DE3014685A1

DE3014685A1 - Polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3014685A1
Application number: DE19803014685
Authority: DE
Inventors: Pierre-Alain Carrupt; Pierre Vogel
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1979-04-20
Filing date: 1980-04-16
Publication date: 1980-11-06
Also published as: IT8020862A0; GB2120654A; NL8002103A; FR2472573A1; FR2454433B1; GB8301475D0; FR2472572A1; IT1130074B; US4264510A; FR2472573B1; GB2120654B; GB2051044B; US4298535A; FR2454433A1; FR2472572B1; GB2051044A

Description

Patentanwälte

Dr. Frenz Lederer Ab ._n1/eQr

Dipl.-Ing. Reir.er F. Weyer-Roxlao J-U I 4oö O j $_§ r_pri

8000 München 80
Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz

RAN 4060/100

Polycyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Auf Grund ihrer beachtlichen Aktivität gegen verschiedene Tumorarten haben die Anthracycline in letzter Zeit erhöhte Bedeutung gewonnen. Verschiedene Arbeitsgruppen haben sich insbesondere mit dem Aufbau des Anthracyclinon-Ringsystems durch Diensynthese beschäftigt, doch blieben an mancher Stelle in Bezug auf Ausbeuten und Zahl der Reaktionsschritte in der Totalsynthese noch Wünsche offen (S. Blechert, Nachr. Chem. Tech. Lab. 2J_, 7 (1979)).

Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen synthetischen Zugang zu Anthracyclinonen, den Aglyconen der Anthracycline, insbesondere die Verwendung des bekannten

Mez/24.1,1980

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2,3,5,o-Tetramethylen-T-oxabicyclo[2.2.1]heptans (I, Tetrahedron Lett. 1976, 4271) zu -deren Herstellung und neue polycyclische Verbindungen, die dabei als Zwischenprodukte erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan (I) mit einem geeigneten Dienophil zu 1,2,3,4,8a,9,10,lOa-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dion (II), 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-2,3-dimethylen-1,4-epoxyanthracen (III) oder einer Verbindung der Formel

IV

worin R Methyl oder Niederalkoxy darstellt, umsetzt,

gewünschtenfal'ls die Verbindung II in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dihydroxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (V) isomerisiert und diases zu 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethyIea-1,4-epoxyanthracen (VI) methyliert, oder die Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel

XX

reduziert, diese in eine Verbindung der Formel

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OH

XXI

überführt und gewünschtenfalls diese zu einer Verbindung der Formel

XXII

worin R = Methyl oder Benzyl darstellt, veräthert, gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel

VII

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

darstellen,

mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel

VIII

12 4

worm R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

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umsetzt,

gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel IV mit 1,4-Benzochinon oder Dehydrobenzol im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel

oder

IX

20

umsetzt,

gewünschtenfalls eine Verbindung IX in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel

25 30

XI

35

isomerisiert

und diese zu der entsprechenden Dimethoxyverbxndung der Formel

OCH

XII

OCH-

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to

methyliert, "

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel VIT bzw VIII zu einer Verbindung der Formel

DO

XIII

bzw.

XIV

dehydriert,

oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel XIII mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel XIV umsetzt,

gewünschtenfalls den Epoxyring einer Verbindung der Formel XIV öffnet und das erhaltene Gemisch der entsprechenden 5- und 12-Hydroxyverbindungen, gegebenenfalls unter intermediärer Oxydation zu einer Verbindung der Formel r1 _o ο

XV

acetyliert zu einer Verbindung der Formel

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-"tr -

OAc

30H685

XVI

und gewünschtenfalls diese zu einem Chinon der

Formel

XVII

OAc

oxydiert, wobei in den vorstehend aufgeführten Formeln

2 4
R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Schlüsselreaktion der erfxndungsgemassen Synthese ist die Umsetzung der Verbindung I mit einem geeigneten Dienophil zu einer Verbindung II, III oder IV. Geeignete Dienophile sind 1,4-Benzochinon, Dehydrobenzol, Methylvinylketon und davon sich ableitende Derivate, wie H₃C-COO-C(=CH₂)-CO-CH₃, C₆H₅-COO-C(=CH₂)-CO-CH₃ oder (H₃C)₃Si0-C(=CH₂)-CO-CH₃, bzw. Acrylsäureniederalkylester, wobei der Methylester bevorzugt ist.

