DE2327735A1 - Verfahren zur herstellung von tetracyclischen verbindungen - Google Patents

Description

Dr. ing. A, von der Werft Dr. Franz Ledorer

JATENiANWALIi

! 8. Mai 1973

4104/117

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von tetracyclischerx Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft tetracyclische Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. In einer Hinsicht betrifft die Erfindung Verbindungen der Formeln

IV

Grn/3.5-73

309881/1199

worin E-, und Rp unabhängig voneinander CL C.-Alkyl, R^ Wasserstoff, C₁-C₇-AIkOXy,, C₇-C₁₂"*^ΑΐΎlalkoxy

oder

und R„ unab

hängig voneinander Wasserstoff oder C-.-C₇-Alkyl; ; Rg Oxo, C₁-Cc-"Alkylendioxy, C^-C₁₂-Arylendioxy, H,H oder H,R₁₀ν R₁₀ C₁-C₇-AIkOXy, C₇-C₁₂-Arylalkoxy oder C-^-C^-Acyl; R₇ C,-C.-Alkyl oder C₂-C._rAlkylen; A eine zusätzliche C-C-Bindung in 4 (5)-Stellung; B eine zusätzliche C-C-Bindung in 5(6)-Stellung darstellen und m und η O oder 1 sind und die Summe von m und η höchstens 1 ist.

Die Verbindungen der Formel IV und V werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel

worin R, und R₉ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel

oder

II

worin R , R₄, R₅, R_ß, R₇, R_Q, R_g, A, B, m und η die obige Bedeutung haben,

umsetzt.

309881/1199

III

ORiQINAL INSPECTED

Wie ersichtlich, erhält man die D-homo-Steroid-Zwischenprodukte mit aromatischem Α-Ring der Formel IV aus den Dihydronaphthal invert) indungen der Formel II ,während die D-homo-Steroid-Zwischenprodukte mit gesättigtem A-Ring der Formel V aus den Hexa- oder Qctahydronaphthalinverbindungen der Formel III 'erhalten werden. Das Wasserstoffatom in Stellung 10 kann eis oder trans zu R₇ stehen, was durch die wellenförmige Linie in den Formeln III und V-angedeutet wird.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" soll geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Methyl, Äethyl, Isopropyl und η-Butyl "bezeichnen. Der Ausdruck "Alkoxy" soll Alkoxyreste "bezeichnen, deren Valenzbindung vom ätherischen Sauerstoffatom ausgeht. Der Ausdruck "Aryl" soll monocyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnen, die im Ring eine oder zwei niedere Alkylgruppen tragen können. Eine bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl. Arylalkoxy soll Gruppen wie Phenylalkoxy, insbesondere Benzyloxy bezeichnen. Acyloxygruppeη ' können sich von Alkancarbonsäuren oder Benzoesäure (die weiterhin durch nieder-Alkyl, Nitro oder Halogen substituiert sein können) und die' allgemein zur Veresterung

ableiten, von Steroid-Hydroxygruppen verwendet werden,/Beispiele sind Acetoxy, Propionyloxy und Benzoyloxy. Beispiele von Arylalkylgruppen sind Phenyl-niederalkylgruppen wie Benzyl und Phenäthyl. Alkylendioxy-und Arylendioxygruppen sind solche, welche üblicherweise als Ketalschutzgruppen in der Steroidchemie verwendet werden, beispielsweise Aethylendioxy, 1,2-Propylendioxy, 2,3-Butylendioxy, Phenylendioxy, 4,5-Dimethylphenylendioxy, 1,2-Naphthylendioxy, 2,3-Naphthylendioxy.

Die Diels-Alder-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel I und Verbindungen der Formeln II oder III kann bei Temperaturen von -70 bis +80° durchgeführt werden, vorzugs-

309881/1199

weise "bei Raumtemperatur. Geeignete saure Katalysatoren sind Mineralsäure wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure; p-Toluolsulfonsäure und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid,- Titantetrachlorid, Bortrifluorid (vorzugsweise als Aetherat). Aluminiumchlorid und Bortrifluorid sind die bevorzugten sauren Katalysatoren.für diese Reaktion.

Die Reaktion wird in geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Aethern, z.B. Aethylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Aethylather und Toluol.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in bekannte Steroide mit aromatischem Α-Ring. Dieser Aspekt der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Reaktionsschritte allein oder in Kombination durchführt :

Epimerisierung der Verbindungen der Formel IV durch Behandlung mit einer Base unter Bildung einer Verbindung dor Formel

309881/1199

OR!G!^AL INSPECTED

Reduktion einer Verbindung der Formel VI mittels eines komplexen Metallhydrids unter Bildung einer Verbindung der Formel

OH

Veresterung der Verbindung der Formel VII mit einem Sulfonylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel

Behandlung der Verbindung der Formel VIII' mit Zinkstaub unter Bildung einer Verbindung der Formel

309881/1199

Hydrierung der Verbindung der Formel IX in Gegenwart eines Pt-, Pd-, Ru- oder Rh-Katalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel

Reduktion der Verbindung der Formel X mit einem komplexen
Metallhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel

309881/1199 ORiGfWAL INSPECTED

Veresterung der Verbindung der Formel XI unter Bildung einer Verbindung der Formel

OY

Behandlung der Verbindung der Formel XII mit einem Alkalimetall unter Bildung einer Verbindung der Formel

Oxidation der Verbindung der Formel XIII unter Bildung einer Verbindung der Formel

309881/1199

und Cyclisierung der Verbindung der Formel XIV mit einer Säure oder Base unter Bildung einer Verbindung der Formel

worin

R„, R. und R,- die obige Bedeutung

haben, X 0,-G^-Alkylsulfonyl, Cg-G „-Arylsulfonyl oder Terpenylsulfonyl und Y 0..-C, p-Acyl, C,-C₁-,-Alkyl oder C₁₇-C, p-Arylalkyl darstellen.

