DE2760006C2

DE2760006C2 - Optisch aktive Norpinanone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2760006C2
Application number: DE2760006A
Authority: DE
Inventors: Robert Allen Archer; William Allen Indianapolis Ind. Day
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-11-10
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1985-07-04
Also published as: GB1584182A; HU177308B; BG28411A4; IL52427A; SE428020B; JPS5359670A; BE856413A; ES460388A1; DE2729859A1; PL104432B1; CA1101875A; AU509355B2; MX5172E; DE2729859C2; IE45247L; HU183286B; SE8005314L; IL52427A0; JPS5865244A; FR2370742A1

Description

HO

(Hb)

(HD,

worin R< obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis 80° C umsetzt.

Bestimmte l-Hydroxy-S-alkyl-ö.o-dlmcthyl-ö.oa.V.SJO.IOa-hexahydro-QH-dlbcnzoIb.dJpyran^-one sind Interessante pharmazeutische Wirkstoffe, da sie das Zentralnervensystem von Säugetieren beeinflussen. Ein dl-Gemlsch solcher Verbindungen, bei denen die In den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome zueinander In trans-Stellung orientiert sind, eignet sich hesonders zur Behandlung von Angstzustanden, Depres-

sionen und Schmerzzuständen. Der Einsatz dieser Verbindungen für den genannten Zweck wird In US-PS 39 53 603, 39 28 598 und 39 44 673 beschrieben, wobei besonders auf die Verwendung des dl-Racemgemisches von oaJOi.-trans-l-Hydroxy-S-fUl-dimethyiheptyD-o^-dlmethyl-o.oa^V^.lOJOa-hexahydro-QH-dlbenzotb.dlpyran-9-on mit dem Frelnarnen Nabilon verwiesen wird.

Eine Auftrennung des dl-Racemgemlsches der eis- und trans-Isomeren der obigen Hexahydrodlbenzopyranone in die entsprechenden optisch aktiven Isomeren hat zu Verbindungen mit verschiedenen biologischen Eigenschaften geführt. Hierbei scheint insbesondere eines der optischen Isomeren von eis- und trans-Hexahydrodibenzopyranonen hinsichtlich seines Einflusses auf das zentrale Nevensystem von Säugetieren wirksamer zu sein >Js das andere optische Isomere.

Die Auftrennung eines entsprechenden dl-Racemgemisches In die jeweiligen optisch aktiven Isomeren 1st jedoch nicht sehr wirtschaftlich, und es gibt zudem bisher keine zufriedenstellenden Verfahren, durch die sich optisch aktive Isomere bestimmter eis- und trans-l-HydroxyO-alkyl-o^-dlmethyl-o^aJ.S.lOJOa-hexahydro^H-dibenzo[b,d]pyran-9-one direkt herstellen lassen. Aufgabe der Erfindung Ist daher die Bereitstellung von Mitteln und Wegen, durch die sich solche optisch aktive Hexahydrt dlbenzopyranone in wirtschaftlicher Welse direkt erzeugen lassen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die aus den Ansprüchen hervorgehenden neuen Zwischenprodukte, nämlich die optisch aktiven Norplnanone der allgemeinen Formel I, und das Verfahren zu ihrer Herstellung gelöst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forme! I stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung eines optischen Isomes j eines Hexahydrodlbenzopyranons der Formel IV

O.H

CH₃

dar, worin die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wassersioffatome entweder in der eis- oder der trans-Konformation vorliegen und R₄ für Cs bis C_I0-Alkyl steht, indem man ein erfindungsgemäßes optisch aktives Norpinanon der Forme! I mit einer Säure umsetzt.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten neuen optisch akti en Norplnene der in Anspruch 2 genannten Formel II a und II b lassen sich herstellen, Indem man ein optisch aktives Nopinonenolacetat der Formel V

CHjC-O

H—i

45

55

mit Blelteiraacetat In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umsetzt.

Ein bevorzugtes Verfahren unter Anwendung der erfindungsgemäßen Norplnanone besteht darin, daß man ein erfindungsgemäßes optisch aktives 4-(4-Alkyl-2,6-dlhydroxyphenyl)-6,6-dlmethyl-2-norplnanon der Formel I mit einer protonischen Säure In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel zu einem optischen Isomeren eines oa.lOa-cls-l-Hydroxy-S-alkyl-o.o-dlmethyl-ö.oaJ.S.lOJOa-hexahydro^H-dlbenzolb^lpyran^-ons umsetzt.

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren unter Einsatz der erflndungsgemüßen Norplnanone besteht darin, daß man ein erfindungsgemäßes optisch aktives 4-(4-A!kyl-2,6-dlhydroxyphenyl)-6,6-dlmethyl-2-norplnanon der Formel 1 mit einer Lewis-Säure In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel In ein

optisches Isomeres eines 6a,10a-trans-l-Hydroxy-3 alkyl-o.ö-dlmethyi-o.öaJ.S.IOJÜa-hexahydro^H-dlbenzo[b,d]pyran-9-ons überführt. Hierzu besonders bevorzugte Lewis-Säuren sind Zlnn(IV)-chIorid, Borlrifiuorid und Alumlnlumchlorld.

