahydro		-50° bis
D1	b) Halogenwasserstoff,		Aether, z.B. Diaethyl-	furan	-40° bis -100°	-60°
	z.B. ECl; niedere Al-		äther,- Tetrahydrofuran
	kanole, z.B. Methanol,
	Wasser; niedere Hydro-
	carbylamine, z.B.	Diaethyl-		Diäthyl-		0 - 20°
	Aetiiylamin;	amin	Aliphatisch^ und aroiaa-i	äther	0- 40°
	Di-(niedere-hydrocar-		tische Kohlenvrasserstof-
	^1)-amine, z.B. Di-		fe, z.B. Hexan, Benzolj
	aethylamin.		Aether, z.B. Diaethyl-
	Vinylmagnesiutahalogenide,		äther
	z.B. H2C=CH-MgCl;
	YinylaHcaliiaotalle, z.B.
	H2C=CH-Li
	H2C=CH-MgCl		Tetrahydro		0° - 30°
E		Aether, z.B. Diäthyl-	furan	-20° bis 50°
		äther, Tetrahydrofuran

OQ O

- 17 -

Tabelle zum Reaktionsschema I (Portsetzung)

O (O CD

to

CO

OO CO

22
ω

	Eeagentien	bevorzugt	Lösungsmittel	bevorzugt	Temperatur	bevorzugt
Reaktion	operabel	Mn O0 und Diethyl amin	operabel	Benzol	operabel	0° - 20°
P	En 0« und ein Halogen wasserstoff, z.B. HCi; ein niederes Alkanol, z.B. Methanol; Y/asser; ein niederes Hydrocculyl- anin, z.B. Aethylamin Gier- ein Di-(nieder)-hy- drocarbyl)-amin, z.B. Diethylamin	2-Methyl- cyclopen- tan-1,3- ■ dion, 2-Aethyl- cyclopen- fcn-1,3- dion	Aliphatische und aroma tische Kohlenwasserstof fe, z.B. Hexan, Benzol; Aether, z.B. Tetrahydro furan	Toluol	-20° bis 40°	80° - 120° j
G und —ν—-	2-Alkyl-cyclopentan-l,3- dione oder 2-Alkyl-cyclo- hc:-:an-l,3-dione, z.B. 2-I-iethyl-cycloperrfean- und -cyclohei:an-l,3-dion	Aromatische Kohlenwasser stoffe, z.B. Toluol; Aether, z.B. Tetrahydro furan; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid	20° - 150°
		Bemerkung: Es kann ein saurer Katalysator, vorzugsweise eine niedere Alkancarbonsäure wie Essigsäure, verwendet werden.

NJ) οο ο

- 18 -

In Schritt A wird das Ketonitril II in das Hydroxynitril III durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, "beispielsweise Natriumborhydrid, umgewandelt.

Will man schliesslich optisch aktive Steroide mit der natürlichen d-Konfiguratiön herstellen, dann ist es wünschenswert die Verbindung III in die optischen Antipoden aufzutrennen, sodass man als gewünschtes Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel

IHa

3
worin R wie oben definiert ist,

oder ein geeignetes Derivat zur Ueberführung in das Lacton V erhält.

Die Trennung des Racemates in die optischen Antipoden kann auf verschiedene Weise erfolgen. Ein an sich bekanntes Verfahren ist, die racemische Verbindung der Formel III mit einer optisch aktiven Verbindung, beispielsweise einer Carbonsäure, einem Carbonsäurehalogenid, einem -anhydrid oder -isocyanat umzusetzen und das erhaltene Diastereomerengemisch nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie zu trennen und das gewünschte Diastereomere durch Hydrolyse in die gewünschte optisch aktive Verbindung HIa oder das entsprechende Lacton V zu überführen. Beispiele für

209 828/1189

geeignete Reagenzien zur Herstellung des oben genannten Diastereomerengemisch.es sind Tartranilsäure, Menthylisocyanat, d- oder l-t^-Methylbenzylisocyanat, Menthaxyacetylchlorid oder 3A-Acetoxy-Δ -etiocholensäure.

Die Verbindungen der Formel IHa werden jedoch, vorzugsweise dadurch in die optischen Antipoden getrennt, dass man sie zunächst in die Halbester der Formel

IHb O=C-Y-COOH

3
worin R wie oben definiert ist und

Y eine aliphatisch^ Hydrocarbylengruppe mit

2-5 G-Atomen oder eine Arylengruppe darstellt, überführt und zwar durch Umsetzung mit einem geeigneten Derivat einer Dicarbonsäure, HOOG-Y-GOOH. Diesen Halbester überführt man durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin in ein Diastereomerengemisch, das schliesslich aufgetrennt wird.

Für diesen Zweck geeignete Dicarbonsäuren sind beispielsweise Bernsteinsäure» Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure und Naphthalin-2^-dicarbönsäure. Das Diastereomerengemisch wird nach an sich bekannten Methoden^wie oben beschrieben, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation,getrennt. Das gewünschte optisch aktive Isomere der Formel IHa oder vorzugsweise dessen

2098 28/1189

Halbester, wird durch. Behandlung des entsprechenden Diastereomers mit einer starken Säure oder einer starken Base erhalten. Zweckmässigerweise wird für die Herstellung des Halbesters das Anhydrid der Dicarbonsäure verwendet. So kann beispielsweise die Verbindung III mit Bernstein- oder Phthalsäureanhydrid in Gegenwart einer Base wie z.B. Pyridin in das entsprechende saure Succinat oder Phthalat überführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Auftrennung des Phthalates. Geeignete optisch aktive Basen, die für die Trennung in Frage kommen sind z.B.<s*-Methylbenzylamin, l-(^Naphthyl)-äthylamin, Dehydroabietylamin, Leucin, Bphedrln, Strychnin, Cinchonin, Chinin, Amphetamin, Morphin oder Menthylamin. ^T-Methylbenzylamin ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist d-(+)-<rt-Methylbenzylamin, da das gewünschte Dia-

stereomere (d.h. dasjenige was zu Steroiden mit der natürlichen d-Konfiguration führt) das weniger lösliche ist und daher leicht durch Umkristallisation gereinigt werden kann.

Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation des Diastereomerengemisches sind Ketone wie Aceton, Aether wie Diisopropyläther, niedere Alkanole wie n-Butanol und Acetonitril. Besonders bevorzugt ist Acetonitril.

In der Reaktion B wird das racemische oder optisch aktive Hydroxynitril HIa durch Behandlung mit einer wässrigen Base und folgendes Ansäuern hydrolysiert und zum Lactön der Formel V cyclisiert. Zur Herstellung des optisch aktiven Lactons V ist es zweckmässig, den optisch aktiven Halbester einer Verbindung der Formel IHa zu verwenden, ohne diesen vorher durch Hydrolyse in den freien Alkohol zu überführen.

Das Lacton V kann auch gemäss Reaktion C durch Reduktion einer Ketosäure der Formel IV mit einem komplexen Metallhydrid wie beispielsweise NaBH. und anschliessendes Ansäuern hergestellt werden. Nach dieser Methode erhält man jedoch nur eine racemische Verbindung V. Will man zu optisch aktiven Verbindungen

209828/1189 ORIGINAL INSPECTED

kommen, so ist es notwendig, den Weg über das ,Nitril einzuschlagen. ' . _. _

Es ist darauf hinzuweisen, dass die frühzeitige Ireruaung.. in optische Antipoden im Verlauf der Totalsynthese von Steroiden eine Anzahl von Vorteilen gegenüber den früher verwendeten Totalsynthesen bietet. Ein Vorteil liegt darin, dass,, da-.die zu trennende Verbindung nur ein chirales Zentrum besitzt, sie leicht racemisiert oder in eine achirale Verbindung überführt werden kann, die dann dem Prozess von Neuem zugeführt wird. So ^ kann z.B. das unerwünschte optische Isomere der Formel III "' durch Behandlung mit einer starken Säure racemisiert werden, da es am chiralen Zentrum ein saures benzylisches Wasserstoffatom enthält. Andererseits kann der unerwünschte optische Antipode durch Oxydation nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mit Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat in die Verbindung II überführt werden, wobei das Asymmetriezentrum zerstört wird, und ein achirales Ketonitrü resultiert, das dem Verfahren erneut zugeführt werden kann. Ebenao kann der unerwünschte Antipode des Lactone V nach an sich bekannten Methoden in den gewünschten überführt werden. Es ist daher nicht notwendig, die Hälfte des erhaltenen Materials zu verwerfen, wie es im Zuge der Trennung W in optische Antipoden bei bisher bekannten Tötalsynthesen-von Steroiden notwendig war. -

Das Lacton V kann durch Umsetzung bei tiefer Temperatur mit einem Metallhydrid,-, beispielsweise ,mit D i4sobuty !aluminiumhydrid in das Lactol VI gemäss: Reaktion· D überführt werden., .-

In Reaktion E wird das Lactol VI durch Umsetzung mit einem Vinylierungsmittel in das Vinyldiol der Formel VII überführt. ■ - -■■■■■■ .■:.,,= -. --■_ ·,■■,..■ .