Bevorzugte Substituenten X sind Methy!sulfonyl, ToIy1-sulfonyl und mono- oder bicyclische Terpenylsulfonylreste, vorzugsweise d-Camphersulfonyl. Optisch aktive Terpensulfonylgruppen wie d-Camphersulfonyl können zur optischen Spaltung des Moleküls an das sie gebunden sind, benutzt werden. Eine bevorzugte Gruppe Y ist Acetyl.

Die bei der Diels-Alder-Reaktion erhaltenen D-homo-Steroidverbindungen weisen die unerwünschte 14ß-Konfiguration auf. Um die natürliche 14a-Konfiguration herzustellen, ist es erforderlich, die Verbindungen der Formel IV und V einer Epimerisierung zu unterwerfen. Diese Epimerisierung kann mittels eines Alkalibicarbonate,z.B. Katriumbicarbonat in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol unter Rückflusssieden,ausgeführt werden.

Die spezifischen Reaktionsparameter für die oben erwähnten Reaktionsschritte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. 309881/1 199

ORfGfMAL iNSPECTED

Bedingungen Tabelle I Lösungsmittel Katalysatoren-Reagenzien

Reaktionsschritt anwendbar bevorzugt anwendbar ■bevorzugt anwendbar bevorzugt

II—»IV

IT-* VI

VI—* VII

VIII'-* IX

IX->X

-70 - 80⁰C

-20 -100⁰C - 65⁰C

-20 - 40⁰C -50 -

- 50⁰C 1-20 Atm.

Raumtempe— 'Aether, aromatische Aethylather

ratur Kohlenwasserstoffe,- Toluol
chlorierte Kohlenwasserstoffe · ,

Säuren

Rückfluss- niedere Alkanole temp.

Raumtemperatur

o°:

Rückfluss-

temp.

Räumtemp, Aim.

Aether, niedere Alkanole

organische Basen

niedere Alkanole, aromatische Kohlenwasserstoffe, organische Säuren, Anhydride

niedere organische Säuren, niedere Alkanole, Ester Methanol

Tetrahydro
furan

Pyridin

Benzolmethanol
(1:1)

Eisessig

'Lewis-Säuren, , TiCl₄

AlCl

Basen, z.B.

Alkalibi-

carbonat

komplexe Metallhydride

SuIfonylhalogenide

ITaHCO.

Lithiumaluminium-tri-■ tert.-butoxyhydrid

Methansulfonylchlorid

Zinkstaub

Pt, Pd, Ru, Rh-Katalysatoren

Pd/CaCO

Tabelle I (Portsetzung)

Bedingungen

Losungsmittel Katalysatoren-Reagenzien

.Reaktions-3ehritt

,anwendbar .bevorzugt .anwendbar

-20 - 6O⁰C Raumtemp. Aether, niedere

Alkanole bevorzugt

Aethylather

anwendbar

komplexe
Metallhydride

XI -^XII -20

40⁰C Raumtemp. Aether, aromatische Pyridin

Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, organische Basen Anhydride,
Säurechloride,
organische Säuren
mit Carbodiimiden,
Alkylahlogenide,
Arylalkylhalogenide

bevorzugt

Hatrium-bis-(2-methoxyäth'oxy) aluminiumhydrid

Acetanhydrid

XII—ϊXIII -50 - 25⁰C Rückfluss- niedere Alkylamine Tetrahydro- Alkalimetall

temp. , oder Ammoniak mit furan und Aethern flüssiges

Ammoniak

XIII-^XIV a)-60 - 5O⁰C Raumtemp. Aether, organische Pyridin

Basen, Ester, niedere Alkanole

OsO -ITaClO ;

KMnO

;' OsO₄-NaIO₄;

Lithium

Osmiumtetroxid

b)-40 - 5O⁰C

0'

Aether, niedere Alkanole, Essigsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe Tetrahydrofuran

4 ro

Natriumperiodat,, Blei- oj Bleitetra- tetra- ¹^-'

acetat " acetat

Tabelle I (Portsetzung)

Bedingungen Lösungsmittel Katalysatoren-Reagenzien

,-Reaktions-• schritt

.anwendbar -bevorzugt .anwendbar bevorzugt anwendbar

bevorzugt

XIV—⁵^XV 0 - 120⁰C

CD OD OO

75⁰C Wasser, Aether, Tetrahydro- Mineral- und orniedere Alkanole, furan-Wasser ganische Säuren aromatische Kohlen- anorganische und

Wasserstoffe, organische Basen

Essigsäure,

Chlorwasser
stoffsäure

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehend beschriebenen Reaktionssequenz sind R und R» identisch und entweder Methyl oder Aethyl, R~ C,~C_r,-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, R. und R,- Wasserstoff, X Methansulfonyl und Y Acetyl.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in bekannte Steroide mit gesättigtem A-Ring.

