DE3101665A1 - Verfahren zur herstellung von tetrahydronaphthacenderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tetrahydronaphthacenderivaten

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DE3101665A1
DE3101665A1 DE19813101665 DE3101665A DE3101665A1 DE 3101665 A1 DE3101665 A1 DE 3101665A1 DE 19813101665 DE19813101665 DE 19813101665 DE 3101665 A DE3101665 A DE 3101665A DE 3101665 A1 DE3101665 A1 DE 3101665A1
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Micheal John Ashwell Baldock Herts. Broadhurst
Cedric Herbert Hatfield Herts. Hassall
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

8000 M-^hen 60 % '-'- \ \ : ": ,'."'. Γ
LucUeGiahnSü. 22, Tel. (089) 4729*7 ,:[.·..** *..: .Γ.**..* λ.
F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
RAN 4060/108
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydronaphthacen-
derivaten
■je. Die vorliegende Erfindung betrifft polycyclische Verbindungen, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydronaphthacenderivaten und Zwischenprodukte dafür sowie bestimmte solche Derivate und Zwischenprodukte selbst.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
worin R nieder Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der
Formel _ .
R3 R4
C-CH^. (a)
■J I
2 3
R Wasserstoff oder Hydroxy und R und R zusammen Oxo oder eine geschützte Oxogruppe darstellen,
Grn/12.12.1980
mit einem Aldehyd der Formel
OOR ■
CHO
OCH-
worin R nieder-Alkyl ist,
in Gegenwart einer aromatischen Boronsäure umsetzt und den erhaltenen Boronsäureester in eine Verbindung der Formel
OCH.
III
CCH
1 worin R und R die obige Bedeutung haben, überführt und gewunschtenfalls den Phthalidring in der Verbindung der Formel III spaltet, um eine Verbindung der Formel
OCH.^
,10
IV
2
worin R die obige Bedeutung hat und R Carboxy oder
eine Gruppe der oben angegebenen Formel (a) bezeichnet, zu erhalten, gewunschtenfalls die Verbindung der Formel IV methyliert und den erhaltenen Mono- oder Diester zu einer Verbindung der Formel
OCH.
OCH.
OCH.
2 10
worin R und R die obige Bedeutung haben,
verseift und( gev/ünschtenf alls die Verbindung der Formel V cyclisiert und falls R Carboxy ist, diese Gruppe zu einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe verestert und die so erhaltene Verbindung der Formel
OCH.
VI
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben,
gewünschtenfalls zu einer Verbindung der Formel
OCH.
OCH-, 0 OCH
VII
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben,
oxydiert,
Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Pentyl und Hexyl. Der nieder-Alkylrest einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe hat die gleiche Bedeutung, Beispiele von nieder-Alkoxycarbonylgruppen sind Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl. Eine geschützte Oxogruppe kann jede konventionelle geschützte Oxogruppe sein, vorzugsweise ist die Oxogruppe jedoch in Form
eines Ketals, insbesondere eines Alkylenketals vor allem als Aethylenketal geschützt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III, vorzugsweise mit 2-Formyl-3-methoxybenzoesäure-methylester, wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Die bevorzugte aromatische Boronsäure für diese Reaktion ist Benzolboronsäure, obschon andere aromatische Boronsäuren wie Toluolboronsäure, Xylolboronsäure, Nitrobenzolboronsäure, Methoxybenzolboronsaure und Pyridinboronsäure ebenso verwendet werden können. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart einer katalytischen Menge Carbon-IS säure, vorzugsweise einer nieder-Alkancarbonsäure wie Essigsäure oder Propionsäure durchgeführt. Vorteilhaft ist es, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches zu arbeiten.
Die vorstehend erwähnte Reaktion liefert einen Boronsäureester,der in eine Verbindung der Formel III umgewandelt wird. Diese Umwandlung wird vorzugsweise dadurch ausgeführt, dass man den Boronsäureester mit einem 1,3-Diol in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei das 1,3-Diol zweckmässig im Ueberschuss eingesetzt wird. Ein besonders bevorzugtes 1,3-Diol ist 2-Methyl-2,4-pentandiol. Bevorzugte Säuren bei dieser Reaktion sind nieder-Alkancarbonsäuren wie Essige säure und Propionsäure. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, und bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Alternativ kann die Umandlung eines Boronsäureesters in eine Verbindung der Formel III durch Erhitzen des Esters in Gegenwart einer Säure, wie einer nieder-Alkancarbonsäure, bewerkstelligt werden.
; -: /y \ 31016Bb 4U
Die reduktive Spaltung des Phthalidringes in einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die reduktive Spaltung mittels Zink unter alkalischen Bedingungen, die z.B. durch ein Alkalimetallhydroxyd wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd herbeigeführt werden können, ausgeführt werden. Diese Methode der reduktiven Spaltung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Alternativ kann die reduktive Spaltung auch durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erfolgen.
Die Methylierung einer Verbindung der Formel IV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels Methyljodid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat.
Die Verseifung eines so erhaltenen Mono- oder Diesters (im letzteren Fall eine Verbindung der Formel IV, worin R eine methylierte Carboxygruppe darstellt) kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd ausgeführt werden.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure oder eines Trihaloacetanhydrids, vorzugsweise Trifluoracetanhydrid,durchgeführt werden. Wenn ein Trihaloacetanhydrid verwendet wird, wird die Cyclisation zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei etwa Raumtemperatur ausgeführt .
Wenn eine Verbindung der Formel V, in der R Carboxy ist, cyclisiert wird, wird das Cyclisationsprodukt (eine Verbindung der Formel VI, in der jedoch R Carboxy ist) zu einer Verbindung der Formel VI verestert, in der R nieder-Alkoxycarbonyl ist. Die Veresterung wird in an sich bekann-
ter Weise, beispielsweise mittels eines niederen Alkanols, wie Methanol, ausgeführt.