Nach einem ganz besonders bevorzugten Verfahren unter Anwendung der erfindungsgemäßen Norplnanone setzt man ein erfindungsgemäßes (+)-4-[4-(C_s- bis Cio-A!kyI)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-d!methyI-2-norpinanon mit Zinn(IV)-chlorid um, wodurch man das entsprechende (-J-oa.lOa-trans-l-HydroxyO-fCs- bis Cio-alkyI)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10.10a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-on erhält.

Bei dem Substituenten R₄ handelt es sich um Cs- bis Cio-AIkyl, worunter sowohl gerade als auch verzweigte Kohlenstoffketten verstanden werden. Beispiele hierfür sind n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl. n-Heptyl, n-Decyl. 1-Methyl-pentyl, 1-Methylhexyl, 1,2-Dlmethylhexyl, U-Dimethylheptyl, 1,1-Diethylpentyl, 1,2,3-Trimethylheptyl, 2-Ethylhexyl, 3-PropyIpentyI, 1,3-Dimethyloctyl, 2,2-Dlmethyloctyl oder 2,3-DimethylpentyI.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Norpinanone als Ausgangsmaterialien benötigten neuen optisch aktiven Norpineni der Formel II a und II b lassen sich - wie bereits erwähnt - herstellen, indem man ein optisch aktives Nopinonenolacetat der Formel V mit Bleitetraacetat umsetzt. Die hierzu benötigten optisch aktiven Nopinonenolacctate der Formel V können nach dem In Aust. J. Chem. 23, 1069 (1970) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Solche Verbindungen leiten sich von den entsprechenden optisch aktiven d- und 1-Isomeren von ß-Pinen ab.

Die Norplnenderivate der Formel II a und II b werden hergestellt. Indem man das Noplnonenolacetai der Formel V mit überschüssigem Bleitetraacetat In einem nicht reaktionsfähigen orga'-'-xhen Lösungsmittel, JO vorzugsweise Benzol, umsetzt. Hierzu wird irr: allgemeinen mit einem Bieitetraacetatübers-huß von 2 bis 10 Mg! gearbeitet, gewünschtenfalls kann jed.--:h auch ein noch größerer Überschuß verwendet werden. Die Umsetzung wird normalerweise bei 50 bis 100° C durchgeführt, und die Dauer der Reaktionszelt bestimmt das jeweils erhaltene Produkt.

Beendet man die Umsetzung nach 1 bis 3 Stunden, dain erhält man nach entsprechender Isolierung als Produkt ein optisch aktives Isomer von o^-Dlmethyl^^-diacetoxyO-norpinen. Läßt man die Reaktion dagegen 16 bis 20 Stunden laufen, dann entsteht als Produkt ein optisches Isomeres von ö^-Dimethyl^^-dlacetoxy^- norpinen. Die Isolierung des Reaktionsprodukts erfolgt dabei jeweils durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Destillieren des Filtrats.

Durch obiges Verfahren wird ein (-)-Nopinonenolacetat der Formel V in ein (-)-2,4-Diacetoxy-2-p.orpinen JO oder ein (+)-2.2-Diacetoxy-3-norpinen der Formel II b bzw. II a Oberführt. Umgekehrt kommt es daher auch zu einer Überführung einer (+)-Verbindung der Formel V in eine (+)-2,4-Diacetoxyverblndung oder In eine (-)-2,2-Dlacetoxyverblndung der Formel II b bzw. II a.

Die optisch reinen Isomeren von 6,6-Dimethyl-2,4-diacetoxy-2-norplnen und 6,6-Dimethyl-2,2-dIacetoxy-3-norplnen der Formel Hb bzw. Ha werden mit einem In Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel III umgesetzt, wodurch man ein erfindungsgemäßes optisch reines 4-(4-AIkyI-2,6-dlhydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norplnanon der Formel I erhält. Die Reaktion des oben erwähnten 2,2-DlacetoxynorpinenderIvats oder des oben angegebenen 2,4-Diacetoxynorplnenderlvats in Form der optisch reinen d- oder 1-Isomeren mit einem In Stellung 5 substituierten Resorcin In Gegenwart einer Säure führt somit zu einem optisch reinen 4-(4-Alkyl-2,6-dlhydroxy- '■: phen^l)-6,6-dlmeihyl-2-norplnanon der Formel I

*) Wird Im Zusammenhang mit den obigen Formeln vo.i optisch rein gesprochen, dann soll sich dies lediglich

% auf die Stereochemie des Norplnanortells des Moleküls beziehen und nicht auf eine Festlegung der Stereoche-

fi mle der durch den Substituenten R₄ definierten Gruppen. Handelt es sich be! dem Substituenien R₄ daher um

\ eine Gruppe mit asymmetrischen Zentren, dann soll vorliegend keine Auftrennung der darauf zurückzuführen-

*' den möglichen Stereoisomeren verstanden werden.