Dieser Aspekt der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Reaktionsschritte allein oder in Kombination ausführt:

Epimerisierung einer Verbindung der Formel V durch Behandlung mit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel

XVIII

Ketalisierung einer J5-Ketogruppe in der Verbindung der Formel XVIII unter Bildung einer Verbindung der Formel

309881/1199

ORIGINAL INSPECTED

XIX

Reduktion der Verbindung der Formel XIX mittels eines komplexen Metallhydrids unter Bildung einer Verbindung der Formel

XX

Veresterung der Verbindung der Formel XX mit einem Sulfonjrlhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel

309881/1199

Behandlung der Verbindung der Formel XXI mit Zinkstaut) unter Bildung einer Verbindung der Formel

Reduktion der Verbindung der Formel XXII mit einem komplexen Metallhydrid unter .Bildung einer Verbindung der Formel

XXIII

OH

Veresterung der Verbindung der Formel XXIII unter Bildung einer Verbindung der Formel

OY

309881 /1199
ORIGINAL !NSPECtED

Behandlung der Verbindung der Formel XXIV mit einem Alkalimetall unter Bildung einer Verbindung der Formel

XXV

Oxidation der Verbindung der Formel XXV unter- Bildung einer Verbindung der Formel

XXVI

und Cyclisierung der Verbindung der Formel XXVI unter Bildung einer Verbindurg der Formel

XXVII

3 0 9 8 8 1/119 9

worin IL₁, .R₃, Rg, IL, R_Q, IL, A, B, m, n, X und Y die obige Bedeutung haben, R¹, C-j-CV-Alkylendioxy, Cg-C-jp-Arylendioxy» H,H oder H,R-,_Q und Rg" Oxo., H,H oder H,R₁₀ darstellen, wobei R₁₀ die obige Bedeutung hat.

In einer bevorzugten Ausführungsform der obigen, zu den Verbindungen der Formel XXVII führenden Reaktionssequenz sind R, und Rp identisch und entweder Methyl oder Aethyl, R,- ist Oxo, R ¹^ ist CL-CL-Alkylendioxy, vorzugsweise Aethylendioxy, R"-<- ist Oxo, R₇ ist C,-C.-Alkyl, vorzugsweise Methyl, R_Q und R„ sind jeweils Wasserstoff und m und η sind O, d.h. die Ringe A und B sind gesättigt. Das Wasserstoffatom · in Stellung 10 steht vorzugsweise trans zum Substituenten

Die spezifischen Reaktionsparameter die in diesen Reaktionsschritten angewandt werden können, sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt.

30988 1/1199

Tabelle II

Heaktionsschritt

III—-> V

►XVIII

XVIII-»XIX

. XIX-

►XX

XXI >XXII

XXII XIII

Bedingungen ITd sungsmittel Katalysatoren-Reagenzien

.anwendbar -bevorzugt -anwendbar

-70 - 80⁰C

-1O⁰C aromatische Kohlen- Toluol Wasserstoffe, !ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe

-20 -10O⁰C Rückfluss- niederes Alkanol temp.

O -10O⁰C 'Bückfluss- aromatische Kohlen- Benzol temp. Wasserstoffe, Alkanole

bevorzugt	•anwendbar	bevorzugt	K)
Toluol	Säureh	Lewis-Säuren	K)
		AlCl	OO cn
Methanol	Basen, z.B. Al kalibi carbo- nat	NaHCO,

O - 65⁰C Raumtemp. Aether, niedere

Alkanole Tetrahydrofuran

DioIe, Alkanole, Aethylenglystarke Säuren kol; p-Toluol

sulfonsäure

komplexe Metall- Lithium-aluhydride minium-tri-

tert.-butoxyhydrid

.χχΐ _20 - 4O⁰C Raumtemp. organische Basen Pyridin Sulfonylhalogenide

-130⁰C Rückfluss- niedere Alkanole, Benzoltemp. aromatische Kohlen- methanol wasserstoff, orga- (1:1) nische Säuren, Anhydride Mesylchlorid

Zinkstaub

- 6O⁰C Raumtemp. Aether, nieders

Alkanole Aethylather

komplexe Metall- Natrium-bis(2-hydride methoxyäthoxy)'-

aluminiumhydrid

Tabelle II (Fortsetzung)

Bedingungen Lösungsmittel

Katalysatoren-Reagenzien

Reaktionsschritt

XXIII-^XXIV

anwendbar bevorzugt anwendbar

bevorzugt anwendbar

bevorzugt

	CO	XXIV
3>	O
r~	co
Z	CD
	OO
m		XXV-
m
σ	_i
	CO
	CO

•XXV

- 4O⁰C Raumtemp. Aether, aromatische Pyridin

Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe , organische Basen

-50 -10O⁰C Rückfluss- niedere Alkylamine temp. oder Ammoniak mit , ' Aethem

Anhydride, Säure- Acetanhydrid

Chloride mit

Carbodiimiden,

Alkylhalogenide,

Arylalkylhaloge- -<_;

nide co

'XXVI a)-60 - 5O⁰C Raumtemp. Aether, organische

Basen, Estern, niedere Alkanole

b)-40 - 5O⁰C

Aether, niedere Alkanole, Essigsäure, aromatische , Kohlenwasserstoffe

XXVI-^XXVI I

O -12O⁰C Rückfluss- Wasser, Aether, Tetrahydrotemp. niedere Alkanole, furan aromatische Kohlenwasserstoffe, Essigsäure

