CH632506A5

CH632506A5 - Verfahren zur herstellung eines optischen isomers eines 1-hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-ons.

Info

Publication number: CH632506A5
Application number: CH819477A
Authority: CH
Inventors: Robert Allen Archer; William Allen Day
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-11-10
Filing date: 1977-07-04
Publication date: 1982-10-15
Also published as: IL60589A0; GB1584181A; PH13890A; ATA483677A; FR2370742A1; BG28411A4; DE2729859C2; DE2729859A1; ES460388A1; JPS5359670A; GB1584182A; IE45247L; SE8005314L; ES460389A1; PH14708A; ZA773960B; PL199362A1; SE434510B; CS196376B2; AU2668477A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines optischen Isomers eines l-Hydroxy-3-substituier-ten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-ons, bei dem sich die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome entweder in eis- oder in trans Konformation befinden, durch Umsetzen eines optisch aktiven 4-(4-substituierten-2,6-Dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2--norpinanons mit einer Säure. Die hierzu benötigten optisch aktiven Norpinanone können hergestellt werden, indem man ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit einem optisch aktiven 6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen oder mit einem optisch aktiven 6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen umsetzt, und diese Verbindungen leiten sich von bekannten optisch aktiven ß-Pinenen ab.

Bestimmte l-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one sind interessante pharmazeutische Wirkstoffe, da sie das Zentralnervensystem von Säugetieren beeinflussen. Ein dl-Gemisch solcher Verbindungen, bei denen die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome zueinander in trans-Stel-lung orientiert sind, eignet sich besonders zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und Schmerzzuständen. Der Einsatz dieser Verbindungen für den genannten Zweck wird in US-PS 3 953 603, 3 928 598 und 3 944 673 beschrieben, wobei besonders auf die Verwendung des dl-Racemgemisches v.on 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9--on verwiesen wird, das mit dem Freinamen Nabilon bezeichnet wird.

Eine Auftrennung des dl-Racemgemisches der eis- u. trans-Isomeren der obigen Hexahydrodibenzopyranone in die entsprechenden optisch aktiven Isomeren hat zu Verbindungen mit verschiedenen biologischen Eigenschaften geführt. Hierbei scheint insbesondere eines der optischen Isomeren von eis- und trans-Hexahydrodibenzopyranonen hinsichtlich seines Einflusses auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren wirksamer zu sein als das andere optische Isomere. Erfin-dungsgemäss wird daher ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Isomerer bestimmter eis- und trans-l-Hydroxy-3--substituierter-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H--dibenzo [b,d] pyran-9-one geschaffen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines optischen Isomers eines Hexahydrodibenzopyranons der Formel

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(I)

CH —

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"1 1

•—R

CH 0

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worin die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome entweder in der eis- oder der trans-Konforma-tion vorliegen und R4 für C5-C10-Alkyl, C5-C10-Alkenyl, C5--Ca-Cycloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenyl steht, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Norpinanon der Formel

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worin Rx Acetoxy bedeutet oder zusammen mit dem Substi-tuenten Rs eine Doppelbindung bildet, R2 für Acetoxy steht oder zusammen mit dem Substituenten R3 eine Doppelbindung bildet, und Rs zusammen mit dem Substituenten Rj oder zusammen mit dem Substituenten R2 eine Doppelbindung bildet, mit einem Resorcin der Formel

OH 1

HO-*;

(IV)

-R

(II)

•—R

worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit einer Säure umsetzt.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein optisch aktives Norpinen der Formel

(III)

20 worin R4 obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umsetzt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein optisch aktives 4-(4-25 -substituiertes-2,6-DihydroxyphenyI)-6,6-dimethyl-2-norpina-non der Formel II mit einer protischen Säure in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel zu einem optischen Isomer eines 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-.30 -ons umsetzt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungs-gemässe Verfahrens besteht darin, dass man ein optisch aktives 4-(4-substituiertes-2,6-Dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2--norpinanon der Formel II mit einer Lewis-Säure in einem 35 nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel in ein optisches Isomeres eines 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-substituier-ten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-ons überführt. Hierzu besonders bevorzugte Lewis-Säuren sind Zinn(IV)chlorid, Bortrifluorid und Aluminium-40 chlorid.

Nach einem ganz besonders bevorzugten Verfahren setzt man ein (+)-4-[4-(C5-C10-Alkyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon mit Zinn(IV)chlorid um, wodurch man das entsprechende (—)-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(C5-45 -C10-alkyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-on erhält.

Bei den Verbindungen der obigen Formel III steht selbstverständlich lediglich einer der Substituenten Rx oder R2 für Acetoxy, so dass der andere der Substituenten Rj oder R2 zu-50 sammen mit dem Substituenten R3 eine Doppelbindung bildet.