Die Umsetzung findet in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen einer Diels-Alder-Addition bei Einsatz äquimolarer Mengen des Diens und des Dienophils statt. Sie verläuft mit hoher Ausbeute zum sterisch richtigen Produkt. Das Dehydrobenzol wird in bekannter Weise in situ erzeugt, z.B. aus Anthranilsäure.

Die Isomerisierung des erhaltenen 1,2,3,4,8a,9,10,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dions (II) zur entsprechenden 5,8-Dihydroxyverbindung V und

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deren Verätherung zum 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4~epoxyanthracen (VI) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer geringen Menge einer Säure oder Base, z.B. Kieselsäure, und anschliessende Methylierung, z.B. mit Methyljodid, erfolgen.

Beide Reaktionen können mit nahezu quantitativer Ausbeute auch in einem Zuge durchgeführt werden, indem man die Verbindung II z.B. in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Methyljodid behandelt.

Die Reduktion des 5,8-Dions der Formel II zum 8-Hydroxyanthracen-5-on der Formel XX kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung riit einer äquivalenten Menge eines komplexen Öydrids in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Tetra-n-butylammoniumborhydrid. In etwas geringerer Ausbeute kann die Reduktion auch mit Natriumborhydrid und Ammonchlorid durchgeführt werden.

Die Dehydratisierung des erhaltenen 8-Hydroxyanthracen-5-ons der Formel XX zum Anthracen-5-ol der Formel XXI erfolgt zweckmässigerweise durch Mesylierung oder Tosylierung und Abspaltung von Methan- bzw. Toluolsulfonsäure in an sich bekannter Weise mit einer Base, unter gleichzeitiger Aromatisierung des Α-Ringes. Durch Methylierung bzw. Benzylierung in üblicher Weise erhält man schliesslich den entsprechenden Methyl- bzw. Benzylether der Formel XXII.

Eine erhaltene Verbindung der Formel VII kann nun in beliebiger Reihenfolge im Ring B aromatisiert und einer weiteren Diels-Alder-Addition unterworfen werden. Die Dehydrierung kann z.B. mit einem entsprechend substituierten Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon oder Chloranil, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, während als geeignetes Dienophil zum

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~?3 30U685

weiteren Aufbau des polycyclischen Systems Acrylsäureester, vorzugsweise Acrylsäuremethylester, oder Methylvinylketon bzw. dessen vorstehend bereits erwähnte Derivate verwendet werden können. Man erhält aus einer Verbindung VII somit entweder zunächst eine Verbindung XIII, die dann durch Diels-Alder-Addition in eine Verbindung XIV übergeführt wird, oder eine Verbindung VIII, die dann zur Verbindung XIV dehydriert werden kann.

Andererseits kann eine Verbindung der Formel IV durch Diels-Alder-Addition von 1,4-Benzochinon bzw. Dehydrobenzol in an sich bekannter Weise und analog zur Umsetzung I —*■ II bzw. I —=?· III in eine Verbindung IX bzw. X übergeführt werden. Die Verbindung IX kann in Analogie zur Ueberführung einer Verbindung II in eine Verbindung V und ferner VI zu einer Verbindung XI isomerisiert und dann zu einer Verbindung XII methyliert werden.

Eine 5,12-Epoxyverbindung XIV kann durch Behandlung _mit einer Säure, z.B. Trifluoressigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, unter Oeffnung des Epoxyrings in ein Gemisch der entsprechenden 5- und 12-Hydroxyverbindungen übergeführt werden. Arbeitet man dabei in Gegenwart von Acetanhydrid so erhält man ein Gemisch aus entsprechenden 5- und 12-Acetoxyverbindungen. Die Gemische können chromatographisch aufgetrennt werden, was jedoch für den weiteren Syntheseverlauf nicht notwendig ist, denn durch Behandlung mit Tl(OAc)₃- 1 1/2 H₂O als Acetylierungsmittel bei Raum-

^O temperatur in Gegenwart von Acetanhydrid erhält man aus dem Gemisch der 5- und 12-Hydroxyverbindungen die 5,12-Diacetoxyverbindung XVI. Andererseits kann das Gemisch der 5- und 12-Hydroxyverbindungen zu dem Chinon der Formel XV oxydiert werden, z.B. mit PbO „ oder Luftsauerstoff in saurem Medium, vorzugsweise Essigsäure, bei Zimmertemperatur, das dann reduktiv zi.r 5,12-Diacetoxyverbindung XVI acetyliert werden kann. Dies kann z.B. durch kurzfristiges Erhitzen mit Zinkstaub in Acetanhydrid bis zum Rückfluss

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geschehen.

