PL104432B1 - Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu Download PDF

Info

Publication number
PL104432B1
PL104432B1 PL1977206420A PL20642077A PL104432B1 PL 104432 B1 PL104432 B1 PL 104432B1 PL 1977206420 A PL1977206420 A PL 1977206420A PL 20642077 A PL20642077 A PL 20642077A PL 104432 B1 PL104432 B1 PL 104432B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
formula
double bond
forms
product
Prior art date
Application number
PL1977206420A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eli Lilly And Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co filed Critical Eli Lilly And Co
Publication of PL104432B1 publication Critical patent/PL104432B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6- -dwumetylonorpinenu. Nowe pochodne sa zwiaz¬ kami posrednimi w syntezie szesciowodorodwu¬ benzopiranonów.
Wiadomo, ze niektóre l-hydroksy-3-podstawio- ne-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H- -dwubenzol[b,d]-piranony-9 stanowia uzyteczne zwiazki ze wzgledu na ich dzialanie na central¬ ny uklad nerwowy, ssaków. Racematy takich zwiaz¬ ków, w których atomy wodoru znajdujace sie w polozeniu 6a i lOa maja wzajemna orientacje trans, posiadaja szczególne znaczenie w leczeniu stanów lekowych, stanów depresyjnych i do znieczulen.
Zastosowanie tych zwiazków przedstawiono w opi¬ sach patentowych Stanów Zjednoczonych nr nr 3 953 603, 3 928 598 i 3 944 673 przy czym szczegól¬ na uwage poswiecono zastosowaniu dl-racematu 6a, lOa-trans-l-hydroksy-S-Zljl^dwumetylohe^tylo/- -8,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H- -dwubenzoi[b,d]piranonu-9, znanego obecnie pod nazwa Nabilone.
Ostatnio stwierdzono, ze po rozdzieleniu race- micznych cis i trans izomerów, wyzej wymienio¬ nych szesciowodorodwubenzopiranonów, otrzymuje sie optycznie czynne izomery o róznych wlasci¬ wosciach biologicznych. Okazalo sie, ze jeden z optycznie czynnych izomerów zarówno cis jak i trans szesciowodorodwubenzopiranonów jest aktyw- 2 niejszy od drugiego izomeru pod wzgledem dzia¬ lania na centralny uklad nerwowy ssaków.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki posrednie do otrzymywania optycznie czyn.- nych izomerów niektórych, podstawionych w po¬ zycji 3, cis- i trans-l-hydroksy-6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]pi- ranonów-9i Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, nowe optycznie czynne norpineny okresla wzór ogólny 1, w którym Rt oznacza grupe acetoksylowa, albo lacznie z R8 tworzy podwójne wiazanie, R2 ozna¬ cza grupe acetoksylowa albo lacznie z R8 tworzy podwójne wiazanie, a R3 lacznie z Rt tworzy po_- dwójne wiazanie lub lacznie z R2 tworzy podwójne wiazanie, kwasu w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym.
Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji op¬ tycznie czynnego enojooctanu nopinonu o wzorze 2 z czterooctanem olowiu, w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym.
Jest oczywiste, ze tylko jeden z podstawników Ri i R2 we wzorze 1 oznacza grupe acetoksylowa natomiast drugi z nich, lacznie z podstawnikiem Rs, tworzy podwójne wiazanie.
Sposobem wedlug wynalazku, nowe optycznie czynne norpineny o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie na drodze reakcji optycznie czynnego enolo- octanu nopinonu o wzorze 2 z czterooctanem olo- wiu. Optyczie czynny enolooctan nopinonu o wzo- 104 4323 104 432 4 rze 2 otrzymuje sie latwo metoda Coxona i in¬ nych opisana w Aust. J. Chem. 23, 1069 /1970/.
Zwiazki te otrzymuje sie z odpowiednich optycz¬ nie czynnych d i 1 izomerów (J-pinenu.