Bei dem Substituenten R4 handelt es sich um C5-C10-Al-kyl, C5-C10-Alkenyl, C5-C8-CycIoalkyl oder C5-C8-Cycloalke-nyl. Unter CrrC10-Alkyl werden dabei sowohl gerade als auch 55 verzweigte Kohlenstoffketten verstanden, und Beispiele hierfür sind n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Heptyl, n-Decyl, 1-Me-thylpentyl, 1-Methylhexyl, 1,2-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethyl-heptyl, 1,1-Diäthylpentyl, ] ,2,3-Trimethylheptyl, 2-Äthyl-hexyl, 3-Propylpentyl, 1,3-Dimethyloctyl, 2,2-Dimethyloctyl 60 oder 2,3-Dimethylpentyl.

Beispiele für C5-C10-Alkenyl sind 2-Pentenyl, 3-Hexenyl, 4-Octenyl, 5-Decenyl, 1,2-Dimethyl-l-heptenyl, 1,1-Dimethyl--2-heptenyl, l-Äthyl-3-hexenyl, 3,4-Dimethyl-3-hexenyl oder 3 -Äthyl-4-heptenyl.

65 Beispiele für C5-Ca-Cycloalkyl sind Cyclopentyl, Cyclo-hexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Zu Beispielen für C5-Ca--Cycloalkenyl gehören 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl oder 3-Cyclooctenyl.

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Die als Ausgangsmaterialien benötigten neuen optisch aktiven Norpinene der Formel III lassen sich herstellen, indem man ein optisch aktives Nopinonenolacetat der Formel V mit Bleitetraacetat umsetzt. Die hierzu benötigten optisch aktiven Nopinonenolacetate der Formel V können nach dem in Aust. J. Chem. 23, 1069 (1970) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Solche Verbindungen leiten sich von den entsprechenden optisch aktiven d- und 1-Isomeren von ß-Pi-nen ab.

Die Norpinenderivate der Formel III werden vorzugsweise hergestellt, indem man das Nopinonenolacetat der Formel V mit überschüssigem Bleitetraacetat in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, umsetzt. Hierzu wird im allgemeinen mit einem Blei-tetraacetatüberschuss von 2 bis 10 Mol gearbeitet, gewünsch-tenfalls kann jedoch auch ein noch grösserer Überschuss verwendet werden. Die Umsetzung wird normalerweise bei 50 bis 100°C durchgeführt, und die Dauer der Reaktionszeit bestimmt das jeweils erhaltene Produkt.

Beendet man die Umsetzung nach 1 bis 3 Stunden, kann man nach entsprechender Isolierung als Produkt ein optisch aktives Isomer von 6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen, bei dem Rj Acetoxy bedeutet und die Substituenten R2 und Rs zusammen eine Doppelbindung bilden, erhalten. Lässt man die Reaktion dagegen 16 bis 20 Stunden laufen, dann entsteht in der Regel als Produkt ein optisches Isomer von 6,6-Di-methyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen, bei dem Rj^ zusammen mit R, eine Doppelbindung darstellt und R2 für Acetoxy steht. Die Isolierung des Reaktionsprodukts kann dabei jeweils durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Destillieren des Filtrats erfolgen.

Durch obiges Verfahren wird vorzugsweise ein (—)-No-pinonenoleacetat der Formel V in ein (—)-2,4-Diacetoxy-2--norpinen oder ein (+)-2,2-Diacetoxy-3-norpinen der Formel III überführt. Umgekehrt kann es daher auch zu einer Überführung einer (+)-Verbindung der Formel V in eine (+)-2,4--DiacetoxyVerbindung oder in eine (—)-2,2-DiacetoxyVerbindung der Formel III kommen.

Die optisch reinen Isomeren von 6,6-Dimethyl-2,4-diacet-oxy-2-norpinen und 6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen der Formel III können mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel IV umgesetzt werden, wodurch man ein optisch reines 4-(4-substituiertes-2,6-Dihydroxyphenyl)-6,6--dimethyl-2-norpinanon der Formel II erhält. Die Reaktion des oben erwähnten 2,2-Diacetoxynorpinenderivats oder des oben angegebenen 2,4-Diacetoxynorpinenderivats in Form der optisch reinen d- oder 1-Isomeren mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin in Gegenwart einer Säure führt somit im allgemeinen zu einem optisch reinen 4-(4-substituierten--2,6-Dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon der Formel II.

Wird im Zusammenhang mit den obigen Formeln von optisch rein gesprochen, dann soll sich dies lediglich auf die Stereochemie des Norpinanonteils des Moleküls beziehen und nicht auf eine Festlegung der Stereochemie der durch den Substituenten R4 definierten Gruppen. Handelt es sich bei dem Substituenten R4 daher um eine Gruppe mit asymmetrischen Zentren, dann soll vorliegend keine Auftrennung der darauf zurückzuführenden möglichen Stereoisomeren verstanden werden.

Die Herstellung einer (+)-Verbindung der Formel II kann ausgehend von einem (—)-2,4-Diacetoxy-2-norpinen oder von einem (+)-2,2-Diacetoxy-3-norpinen der Formel III erfolgen. Umgekehrt geht man z.B. zur Herstellung einer (—)-Verbin-dung der Formel II daher entweder von einem (+)-2,4-Di-acetoxy-2-norpinen oder von einem (—)-2,2-Diacetoxy-3-nor-pinen der Formel III aus.