Mineral- und Chlororganische Säuren wasserstoffanorganische und säure organische Basen

Tetrahydro furan und flüssiges Ammoniak	Alkalimetalle	Lithium	cn I
Pyridin	OsO.-NaClO-, O,, OsO.-NaIO., KMnO.	Osmium- ■tetroxid	H oo I
Tetrahydro furan	Natriumperiodat, Bleitetra acetat	Bleitetra acetat

Die als Endprodukte in der vorstehend "beschriebenen Reaktionsfrequenz erhaltenen Steroide können in "bekannter Weise in pharmazeutisch aktive Steroide übergeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung III mit der Verbindung I liefert zwei Produkte. Das erste davon ist die Verbindung der Formel V,die die normale Konfiguration am C₁₀ hat, d.h. der Substituent R₇ hat ß-Konfiguration. Diese Verbindung liefert normale Steroide, wenn sie als Ausgangsmaterial für die anschliessende Reaktionsschritte verwendet wird. Wenn man jedoch eine Verbindung der Formel

isoliert und als Ausgangsmaterial in der vorgenannten Reaktionssequenz einsetzt erhält man Steroide mit Retrokonfiguration, d.h. der Substituent R₇ am C₁₀ hat α-Konfiguration.

Die vorliegende Erfindung umfasst die Synthese racemischer und optisch aktiver Steroide,wobei man für die Synthese optisch aktiver Steroide das geeignete optisch aktive Ausgangsmaterial einsetzt, oder Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise spaltet.

309881/1199

ORIGINAL SNSPEGTED

Der besondere Vorzug dor erfindungsgemäasen Totalsynthese liegt darin, dass sowohl die 9(11)-Doppelbindung wie auch die 17-Acetylseitengruppe 'im Zuge der Synthese eingeführt wird.

Sofern die Ausgangsmaterialien der Formeln II oder III nicht spezifisch bekannt sind, können sie in Analogie zur Herstellung von 9,10-trans-9ß-Methyl-l-vinyl-3,4,5,6,7,e,9,10-octahydronaphthalin-6-on wie nachstehend beschrieben hergestellt werden:

309881/1199

Reaktionsschema

XXIX

XXX

XXXI

nib

309881/1199

Im ersten Reaktionsschritt wird das bicyclische Endion XXIX mit Acetylen in Gegenwart von lithium in flüssigem Ammoniak bei -70° behandelt. Der erhaltene Aethinylalkohol XXX wird dann mit 5/6 Palladium-Bariumsulfat-Katalysator * in trockenem Pyridin selektiv zum Vinylalkohol XXXI hydriert. Die Ring-Doppelbindung kann durch Behandlung mit Lithium in flüssigem Ammoniak bei -70° reduziert werden, wobei man die Perhydronaphthalinverbindung XXXII erhält. Dehydratation dieser Verbindung mit frisch geschmolzenem EJaliumhydrogensulfat und Pyrogallol bei 145° und vermindertem Druck liefert die Verbindung der Formel IHa (Rg = Oxo, R₁₇ = Methyl, Rg und Rq = V/asserstoff, m und η = 0).

Sofern ein Ausgangsmaterial der FormeD. III gewünscht wird, worin η 1 ist, wird die Verbindung der Formel XXXI direkt zu einer Verbindung der Formel IHb dehydratisisrt, wobei man die gleichen Reagenzien und Bedingungen wie für die Dehydratisierung der Verbindung XXXII anwendet.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

309881 /1199

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1,68 g 2,6-Dimethylbenzochinon in 20 ml abs. Aether gibt man eine Lösung von 2,32 g Bortrifluoridätherat in 5 ml abs. Aether. Man lässt die Lösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und setzt dann eine Lösung von 2,38 g 6-Methoxy-l-vinyl-3,4-dihydro-naphthalin in 5 ml Aether zu. Nach einigen Minuten fallen aus der dunklen Lösung Kristalle aus. Nach 1 Stunde wird das Gemisch filtriert, die Kristalle werden mit Aether gewaschen, in wenig heissem Aethylacetat gelöst und wieder kristallisiert. Man erhält 2,380 g 14ß-3-Methoxy-17-methyl~D-homo-östra-l,3, 5(10),9(11),lö-pentaen-^jlTa-dion. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 0,340 g Substanz. Das Dion schmilzt bei 194-196°.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,61 g 14ß-3-Methoxy-17-methyl-D-homoöstra-1,3, 5(10),9(11),16-pentaen-15,17a-dion, 322 mg Natriumbicarbonat und 100 ml absolutem Aethanol werden zum Rückfluss erhitzt, bis sich alles kristalline Ausgangsmaterial gelöst hat (etwa 1/2 Stunde). Danach wird etwas Methanol unter vermindertem Druck entfernt und 50 ml V/asser werden zugesetzt. Der hellgelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und kaltem Aether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,521 g 13»14-trans-3-Methoxy-17-methyl-D-homo-östra-l,3j5(10),9(11),16-pentaen-15,17a-dion, Schmelzpunkt 146-148°.