Schliesslich kann eine Verbindung XVI in an sieh be*· kannter Weise durch Oxydation mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure in Essigsäure, bereits bei Raumtemperatur in eine Verbindung XVII übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formeln II-XVI und XX-XXII sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, während Verbindungen der Formel XVII bereits bekannt sind und in bekannter Weise in biologisch aktive Anthracycline.übergeführt werden "' :/':; können, z.B.- Über die folgenden Zwischenprodukte:

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0 OAc

R¹ O OAc

0 OAc

XVII

XVIII

XIX

OAc OH

Adriamycin, Carminomycin,
Daunomycin, 1-Methoxydaunomycin, 4-Desmethoxydaunomvcin

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2 g (13,7 mMol) 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan, 1,47 g (13,7 mMol) frisch sublimiertem p-Benzochinon und 20 ml Chloroform wurde 5 Stunden unter Stickstoff auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde zur Trockne eingeengt und aus Aceton/Methanol (4:1) umkristallisiert. Es wurden 3,28 g (95%) 1,2,3,4,8a,9,10,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dion, Smp. 147°C (Zers.), in Form gelber Kristalle erhalten.

Zu einem Gemisch aus 2 g (7,9 mMol) 1,2,3,4,8a,9,10, lOa-Octahydro-2,Π-dimethylen-l,4—epoxyanthracen-5,8-dion, 10,9 g (79 mMol) getrocknetem Kaliumcarbonat und 100 ml wasserfreiem Aceton wurden unter Stickstoff tropfenweise 11,21 g (79 mMol) Methyljodid zugegeben. Es wurde 15 Stunden auf 80°C erwärmt, filtriert, der Rückstand eingeengt, mit 80 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung mit Wasser (3 χ 40 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Einengen und Umkristallisation aus Diäthyläther/Tetrahydrofuran/Methylenchlorid (4:1:2) erhielt man 2,05 g (92%) 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen, Smp. 177-178 C, in Form weisser Kristalle.

Ein Gemisch aus 2 g (7,1 mMol) 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen, 1,77 g (7,8 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon und 30 ml Benzol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 30 Minuten gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen, die benzolische Lösung mit gesättigter wässriger NaHSO-.-Lösung (2 χ 30 ml) und Wasser (2 χ 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch umkristallisation aus Diäthyläther/Tetrahydrofui-an/Methylenchlorid (4:1:2) wurden 1,95 g (98%) 1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-1,4-epoxyanthracen, Smp. 2O5-2O6°C, in Form weisser Kristalle erhalten.

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Ein Gemisch aus 3 g (10,7 mMol) 1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen und 30 ml Methylvinylketon wurde unter Stickstoff 24 Stunden auf 90 C erhitzt. Ueberschüssiges Methylvinylketon und durch das Erhitzen gebildete Oligomere wurden durch Destillation bei 110 C unter vermindertem Druck (10 mmHg) entfernt. Der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran/Methylenchlorid/Hexan (3:3:5) umkristallisiert und lieferte 3,5 g (93%) (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-7,lO-dimethoxy-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-methyl-keton, Smp. 167-168°C, in Form eines weissen amorphen Pulvers.

Zu einer Lösung von Ig (2,9 mMol) (1, 2,3,4,5",12-Hexahydro-7,lO-dimethoxy-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)- methyl-keton in 10 ml Chloroform wurde unter Stickstoff 0,2 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Es wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 30 ml Chloroform verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert (3 χ 20 ml). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Gemisch von (l,2,3,4,5,12-Hexahydro-5- und -12-hydroxy-7,10-dimethoxy-2-naphthacenyl)-methyl-keton wurde in Acetanhydrid gelöst und mit 5 Moläquivalenten Thallium (III)-acetat eine Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Nach Zusatz von 5 Moläquivalenten Pyridin wurde nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde mit 2 N HCl und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Chromatographie an Kieselgel lieferte in 45%iger Ausbeute 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-7,lO-dimethoxy-5,12-naphthacenylen-diacetat, Smp. 232-233 C (aus Hexan).