■** Die Herstellung einer (+!-Verbindung der Formel I erfolgt ausgehend von einem (-)-2,4-Diacetoxy-2-norplnen ] oder von einem (+)-2,2-Dlacetoxy-3-norplnen der Formel II b bzw. II a. Umgekehrt geht man zur Herstellung

einer (-)-Verblndung der Formel I daher entweder von einem <+)-2,4-D!acetoxy-2-norplnen oder von einem (-)-2,2-Dlacetoxy-3-norplnen der Formel II b bzw. II a aus.

Zur Kondensation eines 2.2-Dlacetoxynorplnenderivats oder eines 2,4-Dlacetoxynorplnenderivats der Formel

] 50 Ii a bzw. Hb mit einem Resorcin der Formel III vermischt man etwa äquimolare Mengen dieser Reaktloⁿstell-

[■■ nehmer einfach In Gegenwart einer etwa äqulmolaren Menge einer Säure. Hierzu können protische Säuren, wie

Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder p-Bromtoluolsulfonsäure , verwendet werden, und es lassen sich ferner auch Lewlssäuren einsetzen, wie Bortrlfluorld. Zlnn(IV>-chlorld

oder Bortrlbromld p-Toluolsulfonsäure wird als Säure bevorzugt.

■ 55 Die Umsetzung wird In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierzu läßt

: sich Irgendein Lösungsmittel verwenden, beispielsweise ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dlchlor-

·; methan. Chlorethan. 1.2-Dlchlorsthan oder I.l-Dlbromethan, ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol,

Toluol. Chlorben/ol, m-Xylol oder p-Xylol. ein Ether, wie Diethylether, oder ein aliphatisches Lösungsmittel,

'■ w|e Hexan,

Ij ^b0' Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wird bei Temperaturen von -50° C bis «f 80° C, vorzugsweise O⁰C bis 30⁰C, durchgeführt. Die optimale Temperatur ist gewöhnlich die Umgebungstem-

fl pcratur von 20 bis 30" C. Die Umsetzung Ist normalerweise Innerhalb von 2 bis 4 Stunden praktisch beendet, In

besonderen Fällen kann jedoch auch mit Reaktionszeiten von einer Siunr'e oder darunter und bis zu 72 Stunden gearbeitet we.den. Die jeweils erforderliche Umsetzungszelt Ist natürlich wenigstens zum Teil von der Reaktlonstemperatur abhängig.

Ein typisches Beispiel für ein entsprechendes Herstellungsverfahren bssteht darin, daß man etwa äquimolare Mengen eines optisch reinen Norplnenderlvats der Formel Ha oder Hb, wie (+)-6,6-Dlmethyl-2,2-dlacetoxy-3-norplnen, und elrss In Stellung 5 substituierten Resorclns der Formel III, wie 5-r.-Pentvlresc/rcin. In einem UbIi-

chen nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, miteinander vermischt und die hierdurch erhaltene Lösung dann In Gegenwart einer äqulmolaren Menge einer protischen Säure, wie Schwefelsäure, 4 Stunden bei einer Temperatur von 25° C rührt. Als Reaktionsprodukt erhält man hierbei optisch reines (+)-4-(4-n-Pentyl-2,6-dlhydroxyphenyl)-6,6-dlmethyl-2-norplnanon. Diese Verbindungen lassen sich einfach isolieren, Indem man das Reaktionsgemisch mit einer milden Base, wie Natrlumblcarbonat, wäscht und dann das zur Umsetzung verwendete Lösungsmittel entfernt. Die auf diese Welse erhaltenen erfindungsgemäßen 4-(4-Alkyl-2,6-d!hydroxyphenyl)-6,6-dlmethyl-2-norplnanone der Formel I sind normalerweise hochkristalline Feststoffe, die sich erforderlichenfalls durch übliche Maßnahmen ohne weiteres welter reinigen lassen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Benzol, Hexan, Cyclohexan oder Octan.

f|f Beispiele für typische hiernach erhältliche erfindungsgemäße optisch aktive 4-(4-Alkyl-2,6-dlhydroxyphenyD-

6.6-dlmethyl-2-norplnanone der Formel I sind folgende:

(+l-4-(4-n-Octyl-2.6-dlhydroxyphenyl)-6.6-dlmethyl-2-norplnanon,

(-)-4-i4-(l-Methylhexyl)-2,6-dlhydroxyphenyll-6,6-dlmethyl-2-norplnanon,

(-l-4-[4-(1.2-Dlmethylbutyl)-2,6-dlhydroxyphenyI]-6,6-dlmethyl-2-norplnanon.