309881/ 1 1 99

2327^35

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,52 g 3-Methoxy-Γ7--methyl-D-homoöstra-l,3,5(10),9(ll),16-pentaen-15,17a-dion und 2 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aether gewaschen, Man erhält 1,433 g 17a-Hydroxy-3-methoxy-17-methyl-D-homo-östra-1,3,5(10),9(11),16-pentaen-15-on, vom Schmelzpunkt 211-213°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,433 g ^a-Hydroxy^-methoxy-^-methyl-D-homo-östra-1,3,5,(10),9(11),16-pentaen-15-on und 1,14 g Mesylchlorid in 20 ml trockenem Pyridin wird 16 Stunden bei 0° gehalten. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Chlorofom extrahiert. Der Chloroformextrakt wire? mit 5/^igc.v Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rohproduktes aus Aether-Hexan erhält man 1,420 g 3-Methoxy-17a-methylsulfonyloxy-17-methyl-D-homo-östra-l, 3»5 (10),9(11),16-pentaen-15-on.

Beispiel 5

1*42 g 3-Methoxy-17a-methylsulfonyloxy-17-methyl-D-homo-östra-l,3»5(10),9(11),16-pentaen-15-on werden in 100 ml Benzol-Methanol (1:1) 12 Stunden in Gegenwart.von frisch aktiviertem Zinkstaub zum Rückfluss erhitzt. In Abständen von wenigen Stunden wurde frischer Zinkstaub zugesetzt, insgesamt wurden 6 g eingesetzt. Das Gemisch wurde filtriert

309881/1199
ORIGINAL INSPECTED

und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Piltrat wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,176 g eines kristallinen Materials,das auf dem Dünnschichtchromatogramm zwei Flecke zeigt. Gemäss N.M.R. und 1.R.-Spektrum besteht dieses Material hauptsächlich aus dem β,γ-Isomer.

Das Gemisch wird in 100 ml heissem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 0,5 g Natriumcarbonat in 5 ml Wasser versetzt, eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt und mit Benzol extrahiert*. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 1 g 3-Methoxy-17-methyl-D-homo-öötra-l₎'5,5(10) ,9(11) ,16-pentaen-15-on. Schmelzpunkt 174-175»5° (nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan).

Beispiel 6

Eine Lösung von 930 mg 3-Methoxy-17"-methyl-D-homoöstra-l,3,5(10),9(11),16-pentaen-15-on in 20 ml Eisessig, die 100 mg lO^igenTalladium-Caloiumcarbonat-Katalycator enthält wird bei 1 Atm. Druck hydriert bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen« Die Essigsäure wird mit wässriger Natrium* bicarbonatlosung extrahiert und die Lösung mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man rohes 3-Methoxy-17-methyl-D-homo-Östra-l,3,5(10),16-tetraen-15-on. Kristallisation aus Benzol-Hexan liefert 785 mg Substanz vom Schmelzpunkt 142-144° .·

30988 1/119 9 ORIGINAL IfMSPEGTED

Beispiel 7

Eine Lösung von 752 mg ^-Methoxy-^-methyl-D-homo-östra-1,3»5(1Ο),l6-tetraen-15-on in 20 ml trockenem Aether wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,84 ml Natrium-bis(2-me thoxyäthoxy) aluminiumhydrid (als 70/Sige Lösung in Benzol) zersetzt. Die schwach exotherme Reaktion ist in 10 Minuten, beendet. Danach setzt man 2,5/&ige Kalilauge zu und extrahiert mit Aether. Der ätherische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 755 mg öliges 3-Methoxy-17-methyl-D-homo-östra-l,3,5(10),16-tetraen~15-ol.

Beispiel 8

755 mg rohes 3-Methoxy-l-7-methyl-D-homo-östra-l, 3,5 (10) , 16-tetraen-15-ol wird in 15 ml trockenem Pyridin und 15 ml frisch destilliertem Acetanhydrid gelöst. Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Aether verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase gründlich mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Sfoiger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur erhält man rohes öliges IS-Acetoxy-J-methoxy-^-methyl-D-hono-

östra-l,3>5(10),16-tetraen. Die Ausbeute ist quantitativ.

unter

Das Material liefert mit Säuren und/Wärme ein Gemisch von Dienen.

309 881/1199 OR!G!NAL !MSPECTED

Beispiel 9 ·

Das geinäss Beispiel 8 erhaltene rohe Allylacetat wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst.und zu 200 ial flüssigem Ammoniak gegeben. Die Ammoniak-Tetrahydrofuranlösung wird zum Rückflussieden gebracht und mit 100 mg Lithium versetzt. Die Lösung nimmt eine tiefblaue Farbe an,die über den ganzen Verlauf der Reaktion bestehen bleibt. Nach einer halben Stunde gibt man kleine Portionen von festem Ammonchlorid zu,bis die Farbe verschwindet. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen und der Rückstand mit Aether extrahiert, mit 5$iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rohproduktes aus Aether-Methanol liefert 557 mg 3-Methoxy-17-methyl-D-homo-östra-l,3 > 5(10) ,-16-tetraen, Schmelzpunkt 96-97°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 500 mg ^-Methoxy-^-methyl-D-homo-östra-1,5»5(10),I6~tetraen in 17 ml trockenem Pyridin das 476 mg Osmiumtetroxid enthält, wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt dann eine Lösung yqxi 1,02 g Natriumbisulf it in 10 ml Wasser zu und rührt eine halbe Stunde bei 20°. Die Lösung wird in Kochsalzlösung .gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 5/£iger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das rohe 16,17-Diol das auf dem Dünnschichtchromatogramm zwei Flecke zeigt.