W procesie wytwarzania pochodnych norpinenu o ogólnym wzorze 1, enolooctan nopinonu o wzo¬ rze. 2 poddaje sie reakcji z nadmiarem czterooc- tanu olowiu, w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, korzystnie w benzenie. Czterooctan olo¬ wiu na ogól stosuje sie w 2—10 molowym nad¬ miarze, chociaz w razie potrzeby, mozna stosowac jeszcze wiekszy jego nadmiar. Reakcje te zwykle prowadzi sie w temperaturze 50—100°C, przy czym czas trwania' reakcji decyduje który produkt po¬ wstaje.
W przypadku, gdy reakcje konczy sie po uply¬ wie 1—3 godzin, wówczas jako produkt wyodreb¬ nia sie optycznie czynny izomer 6,6-dwumetylo- ¦*2,2-dwuacetoksy-3-norpinenu, w którego wzorze Rj oznacza grupe acetoksylowa, a R8 i R3 tworza lacznie podwójne wiazanie. Natomiast, jezeli re¬ akcja prowadzi sie w ciagu 16—20 godzin, to jako produkt otrzymuje sie optycznie czynny izomer 6,6-dwumetylo-2,4-dwuacetoksy-2-norpinenu, w któ¬ rego wzorze Rj i R8 tworza lacznie podwójne wia¬ zanie, a R2 oznacza grupe acetoksylowa. W obu przypadkach produkt reakcji wyodrebnia sie przez przesaczenie mieszaniny reakcyjnej i destylacje przesaczu.
W powyzszym procesie /-/-enolooctan nopinonu o wzorze 2 przeksztalca sie w /-/-2,4-dwuacetoksy- -2-norpinen lub w /+/-2,2-dwuacetoksy-3-norpinen 0 ogólnym wzorze 1. Natomiast, ,/+/-izomer zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2 przeksztalca sie w /+/- -2,4-dwuacetoksy-2-norpinen lub w /-/^2,2-dwuace- toksy-3-norpinen o ogólnym wzorze 1.
Poddajac reakcji optycznie czyste izomery d lub 1 6,6-dwumetylo-2,4-dwuacetoksy-2-norpinonu albo 6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksy-3-norpinonu o ogól¬ nym wzorze 1 z 5-podstawiona rezorcyna w obec¬ nosci kwasu, wytwarza sie optycznie czysty 4-/4- -podstawiony-2,6-dwuhydroksyfenylo/-6,6-dwumety- lonorpinanon-2.
Reakcje kondensacji pochodnej 2,2-dwuacetoksy- norpinenu lub pochodnej 2,4-dwuacetoksynorpine- nu o ogólnym wzorze 1 z rezorcyna przeprowadza sie przez zmieszanie w przyblizeniu równomolo- wych ilosci obu tych reagentów w obecnosci oko¬ lo równomolowej ilosci kwasu. W reakcji tej moz¬ na stosowac kwasy protonowe, jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy i p-bro- motoluenosulfonowy, jak równiez kwasy Lewisa * takie jak trójfluorek boru, chlorek cynowy i trój- bromek boru. Korzystnie stosuje sie kwas p-tolue¬ nosulfonowy.
Reakcje najkorzystniej proawdzi sie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym. W tym celu mozna stosowac wiele rozpuszczalników tego ty¬ pu, jak chlorowcowane weglowodory, np. chloro¬ form, dwuchlorometan, chloroetan, 1,2-dwuchloro- etan i 1,1-dwubromoetan, weglowodory aromatycz¬ ne np. benzen, toluen, chlorobenzen, m-ksylen i p- -ksylen, etery, np. eter dwuetylowy oraz zwiazki alifatyczne, np. heksan.
Przykladowo, w przyblizeniu równomolowe ilos¬ ci optycznie czystej pochodnej norpinenu o ogól¬ nym wzorze 1, np. /+/-6,6-dwumetylo-2,2-dwuace- toksy-3-norpinenu i 5-podstawionej rezorcyny ta¬ kiej jak 5-h-pentylorezorcyne miesza sie w typo- wym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jak benzen i otrzymany roztwór, w obecnosci równo¬ molowej ilosci kwasu protonowego, np. kwasu siarkowego, miesza sie w, temperaturze 25°C w ciagu 4 godzin. Produktem tej reakcji jest optycz- nie czysty /+/-4-/4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfe- nylo,/-6,6-dwumetylonorpinanon-2. Zwiazki te lat¬ wo wyodrebnia sie przez przemycie mieszaniny poreakcyjna lagodna zasada, jak wodoroweglan so¬ dowy i usuniecie rozpuszczalnika.