Die Oxidation einer Verbindung der Formel VI kann mittels bekannter Oxidationsverfahren bewerkstelligt werden. Beispielsweise kann die Oxidation mittels Wasserstoffperoxyd oder einem Chrom(VI)-Oxidationsmittel wie Chromtrioxyd in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt werden.
Es versteht sich, dass jedes der in den vorbeschriebenen Verfahrensstufen erhaltenenProdukttnicht isoliert und gereinigt zu werden braucht, bevor es in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel IV zweckmässig in eine Verbindung der Formel VII ohne Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Formel V und VI sowie, gegebenenfalls, von Verbindungen, die der Formel VI entsprechen, in denen jedoch r Carboxy darstellt, übergeführt werden
Die Ausgangsstoffe der Formel I können auf verschiedene Weise in Abhängigkeit der Art der anwesenden Substituenten
1 2
R und R hergestellt werden.
Beispielsweise kann ein Ausgangsmaterial der Formel I,
1 2
worin R nieder-Alkoxycarbonyl und R Wasserstoff ist, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
Γ Il T^H VIII
worin R nieder-Alkoxycarbonyl ist, mit Bortrichlorid behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel
3 Ί U I b b b
OCK
IX
,11
worin R~~ die obige Bedeutung hat, katalytisch hydriert.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel VIII, die eine bekannte Verbindung oder ein Analoges einer bekannten Verbindung darstellt, mit Bortrichlorid wird bei niederer Temperatur (z.B. -700C) und zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan durchgeführt.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel IX, die eine Verbindung der Formel
OCH
Ia
.11
worin R"* die obige Bedeutung hat, liefert, kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators, z.B. Platinoxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, ausgeführt werden.
Ausgangsstoffe der Formel I, worin R eine Gruppe der
Formel (a) und R Wasserstoff sind, können gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema I erhalten werden, wobei R eine
verätherte Hydroxygruppe darstellt, z.B. Benzyloxy und R und R gemeinsam
leicht zu einer Hydroxygruppe spaltbare gruppe darstellt, z.B. Benzyloxy und ] eine geschützte Oxogruppe darstellen.
τ3
Formelschema I
OCH
OH Ia
OCH
R
XII
OCH.
COCH.
OCH
OCH
JIUI bbo
Bei der in Formelschema I dargestellten Reaktion wird die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel Ia durch eine leicht zu einer Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe ersetzt. Das kann in an sich bekannter Weise geschehen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel Ia mit einem Benzylhalid, insbesondere Benzylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat umgesetzt werden, wobei man eine
Verbindung der Formel X erhält, in der R Benzyloxy ist.
Die Verbindung der Formel X wird in eine Säure der Formel XI durch Verseifung in an sich bekannter Weise übergeführt, beispielsweise mittels Natriumhydyroxyd in wässrig alkoholischer Lösung, z.B. wässrigem Methanol.
Eine Säure der Formel XI wird anschliessend in eine Verbindung der Formel XII durch Behandlung mit Methyllithium in an sich bekannter Weise umgewandelt, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmitel wie einem Aether, z.B. Diäthyläther, bei etwa Raumtemperatur.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel Ib wird ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgenommen. Wenn beispielsweise R Benzyloxy ist, kann diese Gruppe in eine Hydroxygruppe durch Hydrierung und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Palladiumkatalysators, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Aethylacetat umgewandelt werden.
Eine Verbindung der Formel Ib kann in eine Verbindung der Formel Ic in für den Schutz von Oxogruppen an sich bekannter Weise umgewandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht diese Umwandlung in einer Ketalisierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Alkylendiol in Gegenwart von Toluol-4-sulfonsäure und in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur,
z.B. bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise stellt man eine Verbindung der Formel Ic her, in der R und R zusammen Alkylendioxy, insbesondere Aethylendioxy sind. 5 Ausgangsstoffe der Formel I, worin R eine Gruppe der
2 Formel (a) und R Hydroxy sind, können gemäss Formelschema
II hergestellt werden, wobei R , R ,R und R die obige Bedeutung haben. 10
Formelschema II
OCH
OCH
OCH
XV
COCH.
COCH2SOCH3
OH
XIV
OCH
XVI
In eier in Formelschema II dargestellten Reaktion wird eine Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel XIII dadurch umgewandelt, dass man zuerst das Lithiumenolat einer Verbindung der Formel X bildet und das Enolat entweder mit Diperoxo-oxohexamethylphosphoramidomolybdän(VI)pyridin (MoO5-Py.HMPT) oder mit Sauerstoff in Gegenwart eines Trialkylphosphits behandelt.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel X in ein Lithiumenolat wird in an sich bekannter Weise vorgenommen, beispielsweise mittels Lithiumdiisopropylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur, z.B. -78°C.
Das Lithiumenolat wird dann vorzugsweise in situ entweder mit MoO1--py.HMPT zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und -78°C oder mit Sauerstoff in Gegenwart eines Trialkylphosphits, z.B. Triäthylphosphit, umgesetzt, vorzugsweise dadurch, dass man gasförmigen Sauerstoff durch ein Gemisch des Enolats und des Trialkylphosphits in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, z.B. -78°C, durchleitet.
Eine Verbindung der Formel XIII kann in ein ß-Ketosulphoxid der Formel XIV durch Behandlung mit einem Alkalimetallsalz von Dimethylsulphoxid umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung des Natriumsalzes von Dimethylsulfoxyd und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran bei etwa 00C vorgenommen.
Das ß-Ketosulphoxid der Formel XIV wird in eine Verbindung der Formel XV durch Behandlung mit Aluminiumamalgam umgewandelt. Diese Behandlung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. wässrigem Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa 10° und 20°C ausgeführt.