Das rohe Diol wird in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf 0° gekühlt. Danach werden 914 mg Bleitetraacetat zugesetzt und das Gemisch wird 5 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt

309 8-8 1 /1199 ; ■ ORIGINAL INSPECTED

■ ' ■ - 2327/35

mit gesättigter NatriumMcarbonatlösung und 5$iger Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 550 mg 3-Methoxy-17-methyl-16,17-seco-D-homo-östra-l,3,5(lO)-trien-16,17-dion als hellbraunes OeI.

Beispiel 11

Eine Lösung von 550 mg des gemäss Beispiel 10 erhaltenen rohen Ketoaldehyds in 20 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird 40 Stunden mit einem gleichen Volumen 5/iiger Salzsäure auf 75° erhitzt. Die Lösung wird in Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes Über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 520 mg rohes 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10).16-tetraen. Das Rohprodukt wird in wenig Methanol gelöst und der Kristallisation überlassen. Man erhält 317 mg reines Produkt vom Schmelzpunkt 159-161°.

Das Material kann durch Beckmann-Umlagerung in d,l-Oestron-methylather überführt werden (Rosenkranz et al., J. Org. 'ehem. 21, 520 (1956)).

Beispiel 12'

Eine Lösung von 1,065 g 2,6-Dimethyl-l,4-benzochinon in 25 ml Toluol wird bei.-10° mit 1,334 g Aluminiumchlorid versetzt. Die Lösung wird bei -10° unter Rühren mit einer Lösung von 1,490 g 9,10-trans-9ß-Methyl-l-vinyl-3,4,5,6,7,8, 9,10-octahydro-naphthalin-6-on in 20 ml Toluol tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10° gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,6 g rötliches Addukte dass sich beim Stehen verfestigt.

309881 /1199
ORSGfNAL INSPECtHD

Chromatographie an I40 g Silicagel mit 3$ Aether-Benzol als iüluens liefert 1,359 g 5a,14ß-17-Methyl-D-homo-androst~ 9(ll),l6-dien-3,15_f17a-triön vom Schmelzpunkt 187-189°.

Weiterhin erhält man 677 mg 5cc,8a,13a-17-Methyl-D-homo~ androst-9(ll),16-dien-3,15,17a-trion vom Schmelzpunkt 158--159,5°, sowie 268 mg eines Gemisches der beiden obigen Verbindungen (etwa im Verhältnis 1:1).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu 200 ml flüssigem Ammoniak werden 768 mg Lithium gegeben. Das Gemisch wird 4O Minuten gerührt, sodann wird 1 Stunde lang trockenes Acetylen eingeleitet, wobei nach 30 Minuten Entfärbung auftritt. Im weiteren Verlauf der Reaktion führt man einen Acetylenstrom über die Lösung.

Eine Lösung von 9,31 g 9ß-Methyl-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydronaphthalin~l,6-dion in 150 ml abs. Aether wird tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten zu der wie vorstehend beschrieben, erhaltenen Lösung unter Rühren gegeben. Man rührt eine weitere Stunde bei -70°. Das Gemisch wird dann langsam unter Rühren mit 160 ml gesättigter wässriger Amnionchloridlösung versetzt. Das Ammoniak wird abdestilliert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit 5/^iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 8,57 g kristallines l-Aethynyl-lß-hydroxy-gß-methyl-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydronaphthalin-6-on. Umkristallisation aus Aethylacetat liefert 6,22 g Produkt vom Schmelzpunkt 172-173°.

Eine Lösung von 4,45 g des obigen Ketols. in 50 ml trockenem Pyridin wird mit 0,5 g 5$igeni Palladium auf Bariumsulfat versetzt. Das Gemisch wird bei 1 Atm. Druck hydriert,

.309881/1199 ORSGlNAL JNSPECTED

bis ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Das meiste Pyridin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit 5$>iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man in quantitativer Ausbeute öliges lß-Hydroxy-9ß-methyl-l-vinyl-l,2,3,4,6,7,8,9-octahydronaphthalin-6-on.

Zu 100 ml trockenem flüssigem Ammoniak werden bei -70° 0,21 g Lithium gegeben. Zu dieser Lösung werden 1,3.9 g des oben genannten Vinylketols in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten gegeben. Kan lässt das Gemisch 2 Stunden rühren und gibt einen Kristall/Eirjen-III-Nitrat hinzu,um die Zerstörung von überschüssigem Lithium zu befördern. Nach Entfärbung werden 40 ml lO/Sige wässrige Ammonchloridlösung zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch immer noch bei -70° gehalten wird. Das Ammoniak wird abdestilliert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 5/^iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. ITach Entfernung des LöoungsniitteD.o unter vermindertem Druck erhält man ein OeI,das man aus Aether-Hexan kristallisieren lässt. Man erhält 0,82 g lß-Hydroxy-9ß-. methyl-l-vinyl-perhydronaphthalin-6-on vom Schmelzpunkt 95-95,5°

