DE1445182C

DE1445182C - Verfahren zur Herstellung von Benzo (a)-chinolizin-Derivaten

Info

Publication number: DE1445182C
Authority: DE
Inventors: Harry Tacon ; Whittaker Norman; London. C07d 57-24 Openshaw
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Publication date: 1971-12-02

Description

ίο Racemisches 3 - Äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro-9,10 - dimethoxy - 2 - methoxycarbonylmethylen-11 bH-benzo(a)chinolizin (15 g) wurde in Methanol (120 ml), welches unbedeutend mehr als 1 Äquivalant Chlorwasserstoff enthielt, gelöst. Plafinoxyd 15 (0,75 g) wurde dann zugegeben und das Gemisch unter Wasserstoff gerührt. Die Absorption des Wasserstoffs (1225 ml bei 23° und 761 Torr) war nach 27 Minuten beendet. Die Lösung wurde vom Katalysator abgefiltert, im Vakuum eingedampft und das rückist und R³ und R⁴ Methyl- oder Äthylgruppen sind 20 ständige Harz in kaltem Wasser gelöst, welches mit oder zusammen eine Methylengruppe bilden, dadurch Kaliumhydroxyd basisch gemacht war. Nach dem

Ausäthern wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das sich ergebende Harz wurde von Spuren von Äther durch Lösen in heißem Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80°) und Verdampfen des Leichtpetroleums im Vakuum befreit. Dann wurde das Harz aus wenig Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 80°) auskristallisiert und ergab 7,71 g racemisches 3-Äthyl-1,2,3,4, oJ-hexahydro^lO-dimethoxy^-methoxy-carbonylmethyl - HbH - benzo(a)chinolizin, Schmelzpunkt 79 bis 81°.

Das Leichtpetroleum wurde eingedampft und das zurückbleibende Harz der chromatographischen Trennung über Aluminiumoxyd unterworfen, wobei die Kolonne mit Benzol und dann mit Äther entwickelt

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R² eine niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppe

hergestellt werden können, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁴O

αϊ)

COR²

der katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, unterworfen und das Verfahrensprodukt isoliert wird. Die Isolierung erfolgt vorzugsweise durch Auskristallisieren aus Leichtpetroleum mit einem Siedepunkt von 60 bis 80° C.

Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen, in welchen R¹ eine Äthyl- und R³ und R⁴ jeweils Methylgruppen sind.

Das natürliche (—)-Emetin, das ein häufig bewurde. Auf diese Weise wurden weitere 0,9 g des gleichen gesättigten Esters, Schmelzpunkt 79 bis 81°, erhalten.

Beispiel 3

(-)-3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2 - methoxycarbonylmethylen -11 bH - benzo(a)chinolizin, [a] ^-42° (c = 1 in Methanol) wurde auf die nutztes Arzneimittel zur Behandlung der Amoebiasis 45 gleiche Weise wie im Beispiel 2 reduziert und ergab ist, kann als ein Derivat einer Verbindung mit den (+)-3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-

bevorzugten Substituenten aufgefaßt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen. Wenn R² eine niedere Alkoxygruppe ist, können sie üblicherweise aus einem entsprechend substituierten Keton durch Kondensation mit einem niederen Alkoxycarbonylmethylen-triarylphosphoran hergestellt werden. Die niedere Alkoxygruppe kann dann durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen 2 - methoxycarbonylmethy 1 -11 bH - benzo(a)chinolizin, Siedepunkt 101,5 bis 102,5°, [α]**+ 37,5° (c = 1 in Methanol).

in Celsiusgraden angegeben.

: Beispiel 1 Racemisches 3 - Äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro-

Beispiel 4

(+)-3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2 - methoxycarbonylmethylen -11 bH - benzo(a)chinolizin [a] J + 42° (c = 1 in Methanol) wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 2 reduziert und ergab (-)-3-Äthyl-l,2,3,4,5,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2 - methoxycarbonylmethyl -11 bH- benzo(a)chinolizin, Schmelzpunkt 102 bis 103°, [α]?⁵ -36° (c = 1 in Methanol). .

Die asymmetrischen Zentren dieses optischen Enantiomers des Esters haben die gleiche stersochemische Stellung wie (—)-Emitin. Wenn der Ester mit Homoveratrylamin in Reaktion gebracht und das sich ergebende Homoveratrylamid mit Phosphorylchlorid

9,10 - dimethoxy - 2 - methoxycarbonylmethylen-HbH-benzo(a)chinoIizin(II) (3 g), Platinoxyd (0,3 g)
und Methanol (60 ml) wurden unter Wasserstoff bei
Zimmertemperatur und Druck gerührt. Die Absorption von Wasserstoff (281 ml) bei 20° und 764 Torr 65 i_n Benzol cyclisiert wird, erhält man (-h)-O-Methylhörte nach 70 Minuten auf. Nach Abfiltrieren vom psychotrin, identisch mit dem natürlichen Alkaloid. Katalysator wurde Methanol verdampft, das zurück- Die Reduktion von (+)-O-Methylpsychotrin ergibt bleibende Harz in heißem Leichtpetroleum (Siede- dann das gewünschte (—)-Emetin.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10 - dialkoxy - 2 - alkoxycarbonylmethyl - 11 bH - benzo(a)chinolizin der allgemeinen Formel und stereochemischen Konfiguration

(I)

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R² eine niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppe ist und R³ und R⁴ Methyl- oder Äthylgruppen sind oder zusammen eine Methylengruppe bilden,dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

(Π)

der katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, unterworfen und das Verfahrensprodukt isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung durch Auskristallisieren aus Leichtpetroleum geschieht.