In der Reaktion F wird die allyüeciie Hydroxylgruppe der 20 98 287 I 189 ^- C ^c

ORIGINAL INSPECTED

Verbindung VII in Gegenwart einer benzylisehen Hydroxylgruppe selektiv oxydiert, durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel wie beispielsweise Mangandioxid. In Gegenwart einer Verbindung

12
B. H wird direkt das Additionsprodukt der Formel VIII-2 (es ist sowohl die offene wie die geschlossene Form dargestellt) erhalten. Die Reaktion verläuft höchstwahrscheinlich über das entsprechende Vinylketon der·Formel

VIII-I

3
worin R wie oben definiert ist.

Die Reaktion F kann auch in zwei Stufen (F¹ und F") ausgeführt werden. Hierbei kann das Vinylketon der Formel VIII-I durch selektive Oxydation mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxid aus der Dihydrοverbindung erhalten und ahschliessend durch Addition von R H in die Verbindung VIII-2 überfuhrt werden. .

Das Lacton V kann andererseits direkt in die Verbindung VIII-2 überführt werden durch Vinylierung und anschliessende Umsetzung des intermediären Vinylketons mit einer Verbindung R¹²H (Reaktion D').

Verwendet man ein räcemisches Lacton V oder ein race-

misches Vinyldiol VII bei der Herstellung der Verbindung VIII-2

12 unter Verwendung eines optisch aktiven, Amins der Formel R H,

2 0982 8/1189

so kann das entstandene Gemisch der diastereomereh Mannichbasen der Formel Viri-2 in die reinen Diastereomeren aufgetrennt werden. Pas Diastereomere mit ÖR-Konfiguratiön ist dasjenige Material> das zu Steroiden mit der natürlichen Konfiguration.: führt. Die Trennung und Reinigung des. gewünschten Diastereomets kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wie z.BV 'cLurch Umkristallisation oder Chromatographie. Geeignete optisch äk%i"V*e Amine sind z.B. die optischen Antipoden von** -Methylbenzylamin, l-(c<-liaphthyl)-äthylamin oder Dehydroabietylamin, Besonders vorteilhaft ist es, das Diastereomerehgemisch in Form seiner' '" & Additionssalze mit Mineralsäuren, z.B. HCl, ode? mit nicht optisch *' aktiven organischen Säuren, 'beispielsweise Oxalsäure, zu trennen.

Die folgende Kondensation der Verbindung VIII-2 mit einem 2-Alkyl-cycloalkan-l,3'-*diQn zu Verbindungen Ia-I" ist eine der Schlüsselreaktionen bei der neuen Totalsynthese von Steroiden. Bei dieser Kondensation (G)' findet spezifische stereochemische Induktion an einer der kritischen C/D-Ringverknüpfungsstellen des zukünftigen Steroides statt. Die Kondensationsprodukte, d_fh. die Diketone der Formel Ia-!". haben zwei AsymmetrieZentren in den Stellungen 2 und 7a bzw. 8a.-Es sind daher zwei Racemate oder vier optische Antipoden möglich. Bb hat sich jedoch gezeigt, dass,ausgehend von einem racemischen-Material der Formel VIII-2, vorwiegend eines der beiden möglichen Racemate, nämlich das der Formel la*-l" eis gebildet wird, d.h. dasjenige Isomere, in dem der Substituent. R und die OH-Gruppe cis-ständig öind# Für die Herstellung von racemischen Steroiden können natürlich beide Racemate verwendet werden. Der gewünschte optische Antipode Ia-I" eis kann in hoher Reinheit, beispielsweise durch Um~,- · ■>.-■--. kristallisation oder Chromatographie des rohen Reaktionsproduktes, erhalten werden· ^{: ; :} ' , ^y'\ ■ '■ -. .--,/■-

Die Kondensationsreaktion (G bzw» G')^; lauft sehr schnell ab. Sinstündiges Erhitzen unter Rückfluss in Toluol ist im

20982a/I189 -

ORIGINAL INSPECTED

allgemeinen ausreichend, im Gegensatz zu der bekannten Cyclisation von Triketonen, die keine benzylische Hydroxylgruppe haben, und die 7 Tage, dauert /H, Smith et al., J.Chem.Soc. 5072 (196327· Unerwarteterweise erleichtert also die Anwesenheit der benzylischen Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formel VIII die, üeberführung dieser .Verbindungen in die wichtigen Steroidzwischenprodukte der Formel Ia-I" wesentlich.

Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formel Ia-I", d.h. das erhaltene Reaktionsgemische zu verestern. Man erhält so kristalline Ester der Formeln

Ia-I''' eis

Ia-I¹'' trans

13 6' worin R ,R ,Ή,/ und m wie obeji.definierib sind.

: · - , Ein bevoramgter Ester 19t das p-Brombenzpat. Die Ver-. ., esterung erfolgt in an sich bekannter Weise unter Verwendung, von beLoijieinweise einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid in ist. einer Base wie Pyridin. _;v

209828/1189

ORIGINAL JNSPECTEO

Der gewünschte Ester la-}.¹" eis in reiner Form kann aus dem erhaltenen Gemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise**' durch Umkristallisation erhalten werden. Die Reinigung ist 'ins-' besondere dann wünschenswert, wenn man optisch aktive Steroide herstellen möchte. Wie bereits:oben erwähnt, kann für die Her-. stellung racemischer Steroide das erhaltene Reaktionsgemisch ohne weitere Auftrennung verwendet werden.

Gewünschtenfalls kann nach der Reinigung des Esters die

Gruppe R nach an sich bekannten Methoden wieder abgespalten werden, sodass eine Verbindung der Formel Ia-I" eis erhalten wird. Es ist jedoch vorteilhaft, Verbindungen der Formel Ia-I"¹-cis in die weiteren Reaktionen einzusetzen, ohne vorher die Estergruppe zu hydrolysieren.

Es hat sich herausgestellt, dass, ausgehend vom Lacton V mit einer 5R-Kpnfiguration, gegebenenfalls als Hauptprodukt der optische Antipode der Formel Ia-I" eis mit der gewünschten 7a(8a)S-Stereokonfiguration erhalten wird. Zur Herstellung von Steroiden mit der gewünschten 13/S-Stereokonfiguration nach dem vorliegenden Reakt ions schema, ist es zweckmässig, mit dem Antipoden der Formel Ia-I" eis zu arbeiten, der ausgehend vom 5R-Antipoden der Verbindung V erhalten wird.

Die. Verbindungen der Untergruppe

■■",^r'^v- t->oi α?·:.. ·>;■-

ORIGINAL INSPECTED

können leicht in die entsprechenden ijS-Alkohole und deren Ester oder Aether der. Formel ·■" ..-.·"

1-2

^, R⁷,

worin R¹, R-, R⁵, R⁴, R^, R⁷, R^ und m wie oben

definiert sind,

■und zwar durch Reduktion der !-Ketogruppe zur Hydroxygruppe sowie .gewunsohtenfalls an§ehlies3ende^: Veres^ejnang öder Ver-Litherung überführt werden.

Die Reduktion kann unter Verwendung einer begrenzten Menge eines Metallhydridei erfolgen, Beispiele solcher Reduktionsmittel sind AlkaXimetallhorhydride wie iiatriumborhydrid, Alkoxy-* substituierte Alkalimetallborhydride wie Trimethöxynatriumborhydrid oder Alkoxy-substituierte komplexe Metallhydride wie Iiithiuaaluminium-tri-t^feutQxyhydrid* Ιφ ,allgemeinen wird mit einem Moläquivalent gearbeitet* Die Reaktion kann in einem geeigneten Reaktions medium, beispielsweise in einem Aether~ wie

Diäthylather oder Tetrahydrofuran, in V/asser, in einem niederen Alkenol wie Methanol, in Ji,N^.tfi.™(nieder_waLkyl)-nieder--alkanoyl^ amiden wie N»Η-DimethylformamiU oder in ar'omatischen Aminen wie pyridin durchgeführt werden. Manchmal ist die "susätziliche Verwendung eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol nötig,, um die Re- uk L ions partner in IjQsung zu bringen. Die weiteren Reaktionsbedirit^ungen oind nicht kritisch, obwohl im allgemeinen die Reduktion vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und Zimmer-

20982BV 1

c· β ·::

BAD ORIGINAL

temperatur durchgeführt wird.