2 g des oben genannten kristallinen Vinylkctols. 1,05 g frisch geschmölzenos Kaliurabisulfat und 52 mg Pyrogallol werden innig gemischt und 20 Minuten unter 60 mm Hg auf 145° erhitzt. Danach kühlt man auf Raumtemperatur a.b. Das Verfahren wird mit 2,57 g Vinylketol wiederholt- Das so erhaltene Material wird in wenig Benzol gelöst und auf neutrales Aluminiumoxyd (200 g Aktivität II) gegeben. Elution mit Benzol liefert 1,77 g semi-kristallines 9,10-trans-9ß~Methyl-l-vinyl-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydronaphthalin-6-on. Weitere Elution mit

3098 81/1199 . ORIGINAL INSPECTED

Afo Aether-Benzol liefert 0,53 g Ausgangsmaterial.

BeispieH. 13

Zu 380 mg 14ß-17-Methyl-D-homo-androst»9(ll),l6-.dien-3,15,17a~trion in 20 ml abs. Methanol gibt man 80 mg Natriutnbicarbonat. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Aether-Hexan erhält man 346 mg 5a-17-Methyl-D-homo-androst-9 (11) ,'l6-dien-3,15,17a-trioii vom SchmeIspunkt 197-198°.

Beispiel 14

850 mg 5a~17-Methyl-D-homo-androst-9(ll),16-dien-3,15,17atrion in 80 ml trockenem Benzol werden mit 3 ml Aethylenglykol und 33 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch unter einem Wasserabscheider 1 Stunde zum Rückfluss. Das Gemisch wird abkühlen gelassen und in gesättigte, wässrige Natriumbiearbonatlösung gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Aether erhält man 918 mg 5«-3,3-Aethylendioxy-17-methy.l~D-homo-androst-9(ll) ,16-dien-15,17a-dion, Schmelzpunkt 168,5-170°.

Beispiel 15

Eine Lösung von 918 mg 5a-3_s3-Aethylendioxy-17-methyl-D-homo-androst-9(ll),16-dien~15,17a~dion und 822 mg Lithiumaluminium-tri-tert«.-butoxyhydrid in 50 ml trockenem Tetra- . -.·..-hydrofuran wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die .^; ^;;

30988 1/1199
ORIGfNAL INSPECTED

Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und das Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man öliges 5a-3,3-Aethylendioxy-17a-hydroxy-17-methyl-D-homo-androst-9(ll),16-dien-15-on, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden kann.

Beispiel 16

Eine Lösung des im Beispiel 15 erhaltenen 5a-3t3-Aethylendioxy-17a-hydroxy-17-methyl-D-homo-androst-9(ll),16-dien-15-on und 3 nil Mesylchlorid in 30 ml trockenem Pyridin wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird mit Aether verdünnt und in halbgeaättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen. Die ätherische Phase" wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Aether extrahiert und die vereinigten ätherischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man rohes öliges 5oc-3 > 3-Aethylendioxy-17a-methylsulfonyloxy-17-methyl-D-homo-androst~9(11),16-dien-15-on das ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann'.

Beispiel 17

Das wie vorstehend erhaltene rohe Mesylat wird in 40 ml Benzol-Methanol (1:1) 24 Stunden in Gegenwart von frisch aktiviertem Zinkstaub zum Rückfluss erhitzt. In Abständen von einigen Stunden wurde frischer Zinkstaub zugesetzt, insgesamt wurden 4 g Zinkstaub eingesetzt. Das Filtrat wird mit 600 mg Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch 18 Stunden auf 70° erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2$iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Aether-Hexan erhält man 774 mg

309881/1199.

2327^35

5ct-5,3-Aethylendiozy-17-inethyl-D-h.om:o-androst-9(ll) ,16-dien-15~on,. Schmelzpunkt 15O-I52⁰.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 774 mg des gemäss Beispiel 17 erhaltenen Ketodiens in 20 ml trockenem Aether werden bei Raumtemperatur tropfenweise 0,6 ml (4,0 inM) Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid als lOfolgo benzolische Lösung gegeben. Die Reaktion ist in 20 Minuten beendet. Das überschüssige Hydrid wird durch Zusatz von 2?5iger Natronlauge zerstört. Das Gemisch wird in halbgesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (25°) und liefern öliges 5a-2,3<Aethylendioxy"17"methyl-"D-homo~androst~9( 11), lo-dien-lJ-Ql das ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird,

Beispiel 19

Der in Beispiel 18 erhaltene rohe Alkohol wird in 15 ml trockenem Pyridin und 15 ml frisch destilliertem Acetanhydrid gelöst. Die Lösung wird 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Aether und Wasser verdünnt und mit festem Natrium-« bicarbonat neutralisiert. Das Produkt wird mit Aether extrahiert und die Extrakte werden mit 5/oiger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (25°) erhält man rohes 5a-*15-Acetoxy~;5_f 3-äthylendioxy-17-methyl-D-hcmo-androst-9(ll),16-dien als OeI das direkt im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.