Zu einer Lösung von 100 mg (0,22 mMol) 2-Acetyl-1,2,3,4~tctrahydro-7,10-dimethoxy-5,12-naphthacenylen- diacetat in 2 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 90 mg (0,9 mMol) Chromsäure in 2 ml Essigsäure gegeben. Es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Chloroform und

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Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, ümkristallisation aus Aethylacetat/ Hexan (2:1) lieferte 2-Acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-7,10-dimethoxy-6,ll-dioxo-5,12-naphthacenylen-diacetat.

Beispiel 2

In zu Beispiel 1 analoger Weise wurde ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen und Acrylsäuremethylester zu 1,2,3,4,5,12-Hexahydro-7,lO-dimethoxy-5,12-epoxynaphthacen-2-carbonsäuremethylester umgesetzt, der in 5,12-Diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7,lO-dimethoxy-2-naphthacencarbonsäure-methylester übergeführt wurde und schliesslich 5,12-Diacetoxy-1,2,3,4, 6,ll-hexahydro-7,lO-dimethoxy-6,ll-dioxo-2-naphthacencarbonsäuremethylester lieferte.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 11,4 g 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabicyclo[2.2.1!heptan, 2 g wasserfreiem ZnCl„, 30 ml Methylvinylketon und 75 ml Chloroform, enthaltend 10 mg Hydrochinon, wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden unter Stick- stoff gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde unter vermindertem Druck (ca. 15 mitiHg, Raumtemperatur) eingeengt und schnell mit Methylenchlorid/Aethylacetat (2:1) an einer kurzen, mit 18 g SiO₂ (70-230 mesh) gefüllten Säule eluiert. Die erste Fraktion enthielt Methyl-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton und nicht umgesetztes Methylvinylketon. Nach Zusatz von 5 mg Hydrochinon wurde das Gemisch bis zur völligen Entfernung.des Methylvinylketon unter vermindertem Druck (1 mmHg) bei Raumtemperatur zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 14,5 g (86%) Methyl-(l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in für die nächste Umsetzung hinreichender Reinheit.

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Durch Destillation unter vermindertem Druck wurde in 71%iger Ausbeute reines Methyl-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in Form eines farblosen OeIs, Kp. 120°C, erhalten, bestehend aus einem Diastereomerengemisch (95:5).

Zu einer Lösung von 11,4 g Methyl-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxynaphthalen-6-yl)-keton in 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden bei 85°C portionsweise während 60 Minuten 14,5 g Anthranilsäure in 90 nl 1,2-Dimethoxyäthan simultan mit 12,3 g Pentylnitrit in 90 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung (20-45 Minuten) auf 85 C erwärmt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 100 ml 10%iger wässriger KOH und 200 ml Aether versetzt. Die wässrige Phase wurde 4 χ mit je 100 ml Aether extrahiert, der ätherische Extrakt 4 χ mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurden 15 ml eines Gemisches aus Dipropyläther und Methanol (3:1, v/v) zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 10 ml des Dipropyläther/Methanol-Gemisches gewaschen. Es wurden 5,4 g (35%) eines Gemisches aus 85% Methyl-(1,2,3,4,5,6,11,12-octahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-keton und 15% (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-methyl-keton erhalten. Durch Chromatographie der Mutterlauge an Aluminiumoxid (neutral) konnte die Ausbeute auf 50% erhöht werden.

Zu einer Lösung von 0,8 g des vorstehend erhaltenen Gemisches in 20 ml Benzol wurde eine Lösung von 0,65 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 30 ml Benzol gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die benzolische Phase wurde mit 50 ml gesättigter wässriger NaHSO.,-Lösung und Wasser bis zur völligen Farblosigkeit gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wurden 75 4 mg (95%) (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5,12-epoxynaphthacen-2-yl)-methyl-keton, Smp. 158-16O°C

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(aus Aethanol), erhalten.