Nach Ansäuern des Reaktionsgemiseh.es wird der freie Alkohol erhalten. Der Alkohol kann in an sich "bekannter Weise verestert werden, z.B. durch Basen-katalysierte Reaktionen mit einem Carbonsäurehalogenid oder Carhonsaureanhydridi G-eeignete Basen sind ζ.B,.Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallalkoxid oder ein Amin, insbesondere ein tert. Amin wie' Pyridin:■■■". ; oder Picolin. Die Reaktion wird geeigneterweise. in einem inerten.-, organischen Lösungsmittel,. beispielsweise in Benzol, bei Tempera-, türen in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt. . , -.-■ ■ ·

Die Alkohole können .ferner in an sich bekannter V/eise,· ^: ■ durch Säure-katalyaierte Umsetzung mit.einem Olefin wie IpQ-. butylen oder 2,3-Dihydropyran veräthert werden·. Als geeignete Säuren kommen Mineralsäuren> organisch e SuIfonsäuren und Lewis-Säuren in Frage. Die Verätherung wird geeigneterweise in einem. : inerten organischen Lösungsmittel bei. etwa Raumtemperatur vor— . genommen. Wird ein flüchtiges Olefin verwendet,, so. wird die Reaktion zweckmässigerweise in einem geschlossenen Gefäss, durch-, geführt. Die Diketone der Untergruppe 1-1 können in ihre 1/9-Hydroxy-li^-hydrocarbylderivate und deren Iy3-Ester oder Iß-Aether der Formel ■ . .

2Q982 Π / i 1 81*

ORIGINAL INSPECTED

1 2 '-5 4- ¹S 7 Q worin R , R , R , R , R , R , R und m wie oben definiert sind und

O f

• R . ein niederer aliphatischer Hydracarbylrest ist, überführt werden.

Eine geeignete Methode besteht- z.B. darin, dass man die 5-Ketogruppe mit Hilfe einer an sich bekannten Methode in eine hydrol-ysierbare Ketal- oder Enolätherfunktion überführt und die geschützte Verbindung mit einem Hydrocarbylmagnesiumhalogenid wie Methylmagnesiumchlorid oder Viny!magnesiumchlorid oder mit einer Hydrocarbyl-alkalimetall-Verbindung wiö Methyllithium, Natriumacetylid oder Kaliumacetylid in 1-Stellung umsetzt. Schliesslich wird die Schutzgruppe in 5-Stellung wieder entfernt und man erhält die entsprechende 1-Hydroxyverbindung der Formel 1-3, die gegebenenfalls in 1-Stellung verestert oder veräthert werden kann. Wenn in einer Verbindung Ia-I oder Ic-I OR eine Estergruppe darstellt, dann wird diese während der oben beschriebenen Hydrocarbylierung hydrolysiert. Die an ihrer Stelle entstandene Hydroxygruppe kann gewünschtenfalls in bekannter Weise wieder verestert werden. . -

Obgleich es möglich ist, eine ÜP<-Alkyl-, ΙίΛ-Alkenyl- oder i^Alkinylgruppe zum jetzigen Zeitpunkt oder auf irgend einer der folgenden Stufen einzuführen, ist es nicht wünschenswert, dies vor der Bildung der Verbindung der Formel XII zu tun, da Alkenyl- oder Alkinylgruppen notwendigerweise im Verlauf der folgenden Hydrierungen zu entsprechenden Alky!gruppen hydriert werden würden. * : ' ;

Wie bereits oben erwähnt sind die; Verbindungen der Formel 1 wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung /verschiedener medizinisch wertvoller Steroide.. Die Ueberführung von Verbindungen Ia' in Steroide über die Verbindungen Ib, Ic¹, X und XJ wird durch daa folgende Reakt ions schema II illustriert:^

2 0 iJ 0 'L ß / I i 8 9 ^ßAD

ORIGINAL INSPECTED

0 ¹J ö 2 ι) I i I 8 9

■.!Tabelle run .2eg^>.l:tionssbheai', II' ·

CO

cn

co «ο

33 Q

	■■■ ■...·■· .iteacesrtlBn	bevorzugt	:i^;suncar;ittel ■_,	bevorziigt	Tecperatrs:	bevor^-t	' 35r.erkBng:: Die'Hj'drierung wird'na.cn J-xtfnahice von 1, 'rlaläquivaleat liass.ers'tpiff' abgebrwciaen	-trie bei .Eer.ki;ion I
-cation ;	, operabel: . :	p-2dlttol- stture ',:'	operabel ' ;	Toluol	■operabel	/•s i/o ooJ ' ii"iinü
		.3S./G Ϊ; ·.■■'' 'x., ..,.'■	A*lip'hatisöh.e. und arosa- tlsche "Eöhl eirwass erst of— ..fe, .2,E» Hexan, Toluol;	Toluol :	;5.O° - 150°	1. en Lu.. .; ζι .C*~· y w ■■	Aethanol
	f\'tor'' el	AliplaatlSQE-e^'Ur-a. ,.aroaa- ■ T®-t ·'ζ.,"B,. HG~an, T.cluol.j ■. 'Ac"ulicrf s. B. !,etrai^rdrD- fuTp.n; niederG Ällranole, s.a.. l-Iethanol	0° - 50°, ;, : '!'■■,- .10 atm. ■
H und ,1»

ScnerlSEig:, Die ,Hydrierung -wird bis sur Aufnanme ττοη '2 lIoläq_uiYal:ent Wasserstoff durcligeführt

Ca/

JCD

CX) CD

Tabelle zua Real-tionsschena II (Portsetzung)

O CD OO fs: CO

CO ir»

CD δ O

	bevorzugt	Lb'sungsriittel	bevorzugt	Temperatur	bovcrr;u~t	lor.erlaineen: - Die Hydrierung wird bis zur Aufnahme von 2 Koläquivalent Wasserstoff durchgeführt	Zunächst HCl, dann p-Toluol- sulfon~ siiure	Aromatische KohlemTas- serstoffe, z.B. Benzol; Aether, z.B. Tetrahy drofuran; niedere AIt kanole, z.B. Methanol	Benzol und Methanol	50° - 150°
	Pd/BaSO4	operabel	Aethanol	operabel	Raunte repa ratur, 1 ata.	rolyphoDphorsäure; HaIo- Cc-ir.rasserstoffG, z.3. ZICI; organische CuIfon- z.f.wrerx, ζ.3. p-Toluol- SVifonsäure
	Aliphatisch^ und arona- tische, Zohlenwctssei^stof- fe, z.3. Hexan, Toluol; Aether, ζ.Γ>. Tetrahydro- f-oran; niedere AUranole, ' z.B. I-Iethanol	0° - 50°, 1 - IC ata.
Eeagentien
operabel
'.,'αε G erst off und ein IletalH-catalysator, z.B. r.:.^e7-i;i, Fd, Pt, Ria r:.it oder oline Träger material ■ . i

■■' X

N)

CD

CO

Im Reaktionsschritt H wird durch Behandlung der Verbindung Ia¹ mit einer starken Säure die Gruppe OR entfernt und das neue Dien der Formel Ib erhalten. Dieses Dien hat höchstwahrscheinlich die gezeigte trans-Konfiguration.

Die Styrol-Doppelbindung der Verbindung Ib kann gewünscht enf alls selektiv hydriert werden (Reaktion I), wodurch Verbindungen der Formel X erhalten werden. Dies kann dadurch geschehen, dass man die Hydrierung nach Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff abbricht. Andererseits können die Verbindungen Ib völlig hydriert werden (Reaktionsschritt K), d.h. bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff, wodurch ' Verbindungen der Formel XI erhalten werden. Verbindungen der Formel X und XI sind in der racemischen Reihe allgemein bekannt und können in racemisches Oestron und dessen Derivate, beispielsweise in Verbindungen der Formel XII überführt werden. Oestronmethyläther kann z.B. in, das sehr wirksame Oestrogen Aethinylöstradiol-3-methyläther (Mestranol) überführt werden, das eine wichtige Komponente von Antifertilitätspräparaten darstellt. Steroide mit einem aromatischen.A-Ring, wie beispielsweise Oestronmethyläther, können auch durch Reduktion des aromatischen Ringes in wertvolle 19-Norsteroide überführt werden.