Die auf diese Welse erhaltenen 4-(4-AlkyI-2,6-dlhydroxyphenyl)-6,6-dlmethyl-2-norpinanone der Formel I überfuhr; man dann in opüsch aktive Isomere von entweder oa.iOü-cis-i-HydrGxy-j-aikyi-o.o-uifncihy'i-6,6a.7,8.IO,10a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-onen oder oa.lOa-trans-l-Hydroxy-S-alkyl-o.o-dimethyl-ö.oa, 7,8.l0.10a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-onen der Formel IV.

Durch Umsetzen eines (+)-Norplnanons gelangt man zu einem (-)-Hexahydrodlbenzopyranon, und die Umsetzung eines (-)-Norplnanons ergibt ein (+)-Hexahydrodlbenzopyranon. Zu dieser Reaktion kommt es einfach in Gegenwart einer Säure, gewöhnlich In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel.

Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich hierzu Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dlchlormethan. 1,2-Dlbromäthan oder Chlorpropan, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol, oder Alkohole, wie Äthanol.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV werden sowi.al· protische Säuren als auch Lewis-Säuren eingesetzt Verwendet man eine protische Säure, dann erhält man als Produkt vorwiegend ein optisch reines Isomeres der cls-F ^rm Ein Arbeiten mit einer Lewis-Säure ergibt das gewünschte Produkt vorwiegend In der trans-Form

Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 0"C bis 80 C Bei Einsatz protlscher Säuren wird Im allgemeinen bei Temperaturen von 30 bis 80° C gearbeitet. Bei Verwendung von Lewis-Säuren wird ein Arbeiten bei Temperaturen von 0" C bis 30° C bevorzugt. Es kann jedoch mit beiden Säurearten Im gesamten angegebenen Temperaturbereich gearbeitet werden. Zur Beendigung der Umwandlung reichen normalerweise Umsetzungszelten von 8 bis 36 Stunden aus. Es kann jedoch auch mit längeren nder küreeren Umset7ungs7elten gearbeitet werden, was jeweils wenigstens teilweise von der angewandten Reaktionstemperatur abhängt.

Die Isolierung des Reaktionsprodukts der Formel IV erfolgt, indem man die Reaktlonslüsung durch Waschen von restlicher Säure befreit, was beispielsweise durch Waschen der organischen Lösung mit einer Base, wie wäßriger Natrlumblcarbonatlösung, vorgenommen werden kann, und das zur Umsetzung verwendete Lösungsmitte! dann entfernt. Das auf diese Welse erhaltene Produkt kann durch herkömmliche chromatographische Techniken gereinigt werden, bei denen es zu einer Abtrennung des oaJOa-cIs-Hexahydrodibenzopyranons von dem 6a,10a-trans-Derivat kommt.

Zur Umwandlung des Norpinanonderivats In das entsprechende Hexahydrodlbenzopyranon der Formel IV setzt man das Norpinanon Im allgemeinen mit einem etwa 1- bis lOmolaren Überschuß einer Säure, Vorzugsweise mit einem etwa 1- bis 3molaren Säureüberschuß, um. Gewünschtenfalls läßt sich das öa.lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranon durch einfache Umsetzung mit Aluminlumchlorld in das entsprechende oa.lOa-trans-Isomere überführen

Die oa.lOa-cls-Hexahydrodibenzopyranone sind pharmakologlsch wirksam und dienen darüber hinaus aur'n noch als Zwischenprodukte zur Herstellung der noch wirksameren oaJOa-trans-Isomeren. Die (-)-Isomeren dieser 6a,10a-trans-Isomeren zeichnen sich durch eine besonders gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen und Angstzuständen aus. Die (+)-Isomeren sind besonders Interessante Zwischenprodukte. So läßt sich beispielsweise das (+Msomer von trans-l-Hydroxy-3-(l,I-dimethylheptyl)-6,6-dlmethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-on an seiner 9-Ketofunktlon reduzieren, wodurch man das entsprechende (+)-trans-1.9R-Dlhydroxy-3-( I.!-d!methylheptyl)-6,6-dimethy!-6,6a,7,8,10.10a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran erhält. Diese letztgenannte Verbindung zeichnet sich durch eine besondere Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem bei Säugetieren aus, wie entsprechende Untersuchungen an der Maus zeigen.