Eine Verbindung der Formel XV kann in eine Verbindung der Formel XVI in Analogie zu der früher beschriebenen Umwandlung einer Verbindung der Formel Ib in eine Verbindung der Formel Ic übergeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XVI in eine Verbindung der Formel Id wird in Analogie zu der früher beschriebenen Umwandlung einer Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel Ib ausgeführt.
Schliesslich kann eine Verbindung der Formel Id in eine Verbindung der Formel Ie auf die für die Umwandlung von geschützten Oxogruppen in Oxogruppen übliche Weise übergeführt werden. Beispielsweise kann eine ketalisierte Oxogruppe in eine üxogruppe durch Behandlung mit einer Säure, z.B. Salzsäure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan umgewandelt werden.
Die Aldehyde der Formel II sind bekannte Verbindungen oder Analoge zu bekannten Verbindungen, die in bekannter Weise hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formeln I, III, IV, V und VI, gewisse Verbindungen der Formel VII und gewisse Verbindungen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I auftreten sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die hier beschriebenen bicyclischen und tetracyclischen Verbindungen können nicht nur in racemischer sondern auch in optisch aktiver Form auftreten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl die Racemate als auch die optischen Isomeren. Sofern ein optisches Isomer in einem der vorstehenden Verfahren verwendet wird, wird die optische Konfiguration im Verlauf der gesamten Reaktionssequenz beibehalten.
Die vorliegende Erfindung schafft eine regiospezifische Synthese von Verbindungen der Formel VII;die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Anthracyclinen mit antibiotischen und antineoplastischen Eigenschaften von Wert sind. Beispiele solcher Anthracycline sind Adriamycin, Daunomycin und Carminomycin.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in therapeutisch wertvolle Anthracycline kann beispielsweise über Verbindungen der Formel
GCH
XVII
2 14
worin R die obige Bedeutung hat und R nieder-Alkoxycarbonyl oder Acetyl ist,
durch Behandlung mit Bortrichlorid, nach Abspaltung gegebenenfalls anwesender Oxoschutzgruppen vorgenommen werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel XVII,wovon 7-Deoxydaunomycinon ein Beispiel ist, ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Abspaltung einer Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel VII vor der Behandlung mit Bortrichlorid wird in Analogie zu der früher beschriebenen Umwandlung einer Verbindung der Formel Id in eine Verbindung der Formel Ie ausgeführt.
Die Behandlung mit Bortrichlorid wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan bei etwa 00C durchgeführt.
zo
Die weitere Umwandlung von Verbindungen der Formel XVII zu Anthracyclinen kann nach allgemeinen bekannten Verfahren vorgenommen werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel XVII in eine Verbindung der Formel
XVIII
OCH
2 worin R und R die obige Bedeutung haben,
nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden, beispielsweise gemäss Kende et al J.A.C.S. (1976), 9j[, 1967, und Smith et al J.A.C.S. (1976), 98_, 1969. Anschliessend kann eine Verbindung der Formel XVIII in ein Anthracyclin durch Glycosidierung in bekannter Weise, beispielsweise gemäss Smith et al J.A.C.S. (1976), 9j3, 1969, umgewandelt werden.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel VII in eine Verbindung der Formel XVIII gemäss der vorliegenden Erfindung übergeführt werden. Diese Umwandlung besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel VII bromiert, wobei man ein Bromid der Formel
OCH.
XIX
OCH
1 2
worm R und R die obige Bedeutung haben,
erhält, das Bromid der Formel XIX mit Silberacetat in Gegenwart von Essigsäure behandelt, das erhaltene Acetat der
Formel
OCH.
XX
OCH3 0
CCH.
OCOCH.
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben,
deacetyliert und ,nach Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Oxoschutzgruppen, die erhaltene Verbindung der •J5 Formel
0 OCH.
XXI
OCH3 0
2 14
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit Bortrichlorid behandelt.
Die Bromierung einer Verbindung der Formel VII kann in einer für benzylische Bromierung an sich bekannten Weise ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Bromierung unter Verwendung von N-Bromsuccinimid und einem freien Radikalbildner, z.B. Benzoylperoxyd oder a-Azoisobutyronitril oder mittels elementarem Brom und einem freien Radikalbildner ausgeführt werden (vgl. Can. J. Chem. 1971, 49,
2
2712). Wenn R Hydroxy ist, liefert die Bromierung ein Gemisch von eis- und trans-Bromiden der Formel XIX in etwa gleichen Teilen.
Die Behandlung eines Brornids der Formel XIX mit Silberacetat in Gegenwart von Essigsäure wird zweckmässig bei etwa Raumtemperatur während 16 Stunden durchgeführt. Wenn ein cis/trans-Gemisch von Bromiden der Formel XIX verwendet wird, erhält man ein Gemisch von eis- und trans-Acetaten der Formel XX, in der das cis-Acetat im Verhältnis von 8:1 überwiegt.