Es ist bekannt, dass die Ueberführung von Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel XI durch katalytische Hydrierung ein Gemisch von C/D-cis-und C/D-trans-Isomeren liefert. Das Verhältnis der beiden Isomeren hängt ab von der Art des Subatituenten Z. Ist Z eine Carbonylgruppe, dann wird überwiegend das C/D-cis-l3omere erhalten, wenn hingegen Z eine /3-Hydroxyme;thylengruppe ist, dann wird überwiegend das C/D-trans-Isomere erhalten. Das gleiche gilt für die einstufige Hydrierung von Vorbindungen der Formel Ib zu /erbindungen der Formel XI. Will man daher C/D-trans-Steroide als Endprodukt erhalten, dann ist t·;; w-jnaohunswert, dass vor der vollständigen Hydrierung der

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Verbindung Ib Z eine /8-Hydroxymethylengruppe, eine °<-Hydrocarbyl-A-hydroxygruppe oder ein entsprechendes Derivat davon darstellt.

Verbindungen der Formel Ia¹, in-denen R Wasserstoff ist, , können ebenfalls in einer einstufigen Reaktion in Verbindungen der Formel XI durch eine Kombination von Hydrierung und Hydrogenolyse überführt werden (Reaktion L). Dabei wird die 3a(4a), 4(5)-Doppelbindung hydriert und die benzylische Hydroxylgruppe . ■ in 2'-Stellung eliminiert. V/ie bei Reaktion K, wird diese Re-

Paktion bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff durchgeführt. Auch hier gelten im Hinblick auf die G-ruppe Z die gleichen Bedingungen wie öle oben für die Hydrierung von Verbindungen Ib und X in Verbindungen XI angegeben wurden.

Eine weitere wichtige Möglichkeit liegt in der Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Steroiden, bei denen beide Ringe A und B aromatischen Charakter haben. Steroide dieser Struktur können in einem 2-Stufenverfahren ausgehend von Verbindungen der Formel Ia¹,hergestellt werden. Beispielsweise kann Verbindung Ia¹, bei der R nieder-Acyl oder nieder-Aroyl ist, zur Verbindung Ic¹ (Reaktion M) hydriert werden. Auch hier hängt, ψ im gleichen Sinne wie bereits oben diskutiert, das Verhältnis von C/D-cis- zu C/D-trans-Produkt von der Struktur der Gruppe Z ab.

Verbindungen der Formel Ic¹ können dann durch Säure katalysierte Eliminierung der G-ruppe OR und Cyclisierung in . A,B aromatische Steroide der Formel XIII überführt werden (Reaktion N). Beispiele bekannter Steroide der Formel XIII sind üquilenin und Equilenin-methylather.

Die Ansprüche sollen die genannten Verbindungen unabhängig voneinander sowohl in Form der Racemate als auch in Form

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der optisch aktiven Antipoden, . d.h.» mit d- oder 1-Konfiguration umfassen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes gesagt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Gelsiusgraden angegeben und bei allen Verbindungen mit einem Asymmetriezentrum handelt es sich um die Racemate,- sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Die "übliche Aufarbeitung", auf die in den Beispielen Bezug genommen wird, besteht darin, dass das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit dem entsprechenden Lösungsmittel extrahiert wird, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt wird.

Beispiel 1

iiin Gemisch aus 4 g (-)-6-Diäthylamino-4-keto-l-(3-methoxyphenyl)-h.exan-l-ol, 1,62 g 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 15 ml Essigsäure und 55 ml Toluol wurde unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Aether verdünnt, dreimal mit Wasser und "zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der üblichen Aufarbeitung wurden 4-,09T S eines roten Materials erhalten, das durch Umkristallisation aus Hexan-Benzol gereinigt wurde (Ausbeute 2,172 g = 50,4f°) > Schmelzpunkt 110-112 . Nochmalige Umkristallisation aus Hexan-Benzol lieferte 1,929 g (44,8$) hellgelbes festes (±)-4-/3-Hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-äthyl7-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-l,5-dion, Schmelzpunkt 112-113 . Dieses Material war dünnschichtchromatographisch einheitlich. Der Schmelzpunkt einer analytisch reinen Probe lag bei 113-114°.

UV: )> (AetOH ) = 217 (6= 10800), 251 (£= 9320),

?79 (ε= 2600) nm; IR: >* ^ (GHCl,) = 3500, 3625, 1750, 1660 und η max j

16UO cm" . ·

20-382Ü/1 18-9 ^BAiD

Das Ausgangsmaterial wurde fölgendermassen hergestellt:

Eine Lösung von 33,5 g 3-(3-Methöxybenzoyl)-propionsäure in 400 ml. lO^iger wässriger NatriumhydrOxidlösung wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12,1 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und dann vorsichtig tropfenweise mit 240 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 45 minütigem Rühren bei 40 bis 50 wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Aether in der üblichen Weise aufgearbeitet (die Aetherextrakte wurden zusätzlich zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen). Es wurden 30 g (-)-5-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydrofuran-2-on in Form eines viskosen Oeles erhalten. Nach Destillation betrug die Ausbeute 27,85 g(9Q5i)j Kp. . 133-140°; IB*__ (CHCl-) -1 0 2 ■ ^

= 1780 cm ^x. '

Eine Lösung von 19,2 g (-)-5-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydr'ofuran-2-on in 64 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -65 gekühlt und unter Stickstoffbegasung und Rühren innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit 80 ml einer 2 M Vinylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur .des Gemisches auf -50 bis -60 gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, durch Zusatz von 10 ml Methanol zersetzt und auf ein Gemisch aus 80 g Eis, 6 ml Eisessig und 16 g Ammoniumchlorid gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Aether extrahiert. Die Ex trakte wurden mit 50 ml Diäthylamin versetzt und 1 Stunde über freiem Magnesiumsulfat bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Filtration wurde die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt,wodurch 25,2 g (i)-l-Diäthylamino-3-keto-6-(3-methoxyphenyl)-hexan-6-ol in Form eines gelben Oeles erhalten wurden. Dieses Material wurde nochmals in Aether gelöst und dreimal mit je 50 ml 1 N wässriger Salzsäure gewaschen. Die vereinigten

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saurein. Extrakte wurden mit Aether gewaschen und die vereinigten Aetherlösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die saure wässrige Phase wurde unter Kühlung in einem Eisbad durch Zusatz von 50 ml !Obigem wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die übliche Aufarbeitung lieferte 3,22 g (ll#)" (-)-l-Diäthylamino-3-keto-6-(3-methoxyphenyl)-hexan-6-ol in Form eines gelben OeIs und stellte die Gleichgewichtsmischung dar.

IR: -^_x (Film) = 3330, 3180, 1710, 1600 cm"¹; W:

(Aethanol) =215 (£ = 8780), 272 (6= 2070) und 279 (β= 1900) mn; dünnschichtchromatographische Analyse zeigte keine Verunreinigungen. i

Beispiel 2

Ein Gemisch aus Ig (-)-4-/2~-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-l,5-dion, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 30 ml Toluol wurde unter Rühren' 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Aether verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde rohes (-) ^-/m-Methoxystyryiy-^a-methyl-^ ,6,7,7a-tetrahydroindan-l, 5-dion als rotes OeI erhalten. *

Nach Reinigung an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Aether (19:1) wurde ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Material erhalten.

IR: -P_n^_x (Film) = 1740, 1660, 1575 und 1600 cm"¹; UV^max (AetOH) = 219, (^ = 18820), 271 (€= 12250) mn.

Beispiel 3

Etwa 1 g rohes (t)-4-/m-Methoxystyryl7-7a-methyl-5,6,7,7atetrahydroindan-l,5-dion in 30 ml Toluol wurde in Gegenwart von

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0,2 g eines voräquilibrierten Katalysators von 5$ Palladium auf Kohle hydriert. Innerhalb von 30 Minuten wurden 80 ml Wasserstoff aufgenommen (theoretische Aufnahme 79,5 ml). Die Hydrierung wurde abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Eückstand (*v 1 g) wurde auf 50 g Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, die mit Benzol-Aether-Gemischen (19:1 und 9:1) eluiert wurden, lieferten 0,729 g rotes öliges (ί)_4_/2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-

^ indan-l,5-dion. Destillation unter vermindertem Druck lieferte.

Ψ 0,657 g (71,3$) eines viskosen, gelben Oeles, Kp. = 180-220° (Badtemperatur/0,01 mm), das dünnschichtchromatographisch einheitlich war.