Eine isolierung des 4-(4-AIkyI-2,6-dihydroxyphenyI)-6,6-dlmethyI-2-norpinanons der Formel I ist nicht unbedingt erforderlich, da sich das optisch aktive 6,6-DlmethyI-2,4-diacetoxy-2-norpinen und 6,6-DimethyI-2,2-diacetoxy-3-norplnen der Formel Ha oder Hb in einer einzigen Stufe entweder in ein optisch aktives cis-l-Hydroxy-3-substituiertes-6.6-dlmethy!-6,6a,7,8,10,!0a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-on oder in ein optisch aktives oa.lOa-trans-HexahydrodibenzopyTanon überführen läßt. Durch Umsetzen eines 2,4-Diacetoxy-2-norpinenderI-vats oder eines 2,2-Diacetoxy-3-norpInenderIvats mit einem in Stellung 5 alkyl-substituierten Resorcin in Gegenwart einer protischen Säure, wie p-ToiaolsulfonsSure, sowie in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, über eine Zeltspanne von etwa 12 bis 36 Stunden bei Temperaturen von etwa 30 bis 80°C erhält man beispielsweise vorwiegend ein optisch aktives cis-l-Hydroxy-S-alkyl-o.o-dimethyl-6.6a,7,8,10,I0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. In ähnlicher Welse führt die Umsetzung eines optisch aktiven 2.4-Diacetoxy-2-norpinens oder 2,2-Dlacetoxy-3-norpinens mit einem in Stellung 5 alkyl-substituierten

Resorcin In Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrlfluorld, In einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis 30° C über eine Zeitspanne von 8 bis 16 Stunden, vorwiegend zu einem optisch aktiven trans-l-Hydroxy-S-alkyl-o^-dimethyl-ö.öaJ.SJO.lOa-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyran-9-on.

Die oben erwähnten Norplnenderlvate der Formel Ua und Hb lassen sich durch entsprechende Auswahl der Reaktionsbedingungen zwar In einer einzigen Stufe In optisch aktive 6a,10a-cls- und öa-lOa-trans-Hexahydrodlbenzopyranone überführen, doch wird angenommen, daß diese Reaktionen jeweils über die optisch aktiven 4-(4-Alkyl-2,6-dIhydroxyphenyl)-6,6-dlmethyl-2-nürpInanone der Formel 1 verlaufen, die oben beschrieben worden sind. Die Umsetzung zwischen den Dlacetoxynorplnenderlvaten und einem In Stellung 5 alkyl-substltuierten Resorcin wird bevorzugt so durchgeführt, daß sich das dabei jeweils als Zwischenprodukt erhaltene Norpinanon Isolieren und reinigen läßt, wobei man die so erhaltene Verbindung dann In ein Hexahydrodlbenzopyranon überführt. Diese bevorzugte Arbeltswelse vermeldet die Notwendigkeit einer aufwendigeren Reinigung der Hexahydrodlbenzopyranone, die In einer einzigen Stufe aus den Dlacetoxynorplnenen hergestellt werden, da bei einer derartigen direkten Umwandlung Im allgemeinen kleinere Mengen an Terpenverunrelnlgungen vorhanden sind, die sich nicht ganz leicht vom gewünschten Produkt entfernen lassen. Wie oben bereits erwähnt, eignen sich bestimmte Hexahydrodlbcnzopyranone als schmerzlindernde und schmerzfrelmachcnde MIttel bei Säugetieren sowie zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und ähnlichen Zuständen, die mit dem Zentralnervensystem zusammenhängen. Das cls-l-Hydroxy-S-alkyl-o.o-dlmethyl-o.oaJ.S.lO.lOa-hexahydro-W-dlbenzoib.djpyran-9-on 1st In Form seines dl-Racemgemisches zwar bereits pharmakologlsch wirksam, doch Ist die

TO biologische Wirkung der entsprechenden dl-trans-Isomeren normalerweise etwas stärker. Die optisch aufgetrennten d- und 1-Isomeren dieser 6a,10a-cIs- und 6a,10a-trans-Hexahydrodlbenzopyranone eignen sich entweder zur Behandlung von Angstzustünden und Depressionen oder können als Zwischenprodukte verwendet werden. Die aufgetrennten pharmakologlsch wirksamen optischen Isomeren solcher eis- und trans-Hexahydrodlbenzopyranone werden daher genauso eingesetzt wie die entsprechenden racemischen Gemische, die In der oberr angegebenen Literatur beschrieben werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele welter erläutert.

A) Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel Ha und Hb:
B e 1 s ρ I e 1 1

(-)-6,6-Dlmethyl-2,4-dlacetoxy-2-norplnen (lib)

Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 18,0 g (-)-Noplnonenolacetat In 250 ml trockenem Benzol versetzt man unter Rühren In einer Menge mit 48,8 g Bleltetraacetat, das man vorher unter Vakuum über Phosphorpentoxid und Kallumhydroxid getrocknet hat. Das Reaktionsgemisch wird auf RUckflußtemperatur erhitzt und 18 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit lOprozentlger wäßriger Natrlumbicarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man 23,5 g Rohprodukt In Form einer klaren Flüssigkeit. Die anschließende Destillation dieses Produkts fuhrt zu 9,3 g (-)-ö^-DlmethyW^-dlacetoxy^-norplnen, das unter einem Druck von 7 mbar bei 115 bis ! 18° C siedet.

[a?g= -89,7° (c = 1,0, CHCI₁)
H¹ NMR (CDCI₁) delta 5,25 (m, 2H)
delta 2,4 (m, 4H)

delta 2,1 (s, 3H)
delta 2,0 (s, 3H)
delta 1,35 (s, 3H)
delta 1,0 (s, 3H)
IR (CHCl,): 1730, 1763 cm-', Carbonyl.