Die De-acetylierung eines Acetats der Formel XX kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, beispielsweise mittels eines Alkalimetall-nieder-alkoxids in einem entsprechenden niederen Alkanol, z.B. Natriummethoxid in Methanol. Ein auf dieser Stufe erhaltenes trans-Diol kann durch Umsetzung mit einer aromatischen Boronsäure und Um-
-|5 setzung des erhaltenes cis-Boronsäureesters mit einem geeigneten 1,3-Diol unter Austausch des Diols in ein cis-Diol übergeführt werden. Die Umsetzung des trans-Diols mit einer aromatischen Boronsäure, z.B. Toluolboronsäure, Xylolboronsäure, Methoxybenzoeboronsäure, Nitrobenzoeboronsäure, Pyridinboronsäure, und vorzugsweise Benzolboronsäure, wird zweckmässig in Gegenwart einer organischen Sulfonsaure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der erhaltene cis-Boronsäureester wird anschliessend mit einem 1,3-Diol, vorzugsweise 2-Methyl-2,4-pentandiol in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure behandelt und liefert ein cis-Diol. Diese Behandlung wird zweckmässig in einem inerten orga-ηisehen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Abspaltung von Oxoschutzgruppen, die in dem nach der De-acetylierung erhaltenen Produkt anwesend sein können, kann in analoger Weise durchgeführt werden, wie früher im Zusammenhang mit der Umwandlung einer Verbindung der Formel Ic in eine Verbindung der Formel Ie beschrieben.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XVIII mittels Bortrichlorid kann in Analogie zu dem für die Herstellung von Verbindungen der Formel XVII aus Verbindungen der Formel VII beschriebenen 5 Weise bewerkstelligt werden.
Gewisse Verbindungen der Formeln XVII, XVIII, XIX, XX und XXI sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
tu
Beispiel 1
A) Ein Gemisch von I1I g 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxynaphthalin, 1,5 g 2-Formyl-3-methoxybenzoesäure-methylester, 0,7g Benzolboronsäure, 0,5 ml Essigsäure und 50 ml Benzol wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 10 ml Dichlormethan, 10 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol und 0,1 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und dann mit zwei 50 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden mit vier 50 ml-Portionen Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben OeI eingedampft. Kristallisation aus Aceton/Diathyläther lieferte
•J5 1,6 g 3-( 6-Acetyl-5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-l-hydroxy-4-methoxy-2-naphthyl)-4-methoxyphthalid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 184-1870C.
B) Ein Gemisch von 50 ml Wasser, 5.g Natriumhydroxyd und 5 g Zinkpulver wurde unter kräftigem Rühren unter Stickstof f atmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Danach wurden l-g 3-(6~Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-hydroxy-4-methoxy-2-naphthyl)-4-methoxyphthalid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert, das Filtrat mit 2M Salzsäure angesäuert und mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Äethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem hellgelben Gummi eingedampft. Verreiben dieses Gummis mit Diäthyläther/Hexan lieferte 0,82 g 2-C(6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-hydroxy-4-methoxy~2-naphthyl)methyl]-3-methoxybenzoesäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 165-166°C.
C) Ein Gemisch von 0,5 g 2-[(6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydrol-hydroxy-4-methoxy-2-naphthyl)methyl]-3-methoxybenzoe- säure, 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 2 ml Methyljodid und 50 ml Aceton wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach 3 und 6 Stunden wurden 2 ml-Portionen Methyljodid züge-
setzt und das Gemisch wurde insgesamt unter Rühren 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 30 ml Methanol, 30 ml Wasser und 0,6 g Natriumhydroxyd gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das meiste Methanol wurde dann abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte wurden mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Gummi eingedampft, der in konzentrierter Schwefelsäure gelöst wurde. Nach 15 Minuten wurde die Lösung in 50 g gestossenes Eis gegossen und das Produkt mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit dreimal 50 ml Wasser gewaschen und zu einem braunen kristallinen Rückstand eingedampft, der in 40 ml Essigsäure gelöst wurde. Eine Lösung von 0,34 g Chromtrioxyd in 20 ml wässriger 80%iger Essigsäure wurde unter Rühren zugegeben, das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit dreimal ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte mit zweimal ml Wasser und dreimal 300 ml wässriger 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat/Isopropanol lieferte 150 mg 8-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-l,6,11-trimethoxy-5,12-naphthacendion in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt 183-184°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxynaphthalin kann wie folgt hergestellt werden:
(i) 5g l,2,3,4-Tetrahydro-5,S-dimethoxy-l-oxo-S-naphthalincarbonsäure-methylester wurden in 5 0 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff auf -700C gekühlt. Die Lösung wurde mit 5 g Bortrichlorid in 40 ml Dichlormethan unter Rühren versetzt und auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen, 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann unter
Rühren in 200 ml eiskalte IN Salzsäure gegeben. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit viermal 300 ml Wasser und 300 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem hellgelben Kristallisat eingedampft, ümkristallisation aus Dichlormethan/Hexan lieferte 3 g 1, 2 , 3 , ^Tetrahydro-S-hydroxy-S-methoxy-l-oxo-3-naphthalincarbonsäure-methylester in Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 83-83,5°C.
(ii) 8 g 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-8-hydroxy-5-methoxy-l-oxo-3-naphthaliricarbonsäure-methylester wurden in 500 ml Methanol, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, suspendiert. Nach Zusatz von 0,6 g Platinoxydkatalysator wurde das Gemisch in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasser-
■J5 stoff aufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde über Diatomeenerdcabfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Diathyläther aufgenommen, mit 50 ml wässriger 5%iger Kaliumhydrogencarbonatlosung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte 6,1 g 1, 2 , 3 ,4-Tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxy-2-naphthoesäure-methylester in Form grau-weisser Kristalle. Ümkristallisation aus Diäthyläther/Hexan lieferte färblose Kristalle vom Schmelzpunkt 129,5-1300C.
(iü) Ein Gemisch von 5 g 1, 2 , 3 ^-Tetrahydro-S-hydroxy-S-methoxy-2-naphthoesäure-methylester, 12 g Kaliumcarbonat, 5 ml Benzylchlorid und 120 ml Dimethylformamid wurden 4 Stunden unter Stickstoff bei 800C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in 200 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt in Form von rosa Kristallen eingedampft. Reinigung und Chromatographie an Silicagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1) lieferte 5,63 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthoesäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 78-80QC.