IR: -9 (Film) = 1740, 1660, 1600, 780, 690 cm"¹; max

(AetOH) = 220 (ß = 10400) und 251 (H = 8300) mn.

Dieses Material kann av£ bekannte Weise in racemisch.es Oestron überführt werden. .

Beispiel 4 - . '

Ein Gemisch auf 2,76 g reinem (i)-4-/2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7a-me thyl-5,6,7, 7a-tetrahydro-indan-l, 5-dion und 28 ml Aethanol wurden unter schnellem Rühren und Kühlung auf -10° in einem liis-Kochsalz-Gemisch mit 9,2 ml einer 0,291 M äthanolischen Uatriumborhydridlösung tropfenweise innerhalb von 10 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 50 Minuten bei -5 bis +5 gerührt und mit 3N wässriger Salzsäure zersetzt. Aufarbeitung mit Aether in der üblichen Weise lieferte 2,917 g (-)-1 p-Hydroxy-4-/2.-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7~ 7a^-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindanr 5-on ; in Form eines Schaumes, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Dünnschichtchromatographische Analyse zeigte eine einheitliche Verbindung; Ausgangsmaterial konnte nicht mehr nachgewiesen

werden.

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IR:-? (Film) = 3450, 1640 cm"¹. Dieses Material wurde

m32C " - - - -

ohne weitere Reinigung verwendet.

Das rohe Diol (2,,9 g) wurde in 80 ml Aethanol in Gegenwart von 25O mg eines Katalysators aus 5$ Palladium auf Kohle hydriert. Nach 20 Stunden waren 361 ml Wasserstoff aufgenommen worden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter ver- , minderten Druck eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in 75 ml Aethanol in Gegenwart von 250 mg des gleichen Katalysators 20 Stunden hydriert, innerhalb welcher Zeit 91 mi Wasserstoff aufgenommen worden waren (insgesamt 452 ml; theoretische Aufnahme ™ 440 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,763 g (-)-1 ß-Hydroxy-4-/2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7a/B-methyl-perhydroindan-5-on in Form eines hellgelben glasigen Materials erhalten.

Eine Lösung dieses Materials.in 50 ml Aceton wurde unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad innerhalb von'20 Minuten tropfenweise mit 5 ml 8 N Jones Reagens versetzt. Das rote Gemisch wurde anschliessend 5 Minuten im Eisbad gerührt und dann mit 2-Propanol versetzt. Die übliche Aufarbeitung mit Aether lieferte 2,75 g eines gelben OeIs, das hauptsächlich aus (τ)-4-/2-(3- | Methoxyphenyl) -äthyiy^a/Miiethyl-perhydroindan-l, 5-dion bestand;

IR:-p _qv (CHCl,) = 1750, 1710 cm"¹, max j

Eine Lösung des rohen Diketons (2,75 g) in 60 ml Methanol wurde unter Rühren mit 12 ml 10 N wässriger Salzsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 'im Eisbad abgekühlt und unter vermindertem Druck filtriert. Der Rückstand wurde mit etwas eiskaltem Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurd'enO,667'g (27$ , bezogen auf das Ketol)eines wei3oen Materials erhalten, Έ. 130-137 , das düririachichtchromatographisch einheitlich'-war und, wie NMR-und GC-Analyse zeigten_faus einem Gemisch (2:1) der beiden Isomeren bestand.

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UV: λ _β (AetOH) = 263 JS= 17300) nm; max

-IR:-? ■ (CHClJ = 1740, 1600 cm"¹. . ' · ' ^;%' max ο

Eine Probe wurde durch präparative GasChromatographie gereinigt. Die Hauptkomponente bestand aus zu 98# reinem,racemischem

9(ll)-Dehydrooestron-methylather, Schmelzpunkt 146-148 .

υν:Λ (AetOH) = 263 (£= 18750) und 293 <ß= 3220) nm. max

Die andere Komponente, racemisches 14ß-8(9)-Dehydro-oestronmethyläther, wurde in ebenfalls 98$iger Reinheit isoliert, Schmelzpunkt 75-85 ο·

ÜV:>\„. (AetOH) = 272 nm ( ε = 16800).

IiIcLiL

Beispiel 5

Ein Gemisch von 0,5 g reinem (-)-4-/2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-l,5-dion, 5 ml Pyridin und 2,5 ml Essigsäureanhydrid wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurde etwas unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösunggegossen und mit Aether in der üblichen Weise aufgearbeitet (die Aetherextrakte wurden zusätzlich zweimal W mit 1 -N Salzsäure gewaschen), das erhaltene ölige Acetat (0,573 g) zeigte sich dünnschichtchromatographisch einheitlich.

UV: > ^ (AetOH) = 220 (£= 11010), 249 (e = 9190), 275

(£ = 3040), 281 (E= 2620) nm; IR: -V ,. (GHCl,) = 1750, 1670 und -. max j

1600 cm" .

Eine Lösung von 0,526 g des rohen Acetats in 4,6 ml Aethanol wurde unter Rühren und Kühlung auf -10 tropfenweise mit 1,56 -ml einer 0,291 M äthanolischen Natriumborhydridlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 40 Minuten im Kältebad gerührt, mit 1 N wässriger Salzsäure zersetzt und in der üblichen Weise mit Aether aufgearbeitet. Es wurden 0,545 g

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gelbes, dünnschichtchromatographisch einheitliches Material, (-)-4-/2"-Acetoxy~2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-lß -hydroxy^aßmethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ■ ·

-V_mov (Film) = 3400, 1730, 1650, 1600, 1230 cm"¹; * "(AetOH) = 219 (β = 9210), 248 (E = 9300) nm.

IucIjC

Beispiel 6 -

0,742 g (i)-4-/2"-Acetoxy-2-( 3-methoxyphenyl )-äthvl7-lßhydroxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion wurde in 30 ml Aethanol mit 0,2 g eines voräquilibrierten Katalysators (Palladium auf Bariumsulfat) bei einer Atmosphäre und Raumtemperatur hydriert. Nach 5,67 Stunden waren 53 dl Wasserstoff aufgenommen worden. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit frischem Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,736 g einer glasigen Masse erhalten. . -

Dieses Material wurde an 37,5 g Kieselgel chromatographiert Die IiIUtion mit Benzol-Aether (1:1) lieferte 109 mg eines,OeIs, das ein Isomerengemisch von ('-)-4-/2-Acetoxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-lß -hydroxy-7ajß-me thyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroindan-5-on darstellte;

IR:V . (Film) = 3450, 1730, L700, 1590 cm"¹.

0,191 {\ dos Hydrlorungnproduk.ben wurden. Ln 5 nil Aceton gelüot und unt;ar Ruhren und Kühlung auf 0-5 Ln einem Üiobad mit Ü,L9 ml Jotios Reagens versetzt, iiü wurde oLnLge MLauten gerührt und dann iuLt 2-Propano.L vertjo t;/,t. A:u farbe Ltung mit Aother in (if.·!· ublichfuL WeLne LioL'er to 0,171 (^r, (~)-4-/7.~-t\.ce tox.y-2-(':')~ methoxyphenyl)-äthyl7-7a/3-methyl-perhydroindan-1,5-dion, das dUrmschLchtehromatographisch einheitlich war.

209828/1 189 BAD ORlQlNAL

^IR:^max (^Film) = 1735, 1700, 1590 cm"¹

UV:>, „ (AetOH) = 215 (6 = 6960)., 272 (E= 2030), 279 (6 = 1840) nm.

Eine eiskalte Lösung von 0,171 g des oben erhaltenen Diketoacetates in 3 ml Methanol wurde unter Rühren mit 0,625 ml 10 N wässriger Salzsäure versetzt. Es wurde 10 Minuten bei 0-5° und dann 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung mit Aether in der üblichen Weise lieferte 0,162 g eines öligen Produktes.

Dieses Material wurde in 5 ml Benzol, das 25 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Aether verdünnt, einmal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,138 g eines halbkristallinen Rückstandes erhalten, der nach Chromatographie an 7,5 g Kieselgel (Elution mit Benzol-Aether 49ίΐ) 63 mg reinen, dünnschichtchromatographisch einheitlichen_fracemischen Equileninmethylester lieferte; Schmelzpunkt 183-186° (aus Aethanol). Die IR-, UV- und NMR-Spektren und das dünnschichtchromatographische Verhalten des racemischen Materials waren identisch mit denen von d-Jäquileninme thy lather, der durch Me thy lie rung von (f-)-Iiquilenin nach A. Wilde et al. hergestellt wurde.