Massenspektrum m/e: 196 (M* -CH₂=C=O).

Beispiel 2
(+)-6,6-Dimethyl-2,2-dlacetoxy-3-norplnen (Ha)

Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 18,0 g (-)-Nopinonenolacetat in 250 ml trockenem Benzol versetzt man unter Rühren In einer Menge mit 48,8 g Bleltetraacetat, das man vorher unter Vakuum über Phosphorpentoxid und Kaliumhydroxid getrocknet hat. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßriger Natrlumblcarbonatlösang sowie mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließende Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem Öl. Die nachfolgende Destillation dieses Öls ergibt 9,8 g (+)-6,6-Dimethyl-2,2-diacetoxy-3-norplnen, das unter einem Druck von 7 mbar bei 102 bis 103° C siedet.

[ag⁷= + 33,2° (c = 1,0, CHCl₁)

Analyse für Ci₁HnO₄:

berechnet: C 65,53; H 7,61; COCH, 36,12;
gefunden: C 65,77; H 7,32; COCH, 36.56.

H¹ NMR (CDCI₁) delta 6,4 Cm, 211)

delta 3,15 (m, IH)

delta 2,3 (m, 3H)

delta 2,1 (s, 6H)

delta 1,4 (s, 3H)

delta 1,1 (s, 311)

Mussel öpcklrum m/c: 196 (M' -42).
IR (ClVt¹I₁) 1750 CM ', Carbonyl.

Ii) llcrstciiunn der crl'lndungsgemillJcn Verbindungen der Formel 1: κι

Beispiel 3
( + )-4-I4-(l,l-Dlmeihylheplyl)-2,6-dlhydroxyphcnyl|-6,6-dlniethyl-2-norplnanon

Eine Lösung von 1,19g (-)-6,6-DlmeihyI-2,4-d!aectoxy-2-norplnen und 1,18g 5-(l,l-Dlmethylheptyl)resorcln In 50 ml Chloroform, die 0,95 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthalt, läßt man 4 Stunden bei etwa 25° C stRhRn Sodann verdünnt man das Reaktlnnsgemlsch mil 100 ml Dlilthylilther und wuscht die erhaltene Losung mit lOprozentlger wäßriger Natrlumblcarbonatlösung sowie mit Wasser. Nach entsprechendem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines halbkristallinen Feststoffs erhält. Dieses Produkt wird mit 25 ml η-Hexan behandelt, worauf man das Ganze filtriert und so zu 1,30g (+)-4-[4-(l,l-Dlmethylheptyl)-2,6-dlhydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norplnanon gelangt, das bei 171 bis 174° C schmilzt.

[«$>= + 55,8° (c= 1,0, CHCl₁)

Analyse für C₂₄Hj₆Oj: ' }

berechnet: C 77,38; H 9,74; !

gefunden: C 77,59; H 9,83. ' j

H¹ NMR (CDClj + DMSO_d4) delta 8,05 (s, 2H, phenolisches OH) i

delta 6,35 (s, 2H) 3o|

delta 4,05 (t, IH)

delta 3,65 (m, IH) '.

delta 2,45 Cm, 5H)

delta 1,35 (s, 3H) «

delta 1,15 (m, 19H) 35 |

delta 0,95 (s, 3H) I

IR (KBr) 1668 cm"¹. Carbonyl.
Massenspektrum m/e: 372 (M⁺).

Nach dem gleichen Verfahren setzt man auch 1,18 g (+)-6,6-Dlmethyl-2,2-dlacetoxy-3-norplnen um, wodurch man zu M-4-[4-(l,l-Dlir^hylheptyl)-2,6-dlhydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norplnanon gelangt, das über die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die oben in Beispiel 3 beschriebene Verbindung verfügt.

Beispiel 4

(+)-4-[4-( 1,1 -Dlmethylheptyl)-2,6-dIhydroxyphenyl]-6,6-dlmethyl-2-norplnanon

In einem mit einem Trockenröhrchen versehenen Kolben löst man 238 mg C+)-6,6-Dlmethyl-2,2-dlacetoxy-3-norplnen und 236 mg 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcln in 12,5 ml Dlchiormethan. Das Gemisch wird auf-10° C gekühlt und mit etwa 15 mg Bortrifluorlddläthylätherat versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei -10° C und läßt es dann auf 0° C kommen. Während des Rührens kristallisiert ein Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, worauf man die organische Schicht mit 5prozentlger Natriumblcarbonatlösung wäscht. Durch Trocknen und nachfolgendes Eindampfen dieser organischen Schicht unter Vakuum gelangt man zu einem hellgelben Öl, das fn heißem Hexan gelöst wird. Das beim Abkühlen erhaltene Material wird abfiltriert, wodurch man zu 135 mg (+)-4-[4-(l,l-dImethylheptyl)-2,6-dlhydroxyphenyl]-6,6-dimethyI-2-norplnanon gelangt. Dieses Produkt 1st mit dem Produkt von Beispiel 3 Identisch. Il