Zur Kondensation eines 2,2-Diacetoxynorpinenderivats oder eines 2,4-Diacetoxynorpinenderivats der Formel III mit einem Resorcin der Formel IV kann man etwa äquimolare Mengen dieser Reaktionsteilnehmer einfach in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge einer Säure vermischen.

Hierzu können protische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder p-Bromtoluolsulfonsäure verwendet werden, und es lassen sich ferner auch Lewissäuren einsetzen, wie Bortrifluorid, Zinn-(IV)-chlorid oder Bortribromid. p-Toluolsulfonsäure wird als Säure bevorzugt.

Die Umsetzung wird am besten in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierzu lässt sich irgendein Lösungsmittel verwenden, beispielsweise ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichlormethan, Chloräthan, 1,2-Dichloräthan oder 1,1-Dibromäthan, ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, m-Xylol oder p-Xylol, ein Ähter, wie Diäthyläther, oder ein aliphatisches Lösungsmittel, wie Hexan.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel II kann bei Temperaturen von —50°C bis 80°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C, durchgeführt werden. Die optimale Temperatur ist gewöhnlich die Umgebungstemperatur von 20 bis 30°C. Die Umsetzung ist normalerweise innerhalb von 2 bis 4 Stunden praktisch beendet, in besonderen Fällen kann jedoch auch mit Reaktionszeiten von einer Stunde oder darunter und bis zu 72 Stunden gearbeitet werden. Die jeweils erforderliche Umsetzungszeit ist natürlich wenigstens zum Teil von der Reaktionstemperatur abhängig.

Ein typisches Beispiel für ein entsprechendes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man etwa äquimolare Mengen eines optisch reinen Norpinenderivats der Formel III, wie (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen, und eines in Stellung 5 substituierten Resorcins der Formel IV, wie 5-n-Pen-tyl-resorcin, in einem üblichen nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, miteinander vermischt und die hierdurch erhaltene Lösung dann in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer protischen Säure, wie Schwefelsäure, 4 Stunden bei einer Temperatur von 25°C rührt. Als Reaktionsprodukt erhält man hierbei optisch reines (+)-4-(4--n-Pentyl-2,6-diljydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon. Diese Verbindungen lassen sich einfach isolieren, indem man das Reaktionsgemisch mit einer milden Base, wie Natrium-bicarbonat, wäscht und dann das zur Umsetzung verwendete Lösungsmittel entfernt. Die auf diese Weise erhaltenen 4-(4--substituierten-2,6-Dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpina-none der Formel II sind normalerweise hochkristalline Feststoffe, die sich erforderlichenfalls durch übliche Massnahmen ohne weiteres weiter reinigen lassen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Benzol, Hexan, Cyclo-hexan oder Octan.

Beispiele für typische hiernach erhältliche optisch aktive 4-(4-substituierte-2,6-Dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-nor-pinanone sind folgende:

(+)-4-(4-n-Octyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpi-nanon,

(~)-4-[4-(l-Methylhexyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl--2-norpinanon,

(— )-4-[4-(l,2-Dimethylbutyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-di-methyl-2-norpinanon,

(+)-4-[4-(3-Hexenyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2--norpinanon,

(+)-4- [4-(4-Nonenyl)-2,6-dihydroxyphenyl] -6,6-dimethyl-2--norpinanon,

(—)-4-(4-Cyclohexyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2--norpinanon,

(—)-4-(4-Cyclooctyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2--norpinanon,

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(+)-4-[4-(3-Cyclohexenyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dime-thyl-2-norpinanon,

(+)-4- [4-( 1 -CycIoheptenyl)-2,6-dihydroxyphenyl] -6,6-dime-thyI-2-norpinanon.

Die auf diese Weise erhaltenen 4-(4-substituierten-2,6-Di-hydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanone der Formel II überführt man dann erfindungsgemäss in optisch aktive Isomere von entweder 6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituierten--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen oder 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-substituierten--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]-pyran-9-onen der Formel I.

Durch Umsetzen eines (+)-Norpinanons gelangt man z.B. zu einem (—)-Hexahydrodibenzopyranon, und die Umsetzung eines (—)-Norpinanons ergibt ein (+)-Hexahydrodibenzo-pyranon. Zu dieser Reaktion kommt es einfach in Gegenwart einer Säure, gewöhnlich in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel.

Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich hierzu Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dibromäthan oder Chlorpropan, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oderXylol, oder Alkohole, wie Äthanol.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise sowohl protische Säuren als auch Lewis-Säuren eingesetzt. Verwendet man z.B. eine protische Säure, dann erhält man als Produkt vorwiegend ein optisch reines Isomer der cis-Form. Ein Arbeiten mit einer Lewis-Säure ergibt in der Regel das gewünschte Produkt vorwiegend in der transForm.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von 0°C bis 80°C. Bei Einsatz protischer Säuren wird im allgemeinen bei Temperaturen von 30 bis 80°C gearbeitet. Bei Verwendung von Lewis-Säuren wird ein Arbeiten bei Temperaturen von 0°C bis 30°C bevorzugt. Es kann jedoch mit beiden Säurearten im gesamten angegebenen Temperaturbereich gearbeitet werden. Zur Beendigung der Umwandlung reichen normalerweise Umsetzungszeiten von 8 bis 36 Stunden aus. Es kann jedoch auch mit längeren oder kürzeren Umsetzungszeiten gearbeitet werden, was jeweils wenigstens teilweise von der angewandten Reaktionstemperatur abhängt.