Lk)LHpLeI. '(

Zu einem in einem riinba.1 .^ekühiten (römisch aus 40 ml trockenem BenzoL und 18 g akt. i yierteai Han^ami iuxLiL wurden 3 nil Diäthylamin und i,98 g 6H-('5.-Mo khcrxyph>my L)- L-heKi.-ti-l, 6-d LoI Ln 20 ml trockuriem Benzol, f^e^üben. IJat: Kuibfui wurtle entL'ornt urul das Reaktiönsgemiach bei Uaumtemperatur 4 1/2 Stunden gerührt. Dann-wurde das Mangandioxid abfiltriert und sorgfältig mit

20982 8/1189

BAD ORIGINAL

Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt und lieferten ein rotes OeI, das in Aether gelöst und dreimal mit 1 N wässriger Salzsäure extrahiert wurde.

Die wässrigen sauren Extrakte wurden mit lOS^iger wässriger Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Entferntes Lösungsmittel lieferte 1,695 g eines roten Oeles, das hauptsächlich aus l-Diäthylamino-3-keto-6R-(3-methoxyphenyl)-hexan-6-ol (Gleichgewichtsgemisch) bestand.

IR:-i> _ (Film) = 3600-3000, 1715, 1685, 1605, 1590 cm"¹.

IuSiX.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 8,3 g 6R-l-Diäthylamino-3-keto-6-(3-methoxyphenyl)-hexan-6-ol, 3,36 g 2-Methyl-l,3-cyclopentanäion, 30 ml Eisessig und 100 ml Toluol wurde unter Rühren eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Aether verdünnt, dreimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 8,2 g eines roten öligen Produktes, das an 400 g Kieselgel chromatographiert wurde. Die mit einem Benzol-Aether-Gemisch (1:1) und Aether eluierten Fraktionen (5,5 g'= 62?&) stellten ein Gemisch dar von 4-/2R-Hydroxy-2R-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7aS-me thy 1-5,6,7,7a-te trahydr oindan-1,5-dion und 4-/2"R-Hydroxy-2R-¹(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7aR-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-

25 o~ ^4\

dion, M7-Q - +117,59 (Aethanol, ^{c =} Iw · Dieses Material war

im wesentlichen dünnschichtchromatographisch einheitlich.

^W:>Kmax ^^Aet0H) = ²¹⁹ (^€= 10410)., 252 (e= 8675), 279 (Ε = 2Ü2O) run;

IR: ·* _mw ..(GHCl,) = 3450, 3600, 1750, 1655, 1590, 1600 cm"¹. '^p 2Ό9828/1 189

ORIGINAL JNSPECTED

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,493 g des in Beispiel 8 erhaltenen Gemisches und von 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 15 ml Toluol wurden unter Rühren 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Aether verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösuhg und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Entfernen des Lösungsmittels lieferte ein rotes OeI, das in 30 ml Toluol unter Verwendung von 0*15 g eines voräquilibrierten Katalysators (5% Palladium auf Kohle) hydriert wurde. Nach 15 Minuten waren 39,2 ml Wasserstoff aufgenommen worden (theoretische Aufnahme 39,3 ml) und die Hydrierung wurde abgebrochen. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit !Aether gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,46 g eines roten Oeles erhalten, das an 50 g Kieselgel chrömatographiert wurde (Elution mit Benzol-Aether 9:1) und 0,352' g eines orangefarbenen Oeles lieferte. Destillation unter vermindertem Druck lieferte 0,335 g (71,6%) 4-/S-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion als gelbes OeI (Gemisch des Racemates mit S-Isomer) ; Kp.145-175° (Badtemperatur/0,01 mm); dünnschichtchromatographisch einheitlich; lß\l-r? - +149,68° (Benzol, c = 0,5# );

UV:>\ _v (AetOH) = 249 nm (£= 8940).

Nach Reinigung durch präparative GasChromatographie einer Probe konnten folgende Daten ermittelt werdenj Kp. q q·* 150-180°; /pOl⁵ = +153,60° (Benzol, c = 0,5?έ );

IR: -V _v (Film) = 1750, 1665, 1600, 1590 cm"¹;

_x (AetOH) = 219 (£= 11115), 250 (€ =8770), 279 (£= 2470) nm.

2098 28/1189

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2,6 g des in Beispiel 8 erhaltenen Gemisches, 3,65 g p-Brombenzoylchlorid und 75 ml Pyridin (getrocknet über Aluminiumoxid I wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 25 ml Wasser versetzt, 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 3 N wässriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit einem Gemisch aus Aether und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen gelben festen Rückstand, der an 250 g Kieselgel chromatographiert wurde. Die mit Benzol-Aether (9:1 und 4:1) eluierten Fraktionen lieferten 3,388 g (82,3$) eines gelben Feststoffes, bestehend aus einem Gemisch der p-Brombenzoate.

Dieses Material wurde viermal aus Aethanol umkristallisiert und man erhielt 1,9 g (46,3$)reines (+)-4-/2R-p-Brombenzoyloxy)-2R-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7aS-methyl-5,6,7,7 atetrahydroindan-l,5-dion in Form weisser Kristalle, Schmelzpunkt 126-127° (dünnschichtchromatographisch einheitlich); /<t(_7_d = + 143,85° (Benzol, c = 0,5$);

UV:Λ (AetOH) = 247 nm (C = 29450);

IQ el X

IR: V_{m v} (CHCl,) = 1745, 1725, 1670 und 1590 cm"¹, max j

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,84 g reinem ( + )-4-/2"R-(p-Brombenzoyloxy)-2R-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7aS-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 50 ml Toluol tf-urrie i 1/2 otunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das ReHKtionegemisch ^Twxtrde abgekühlt, mit Aether verdünnt, rait ge-■ . y »/ä?.:-'■ r Iger Natvhir: h i.::arb--"i^ri;i tJ dsung und Kochsalzlösung

7 ο ι a :t η! : ι ti rs

BAD OBJGlNAL

gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde ein orangegelber Feststoff erhalten, der an 60 g Kieselgel Chromatographiert wurde (Elution mit Benzol-Aether 4:1 und 9:1). Umkristallisation aus Aethanol lieferte 0,732 g (66,5%) S-(+)-4-(m-Methoxystyryl)-7a-methyr-5,6,7,7atetrahydroindan-l,5-dion in Form gelber Nadeln, Schmelzpunkt 111,5-112,5°. Das Produkt war dünnschichtchromatographisch einheitlich.

Eine durch nochmalige Umkristallisation aus Aethanol erhaltene analytisch reine Probe hatte einen Schmelzpunkt von 112-112'5°; IyJ²^ ■= +164,35° (Benzol, c =0,5%); UV:Λ (AetOH) = 219 (S= 23520), 279 (£= 6200) nm;

max

IR:? (CHCl ) = 1750, 1670, 1640, 1600, 1585 cm"¹

Beispiel 12

0,407 g reines S-(+)-4-(m-Methoxystyryl)-7a-methyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-l,5-dion wurden in 25 ml trockenem Toluol in Gegenwart von 0,2 g eines voräquilibrierten Katalysators (5% Palladium auf Kohle) hydriert. Nach 25 Minuten waren 37,5 ml Wasserstoff aufgenommen worden (theoretische Aufnahme 34,4 ml) und die Hydrierung wurde, abgebrochen. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Aether gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der farblose Rückstand lieferte nach Chromatographie an 20 g Kieselgel (Elution mit Benzol-Aether 9:1 und 4:1) 0,401 g (97,8%) S-(+)-4-/2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion in Form eines farblosen Oeles.Durch Destillation unter vermindertem Druck wurde eine analytisch, reine Probe erhalten, Kp. 170-185 (Badtemperatur/iO>p5. mm) j /W/ψ,-^ +195,05° (Benzol, c =0,5%);

UV: >ϊ "--(ABtOH) = 220 (E = 11470, 250 (ε = 9380), mo. ic

278 (£ = 2630) rim. Das Material war dünnschichtchromatographisch einheit 1.ion., „. ,. „. ,..,..,,,

* ^{ü ;M}- ■' '^{! ] H} ^ BAD ORIGINAL

Beispiel 13

Eine Lösung von 0,8698 g reinem S-(+)-4-/2~-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-7a-metiiyl-5,6,7,7a-tetrahyd.roindan-1,5-dion in 15 ml Aethanol wurde unter Rühreh in einem Eiskochsalzgemisch auf -8° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 30 mg Natriumborhydrid in 25 ml Aethanol versetzt, wobei die Temperatur unter 0° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 15 Minuten bei -3 gerührt und der pH-Wert mit 3 N wässriger Salzsäure auf 6-7 eingestellt. Nach Verdünnung mit Kochsalzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde ein farbloses OeI erhalten, das nach Chromatographie an 100 g Kieselgel (Elution mit Benzol-Aether 1:1 und 1:3) 770,3 mg (88,0$) l)B-Hydroxy-4-/2"- (3-methoxyphenyl) -äthyllJ^aS-methyl-S ,6,7,7atetrahydroindan-5-on in Form eines hellgelben Oeles lieferte.