3eisplel 5

(+)-4-[4-( 1,1 -Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norplnanon ω

In einem mit einem Trockenröhrchen versehenen Kolben löst man 1 g (+J-o.o-Dimethyl^-dlacetoxyO-norptnen und Ig 5-(l,l-Dlmethylheptyl)resorcin In 50 ml eines 3:1-Gemisches aus Hexan und Dläthyläther und kühlt das Reaktionsgemisch dann auf-40° C. Sodann weruin 65 m! Bortrifluorlddläthyiatherat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei -4fl°C gerührt. Anschließend läßt man das Ganze unter weiterem einstündigem Rühren auf 0° C kommen. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit 5prozentlger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das durch Eindampfen der getrockneten organischen Schicht erhaltene gelbe Öl löst

man In einem 3 : !-Gemisch aus Hexan und Cyclohcxan, und durch Abkühlen dieses Gemisches gelangt man zu 0 26g (+)-4-[4-(l,l-Dlmethylheplyl)-2,6-dlhydroxyphcnyl]-f),6-dlmethyl-2-norplnanon, das mit dem Produkt von Beispiel 3 Identisch Ist.

Beispiel 6

(+)-4-[4-(l,l-Dlmethylheptyl)-2,6-dlhydroxyphenyl]-6,6-dlmethyl-2-norplnanon

In einem mit einem Trockenröhrchen versehenen Kolben löst man 9,5 g (-)-6,6-Dimethyl-2,4-d!acetoxy-2-norpinen und 18,9g 5-(l.l-Dlmethylheptyl)resorcln in 2SOmI Chloroform und kühlt diese Lösung dann auf -20³ C. Sodann gibt man 0,5 ml Bortrifluoriddläthylätherat zu und rührt das Gemisch 2 Stunden bei konstanter Temperatur. Anschließend läßt man die Temperatur auf 0° C kommen und gießt das Reaktionsgemisch In 100 ml Sprozentlge Natrlumblcarbonatlösung. Sodan-n wird das wäßrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, worauf man die organische Schicht mit 5prozentlger Natrlumblcarbonatlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem Öl eindampft. Dieses Öl wird über Kieselsäuregel Chromatographien, wobei man mit Chloroform, mit 1 bis 2% Methanol enthaltendem Chloroform und schließlich mit Diäthyläther elulert. Durch Vereinigen und Eindampfen der produkthaltlgen Fraktionen gelangt man nach Umkrlstalllsatlon aus Cyciohcy.an/Hey.an zu 3,35 g i+)-4 (4 i!,l .D!rncihy!ricpty!)-2,6-d:riydrcxypSicny!]-6,6-din'ietriy!-2-nufiiirianüii. Diese Verbindung Ist mit dem Produkt von Beispiel 3 Identisch.

Beispiel 7
(+)-4-[4-(l.l-Dimethylheptyl)-2,6-dlhydroxyphenyl]-6,6-dlmethyI-2-norplnanon

238 mg (-) o^-Dlmethyl^^-dlacetoxy^-norplnen und 236 mg 5-(l,l-Dlmethylheptyl)rcsorcIn löst man In 12,5 ml Benzol und versetzt diese Lösung dann mit 198 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Rückflußlemperatur gerührt und nach Abkühlen mit Diäthyläther verdünnt. Sodann wird das Reaktionsgemisch dreirm! mit lOprozentlger Natrlumblcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 439 mg eines geiben Öls erhält. Das Öl wird mit Hexan extrahiert, und durch nachfolgendes Eindampfen dieses Extrakts zur Trockne gelangt man zu 20 mg (+)-4-[4-(l,l-Dlmethylheptyl)-2,6-dlhydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norplnanon, das mit dem Produkt von Beispiel 3 Identisch 1st.

Beispiel 8

(+)-4-!4-(l,!-D!methy!hepty!!-2,6-d!hydroxypheriy!3-6,6-dim.ethy!'2-norpinanon

340 mg (+)-6,6-Dlmethyl-2,2-dlacetoxy-3-norpinen und 330 mg 5-(l,l-Dlffi.ithylheptyI)resorcln werden in 12,5 ml Dlchlormethan bei 0°C gelöst und dann mit 50 mg Bortrifluoriddläthylätherat versetzt. Das Gemisch

«ο wird 1,5 Stunden gerührt, worauf man es unter weiterem einstündigem Rühren auf Raumtemperatur kommen läßt. Sodann wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 5prozentlgem Natriumblcarbonat gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen differ Schicht unter Vakuum gelangt man zu einem fahlgelben Öl, das man mit 15 ml Hexan behandelt. Beim Stehen fallen hieraus 98 mg (+)-4-[4-(l,l-Dlmcthylheplyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dlmethyl-2-norpinanon aus. Durch Chromatographleren der Flüssigkeit über Kieselsäuregel erhält man weiteres Produkt. Das Produkt Ist mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch.