-ιί-
(iv) Ein Gemisch von 5,63 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthoesäure-methylester, 150 ml Wasser, 150 ml Methanol und 5 g Natriumhydroxyd wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 2N Salzsäure auf pH 3 gestellt. Das Produkt wurde mit dreimal 100 ml Aethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Diäthyläther/Hexan lieferte 5 g 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthoesäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°C.
(v) 34 ml einer 1.7M Lösung von Methyllithium in Diäthyläther wurde zu einer gerührten Lösung von 7,8 g 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthoesäure in 500 ml trockenem Diäthyläther unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 500 ml wässrige 5% Ammonchloridlösung gegossen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 200 ml Wasser, 2 00 ml wässriger 5%iger Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 6 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-acetonaphthon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 75-760C (Diäthyläther/Hexan).
(vi) Eine Lösung von 1,5 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-acetonaphthon in 100 ml Aethylacetat wurde unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 0,2 g 1Obigem Palladium/Kohle-Katalysator geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 0,98 g 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxynaphthalin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 143-144-C.
Beispiel 2
A) In Analogie zu Beispiel 1, Absatz A) wurden aus 2,63 g 1,2,3,4-Tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxy-2~naphthoesäure-
raethylester (hergestellt gemäss Abschnitt (ii) von Beispiel 1) 1,5 g Benzolboronsäure und 2,2 g 2-Formyl-3-methoxybenzoesäure-methylester, 2,96 g 1,2,3,4-Tetrahydro-5■-hydroxy-8-Inethoxy-6~( 3-methoxyphthalidyl)-2-naphthoesäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 206-
2080C (aus Aethylacetat/Hexan) erhalten.
B) In Analogie zu Beispiel 1, Teil B) wurden aus 1 g
1,2,3 ,4-Tetrahydro~5-hydroxy-8-methoxy-6-(3-methoxyphthalidyl )~2»naphthoesäure-methylester 0,81 g 6-( 2-Carboxy-6-
■|5 rnethoxybenzyl) -1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxy-2-naphthoesäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 237-2400C (aus Aethylacetat).
C) In Analogie zu Beispiel 1, Abschnitt C) (wobei jedoch nach der Cyclisation mit Schwefelsäure das Gemisch in eiskaltes Methanol gegossen wurde und die erhaltene Lösung auf 600C erwärmt wurde, um den Methylester zu rekonstituieren) wurden aus 0,4 g 6-(2~Carboxy-6-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-8-methoxy-2-naphthoesäure 0,165 g
7,8,9,10-Tetrahydro-l,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion-8-carbonsäure-methylester in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt 192-193° erhalten.
Beispiel 3
A) In Analogie zu Beispiel 1, Absatz A) wurden aus 2,5 g
6-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxy-1,6-naphthalindiol, 1,8 g 2-Formyl-3-methoxybenzoesäuremethylester und 1,75 g Benzolboronsäure 2,68 g 3-[6-(l,l-
Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-dihydroxy-4-
methoxy-2-naphthyl]-4-methoxyphthalid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197-205°C (aus Diäthyläther/Hexan) erhalten .
B) In Analogie zu Beispiel 1, Absatz B) wurden aus 2g 3-[6 -(1,1-Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-dihydroxy-4-methoxy-2-naphthyl]-4-methoxyphthalid 1,55 g 2-/[6-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-dihydro-4-methoxy-2-naphthyl]methyl/-3-methoxybenzoesäure in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 200-2020C erhalten.
C) Ein Gemisch von 1,0 g 2-/[6-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-dihydroxy-4-methoxy-2-naphthyl]- methylZ-S-methoxybenzoesäure, 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 4 ml Methyljodid und 80 ml Aceton wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach 3 und 6 Stunden wurden jeweils 4 ml Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde insgesamt 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danch wurde das Gemisch gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 30 ml Methanol, 50 ml Wasser und 1,5 g Natriumhydroxyd gelöst und 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das meiste Methanol wurde abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser verdünnt, mit 2M Salzsäure angesäuert und mit dreimal 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 0,85 g eines weissen Pulvers, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
0,85 g dieses Pulvers wurden in 30 ml Dichlormethan suspendiert und mit 0,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 30 ml Wasser gegossen. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und zu einem gelben kristallinen Feststoff eingedampft, der in 50 ml Aethanol, 5 ml Wasser und 0,3 g Natriumhydroxyd gelöst wurde. Danach wurden 10 ml Wasserstoffperoxyd zugegeben und das Gemisch auf 800C erwärmt. Weitere 10 ml Wasserstoffperoxyd wurden nach 20 und 40 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde dann in 200 ml Wasser gegossen und mit dreimal 50 ml Dichlormethan extra-
hiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingedampft, der durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Aethylacetat/ Hexan gereinigt wurde. Man erhielt 490 mg 8-(1,1-Aethylen-. dioxyäthyl)-7,8,9,lO-tetrahydro-8-hydroxy-l,6,11-trimethoxy-5,12-naphthacendion in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 194-196° (aus Aethylacetat).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxy-l,6-naphthalin- diol wurde wie folgt hergestellt:
(i) 56,9 ml einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan wurdenunter Rühren zu einer Lösung von 11,86 ml Diisopropylamin in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre bei -78°C gegeben. Nach 30 Minuten wurden 20,4 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthoesäuremethylester (hergestellt gemäss Beispiel 1, Absatz (iii)) in 160 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wurde 1 stunde bei -78°C gerührt. Die erhaltene Lösung des Lithiumenolats wurde dann durch Erhöhung des Argondrucks über eine Injektionsnadel in einen Kolben gebracht, der eine gerührte Lösung von 22,1 ml Triathylphosphit in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C enthielt, in welches ein kräftiger Sauerstoffstrom eingeleitet wurde. Nachdem alles Lithiumenolat transferiert worden war, wurde das Durchleiten von Sauerstoff 80 Minuten fortgesetzt. Darauf wurde die Reaktion durch Zusatz von 17,4 ml Essigsäure zum Abschluss gebracht, das Gemisch auf 0°C aufwärmen gelassen und 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurden 600 ml Wasser zugegeben, die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und das meiste Tetrahydrofuran wurde dann abgedampft. Der Rückstand wurde mit dreimal 200 ml Aethylacetat extrahiert, die Extrakte mit zweimal 100 ml wässriger 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit Aethylacetat/Hexan (1:1) eluiert wurde. Man erhielt 13,75 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxy-
2-naphthoesäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 96-97°C (aus Diäthyläther/Hexan).