IR:-* (Film) = 3420, 1650, 1600, 1585 cm"¹.

IHctX

Das Material war im wesentlichen dünnschichtchromatographisch einheitlich.

Beispiel 14

770 mg des chromatographisch gereinigten l)S-Hydroxy-4-/2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7aS-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-ons wurden in 30 ml absolutem Aethanol in Gegenwart von 0,2 g eines voräquilibrierten Katalysators (3% Palladium auf Kohle) hydriert. Nach 2 3/4 Stunden waren 66 ml Wasserstoff aufgenommen ■ worden (theoretische Aufnahme 64 ml) und die Hydrierung schien beendet zu sein. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein farbloses OeI erhalten, das an 75 g Kieselgel chromatographiert wurde (Elution mit Benzol-Aether 1: 2 und 1:4) und 464 mg (60,1$) des gesättigten Hydroxyketons

20 9828/1189

(hauptsächlich C/D-trans-Konfiguration) lieferte.

IR-? (Film) = 3430, 1710, 1600 und 1585 cm"¹ msuc

Eine Lösung dieses Materials in 15 ml Aceton wurde unter Rühren in einem Eisbad auf 0 gekühlt und tropfenweise mit 1,25 ml Jones Reagens versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten unter Kühlung gerührt. Ueberschüssiges Reagens wurde dann mit 2-Propanol zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein hellgelbes OeI, das an 50 g Kieselgel Chromatographiert wurde (Elution mit Benzol-Aether 4:1 und 1:1) und das gesättigte Diketon darstellte (Ausbeute 434 mg = 93,8$);

IRS> (Film) = 1740, 1715, 1600 und 1585 cm"¹.

TTlSt X

Eine Lösung des erhaltenen Diketons in 10 ml Methanol wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2 ml einer 10 N wässrigen Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich und nach 10 Minuten hatte sich ein Niederschlag abgeschieden. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemiseh im Kühlschrank 1 1/2 Stunden abgekühlt. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet (Ausbeute 247,9 mg), Schmelzpunkt 130-133 . Umkristallisation aus Methanol lieferte 156,8 mg (58,5$) reines d-(+)-3-Methoxy-oestra-l,3,5(lO),9(H)-tetraen-17-on in Form weisser nadeiförmiger Kristalle, Schmelzpunkt 142,5-144°; IyJ²^ = +290,92° (GHCl₅; c = 0,5%);

IR:-9 (CHCl,) = 1735, 1605 cm"¹;

IHciX i)

(AetOH) = 263 (€ = 19300), 297 (£ = 3400) um. Das Material war dünnschichtchromatographisch einheitlich.

209828/1189

Beispiel 15

Eine Lösung von 0,753 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Diens in 5 ml Äethanol und 2 ml Benzol wurde innerhalb von 5 Minuten unter Rühren und Kühlung auf -10 bis -15 mit 2,6 ml einer 0,265 M äthanolischen Natriumborhydridlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 40 Minuten bei -10 bis +2 gerührt und dann durch Zusatz von 3 N wässriger Salzsäure zersetzt. Nach Verdünnung mit Wasser und Kochsalzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte * wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, ein rotes OeI, wurde an 37,5 g Kieselgel chromatographiert (Elution mit Benzol-Aether 9:1, 4:1 und 1:1) und lieferte 638 g reines (-)-iyS-Hydroxy-4-(m-methoxystyryl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion in Form einer orangefarbenen glasigen Masse.

IR: -♦ _e„ (Film) = 3440, 1665, 1585, 1600 cm"¹;

UV: >v _„ (AetOH) =221 (e = 20400), 267 (£ = 16200) nm.

Beispiel 16

0,617 g C-)-lß-Hydroxy-4 —(m-methoxystyryl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion wurden in 25 ml Aethanol 23 Stunden in Gegenwart von 0,3 g eines Katalysators aus 55& Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,597 g öliges (-)lß-Hydroxy-4-/2-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-7aß-methylperhydroindan-5-on erhalten, das auf der Dünnschichtplatte keine UV-Absorption zeigte.

IR:-» „ (Film) = 3380, 1710, 1590, 1600 cm"¹.

209828/1189

Beispiel 17

Das in Beispiel 16 erhaltene Hydrierungsprodukt wurde in 10 ml Aceton gelöst und unter Rühren und" Biskühlung innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 1 ml Jones Reagens versetzt. Das erhaltene rote Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten bei 0-5 gerührt und dann durch Zusatz von 2-Propanol a ersetzt. Nach Verdünnung mit Wasser und Kochsalzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,565 g eines gelben OeIs erhalten, das nach Chromatographie an 25 g Kieselgel (Elution mit Benzol-Aether 19:1) 0,306 g (±)-4-/2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-7a/3-methyl-perhydroindan-l,5--dion in Form eines hellgelben Oeles lieferte.

^IRiy (Film) =1740, 1715, 1585, 1600 cm"¹.

Beispiel 18 ■

Ein Gemisch aus 0,314 g des nach Beispiel 1 erhaltenen

■ Alkohols, 0,460 g p-Brombenzoylchlorid und 5 ml trockenem Pyridin W wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur.gerührt. Nach Zusatz von Wasser wurde noch einige Minuten gerührt, dann wurde das Gemisch mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,597 g eines festen Rückstandes erhalten, der mit Methylenchlorid behandelt und filtriert wurde, um unlösliches Material zu entfernen. Nach zweimaliger Wiederholung dieser Massnahme, Wobei beim zweiten Mal Benzol verwendet wurde, wurde das Tiltrat eingeengt tuiii'der Rückstand an 25 g Kieselgel chromatographiert (Elution mit Benzol-Aether 9:1). Es wurden 0,467 g (94$) gelbes kristallines, dünnschicht-

209828/1189 —

ORIGINAL INSPECTED

ehromatographisch e inheitliches (-) -4-/2- (p-Brombenzoyloxy-2-(3-methoxyphenyl) -ä.thy±7-7&B-me±}xyl-5,6,7, 7a-teträhydroindan-l, 5-

dion, Schmelzpunkt 139-140 (aus Aethanol) erhalten.

IR-P (OHCl,) = 1745, 1725, 1670, 1590 oaf¹;

HLclA. j ' -

UV: K _ (AetOH) = 247 nm (€ = 29300).

Beispiel .19 ■

Eine Lösung von 994 mg des nach Beispiel 18 erhaltenen p-Brombenzoates und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 30 ml Toluol wurden 1 1/2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Aether verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der gelbe Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert (Elution mit Benzol-Aether 9:1 und 4:1). Es wurden 540,6 mg (91,3$) gelbes^dünnschichtchromatographiscli einheitliches (i) -4- (m-Methoxystyryl-)-7aß-me thyl-5,6,7,7a-t etrahydroindan-1,5-dion, Schmelzpunkt 93-94 (aus Aethanol-Aether), erhellten.

(AetOH) = 220 (€= 21900), 279 (€=15350) mn. Beispiel 20

Das nach Beispiel 19 erhaltene rohe Dien wurde in 20 ml trockenem Toluol in Gegenwart von 0,1 g voräquilibriertem Katalysator (5$ Palladium auf Kohle) hydriert. Nach 9 Stunden waren 32,1 ml Wasserstoff aufgenommen worden (theoretische Aufnahme 30,3 ml) und die Hydrierung wurde abgebrochen. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Aether gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wurde an 35 g Kieselgelehromatographiert (Elution mit Benzol-Aether 9:1 und 4:1). Anschiiessende Destillation unter vermindertem Druck lieferte 317,6 mg rohes (-}-4-/5-(3-Methoxyphenyl)-äthyl7-7a A-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-

2 0 9 8 2 8/118 9

1,5-dion als hellgelbes OeI, Kp._{n n}„ 160-190 (Badtemperatur). Durch UV-Analyse wurde festgestellt, dass das Produkt noch einen geringen Anteil nicht hydrierten Diens enthielt. Es wurde nochmals in der oben angegebenen Weise hydriert, wobei innerhalb einer Stunde weitere 3,7 ml Wasserstoff aufgenommen und 249»2 mg reines,· dünnschichtchromatographisch einheitliches (±) -4-/5- (3-Methoxyphenyl) -äthyl/^a/S-methyl-S, 6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion, Kp._{n ni}- 175-190 (Badtemperatur), erhalten wurden

KJ f VJ ρ ΓΟΙΏ

UV:_/S_mQY (AetOH) = 219 (€-= 11200), 250 (ε = 9400), 280 (€ = 2750) nm.