Die Isolierung des Reaktionsprodukts der Formel I erfolgt vorzugsweise, indem man die Reaktionslösung durch Waschen von restlicher Säure befreit, was beispielsweise durch Waschen der organischen Lösung mit einer Base, wie wässri-ger Natriumbicarbonatlösung, vorgenommen werden kann, und das zur Umsetzung verwendete Lösungsmittel dann entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann durch herkömmliche chromatographische Techniken gereinigt werden, bei denen es zu einer Abtrennung des 6a,10a-cis-Hexahydro-dibenzopyranons von dem 6a, 10a-trans-Derivat kommt.

Zur Umwandlung des Norpinanonderivats in das entsprechende Hexahydrodibenzopyranon der Formel I kann man das Norpinanon im allgemeinen mit einem etwa 1- bis 10-mo-laren Überschuss einer Säure, vorzugsweise mit einem etwa 1- bis 3-molaren Säureüberschuss, umsetzten. Gewünschten-falls lässt sich das 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzopyranon durch einfache Umsetzung mit Aluminiumchlorid in das entsprechende 6a,10a-trans-Isomer überführen.

Die 6a,10a-cis-Hexahydrodibenzopyranone sind pharmakologisch wirksam und können darüber hinaus auch noch als Zwischenprodukte zur Herstellung der noch wirksameren 6a,10a-trans-Isomeren dienen. Die (—)-Isomeren dieser 6a,-10a-trans-Isomeren zeichnen sich durch eine besonders gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen und Angstzuständen aus. Die (+)-Isomeren sind besonders interessante Zwischenprodukte. So lässt sich beispielsweise das

(+)-Isomer von trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran--9-on an seiner 9-Ketofunktion reduzieren, wodurch man das entsprechende (+)-trans-1,9R-Dihydroxy-3-( 1,1 -dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran erhält. Diese letztgenannte Verbindung zeichnet sich durch eine besondere Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem bei Säugetieren aus, wie entsprechende Untersuchungen an der Maus zeigen.

Eine Isolierung des 4-(4-substituierten-2,6-Dihydroxy-phenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanons der Formel II ist nicht unbedingt erforderlich, da sich das optisch aktive 6,6-Dime-thyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen und 6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy--3-norpinen der Formel III in einer einzigen Stufe entweder in ein optisch aktives cis-l-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9--on oder in ein optisch aktives 6a,10a-trans-Hexahydrodi-benzopyranon überführen lässt. Durch Umsetzen eines 2,4--Diacetoxy-2-norpinenderivats oder eines 2,2-Diacetoxy-3--norpinenderivats mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin in Gegenwart einer protischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, sowie in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, über eine Zeitspanne von etwa 12 bis 36 Stunden bei Temperaturen von etwa 30 bis 80°C kann man beispielsweise vorwiegend ein optisch aktives cis-l-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on erhalten. In ähnlicher Weise führt die Umsetzung eines optisch aktiven 2,4--Diacetoxy-2-norpinens oder 2,2-Diacetoxy-3-norpinens mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Temperaturen von etwa 0°C bis 30°C über eine Zeitspanne von 8 bis 16 Stunden, vorwiegend zu einem optisch aktiven trans-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,-10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Die oben erwähnten Norpinenderivate der Formel III lassen sich durch entsprechende Auswahl der Reaktionsbedingungen zwar in einer einzigen Stufe in optisch aktive 6a, 10a--cis- und 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzopyranone überführen, doch wird angenommen, dass diese Reaktionen jeweils über die optisch aktiven 4-(4-substituierten-2,6-Dihydroxyphenyl)--6,6-dimethyl-2-norpinanone der Formel II verlaufen, die oben beschrieben worden sind. Es wird jedoch bevorzugt, die Umsetzung zwischen den Diacetoxynorpinenderivaten und einem in Stellung 5 substituierten Resorcin so durchzuführen, dass sich das dabei jeweils als Zwischenprodukt erhaltene Norpinanon isolieren und reinigen lässt, wobei man die so erhaltene Verbindung dann in ein Hexahydrodibenzopyranon überführt. Diese bevorzugte Arbeitsweise vermeidet die Notwendigkeit einer aufwendigeren Reinigung der Hexahydro-dibenzopyranone, die in einer einzigen Stufe aus den Diacet-oxynorpinenen hergestellt werden, da bei einer derartigen direkten Umwandlung im allgemeinen kleinere Mengen an Terpenverunreinigungen vorhanden sind, die sich nicht ganz leicht vom gewünschten Produkt entfernen lassen. Wie oben bereits erwähnt, eignen sich bestimmte Hexahydrodibenzo-pyranone als schmerzlindernde und schmerzfreimachende Mittel bei Säugetieren sowie zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und ähnlichen Zuständen, die mit dem Zentralnervensystem zusammenhängen. Das cis-l-Hydroxy-3--substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-on ist in Form seines dl-Racemgemisches zwar bereits pharmakologisch wirksam, doch ist die biologische Wirkung der entsprechenden dl-trans-Isomeren normalerweise etwas stärker. Die optisch aufgetrennten d- und 1-Iso-meren dieser 6a,10a-cis- und 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo-pyranone, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren

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hergestellt werden, eignen sich entweder zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen oder können als Zwischenprodukte verwendet werden. Die aufgetrennten pharmakologisch wirksamen optischen Isomeren solcher eis- und trans-Hexahydrodibenzopyranone, zu denen man nach dem erfindungsgemässen Verfahren gelangt, können daher genauso eingesetzt werden wie die entsprechenden racemischen Gemische, die in der oben angegebenen Literatur beschrieben werden.

Präparat 1

(+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

Eine Lösung von 1,19 g (—)-6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy--2-norpinen und 1,18 g 5-(l,l-DimethylheptyI)resorcin in 50 ml Chloroform, die 0,95 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, lässt man 4 Stunden bei etwa 25°C stehen. Sodann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyl-äther und wäscht die erhaltene Lösung mit 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit Wasser. Nach entsprechendem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines halbkristallinen Feststoffs erhält. Dieses Produkt wird mit 25 ml n-Hexan behandelt, worauf man das Ganze filtriert und so zu 1,30 g (+J-4- f 4-( 1,1 -Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl] -6,6-di-methyl-2-norpinanon gelangt, das bei 171 bis 174°C schmilzt. [alpha]D20 = +55,8° (c = 1,0, CHCL).

Analyse für: C24H3603

berechnet: C 77,38 H 9,74 gefunden: C 77,59 H 9,83 H1 NMR (CDC1S + DMSOde) delta 8,05 (s, 2H, phenolisches OH)

delta 6,35 (s, 2H)

delta 4,05 (t, IH)

delta 3,65 (m, IH)

delta 2,45 (m, 5H)

delta 1,35 (s, 3H)

delta 1,15 (m, 19H)

delta 0,95 (s, 3H)

IR (KBr) 1668 cm-1, Carbonyl.

Massenspektrum m/e: 372 (M+).

Nach dem gleichen Verfahren setzt man auch 1,18 g (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen um, wodurch man zu ( + )-4-[4-(l, 1 -Dimethylhepty])-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon gelangt, das über die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die oben in Präparat 1 beschriebene Verbindung verfügt.

Präparat 2

(+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

In einem mit einem Trockenröhrchen versehenen Kolben löst man 238 mg (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen und 236 mg 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin in 12,5 ml Di-chlormethan. Das Gemisch wird auf — 10°C gekühlt und mit etwa 15 mg Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei — 10°C und lässt es dann auf 0°C kommen. Während des Rührens kristallisiert ein Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, worauf man die organische Schicht mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung wäscht. Durch Trocknen und nachfolgendes Eindampfen dieser organischen Schicht unter Vakuum gelangt man zu einem hellgelben Öl, das in heissem Hexan gelöst wird. Das beim Abkühlen erhaltene Material wird abfiltriert, wodurch man zu 135 mg (+)-4-

-[4-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2--norpinanon gelangt. Dieses Produkt ist mit dem Produkt von Präparat 1 identisch.

Präparat 3

(+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

In einem mit einem Trockenröhrchen versehenen Kolben löst man 1 g (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen und

1 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin in 50 ml eines 3:1-Gemi-sches aus Hexan und Diäthyläther und kühlt das Reaktions-gemisch dann auf — 40°C. Sodann werden 65 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei —40°C gerührt. Anschliessend lässt man das Ganze unter weiterem einstündigem Rühren auf 0°C kommen. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das durch Eindampfen der getrockneten organischen Schicht erhaltene gelbe Öl löst man in einem 3:1-Gemisch aus Hexan und Cyclohexan, und durch Abkühlen dieses Gemisches gelangt man zu 0,26 g (+)-4-[4--(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2--norpinanon, das mit dem Produkt von Präparat 1 identisch ist.

Präparat 4

(+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

In einem mit einem Trockenröhrchen versehenen Kolben löst man 9,5 g (—)-6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen und 18,9 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin in 250 ml Chloroform und kühlt diese Lösung dann auf —20°C. Sodann gibt man 0,5 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zu und rührt das Gemisch

2 Stunden bei konstanter Temperatur. Anschliessend lässt man die Temperatur auf 0°C kommen und giesst das Reaktionsgemisch in 100 ml 5-prozentige Natriumbicarbonatlösung. Sodann wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, worauf man die organische Schicht mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem Öl eindampft. Dieses Öl wird über Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man mit Chloroform, mit 1 bis 2% Methanol enthaltendem Chloroform und schliesslich mit Diäthyläther eluiert. Durch Vereinigen und Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen gelangt man nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Hexan zu 3,35 g (+)--4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dime-thyl-2-norpinanon. Diese Verbindung ist mit dem Produkt von Präparat 1 identisch.