Wytworzone ~w ten sposób 4-/4-podstawione-2,6- -dwuhydroksyfenylo/-6,6-dwumetylonorpinanony-2 przeksztalca sie nastepnie w optycznie czynne izo¬ mery albo 6a,10a-cis-l-hydroksy-3-podstawionych- -6,6-dwumetylo-6,6a-7,8,10,10a-szesciowodoro-9H- -dwubenzo[b,d]piranonów-9, albo 6a,10a-trans-l- -hydroksy-3-podstawionych-8,6-dwumetylo-6,6a,7,- 8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenza[b,d]pirano- nów-9.
Reakcje te prowadzi sie w obecnosci kwasu za- zwyczaj w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym.
Stosuje sie zarówno kwasy protonowe jak i kwa¬ sy Lewisa, przy czym w przypadku kwasu proto¬ nowego, glównym produktem jest optycznie czy- sty izomer cis, natomiast w przypadku stosowania kwasu Lewisa glównym produktem jest izomer trans.
Ogólnie, przeksztalcenie pochodnej norpinanonu w odpowiedni szesciowodorodwubenzopiranon prze- prowadza sie w reakcji norpinanonu z okolo 1—10 molowym nadmiarem kwasu, a korzystnie z nad¬ miarem wynoszacym okolo 1—3 moli.
Proces ten przedstawiono dokladnie w opisie patentowym nr /P-199 362/. 40 Proces, w którym zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania optycznie czynnych szesciowodo- rodwubenzopiranonów prowadzi przykladowo w nastepujacy sposób.
Roztwór 1,19 g ,/-/-6,6-dwumetylo-2,4-dwuaceto- 45 ksy-2-norpinenu i 1,18 g 5-/l,l-dwumetyloheptyla/ /rezorcyny w 50 ml chloroformu, zawierajacy 0,95 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, po¬ zostawiono w temperaturze 25°C na 4 godziny. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml 50 eteru dwuetylowego i otrzymany roztwór przemy¬ to 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i woda, po czym osuszono i odparowano roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, uzys¬ kujac produkt w postaci pólkrystalicznego osadu. 55 Produkt ten ucierano z 25 ml n-heksanu i prze¬ saczono. Otrzymano 1,30 g /+/-4n[4-/l,l-dwumety- loheptylo/-2,6-dwuhydroksyfenylo]-6,6-dwumetylo- norpinanonu-2. Temperatura topnienia 171—174°C, [a]D20 +55,8° /c=l, CHCV, analiza: obliczono dla M CshHjmA*: C 77,38, H 9,74, znaleziono: C 77,59, H 9,83, 1H NMR /CDCljr+DMSOde/ 8=8,05 /s, 2H, fenolowa OH/, 6,35 /s, SH/, 4,05 ,/t, 1H/, 3,65 /m, 1HA 2,45 /m, 5H/, 1,35 /s, 3H/, 1,15 /m, 19H/, 0,95 /s, 3H/, IR /KBr,/ 1668 cm-1 karbonyl, widmo ma- 95 sowe m/e=372/M+y.104 432 6 Postepujac wyzej opisanym sposobem przeksztal¬ cono 1,18 g /+i/-6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksy-3- -norpinenu w /+/-4^4-/l,l-dwumetyloheptylo/-2,6- -dwuhydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinanon-2 posiadajacy identyczne wlasciwosci fizyczne jak 5 wyzej otrzymany produkt.
Roztwór 372 mg -/+/-4-i[4-)/l,l-dwumetylohepty- lo/-2,6-dwuhydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpina- nonu-2 w 25 ml" chloroformu, zawierajacy 190 mg jednowódzianu kwasu p-toluenosulfonowego ogrze- io wano do wrzenia i mieszano w ciagu 24 godzin.