Ein Gemisch aus 0,68 g (1,2,3,4,5,12-Hexahydro-5>12-epoxynaphthacen-2-yl)-methyl-keton, 15 ml Chloroform und 0,9 ml Trifluoressigsäure wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit NaHCO₃ neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methylenchlorid, 1 ml Diäthyläther und 12 g Kieselsäure versetzt und das Gemisch 48 Stunden an der Luft gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert. Ausbeute: 475 g rohes 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,12-naphthacendion, das nach Waschen mit Methanol einen Schmelzpunkt von 189-192 C (aus Aethanol) aufwies (Ausbeute: 38%) .

Ein Gemisch aus 178 mg 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,12-naphthacendion, 700 mg Zinkstaub und 10 ml Acetanhydrid wurde 40 Minuten unter Stickstoff auf 115 C erwärmt. Der feste Rückstand wurde abfiltriert und mit Chloroform (3 χ 10 ml) gewaschen. Ueberschüssiges Acetanhydrid wurde durch Zusatz von wässrigem Natriumhydrogencarbonat (3 Stunden Rühren bei 20 C) eliminiert. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert (3 χ 10 ml)> der Chloroformextrakt mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wurden 223 mg (98%) rohes 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,12-naphthacenylen-diacetat erhalten; nach Waschen mit 3 ml Aether 175 mg (77%) farblose Kristalle, Smp. 226-229°C (aus Chloroform/Aethanol).

Ein Gemisch aus 221 mg 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,12-naphthacenylen-diacetat und 0,2 g Chromsäure in 10 ml 80%iger wässriger Essigsäure wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Zusatz von 20 ml Chloroform und Neutralisation mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat wurde mit Chloroform extrahiert (3 χ 10 ml), der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.

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Das erhaltene Rohprodukt (225 mg) wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 131 mg (55%) 2-Acetyl-l,2,3,4, 6,ll-hexahydro-6,ll-dioxo-5,12-naphthacenylen-diacetat, Smp. 195-198°C.
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Beispiel 4

Eine Lösung von 3,38 g 1,2,3,4,8a,9,I0,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dion in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol wurde auf -70⁰C gekühlt und unter Stickstoff mit 2,04 g Tetra-nbutylammonium-borhydrid in 10 ml Methylenchlorid versetzt und das Gemisch 1 3/4 Stunden bei -70°C gerührt. Nach Zusatz von 100 ml wässriger Ammoniumchloridlösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert und d'ie vereinigten organischen Phasen mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen und Umkristallisation wurden 2,52 g (74%) 1,2,3,4,5,8,8a, 9,10,lOa-Decahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-8-hydroxyanthracen-5-on, Smp. 2O6-2O7°C, erhalten.

Zu einer auf 0 C gekühlten Lösung von 2,03 g 1,2,3,4,5,8,8a,9,10,lOa-Decahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-8-hydroxyanthracen-5-on in 20 ml Pyridin wurden 1,23 ml Mesylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 200 ml Eis/ Wasser gegossen und lieferte nach Filtration und Trocknung 2,37 g (90%) 1,2,3,4,5,8,8a,9,10,10a-Decahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-8-mesyloxyanthracen-5-on, Smp. 110 C (unter Explosion).

Zu einer Lösung von 2,37 g 1,2,3,4,5,8,8a,9,10,10a-Decahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-8-mesyloxyanthracen- 5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre 876 mg Kalium-tert.-butylat zugesetzt unter Bildung von 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-2,3-dimethylen-l,4-

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epoxyanthracen-5-ol. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 877 mg Kalium-tert.?- butylat zugesetzt. Es wurde weitere 45 Minuten gerührt _f Methyljodid (1,32 ml) zugesetzt und nochmals 1 Stunde .

gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml wässrigem 'Ammoniumchlorid behandelt und mit Ethylether (3 χ 100 ml) extrahiert. Nach Waschen mit Ammoniumchlorid-Lösung (3 χ 100 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurden 1,56 g (87%) rohes 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-5-methoxyanthracen erhalten, Smp. 145-147°C (aus Methanol) . . " . _ \.,- -

Durch Umsetzung des l,2,3,4,9,10-Hexahydro-2,3-dimethylen-l^-epoxyanthracen-S-ols mit Benzylbromid anstelle von Methyljodid wurde in analoger Weise 1,2,3, 4,9,10-Hexahydro-5-benzyloxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen in guter Ausbeute erhalten.