2098 28/1189

Claims (29)

1. Patentansprüche

   worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;

   2 4

   R und R Jeweils Wasserstoff oder zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;

   R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyoloalkylgruppe mit 3-8

   Kohlenstoffatomen;

   2

   R Wasserstoff oder, vorausgesetzt dass R und R

   eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden , gemeinsam mit R^ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;

   R OR oder, vorausgesetzt

   dass R und R ge

   meinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen,gemeinsam mit R eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;
   Wasserstoff, nieder Acyl oder Aroyl; Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

   Wasserstoff, nieder Acyl, nieder"Alkyl, Aryl-209828/1189

   nieder -alkyl oder Tetrahydropyranyl; Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Hydrocarbylrest und
   m 1 oder 2 darstellen,
   gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

   oder.

   VIII-I

   VII1-2

   worin R wie oben definiert ist und

   12
   R Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, nieder Alkoxy,

   nieder Hydrocarbylamino oder Di-(niederhydrocarbylamino darstellt, mit einer Verbindung der Formel

   worin R und m wie oben definiert sind,

   und, gewiinsentenfalls Ueberführung der dem Substituenten R benachbarten Garbonylgruppe im Reaktionsprodukt der Formel

   209828/1189

   ,1 Q

   (CH₂)

   >E ύ

   Ia-I"

   in eine Gruppe der Formel n^

   7 R

   worin R und R wie oben definiert sind/

   und/oder gewünschtenfalls Veresterung der Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel

   in eine Verbindung der Formel

   8/1189

   ^; f

   Ia

   1 t I

   1 5
   worin R , R , Z -und m wie oben definiert sind und

   6^f

   R nieder Acyl oder Aroyl darstellt,

   und/oder gegebenenfalls Behandlung einer !Verbindung der Formel

   Ia¹

   mit einer starken Säure als Katalysator untfr Bildung einer Verbindung der Formel

   209828/1189

   ORIGINAL INSPECTED

   Ib

   worin R , R, Z und m wie oben definiert sind,
   und, gegebenenfalls, katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel Ia¹ mit einem Moläquivalent Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel

   Ic

   X "*> 6
   worin R , R , R , Z und m wie oben definiert sind.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel Ia-I" die absolute Konfiguration des den Substituenten R tragenden KohlenstoffatomsS ist.

   209828/1 189

   ORIGINAL INSPECTED

   21628Ü3
3. 3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Hauptpfodukt der Formel Ia-I" der Subatituent und die 2·-Hydroxylgruppe cis-ständig zueinander sind.
4. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3₉ dadurch

   1 3

   gekennzeichnet, dass m 1, R Methyl oder Aethyl und R Methyl

   darstellen.
5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   1 0

   Ia-I"

   hergestellt wird.
6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   Ia"

   209828/1189

   ORIGINAL INSPECTED

   hergestellt wird.
7. 7. Verfahren gemäss Anspruch 1,. dadurch · gekenn^eiGhnet _r dass eine Verbindung der Formel

   Ia¹

   hergestellt wird. _;
8. 8. Verfahren gemäss Anspruch l_f; dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   Ib

   hergestellt wird.

   20 98 28/118 9 ,

   ORIGINAL INSPECTED
9. 9. Verfahren gemäss Anspruch l_f dadurch gekennzeicnet, dass eine Verbindung der Formel

   Ic

   hergestellt wird.
10. 10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator bei der Hydrierung einer Verbindung der Formel Ia' Palladium auf Bariumsulfat ist.

    209828/ 1 189
11. 11. Eine Verbindung der Formel

    worin R

    R^c

    R^:

    ET
    Z

    eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;

    und R jeweils Wasserstoff oder zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung; eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen;

    O A

    Wasserstoff oder, vorausgesetzt dass R und R eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden

    gemeinsam mit R eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;

    OR oder, vorausgesetzt dass R und R gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen gemeinsam mit R eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung;
    Wasserstoff, nieder Acyl oder Aroyl; Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

    R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl, Aryl-

    nieder-alkyl oder Tetrahydropyranyl; R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen

    209828/1189

    Hydrocarbylrest und m 1 oder 2 darstellen.
12. l2. Eine Verbindung der Formel

    worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;

    R^ eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoff atomen oder eine Gycloalkylgruppe mit 3-8
    ~ Kohlenstoffatomen;

    R Wasserstoff, nieder Acyl oder Aroyl; Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

    R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl, Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyranyl;

    R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen

    Hydrocarbylrest und m 1 oder 2 darstellen.

    209828/1189
13. 13 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 12 der Formel

    Ia-I«

    worin R , R , R -und m wie oben definiert sind,
14. 14. Eine Verbindung gemäss Anspruch 32 der Formel

    1 0

    Ia-I¹¹

    DH

    worin R , R und m wie oben definiert sind,
15. 15. Eine Verbindung gemäss Anspruch 14 , dadurch gekennzeichnet, dass das den Substituenten R tragende Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration S hat.
16. 16. Eine Verbindung gemäss Anspruch 14 , dadurch ge-

    1 3

    kennzeichnet, dass m 1, R Methyl oder Aethyl und R Methyl darstellen.

    209828/ 1189
17. 17 ♦ 4^~Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthyl3~7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion.
18. 18· Sine Verbindung gemäss Anspruch 12 der Formel

    Ia-I¹"

    1 "5 worin R , Ir und m wie oben definiert sind und R nieder Acyl oder Aroyl ist.
19. 19. Eine Verbindung gemäss Anspruch 18 , dadurch gekennzeichnet, dass das den Substituenten R tragende Kohlen stoffatom die absolute Konfiguration S hat.
20. 2G Eine'Verbindung gemäss Anspruch ^⁸, dadurch gekennzeichnet, dass m l_r R Methyl oder Aethyl und R Methyl darstellen.
21. 2ΐ· 4- [ 2- (p-Brombenz oylox^-2- (3-methoxy phenyl) -äthyl ]-7amethy1-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion.
22. 22 . 4-[2-Acetoxy-2-(3-methoxyphenyl)-äthylj-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion,

    2098^8/1189
23. 23. Eine Verbindung der Formel

    Ib

    worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;
    3

    R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen;
    Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

    R' Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl, Aryl nieder-alkyl oder Tetrahydropyranyl;

    R Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen HydrocarbyIrest und

    m 1 oder 2 darstellen.
24. 24. Eine Verbindung gemäos Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass daa den Substituonben R tragende Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration 3 hat.
25. 25. Eine) Verbindung gomäss Anspruch 2,3, dadurch ge-

    1 "5

    kennzeichnet, dass R Methyl oder'Aethyl, R Methyl, m 1 und Z Carbonyl oder ß-IIydroxymothyLen darstellen.

    209828/1189

    BAD ORIGINAL
26. 26.. 4-(m-Methoxystyryl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion.
27. 27. Eine Verbindung der Formel

    Ic

    worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen;

    R eine primäre Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine CycIoalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen;

    R Wasserstoff, nieder Acyl oder Aroyl; Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel

    ^xc^^0R

    R Wasserstoff, nieder Acyl, nieder Alkyl, Aryl nieder-alkyl oder Tetrahydropyranyl;

    R Wasserstoff oder einon niederen aliphatischen Hydrooarbylre3t und

    m L oder 2 darateilen,
28. 28· töine Verbindung goniäss Anspxmch 21 , dadurch gekennzeicno t;, dass άιχα den Oubatituenten ώ}- f;ragündt} Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration 3 hat,
29. 29. KLne Vtjt'bLndutii? gum dehnet, flnaa R' flulhyL oilȟ'

    2090?.«/ 1

    Anapruch'-⁷ , da lurnh , K Methyl, iu 1. und Z

    BAD ORIGINAL

    Carbonyl oder ß-Hydroxymethylen darstellen,

    Z162803

    3o· 4-[2-Acetoxy-2-(3-methoxyphenyl)-ätbyl]-lß-hydroxy-7aß-raethyl-perhydroinaan-5-on.

    209828/1 189