Nastepnie mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury pokojowej, rozcienczono 25 ml wody i ekstrahowano kilkakrotnie 25 ml porcjami eteru dwu etylowego. Ekstrakty eterowe polaczono, prze- 15 myto 10°/o wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i woda,, osuszono i odparowano rozpusz¬ czalnik pd zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 390 m^ produktu w postaci bialej pianki. Surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z 20 handlowym zelem krzemionkowym Woelm o ak¬ tywnosci U, stosujac jako eluent 5(°/o roztwór ete¬ ru dwu etylowego w benzenie. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika z odpowiednich frakcji uzyskano 228 mg /—/cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-' 25 -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9tt-dwubenzoi[b,d]pira- nonu-9. Temepratura topnienia 139,5—141°C, [a]D20 —50,0° /c = l, CHC13/, widmo masowe: m/e obliczo¬ ny dla C24H3603 372, 2664, znaleziony 372, 2365.
Do roztworu 372 mg /+/-4-[4-/l,l-dwumetylohep- 30 tylo/-2,6-dwuhydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpi- nanonu-2 w 25 ml chloroformu dodano w jednej porcji 1,0 ml chlorku cynowego. Calosc mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 16 godzin, po czym dodano do 50 g lodu. Uwodniona mieszanine reak- 35 cyjna ekstrahowano kilkakrotnie 52 ml porcjami eteru dwuetylowego, ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2n roztworem kwasu solnego, po czym 5i°/o wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.
Nastepnie warstwe organiczna przemyto woda, o- 40 suszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac 372 mg surowego produktu w postaci pianki. Produkt ten poddano chromatografii na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym Woelm o . aktywnosci II, stosujac jako 45 eluent benzen. Frakcje zawierajace wedlug chro¬ matografii cienkowarstwowej jeden skladnik od¬ parowano otrzymujac 305 mg /—/-trans-1-hydro- ksy-3-/l,l-dwumetyloheptylol/-6,6-dwumetylo-6,6a,- 7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzoi[b,d]piranonu- 50 -9. [a]D20-52,3° /c= l,0 CHC13/, widmo masowe: obliczono dla C24H3603 372, 2654 m/e znaleziony 372, 2667.
Po odparowaniu frakcji zawierajacych wedlug chromatografii cienkowarstwowej drugi skladnik, otrzymano 55 mg /—/-cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwu- metyloheptyloi/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szescio- wodoro-9H-dwubenzo![b,d]piranonu-9, o ,[a]D20—50° /c = l,0, CHCy. 6a, lOa-cis-szesciowodorodwubenzopiranony oprócz tego, ze same sa aktywne farmakologicznie sluza równiez jako zwiazki posrednie do otrzymywania nieco bardziej aktywnych 6a,10a-trans-izomerów.
Szczególne znaczenie w leczeniu stanów depresyj- 65 55 00 nych i lekowych maja /—/-izomery 6a,10a-trans- -izomerów. Z kolei /+/-izomery 6a-10a-trans-izo- merów stanowia wartosciowe zwiazki posrednie.
Tak na przyklad grupe 9-ketonowa w /+i/-iza*$e- rze trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-fy6- -dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-frH-dwu- benzoi[b,d]piranonu-9 mozna zredukowac, otrzymu¬ jac odpowiedni /+/-trans-l,9R-dwuhydroksy-3-/l,l- -dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piran, który jest wartosciowy ze wzgledu na dzialanie na centralny uklad nerwowy u ssaków, jak wykazano w stan¬ dardowym tescie badania aktywnosci na myszach.
Jak juz wspomniano, niektóre szesciowodoro- dwubenzopiranony stosuje sie do znieczulania ssa¬ ków, a takze do leczenia stanów lekowych, depre¬ syjnych i podobnych schorzen zwiazanych z cen¬ tralnym ukladem nerwowym. Cis-l-hydroksy-3- -podstawiony-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szescio- wodoro-9H-dwubenzo,[b,d]piranon-9, w postaci ra- cemicznej, jest uzyteczny farmakologicznie jako ta¬ ki i jako zwiazek posredni, natomiast odpowiednio dl-trans izomery wykazuja normalnie nieco silniej¬ sze dzialanie biologiczne. Poszczególne izomery op¬ tyczne d i 1 6a,10a-cis- i 6a-10a-trans-szesciowodo- rodwubenzopiranonów, sa uzyteczne zarówno do leczenia stanów lekowych i depresyjnych oraz ja¬ ko zwiazkiposrednie. * Poszczególne, farmakologicznie czynne, optyczne izomery cis i trans-szesciowodorodwubenzopirano- nów stosuje sie w taki sam sposób jak odpowie¬ dnie racematy opisane w wyzej wymienionych publikacjach.