²^ Zu eine Lösung von 1,56 g rohem 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxy-5-methoxyanthracen in 50 ml Benzol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 1,42 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinpn zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Suspension

²^ filtriert und das Piltrat mit Benzol gewaschen. Die organische Lösung wurde mit Natriumhydrogensulfit-Lösung (2 χ 75 ml) und Wasser (2 χ 75 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde wiederum mit 50 ml Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden über

Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen wurde der Rückstand in 150 ml Ethylether gelöst, mit Aktivkohle gerührt, das Gemisch filtriert und eingeengt. Kristall!-- sation aus Methanol lieferte 1,09 g (70%) 1,2,3,4-Tetrahydro-2, 3-dimethylen-l, 4-epoxy-5-methoxyanthracen, Smp. 154-155°C. . .

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Claims

Patentansprüche

■' 1.j Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen durch Dien-Synthese, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3,5,o-Tetramethylen-T-oxabicyclo[2.2.1]heptan (I) mit einem geeigneten Dienophil zu 1,2,3,4,8a,9,10,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dion (II), 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (III) oder einer Verbindung der Formel

IV

worin R Methyl oder Niedereilkoxy darstellt, umsetzt,

gewünschtenfalls die Verbindung II in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dihydroxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (V) isomerisiert und dieses zu 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (VI) methyliert, oder die Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel

XX

reduziert, diese in eine Verbindung der Formel

XXI

030045/0699

DS RAF 4060/100

überführt und gewünschtenfalls diese zu einer Verbindung der Formel

XXII

worin R = Methyl oder Benzyl darstellt, veräthert, gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel

VII

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und

4 R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

darstellen, mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel

VIII"

12 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

haben, umsetzt, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel IV mit 1,4-Benzochinon oder Dehydrobenzol im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel 0

03004S/0699

DS RAN 4060/100

30U685

oder

umsetzt,

gewunschtenfalls eine Verbindung IX in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel

OH 0

XI

OH

isomerisiert

und diese zu der entsprechenden Dimethoxyverbindung der Formel

OCH

XII

OCH₃

methyliert,

gewunschtenfalls eine Verbindung der Formel VII bzw. VIII zu einer Verbindung der Formel

XIII

030045/0699

10 15 20

30 35

DS RAN 4060/100

3014S85

bzw.

XIV

dehydriert,

oder gewunschtenfalls eine Verbindung der Formel XIII mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel XIV umsetzt,

gewunschtenfalls den Epoxyring einer Verbindung der Formel XIV öffnet und das erhaltene Gemisch der entsprechenden 5- und 12-Hydroxyverbindungen, gegebenenfalls unter intermediärer Oxydation zu einer Verbindung der Formel R¹ 0 0 ·

XV

acetyliert zu einer Verbindung der Formel

XVI

OAc

und gewunschtenfalls diese; zu einem Chinon der Formel

R¹ 0 OAc 0

*4 0 OAc

030045/0699

DS RAN 4060/100

- je -

oxydiert, wobei in den vorstehend aufgeführten Formeln

2 R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
2. Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen durch Dien-Synthese, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3,5,ö-Tetramethylen-T-oxabicyclo[2.2.1]heptan (I) mit einem geeigneten Dienophil zu 1,2,3,4,8a,9,10,10a-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dion (II), 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (III) oder einer Verbindung der Formel

IV

worin R Methyl oder Niederalkoxy darstellt, umsetzt,

gewünschtenfalls die Verbindung II in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dihydroxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (V) isomerisiert und dieses zu 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen (VI) methyliert, gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel

R¹ · .

VII-I

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy darstellt^ mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel

030045/0699

DS RAN 4060/100

1 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen

haben, umsetzt,

gewunschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel IV mit 1,4-Benzochinon oder Dehydrobenzol im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel

oder

IX

umsetzt,

gewünschtenfalls eine Verbindung IX in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel

XI

isomerisiert und diese zu der entsprechenden Dimethoxyverbindung

0 30045/0 69

DS RAN 4060/100

der Formel

OCH

OCH₃

methyliert,

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel VII bzw. VIII zu einer Verbindung der Formel

XIII-I

bzw.