309881/1199 ORIGINAL SfSiSPECTED

Beispiel 20

Das in Beispiel 19 erhaltene rohe Allylacetat wird in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu 200 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Lösung wird unter Rückflusssieden mit 140 mg Lithium versetzt. Nach 30 Minuten werden kleine Portionen von festem Ammonclilorid zugesetzt, danach wird das Ammoniak abgedampft. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte v/erden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rohproduktes aus Aether-Hexan erhält man 627 mg 5a-3»3-Aethylondioxy-17~methyl-D-i:.omo-androst-9(ll),l6-dien, Schmelzpunkt 145-147°.

■ Beispiel 21

Zu einer Lösung von 415 mg 5Qc^f 3-Aethylendiory-17-methyl--D-hoπlo-androst-■9(ll) ,16-dien in 15 ml trockenem Pyridin werden 338 mg Ossaiumtetroxid gegeben. Das Reaktionsgeiiiisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit einer Lösung von 760 mg liatriumbisulfit in 30 ml V.'asser versetzt um den Osmiumsäureester zu zerstören. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die resultierende orangefarbene Lösung gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit 5$iger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Each Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein Rohgemisch (zwei Flecke im Dünnschichtchromatogramm) der öligen Diole.

Das rohe Diolgemisch wird in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0° gekühlt. Die Lösung wird mit 645 mg umkristallisiertem Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch wird 15 Minuten bei 0° gerührt, mit V/asser verdünnt und mit

309881/1199

ORIGINAL INSPECTED

Chloroform extrahiert. Me vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriunibicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (Temperatur unterhalb 50°) und anschliessende·'Kristallisation aus Aether-Hexan werden 355 _mg 5a-3,3-Aethylendioxy-17-methyl~ l6,17-seco-D-homo-androst-9(ll)~en-l6,17-dion vom Schmelzpunkt 133-136° erhalten.

Beispiel 22

Eine Lösung von 338 mg des gemäss Beispiel 21 hergestellten Ketoaldehyds in 30 ml Tetrahydrofuran~5/£~ige Salzsäure (1:1) wird 28 Stunden unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur (70°) gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Chloroform verdünnt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit gesättiger wässriger Katriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. ITaoh Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und anschliessende Kristallisation aus Aether erhält man 152 mg 5cc-Pregna~9(ll) ,16-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 195,5-198°.

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 45 mg 5a-Pregna-9(ll),16-dien~3,20~ dion in 3,5 ml Aethylacetat und 1 ml Eisessig gibt man 40 mg eines 10?£-igen Palladium-Kohle-Katalysators. Man hydriert 4 Stunden bei einer Atmosphäre und Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat mit Wasser verdünnt und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Extraktion mit Chloroform trocknet der Extrakt über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert 42 mg Rohprodukt. Durch präparative Dünnschicht-

30988 1/1199"

INSPECTED

2 Q '"' 7 ■' ">

bhromatographie (Elution mit Benzol-Aether 1:1) erhält

man 15 mg kristallines 5a-Pregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt

207-209°.

309881/1199 ORIGINAL INSPECTED

Claims (9)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

Formeln

worin IL und R„

unabhängig voneinander IU Wasserstoff, C-,-C₇-Alko>.;^r, Cy-C^p oder Cj-CLp-Acycloxy; R., R , R_ft und R_q unab

-Alkyl,

hängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇ Rg Oxo, 0,-C^-Alkylendioxy, Cg-C-^-Arylendioxy, H,H oder H,R₁₀ ; Κ_χ0 C₁-C₇-AUcOXy, C^C^-Arylalkoxy oder C-j-C-jp-Acyl; R₇ C^C.-Al^yl oder Cp-C.-Alkylen; A eine zusätzliche C-C-Bindung in 4(5)-Stellung; B eine zusätzliche C-C-Bindung in 5(6)-Stellung darstellen und m und η 0 oder sind und die Summe von m und η höchstens 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

3098 8 1/1199

worin R, und R_? die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Saure mit einer Verbindung der Formel

oder

II

,- R₄, R₅, R_g, R₇, B_Q, R_g, A, B, m und

worin

η die obige Bedeutung haben;
umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine Lewis-Säure ist.,

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet; dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3» .dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R-. und Rp Methyl, R-, CL-CU-Alkoxy und R. und R^ Wasserstoff sind.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel I.zu einer Verbindung der Formel V umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R₁ und R~ Methyl,

B.£ Oxo, R₀ und R_n Wasserstoff und η 0 sind. boy

309 881/1199

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewie-Säure Aluminiumchlorid ist.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewis-Säure Bortrifluorid-Aetherat ist.

9 -. Verbindungen der Formeln

unab

IV- ; ν

worin R₁ und R„ unabhängig voneinander C,-C.-Alkyl, R, Wasserstoff, C₁-C₇-AIkOXy, C₇-C₁₂-Arylalkoxy oder C₁-C₁₂-ACyIoXy; R., R₁-, Rg und hängig voneinander Wasserstoff oder

Rg Oxo, C^j-C^-Alkylendioxy, ^g-C₁₂ H,H oder H,R_1Q; R₁₀ C₁-C₇-AIkOXy₅ C₇-C₁₂-Arylalkoxy oder C,-C_io-Acyl; R„ C₁-C.-Alkyl oder Cp-C.-Alkylen; A eine zusätzliche C-C-Bindung in 4(5)-Steilung; B eine zusätzliche C-C-Bindung in 5(6)-Stellung darstellen und m und η O oder 1

sind und die Summe von m und η höchstens 1 ist.