Nizej podane przyklady ilustruja przedmiot wy¬ nalazku.
Przyklad I. /—/-6,6-dwumetylo-2,4-dwuace- toksy-2-norpinen.
Do roztworu 18,0 g enolooctanu- /—/-nopinonu w 250 ml suchego benzenu, w atmosferze azotu, dodano w jednej porcji przy mieszaniu 48,8 g czterooctanu olowiu, osuszonego pod zmniejszo¬ nym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i wo- ¦ dorotlenkiem potasowym. Calosc utrzymywano we wrzeniu przy mieszaniu w ciagu 18 godzin, po czym schlodzono do temperatury pokojowej, przesaczo¬ no i przesacz przemyto 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, a nastepnie osu¬ szono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 23,5 g surowego pro¬ duktu w postaci klarownej cieczy. Produkt ten pod¬ dano destylacji otrzymujac 9,3 g /—/-6,6-dwume- tylo-2,4-dwuacetoksy-2-norpinenu. Temperatura wrzenia wynosi 115—118°C, przy 5 mm Hg, [a]D20 -89,7° /c = l,0, CHCL,/, *H NMR /CDC13/ 8= 5,25 /m, 2H/, 2,4 /m, 4H/, 2,1 /s, 3H/, 2,0 /s, 3H/, 1,35 /s, 3H/, 1,0 /s, 3H/, IR /CHClg/: 1730, 1763 cm"1, karbonyl, widmo masowe m/e = 196 /M+ —CH2= =c=o/.
Przyklad II. /+/-6,6-dwumetylo-2,2-dwuace- toksy-3-norpinen.
Do roztworu 18,0 g enolooctanu /—/-nopinonu w 250 ml benzenu przy mieszaniu dodano w jednej porcji 48,8 g czterooctanu olowiu osuszonego pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fos-104 432 8 foru i wodorotlenkiem potasowym. Calosc utrzy¬ mywano we wrzeniu przy mieszaniu w ciagu dwóch godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury pokojowej, przemyto wodnym rozwtorem wodoroweglanu sodowego i wo¬ da, po czym osuszono i odparowano rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pro¬ dukt w postaci oleju. Olej ten poddano destylacji otrzymujac 9,8 g /+/-6,6-dwumetylo-2,2-dwuaceto- ksy-3-norpinenu. Temperatura wrzenia wynosi 102—103'°C przy 5 mm Hg, [a]D203-33,2° /c = l, CHC18/, analiza dla C1SH1804 obliczono: C 65,53, H 7,61, COCH8 36,12, znaleziono: C 65,77, H 7,3,2, COCH3 36,56. *H NMR /CDC1S/ 8= 6,4 /m, 2H/, 3,15 /m, IH/, 2,3 /m, 3H/, 2,1 /s, 6H/, 1,4 /s, 3H/, 1,1 /s, 3H/, widmo masowe m/e= 196 /M+ —42/, I'R /CHCI3/ 1750 cm"1 karbonyl.