XIV-I

dehydriert,

oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel XIII-I mit einem geeigneten Dienophil im Sinne einer Diensynthese zu einer Verbindung der Formel XIV-I umsetzt,

gewünschtenfalls den Epoxyring einer Verbindung der Formel XIV-I öffnet und das erhaltene Gemisch der entsprechenden 5- und 12-Hydroxyverbindungen, gegebenenfalls unter intermediärer Oxydation zu einer Verbindung der Formel

030045/0699

- .38 -

DS RM' 4060/100

XV-I

R¹ 0

acet.'liert zu einer Verbindung der Formel

Rl OAc 0

XVI-I

R¹ OAc und gewünschtenfalls diese zu einem Chinon der Formel

XVII-I

R¹ 0 OAc

oxydiert, wobei in dem vorstehend aufgeführten Formeln

1

R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
3. 1,2,3,4,83,9,10, i.Oa-Octahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen-5,8-dion.
4. 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-2,3-dimethylen-l,4-epoxyanthracen.
5. Eine Verbindung der Formel

IV

030046/0699

DS RAN 4ÖbO/iOO

30U685

worin R Methyl oder Niederalkoxy darstellt.
6. 1,2,3,4,9,lO-Hexahydro-5,8-dihydroxy-2,3-dimethylen-1,4-epoxyanthracen.
7. 1,2,3,4,9,10-Hexahydro-5,8-dimethoxy-2,3-dimethylen-1,4-epoxyanthracen.
8. Eine Verbindung der Formel

VII

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und 4

R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy darstellen.
9. Eine Verbindung der Formel

VII-I

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy bedeutet.
10. Eine Verbindung der Formel

VIII

030045/0699

Λ0

-Jf-

DS RAN 4060/100

30U685

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy;

2
R Methyl oder Niederalkoxy und

4
R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

darstellen.
11. Eine Verbindung der Formel

VIII-I

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy

2
und R Methyl oder Niederalkoxy bedeuten.
12. Eine Verbindung der Formel

0

IX

worin R Methyl oder Niederalkoxy bedeutet.
13. Eine Verbindung der Formel

worin R Methyl oder Niederalkoxy bedeutet.
14. Eine Verbindung der Formel

030045/0699

-η

DS RAN 4060/100

XI

worin R Methyl oder Niederalkoxy bedeutet.
15. Eine Verbindung der Formel

OCH

OCH·

worin R Methyl oder Niederalkoxy bedeutet.
16. Eine Verbindung der Formel

XIII

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und

4
R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

bedeuten.
17. Eine Verbindung der Formel

030045/0699

•u

DS RAN 4060/100

3014635

XIII-I

R'

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy bedeutet.
18. Eine Verbindung der Formel

XIV

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy;

ο
R Methyl oder Niederalkoxy und

4
R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

bedeuten.
19. Eine Verbindung der Formel R¹

XIV-I

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy

2
und R Methyl oder Niederalkoxy bedeuten,
20. Eine Verbindung der Formel

030045/0699

- 3€f -

DS RAN 4060/100

xv

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy

2 R Methyl oder Niederalkoxy und

4 R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

bedeuten, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in

14 denen R=R= Wasserstoff.
21. Eine Verbindung der Formel

0

XV-I

worin"R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy

2 und R Methyl oder Niederalkoxy bedeuten.
22. Eine Verbindung der Formel Rl OAc

OAc

XVI

worin Ac Acetyl;

R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy;

2 R Methyl oder Niederalkoxy und

4 R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Benzyloxy

darstellen.

030045/0699

Λψ DS HAN 4060/100 -MT- 30Η685
23. Eine Verbindung der Formel R¹ OAc

XVI-I

R¹ OAc

worin Ac Acetyl; R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy;

2 und R Methyl oder Niederalkoxy darstellen.
24* Eine Verbindung der Formel

XX
25. Eine Verbindung der Formel
26. Eine Verbindung der Formel

XXI

OR·

XXII

030045/0699

DS RAN 4060/100

30U6.85

worin R Methyl oder Benzyl darstellt.
27. 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro~7,lO-dimethoxy-5,12-naphthacenylen-diacetat.
28. 5,12-Diacetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-7,10-dimethoxy-2-naphthacencarbonsäuremethy!ester.
29. 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,12-naphthacenylen-10 diacetat.
30. Verwendung von 2,3,5,6-Tetramethylen-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan zur Herstellung von Anthracyclinonen bzw. Anthracyclinon.

030045/0699