(ii) Ein Gemisch von 9,9 g 50%igem Natriumhydrid und 120 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Stickstoff und unter Rühren 95 Minuten auf 700C erwärmt. Das Gemisch wurde auf 00C gekühlt und nacheinander mit 120 ml trockenem Tetrahydrofuran und einer Lösung von 14,58 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrah ydr ο-~ 2-hydr oxy-8-methoxy-2-naphthoesä ure-methyl ester in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei O3C gerührt und in 600 ml Wasser gegossen, die Lösung wurde durch Zusatz von Orthophosphorsäure auf pH 4 angesäuert und mit viermal 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten ein rohes kristallines ß-Ketosulphoxid, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
(iii) Das vorstehend erwähnte rohe 3-Ketosulphoxid wurde in einem Gemisch von 510 ml Tetrahydrofuran und 5 7 ml Wasser gelöst, die Lösung auf 100C unter Stickstoff abgekühlt und mit aus 18 g Aluminiumfolie hergestelltem Aluminiumamalgam versetzt. Das Gemisch wurde 4,5 Stunden gerührt, wobei eine Temperatur von 10-120C eingehalten wurde. Danach wurde filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Dichlormethan aufgenommen, mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstandes an Silicagel mit Aethylacetat/Hexan (1:1) lieferte 10,9 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxy-2-acetonaphthon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 71-72°C.
(iv) Ein Gemisch von 10,2 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxy-2-acetonaphthon, 790 ml Benzol, 27 ml Aceton, 78,5 ml Aethylenglykol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure wurde 6,5 Stunden unter einem Dean-Stark-Aufsatz zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit zweimal 300 ml wässriger !Obiger Kaliumhydrogencarbonatlösung ge-
waschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Diäthyläther lieferte 9,85 g 5-Benzyloxy-2-(1,1-äthylendioxyäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 99-1000C.
(v) Eine Lösung von 5 g 5-Benzyloxy-2-(1,1-äthylendioxyäthyl )-l ,2 , 3 , 4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthol in 500 ml Äethylacetat wurde mit 0,8 g 10%igem Palladium/Kohle-Katalysator in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei 3,79 g 6-(l,l-Aethylendioxyäthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxy-1,6-naphthalendiol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 122-123°C erhalten wurden.
Der gemäss Absatz (i) dieses Beispiels hergestellte 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxy-2-naphthoesäure-methylester kann wie folgt gespalten werden:
2G a) 30 g 5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxy-2-naphthoesäure-methylester wurden in 625 ml Methanol, gelöst, die Lösung mit 325 ml 5%iger Natriumhydroxydiösung versetzt und 95 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der grösste Teil des Methanols wurde abgedampft und der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt. Das pH der Lösung wurde durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt und das Gemisch mit dreimal 100 ml Äethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zweimal 100 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 27,35 cj 5-Benzyloxy-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxynaphthalin~2-carbonsäure als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 148-1500C.
b) 5g der vorstehend erwähnten Carbonsäure wurden in 750 ml absolutem Aethanol unter Rückflusserhitzen gelost. Die Lösung wurde mit 2,05 g S(-)-a-Methylbenzylamin versetzt und das Gemisch wurde abkühlen und nach Animpfen über
Nacht kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei 350C getrocknet. Man erhielt 2,15 g des S (-) -ot-Methylbenzylaminsalzes, der vorstehend erwähnten Carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 208-2100C, Ca] = + 7,4 (c = 1% in Essigsäure).
Die Mutterlaugen der vorstehenden Kristallisation wurden eingedampft und der Rückstand in 25 ml 2M Salzsäure und 100 ml Aethylacetat gelöst. Das Gemisch wurde geschüttelt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit zweimal 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen wurden vereinigt, mit zweimal 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 4,2 g eines gummiartigen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in 420 ml Aethanol unter Rückflusserhitzen gelöst, die Lösung mit 1,72 g R(+)-a-Methylbenzylamin behandelt und nach Animpfen über Nacht kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und getrocknet und lieferte 2,74g des R( + )-cx-Methylbenzylaminsalzes der Säure in Form farbloser Kristalle vom Schi
(c = 1% in Essigsäure).
20 loser Kristalle vom Schmelzpunkt 208-2100C, talZ. = -7,4
c) Die vorstehend erwähnten Salze wurden einzeln in die entsprechenden Carbonsäuren wie folgt umgewandelt: Zunächst wurden 2,5 g Salz in 25 ml 2M Salzsäure und 100 ml Aethylacetat gelöst. Die Lösung wurde geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit zweimal 250 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit zweimal 500 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten die Carbonsäure, d.h. S-(+)-5-Benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-8-methoxynaphthalen-2-carbonsäure und die entsprechende R-(-)-Carbonsäure in Form eines Gummis.
d) Die vorstehenden Carbonsäuren wurden einzeln in die entsprechenden Methylester umgewandelt. Dazu wurden 1,5 g
Carbonsäure in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 1 ml Bortrifluorid-Methanol versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 25 ml Wasser gegossen und mit zweimal 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit dreimal 10 ml 10/iiger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten 1,5 g des entsprechenden Esters in Form eines cremefarbenen Feststoffes. Auf diese Weise erhielt man S-(+)-5-Benzyloxy-1,2,3, 4-tetrahydro~2-hydroxy-8-methoxy-2-naphthoesäure-
methylester vom Schmelzpunkt 107-1080C, Ca]^0 = +33,8 (c =
0,5% in Chloroform) und den entsprechenden R-(-)-Methylester
on
vorn Schmelzpunkt 107--1080C, [a.]^ = -33,9 (c = 0,5% in
Chloroform). Diese Ester können zur Herstellung optisch •]5 aktiver Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung verwendet werden.