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu o ogól- 10 15 20 nym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe ace- toksylowa lub lacznie z R8 tworzy podwójne wia¬ zanie, R2 oznacza grupe acetoksylowa lub lacznie z Ra tworzy podwójne wiazanie a R3 lacznie z Rt tworzy podwójne wiazanie lub lacznie z R2 two¬ rzy podwójne wiazanie, znamienny tym, ze optycz¬ nie czynny enolooctan nopinonu o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z czterooctanem olowiu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu 1—3 godzin.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu 16—20 godzin.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie /—/-izomer zwiazku o wzorze 2.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie /+/-izomer zwiazku o wzorze 2. CH3C~°XRl Wzórl CH3C-O H mór 2 Bltk 1138/7S r. 95 egz. Ad Cena 45 zl
PL1977206420A 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu PL104432B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/740,502 US4102902A (en) 1976-11-10 1976-11-10 Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL104432B1 true PL104432B1 (pl) 1979-08-31

Family

ID=24976773

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977206420A PL104432B1 (pl) 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu
PL1977199362A PL104356B1 (pl) 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977199362A PL104356B1 (pl) 1976-11-10 1977-07-04 Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4102902A (pl)
JP (2) JPS5925792B2 (pl)
AT (1) AT356103B (pl)
AU (1) AU509355B2 (pl)
BE (1) BE856413A (pl)
BG (2) BG28411A4 (pl)
CA (1) CA1101875A (pl)
CH (2) CH632506A5 (pl)
CS (1) CS196376B2 (pl)
DD (2) DD134350A5 (pl)
DE (3) DE2729859C2 (pl)
DK (1) DK301477A (pl)
ES (3) ES460389A1 (pl)
FR (1) FR2370742A1 (pl)
GB (2) GB1584182A (pl)
GR (1) GR66417B (pl)
HU (2) HU183286B (pl)
IE (1) IE45247B1 (pl)
IL (3) IL52427A (pl)
MX (1) MX5172E (pl)
NL (1) NL7707467A (pl)
NZ (1) NZ184526A (pl)
PH (3) PH13827A (pl)
PL (2) PL104432B1 (pl)
PT (1) PT66746B (pl)
RO (1) RO78780A (pl)
SE (3) SE428020B (pl)
SU (2) SU786898A3 (pl)
YU (1) YU163677A (pl)
ZA (1) ZA773960B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL55274A (en) * 1978-08-02 1982-08-31 Yissum Res Dev Co 4-(2,6-dihydroxy-4-(dimethylheptyl)phenyl)substituted 2-pinen-10-ol and pinane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4939169A (en) * 1985-09-20 1990-07-03 The Upjohn Company 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
JPS63501288A (ja) * 1985-09-20 1988-05-19 ジ・アップジョン・カンパニ− １，４−ナフタレンジオ−ルおよび１，４−ヒドロキノン誘導体
IL80411A (en) * 1986-10-24 1991-08-16 Raphael Mechoulam Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0315035A (ja) * 1989-03-03 1991-01-23 Konica Corp カメラ
JP2577671B2 (ja) * 1990-06-11 1997-02-05 高砂熱学工業株式会社 気化式精密加湿装置
WO1999057106A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
MXPA02005104A (es) * 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Agonistas novedosos de canabinoide biciclico para el receptor canabinoide.
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
WO2002058636A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
JP2005503998A (ja) 2001-01-29 2005-02-10 ユニバーシティ オブ コネチカット 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール
WO2003005960A2 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
CN1589269A (zh) * 2001-10-26 2005-03-02 康涅狄格大学 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体
CA2483072A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Virginia Commonwealth University Cannabinoids
AU2003265663A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
CN102766128A (zh) 2005-09-29 2012-11-07 阿尔巴尼分子研究公司 δ-9-四氢大麻酚的生成方法
US9763894B2 (en) * 2006-12-05 2017-09-19 Virginia Commonwealth University Inflammation therapy
PL222532B1 (pl) 2012-04-05 2016-08-31 Akademia Morska W Szczecinie Sposób i układ do diagnozowania układu wtryskowego silników o zapłonie samoczynnym, zwłaszcza silników okrętowych
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856820A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp 2-AMINOMETHYL DIBENZO (b,d) PYRANS
US3856822A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans
US3856821A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS
US3928598A (en) * 1973-11-05 1975-12-23 Lilly Co Eli Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug

Also Published As

Publication number Publication date
ES460387A1 (es) 1978-04-01
SE434510B (sv) 1984-07-30
HU177308B (en) 1981-09-28
PH14708A (en) 1981-11-13
DD134350A5 (de) 1979-02-21
IL60589A0 (en) 1980-09-16
AT356103B (de) 1980-04-10
ZA773960B (en) 1979-02-28
HU183286B (en) 1984-04-28
BG28411A4 (en) 1980-04-15
DE2729859C2 (de) 1984-08-23
DE2729859A1 (de) 1978-05-11
CH632481A5 (de) 1982-10-15
IE45247B1 (en) 1982-07-14
SE8005316L (sv) 1980-07-22
SE7707633L (sv) 1978-05-11
JPS5925792B2 (ja) 1984-06-21
CS196376B2 (en) 1980-03-31
PT66746B (en) 1978-11-27
BE856413A (fr) 1978-01-04
PL199362A1 (pl) 1978-05-22
ATA483677A (de) 1979-09-15
ES460388A1 (es) 1978-04-01
US4102902A (en) 1978-07-25
JPS5359670A (en) 1978-05-29
MX5172E (es) 1983-04-18
PL104356B1 (pl) 1979-08-31
CA1101875A (en) 1981-05-26
AU2668477A (en) 1979-01-04
NL7707467A (nl) 1978-05-12
IL52427A0 (en) 1977-08-31
SU786898A3 (ru) 1980-12-07
GB1584182A (en) 1981-02-11
SE428020B (sv) 1983-05-30
JPS5865244A (ja) 1983-04-18
FR2370742A1 (fr) 1978-06-09
YU163677A (en) 1982-10-31
DE2760005C2 (de) 1984-04-26
AU509355B2 (en) 1980-05-08
GB1584181A (en) 1981-02-11
SE8005314L (sv) 1980-07-22
FR2370742B1 (pl) 1980-12-26
IL60590A0 (en) 1980-09-16
SU1128829A3 (ru) 1984-12-07
ES460389A1 (es) 1978-04-16
GR66417B (pl) 1981-03-20
PH13890A (en) 1980-10-27
DE2760006C2 (de) 1985-07-04
NZ184526A (en) 1979-03-16
PT66746A (en) 1977-07-01
CH632506A5 (de) 1982-10-15
DK301477A (da) 1978-05-11
JPS5912654B2 (ja) 1984-03-24
PH13827A (en) 1980-10-07
IE45247L (en) 1978-05-10
RO78780A (ro) 1982-04-12
DD140455A5 (de) 1980-03-05
BG28061A3 (en) 1980-02-25
IL52427A (en) 1981-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL104432B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu
US4087545A (en) Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs
US3507885A (en) 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans
Numata et al. A cytotoxic principle of the brown alga Sargassum tortile and structures of chromenes
US4025516A (en) Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
EP0628037B1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIBENZO b,d]PYRANS
US3953603A (en) Hexahydro-dibenzo[b,d,]pyran-9-ones as psychotropic, particularly anti-depressant drugs
US6284789B1 (en) Formation and composition of new optically active compounds
US4087546A (en) Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiasthmatic drugs
US4116979A (en) Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
US4088777A (en) Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as anticonvulsant drugs
Pritchard et al. Synthesis, identification and antiplatelet evaluation of 2-morpholino substituted benzoxazines
US20220340507A1 (en) Process for the synthesis of cannabidiol and intermediates thereof
Meyer et al. Plant antitumor agents, 21. Flavones, coumarins, and an alkaloid from Sargentia greggii
Fu et al. Synthesis of the dihydro diols and diol epoxides of chrysene from chrysene
CN115197188A (zh) 一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物及其制备方法
Gillard et al. π-Facial diastereoselectivity in the Diels–Alder reactions of cis-cyclohexa-3, 5-diene-1, 2-diol and derivatives with N-phenylmaleimide
US4230624A (en) Process for the synthesis of derivatives of the benzofuran, chromene and isochromene type
Bergel et al. 257. Studies on vitamin E. Part IV. Synthetic experiments in the coumaran and chroman series. The structure of the tocopherols
DK160277B (da) 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat
Sartori et al. The first synthesis and characterisation of elusive cone 1, 2-diformyl tetralkoxycalix [4] arenes and their derivatives
US3987188A (en) Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as sedative drugs
Jeffreys 431. Michael additions to methoxy-p-benzoquinone
US2705728A (en) Process for the preparation of unsaturated alicyclic 2-methylbutanal compounds
Wikholm et al. Coenzyme Q. 167. Antimetabolites of coenzyme Q. 19. Synthesis and bioassays of new dimethoxyalkylmercapto-1, 4-benzoquinones