Beispiel 9
(+)-4-[4-(l,l-Dlmethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dlmethyl-2-norpinanon

119 mg (+)-6.6-Dimethyl-2.2-dlacetoxy-3-norpinen und 118 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin werden in 12,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur gelöst und dann mit 0,05 mg Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, worauf man es auf Eis und Natriumblcarbonat gießt und das Ganze mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 250 mg Öl erhält. Durch nachfolgende Behandlung dieses Öls mit iOml Hexan gelangt man nach Filtrieren zu 60mg (+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxypheny!l-6,6-dirnethyl-2-norpinanon. Dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 3 Identisch.

⁶" Beispiel 10

(+)-4-[4-(l,l-Dimethylheptyi)-2,6-dihydroxyphenyI]-6.6-dimethyl-2-norplnanon

119 mg {+)-6,6-Dirncthy!-2,2-diacetoxy-3-norpinen und iiSmg 5-U,i-Dlmethyihepiyi)resorcln löst man bei Raumtemperatur in 12,5 ml Benzol und versetzt das Ganze dann mit 0,5 ml Bortrifluorlddmthylälherat. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wie oben beschrieben aufgearbeitet und gereinlgi, wodurch man zu (+)-4-[4-(l,l-DirnethyIheptyl)-2,G-dlhydroxyphenyl]-6 6-dimethyl-2-norpinanon gelangt, das r.ilt dem Produkt von Beispiel 3 identisch Ist.

Beispiel 11
(i-)-4-<4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyI)-6,6-dImeihyl-2-norpinanon

1.19 g {-j-o.o-Dimeihyl^^iacetoxy^-norplnen und 0,9 g 5-n-Pentylresorcin löst man bei Raumtemperatur in 50 ml Chloroform und versetzt das Ganze dann mit 0,95 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 100 ml Diäthyläther gegossen, worauf man das Ganze zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Natriuntchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird Ober Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das hierbei erhaltene Öl wird über Kieselsäuregel Chromatographien, wobei man zuerst mit Chloroform und dann mit Chloroform, das zunehmende Mengen Methanol bis zu 2% enthält, eluiert. Durch Vereinigen der produkthaltigen Fraktionen erhält man schließlich 1,08 g (+)-4-(4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon.

lag'= + 41,6Mc = 1,0, CH,OH)

15 Beispiel 12

(+)-4-(4-n-PentyI-2,6-dlhydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanun

Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wird ausgehend von 1,19 g (+M^o-Dimethyl^^-diacetoxyO-norpi- 2" nen .vicuerho't. Auf diese Weise gelangt man zu Siörrsg i+)-4-i4-n-Penty!-2,6-d!hydroxypheny!)-6,6-dimethyI-2-norplnanon, das mit dem Produkt von Beispiel 11 identisch lsi.

ρ C) Weiterverarbeitung der Verbindungen der Formel 1 zu Verbindungen der Formel IV:

Beispiel 13

<->-eis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethy l-6,6a,7,8.10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 372 mg (+)-4-[4-(l,l-DimethyIheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dlmethyl-2-norpinanon (Beispiel 3) in 25 ml Chloroform, die 190 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird auf Rücknußtemperatur erhitzt und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit jeweils 25 ml DiäthylSther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zuerst mit lOprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man /u 380 mg Produkl in Form eines weißen Schaums. Dieses Rohprodukt Chromatographien man dann über einer mil Kieselsäuregel (Aktivität II) bepackten Säule, wobei man mit 5% Diäthylälher In Benzol eluiert. Durch Verdampfen des I Osungsmlllcls aus den produklhulllgen Fraktionen gelangt man zu 228 mg (-)-cls-l-Hydroxy-3-(l.l<Jlmt:ihylh«;ptyI)-6,6-dlmcihyl-6,6a,7,8.I0,10a-hexahydro-9H-dIbenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 139,5 bis 141 C sthmll/i Izfc'"= -50.0' (c = 1,0. CHCl₁). Massenspcktrum m/e, berechnet Tür C₂₄Hi₀O₁, 372,2664; gefun- -to den 372.2665

Beispiele für andere Weilerverarbeitungen können der DK-OS 27 29 859 entnommen werden.

Claims

Patentansprüche:
I. Optisch aktive Norplnanone der Formel I

HO

OH

worin Rj für C₅ bis do-Alkyl steht.
2. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Norplnanons der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktives o.ö-Dlmethyl^-dlacetoxy^-norpInen der Formel II a oder o.o-Dimethyl^^-dlacetoxy^-norplnen der Formel II b

H₃C-C-O O — C-CH₃

45 (Ha)

mit einem Resorcin der Formel III OH

H₃C-C-O