Beispiel 4
0,25 g Bortrichlorid in 3 ml Dichlormethan wurde zu einer gerührten Lösung von 50 mg 8-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-1,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion (hergestellt gemäss Beispiel 1, Absatz c)) in 20 ml Dichlormethan bei 00C gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt, langsam mit 5 ml Methanol versetzt und dann in 50 ml Wasser gegeben. Die Dichlormefchanschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte einen roten kristallinen Rückstand. Umkristallisation aus Dichlormethan/Methanol lieferte 40 mg 8-Äcetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,ll-dihydroxy-l-methoxy-5,12-naphthacendion in Form roter Nadeln vom Schmelzpunkt 243-245°C.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 4 wurde aus 6,8,9,10-Tetrahydro-1,6,11-trimethoxy-5,12-naphthaeendion-8-carbonsäure-methylester (hergestellt gemäss Beispiel 2, Teil C) der 7,8,9,10-Tetrahydro-6,ll-dihydroxy-l-methoxy-5,12-naphthacendion-8-
carbonsäure-me thylsster in Form hellroter Nadeln vorn Schmelzpunkt 262-263°C (aus Tetrahydrofuran/Isopropanoi) erhalten.
Beispiel 6
36 mg 3- ( 1 , l-Aethyiendioxyathyl) -7, S , 9 , 10-tetrahydro-8-hydroxy-1,6,1l-trimethoxy-5,12-naphthacendion (hergestellt gemäss Beispiel 3, Absatz c)) wurden in 10 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit S ml 5M Salzsäure versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in 1Ou ml Wasser gegossen und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der gelbe Rückstand wurde erneut in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren
-J5 mit 0,2 g Bortrichlorid in 3 ml Dichlormethan versetzt. Nach 10 Minuten wurde die rote Lösung in 50 ml Wasser gegossen und das Gemisch geschüttelt. Die Dichlormetnanschicht wurcie abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte einen kristallinen Rückstand. Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Aethyiacetat lieferte 20 mg 8-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,1l-trihydroxy-l-methoxy-5,12-naphthacendion als rote Prismen vom Schmelzpunkt 228-2290C.
Beispiel /
A) 452 mg 8- ( .1 , 1-Aethy Lendioxyäthyl ) -7, 3 , 9 , 10-te tr ahydro-8-hydroxy-l,6,1l-trimethoxy-5,12-naphthacendion (hergestellt gemäss Beispiel 3, Absatz c)) wurden unter Rückf.lusserhitzen während 30 Minuten in 44 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wurde unter Rückflusserhitzen mit 200 mg N-Bromsuccinimid und 10 mg a-Azoisobutyronitril versetzt. Danach wurde unter Stickstoff und Rühren eine weitere Stunde ZUiTi Rückfluss erhitzt, 36 mg N-Broir.succinimid und 5 mg a-Azoisobutyronitril zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach kühlendem Eindampfen wurde ein gelber Rückstand erhalten, der in 50 ml Eisessig gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 0,5 g Silberacetat versetzt, das Gemisch im Dunkeln 18 Stunden unter Stickstoff
gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Dichlormethan versetzt, das Gemisch filtriert und das FiI--trat mit 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene gelbe Gummi wurde aus Aethylacetat/Diäthyläther kristallisiert und lieferte 273 mg rac-cis-lO-Acetoxy-8-(1,1-äthylendioxyäthyl)-7,8,9,lO-tetrahydro-8-hydroxy-l,6,11-trimethoxy-5,12-naphthacendion in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 220-2220C. Dieses Produkt war dunnschichtchromatographisch rein.
Chromatographie der Mutterlaugen aus der vorhergehenden Kristallisation unter Verwendung von Aethylacetat zur Elution lieferte 40 mg rac-trans-lO-Acetoxy-8-(1,1-äthylen-
■j 5 d ι ο χ y ä t h y l}-748,9,10-tetrah yd r ο - 8 - h yd r ο χ y -1 , 6 , 11 -1 r ι rnethoxy-5 , 12-naphthacendion als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 223-2240C (aus Te trahydrofuran/Methanol) und weitere 25 mg rac-cis-lO-Acetoxy-S-(1,1-äthylendioxyäthyl)-7,8,9, lO-tetrahydro-8-hydroxy-l,6,1l-trimethoxy-5,12-naphthacen- dion, die mit dem im vorangehenden Abschnitt erhaltenen i?rodukt identisch waren.
BHi) 100 mg rac-cis-iO-Acetoxy-e- ( 11-äthylendioxyäthyl )-7,8,9,10~tetrahydro~8-hydroxy-l,6,1l-trimethoxy-5,12- naphthacendion wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 25 ml Methanol verdünnt. Danach wurden 30 mg 50%icjes Natriumhydrid zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 0,25 ml Essigsäure wurde der grösste Teil des Lösungsmittels abgedampft, der !Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene gelbe kristalline Rückstand lieferte nach Verreiben mit Diäthyläther 85 mg rac-cis-8-(1,1-Aethylendicxyäthyl)-7,8,9,lO-tetrahydro-8,10-dihydroxy-l,6,11- trimethoxy-5,12-naphthacendion als gelbes Pulver vom Sehne 1zpunkt 215-216"C.