Präparat 5

(+)-4-[4-( l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpìnanon

238 mg (—)-6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen und 236 mg 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin löst man in 12,5 ml Benzol und versetzt diese Lösung dann mit 198 mg p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt und nach Abkühlen mit Diäthyläther verdünnt. Sodann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 10-prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 439 mg eines gelben Öls erhält. Das Öl wird mit Hexan extrahiert, und durch nachfolgendes Eindampfen dieses Extrakts zur Trockne gelangt man zu 20 mg (+)-4--[4-(l, l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-

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-2-norpinanon, das mit dem Produkt von Präparat 1 identisch ist.

Präparat 6

(+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

340 mg (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen und 330 mg 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin werden in 12,5 ml Di-chlormethan bei 0°C gelöst und dann mit 50 mg Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt, worauf man es unter weiterem einstündigem Rühren auf Raumtemperatur kommen lässt. Sodann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5-prozentigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen dieser Schicht unter Vakuum gelangt man zu einem fahlgelben öl, das man mit 15 ml Hexan behandelt. Beim Stehen fallen hieraus 98 mg (+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphe-nyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon aus. Durch Chromatographieren der Flüssigkeit über Kieselsäuregel erhält man weiteres Produkt. Das Produkt ist mit dem Produkt von Präparat 1 identisch.

Präparat 7

(+)-4-[ 4-( l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

119 mg (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen und 118 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin werden in 12,5 ml Di-chlormethan bei Raumtemperatur gelöst und dann mit 0,05 mg Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, worauf man es auf Eis und Natriumbicarbonat giesst und das Ganze mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 250 mg Öl erhält. Durch nachfolgende Behandlung dieses Öls mit 10 ml Hexan gelangt man nach Filtrieren zu 60 mg (+)-4-[4-(l,l--Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-nor-pinanon. Dieses Produkt ist mit dem Produkt von Präparat 1 identisch.

Präparat 8

(+)-4-[4-( l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6--dimethyl-2-norpinanon

119 mg (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen und 118 mg 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin löst man bei Raumtemperatur in 12,5 ml Benzol und versetzt das Ganze dann mit 0,5 ml Bortrifluoriddiäthylätherat. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wie oben beschrieben aufgearbeitet und gereinigt, wodurch man zu ( + )-4-[4-(l, l-dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-di-methyl-2-norpinanon gelangt, das mit dem Produkt von Präparat 1 identisch ist.

Präparat 9

(+)-4-(4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl--2-norpinanon

1,19 g (—)-6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norpinen und 0,9 g 5-n-Pentylresorcin löst man bei Raumtemperatur in 50 ml Chloroform und versetzt das Ganze dann mit 0,95 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 100 ml Diäthyläther gegossen, worauf man das Ganze zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das hierbei erhaltene Öl wird über Kieselsäuregel Chromatographien, wobei man zuerst mit Chloroform und dann mit

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15

20

Chloroform, das zunehmende Mengen Methanol bis zu 2% enthält, eluiert. Durch Vereinigen der produkthaltigen Fraktionen erhält man schliesslich 1,08 g (+)-4-(4-n-Pentyl-2,6--dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon.

[alpha]D20 = +41,6° (c = 1,0, CH3OH).

Präparat 10

(+)-4-(4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2--norpinanon

Das in Präparat 9 beschriebene Verfahren wird ausgehend von 1,19 g (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen wiederholt. Auf diese Weise gelangt man zu 810 mg (+)-4-(4-n--Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon, das mit dem Produkt von Beispiel 11 identisch ist.

Beispiel 1

(—)-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Ein Lösung von 372 mg (+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)--2,6-dihydroxyphenyl] -6,6-dimethyl-2-norpinanon (Präparat 1) in 25 ml Chloroform, die 190 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit jeweils 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zuerst mit lOprozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 380 mg Produkt in Form eines weissen Schaums. Dieses Rohprodukt chromatographiert man dann über einer mit Kieselsäuregel (Woelm, Aktivität II) bepackten Säule, wobei man mit 5 % Diäthyläther in Benzol eluiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den produkthaltigen Fraktionen gelangt man zu 228 mg (—)-cis-l-Hydroxy--3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 139,5 bis 141°C schmilzt.

[alpha]D20 = -50,0° (c = 1,0, CHC13),

Massenspektrum m/e, berechnet für C24H36O3, 372,2664; gefunden 372,2665.

Beispiel 2

(—)-cis-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b ,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, 50 wobei man den durch Verdampfen des zur Extraktion verwendeten Lösungsmittels erhaltenen schaumartigen Rückstand jedoch an Kieselsäuregel unter Verwendung von Benzol und geringe Mengen Diäthyläther enthaltendem Benzol chromatographiert. Durch Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen 55 gelangt man zu 200 mg (—)-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethyI-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist und zu etwa 100 mg des entsprechenden (—)-trans--Hexahydrodibenzopyranons, das mit dem Produkt des später 60 folgenden Beispiels 18 identisch ist.