B)(ii) 20 mg rac-trans-10-Acetoxy-8-{1,1-äthyI endioxyäthyI )-7,8,9 , lO-tetrahydro-8-hydroxy-l,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion wurden in der gleichen Weise wie im vorhergehenden Abschnitt beschrieben in rohes rac-trans-8-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-7,8,9,10-tetrahydro-8,10-dihydroxy- 1,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion übergeführt, das als gelber Gummi erhalten wurde. Dieser Gummi wurde in 20 mi Toluol, 15 mg Benzolboronsäure und 2 ml p-Toluolsulfonsh'ure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Losung wurde mit 10 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Rückstand eingedampft, der in einem Gemisch von 2 ml Dichlormethan, 2 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol und 1 ml Essigsäure gelöst wurde. Das Gemisch wurde 30 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und mit dreimal 25 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Silicagel mit Aethylacetat chromatographiert. Man erhielt 10 mg rac-cis-8-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-7,8,9,10-tetrahydro-8,10-dihydroxy- 1 , 6 , ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 215-216°C.
C) 50 mg rac-cis-8-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-7,8,9,10-tetrahydro-8,10-dihydroxy-l,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacen- dion wurden in 25 ml warmem Dioxan gelöst, die Lösung auf 00C gekühlt, mit 25 ml 5N Salzsäure versetzt und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 100 ml Dichlormethan gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben des gelben Rückstandes mit Diäthyläther/ Aethylacetat lieferte 35 mg rac-cis-8-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-8,10-dihydroxy-l,6,11-trimethoxy-5,12-naphthacendion als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 214-215°C.
D) Behandlung von rac-cis-8-Acetyl-7,8,9 , 10-tetrahydro-8,10-dihydroxy-l,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion mit Bortrichlorid gemäss Beispiel 6 lieferte rac-cis-8-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,10,ll-tetrahydroxy-l-methoxy-5,12-
naphthacendion (racemisches Daunomycinon) in Form roter Kristalle mit einem identischen Dünnschichtchromatogramm und MMR-Spektrum verglichen mit authentischem Daunomycinon aus natürlichen Quellen.
E) Racemisches Daunomycinon kann auch auch rac-cis-8- d ,". -AethylendioxyäthyD-7,8,9, lO-tetrahydro-8 ,1 O-dihydroxy-1,0,Jl-trimethoxy-5,12-naphthacendion (hergestellt gemäss Abschnitt B) dieses Beispiels) durch Behandlung mit Bortrichlorid gemäss Beispiel 6 erhalten werden, wobei für die Dekv.-talisierung ausreichend Zeit vorzusehen ist.

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    ^ l/ Verfahren zur Herstellung von Tetrahydronaphthacenderivaten dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    OCH
    worin R nieder Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -, .
    15 R R
    15 x/
    C—CH-. (a)
    2 3 4
    R Wasserstoff oder Hydroxy und R und R zusammen Oxo oder eine geschützte Oxogruppe darstellen, mit einem Aldehyd der Formel
    COOR"
    CHO
    II
    OCH.
    worin R nieder-Alkyl ist,
    in Gegenwart einer aromatischen Boronsäure umsetzt und den erhaltenen Boronsäureester in eine Verbindung der Formel
    OCH.
    310166b
    1 worin R und R die obige Bedeutung haben,
    überführt und gewünschtenfalls den Phthalidring in der Verbindung der Formel III spaltet, um eine Verbindung der Formel
    OCH.
    IV
    OCH.
    OH
    2
    worin R die obige Bedeutung hat und R Carboxy oder
    eine Gruppe der oben angegebenen Formel (a) bezeichnet,
    zu erhalten, gewünschtenfalls die Verbindung der Formel IV
    methyliert und den erhaltenen Mono- oder Diester zu einer Verbindung der Formel
    OCH.
    OCH
    10
    OCH.
    worin R und R die obige Bedeutung haben, verseift und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel V cyclisiert und falls R Carboxy ist, diese Gruppe zu einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe verestert und die so erhaltene Verbindung der Formel
    VI
    OCH
    OCH.
    1 2
    worin R und R die obige Bedeutung haben,
    gewiinschtenfalls zu einer Verbindung der Formel
    CCH0
    OCH3 O
    VII
    1 2
    worin R und R die obige Bedeutung haben,
    oxydiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII nach Abspaltung gegebenenfalls anwesenden Oxoschutzgruppen durch Behandlung mit Bortrichlorid in eine Verbindung der Formel
    OCH3 0
    XVII
    worin R~ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
    und R nieder-Alkoxycarbonyloder Acetyl ist, überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII bromiert, wobei man ein Bromid der Formel
    OCH
    OCH Br
    J IU lbbb
    XIX
    1 2
    worin R und R die obige Bedeutung haben, erhält, das Bromid der Formel XIX mit Silberacetat in Gegenwart von Essigsäure behandelt, das erhaltene Acetat der Formel
    0 OCH.
    15 20
    XX
    OCH
    1 2
    worin R und R die obige Bedeutung haben,
    deacetyliert und, nach Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Oxoschutzgruppen, die erhaltene Verbindung der Formel
    30
    OCH.
    XXI
    35
    2 14
    worin R und R die obige Bedeutung haben,
    mit Bortrichlorid behandelt, um eine Verbindung der Formel
    S"
    XVIII
    2 worin R und R die in Anspruch 1 und 2 angegebene
    Bedeutung haben, zu erhalten.
  4. 4. 7,8,9,10-Tetrahydro-l,6,ll-trimethoxy-5,12-naphthacendion-8-carbonsäuremethylester.
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