Beispiel 3

( —)-cis- und (—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-

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Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Lösungsmittel jedoch 25 ml Benzol verwendet

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8

und das Reaktionsgemisch lediglich 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 455 mg eines etwa l:l-Gemisches der eis- und trans-Isomeren. Dieses Rohprodukt chromatographiert man über Silikagel unter Verwenddung von Benzol, das bis zu 3 % Äthylacetat enthält. Auf diese Weise erhält man 140 mg praxtisch reines trans-Isomer und 154 mg praktisch reines cis-Isomer, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 6 und 1 identisch.

Beispiel 4

(-)-cis- und (—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-

-9-on

300 mg (+)-4-[4-(l,l-DimethyIheptyl)-2,6-dihydroxy-phenyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon löst man in 25 ml Äthanol, das 25 ml ónormale Chlorwasserstoffsäure enthält, und rührt das Gemisch dann 16 Stunden bei Rückflusstemperatur. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt, wodurch man zu einem Öl gelangt. Durch Zugabe von Hexan kristallisiert dieses Öl unter Bildung von 20 mg Produkt. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung dieses Produkts ergibt, dass es sich dabei um ein etwa l:l-Gemisch aus dem eis- und dem trans-Isomer handelt, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 1 und 6 identisch.

Beispiel 5

(-)-cis- und (—)-trans-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

632 mg (+)-4-(4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-di-methyl-2-norpinanon (Präparat 9) löst man in 25 ml Chloroform, worauf man das Ganze mit 380 mg p-Toluolsulfon-säuremonohydrat versetzt und 24 Stunden unter Rückflusstemperatur rührt. Eine anschliessende Analyse des Reaktionsgemisches ergibt eine vollständige Umwandlung zu etwa gleichen Teilen der oben angegebenen eis- und trans-Hexahydro-benzo[b,d]pyranone. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man die Produkte in Form eines schaumartigen Gemisches.

Beispiel 6

(—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 372 mg (+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)--2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon in 25 ml Chloroform versetzt man in einem Guss mit 1,0 ml Zinn(IV)-chlorid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 25°C gerührt und dann zu 50 g Eis gegeben. Das wässrige Reaktionsgemisch extrahiert man mehrmals mit jeweils 25 ml Diäthyläther, worauf man die Ätherextrakte vereinigt und zuerst mit 2normaler Chlorwasserstoffsäurelösung und anschliessend mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht. Sodann wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck führt zu 378 mg Produkt in Form eines rohen Schaums. Der Schaum wird an einer Sili-kagelsäule (Woelm, Aktivität II) chromatographiert, wobei man mit Benzol eluiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels aus den Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchroma-tographischen Untersuchung nur eine Komponente enthalten, führt zu 305 mg (—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]--pyran-9-on.

[alpha]D20 = -52,3° (c = 1,0, CHCI3),

Massenspektrum berechnet für C24H3603 372,2664, m/e gefunden 372,2667.

Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den Eluaten, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung eine andere Komponente enthalten, gelangt man zu 55 mg (—)-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. [alphaV0 = -50° (c = 1,0, CHC13.

Beispiel 7

(-)-cis- und (—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-

-9-on

10 mg (+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphe-nyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon behandelt man bei Rückflusstemperatur 1 Stunde mit 1 ml Bortrifluoriddiäthylätherat. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen Anschliessend wird die organische Schicht getrocknet, zur Trockne eingedampft und dünnschichtchromatographisch analysiert. Hierdurch ergibt sich, dass es sich dabei um ein 3:1-Gemisch aus dem trans- und dem cis-Isomer handelt, wobei diese Produkte mit den Produkten der Beispiele 6 und 1 identisch sind.

Beispiel 8

-9-on

50 mg des auch bei obigem Beispiel verwendeten Norpina-nons schlämmt man in 5 ml Dichlormethan auf und versetzt das Ganze dann mit 0,2 ml Zinn(IV)chlorid. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, dass es zu einer Umwandlung zu einem 9:1-Gemisch des trans-und des cis-Isomers gekommen ist, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 6 und 1 identisch.

Beispiel 9

(-)-cis- und (—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[d,b]pyran-

-9-on

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Lösungsmittel jedoch Benzol verwendet und das Gemisch zuerst 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, dann 4 Stunden bei Rückflusstemperatur und anschliessend 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches ergibt eine 100-prozentige Umwandlung in ein 9:1-Gemisch aus dem trans- und dem cis-Isomer, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 6 und 1 identisch.

Beispiel 10

-9-on

50 mg (+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphe-nyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon löst man in 5 ml Dichlormethan und versetzt das Ganze dann mit 0,2 ml Bortrifluoriddiäthylätherat. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und mit einer weiteren Menge von 0,2 ml

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Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Das Gemisch wird dann weitere 4 Stunden gerührt, worauf man es dünnschichtchro-matographisch untersucht. Hierdurch ergibt sich eine Umwandlung des Norpinanons in ein Gemisch, das vorwiegend aus dem trans-Isomeren besteht, welches mit dem Produkt von Beispiel 6 identisch ist, und eine sehr kleine Menge des cis-Isomers enthält, das dem Produkt von Beispiel 1 entspricht.

Beispiel 11

(-)-cis- und (—)-trans-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-

6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

632 mg (+)-4-(4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-di-methyl-2-norpinanon behandelt man bei Umgebungstemperatur 6 Stunden mit 780 mg Zinn(I V)chlorid. Eine sich daran anschliessende dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches ergibt eine Umwandlung des als Ausgangsmaterial verwendeten Norpinanons in ein Gemisch aus den oben angegebenen eis- und trans-Hexahydrodibenzo[b,d]-pyranonen, wobei das trans-Isomer überwiegt. Durch Aufarbeiten und Reinigen des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man 622 mg vereinigte Produkte in Form eines Schaums.

Beispiel 12

(—)-trans-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-9-on

Jedes der Produkte der Beispiele 5 und 11 löst man getrennt in 25 ml Dichlormethan und versetzt jede Lösung anschliessend mit 2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid. Die Gemische werden hierauf 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man sie auf Eis giesst und mit Diäthyläther verdünnt. Die organischen Schichten werden zuerst mit Wasser und dann mit 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf man sie trocknet und unter Vakuum eindampft. Auf diese Weise erhält man jeweils etwa 560 mg eines öligen Produkts. Die Produkte werden vereinigt und über Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem l:l-Gemisch aus Hexan und Diäthyläther eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 333 mg Produkt gelangt. Dieses Produkt wird in Diäthyläther gelöst, worauf man die Lösung 1 Stunde mit lnormaler Natriumhydroxidlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 297 mg praktisch reinem (—)-trans-l-Hydroxy-3-n-pentyl--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on gelangt.

[alpha]D20 = -37,3° (c = 1,0, CHC13).

Das folgende Beispiel zeigt die Herstellung von Hexa-hydrodibenzopyranonen in einer einstufigen Arbeitsweise ausgehend von Norpinenen der Formel III. Dieses Beispiel zeigt selbstverständlich keine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, gibt jedoch eine mögliche Methode für die Durchführung dieses Verfahrens an.

632506

Präparat 11

(—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 2,38 g (—)-6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy--2-norpinen und 2,76 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin in 50 ml Dichlormethan, die 10,2 g Bortrifluoriddiäthylätherat enthält, wird in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 25°C erwärmt und weitere zwölf Stunden gerührt. Sodann giesst man das Reaktionsgemisch in 25 g Eis und extrahiert das erhaltene wässrige Gemisch mit Diäthyläther. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man 4,1 g eines braunen Öls erhält. Dieses Öl wird chromatographisch über eine mit Silikagel (Woelm, Aktivität II) bepackte Säule gereinigt, wobei man mit Benzol eluliert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchro-matographischen Untersuchung das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 1,06 g (—)-trans-l-Hy-droxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on in Form eines farblosen Öls gelangt.

[alpha]D20 = -47,5° (c = 1,0, CHC13).

Nach dem oben beschriebenen Verfahren setzt man auch (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norpinen mit 5-(l,l-Dime-thylheptyl)-resorcin in Gegenwart von Bortrifluoriddiäthylätherat um, wodurch man (—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dime-thylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-on erhält.

Die folgende Herstellung zeigt die Umwandlung von cis-Verbindungen der Formel I in trans-Verbindungen.

Herstellung

(—)-trans-l-Hydroxy-3-(l ,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 77 mg (—)-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dime-thylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-di-benzo[b,d]pyran-9-on in 5 ml Dichlormethan, die 77 mg Aluminiumchlorid enthält, wird 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 20 g Eis verdünnt, und das hierdurch erhaltene wässrige Gemisch extrahiert man mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 2norma-ler Chlorwasserstoffsäure, mit 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, worauf man sie zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eindampft. Auf diese Weise erhält man 75 mg Produkt in Form eines Öls. Dieses Öl wird über eine Silikageldickschichtplatte chromatographiert. Durch Elution der vorwiegenden Bande mit einer 20-prozentigen Lösung von Äthylacetat in Benzol und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 54 mg (—)-trans-l--Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

[alpha] D20 = -53,8° (c = 1,0, CHC13).

9

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R4 für C5--C1D-Alkyl steht, mit einer Säure umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines optischen Isomers eines l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons der Formel

Ar

Vv\

n^I II 1

CH —<>. y*—R .
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C arbeitet.

3

worin die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome entweder in der eis- oder der trans-Konformation vorliegen und R4 für C5-CM-Alkyl, C6-Ciö-Alkenyl, C5-C6-Cy-cloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Norpinanon der Formel II

0 II

,CH.

>—R

HO

worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit einer Säure umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine protonische Säure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 30°C bis 80°C arbeitet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure p-ToluolsuIfonsäure verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Lewis-Säure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen von 0°C bis 30°C arbeitet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Zinn(IV)chlorid verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem

Halogenkohlenwasserstoff oder einem aromatischen Lösungsmittel durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, bei der es sich um das (+)-Isomer handelt und bei der der Substituent R4 für C-5-C10 -Alkyl steht, mit einer Säure umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, bei der es sich um das (+)-Isomer handelt und bei der der Substituent R4 für 1-1-Dimethylheptyl steht, mit einer Säure umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Chloroform durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Benzol durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Zinn(IV)chlorid verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Dichlormethan durchführt.