DK160277B - 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat - Google Patents

2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat Download PDF

Info

Publication number
DK160277B
DK160277B DK136784A DK136784A DK160277B DK 160277 B DK160277 B DK 160277B DK 136784 A DK136784 A DK 136784A DK 136784 A DK136784 A DK 136784A DK 160277 B DK160277 B DK 160277B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
compounds
preparation
compounds according
Prior art date
Application number
DK136784A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160277C (da
DK136784A (da
DK136784D0 (da
Inventor
Tsutomu Irikura
Keigo Nishino
Seigo Suzue
Toshiya Ikeda
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of DK136784D0 publication Critical patent/DK136784D0/da
Publication of DK136784A publication Critical patent/DK136784A/da
Publication of DK160277B publication Critical patent/DK160277B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160277C publication Critical patent/DK160277C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 160277 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3-sub-stituerede pyrazolo{[l, 5-å] pyridinderivater, som er anvendelige ved behandlingen af allergiske sygdomme, og opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt farmaceutiske præparater inde-5 holdende mindst én af de omhandlede forbindelser.
Det er velkendt, at der frigives kemiske mediatorer fra visse celler, såsom mastceller, som respons til antigen-antistof-reaktion, hvorved der fremkaldes allergiske forstyrrelser. De mediatorer, histamin og SRS-A (langsomt vir-10 kende anaphylaktisk stof), som er involveret i umiddelbare allergiske reaktioner, har stor betydning for kemikeren inden for lægemiddelområdet, og man bemærker især SRS-A i forbindelse med allergisk astma.
I overensstemmelse hermed har de fleste større lægemiddelvirksomheder forsøgt at udvikle inhibitorer for frigivelsen af allergisk virkende mediatorer og/eller antagonister imod mediatorerne til brug ved behandlingen af allergiske sygdomstilstande. Som følge heraf finder man på markedet antihistaminer, såsom diphehhydramin og chlorpeniramin, og inhibitorer for frigivelse af mediatorer, såsom dinatrium-cromoglycat.
15
Antihistaminerne har dog vist sig ikke at være effektive mod bronchieastma, og dinatriumcromoglycat skal pustes ind i form af et pulver, eftersom det har den egenskab at være inaktiv ved peroral indgift. Op til nu har man således ikke noget klart billede af et middel, som tilfredsstiller de kliniske behov.
Det er derfor af stor betydning at udvikle et ved peroral indgift aktivt og kraftigere virkende lægemiddel, der kan betegnes som inhibitor for frigivelsen af SRS-A og antagonist mod SRS-A.
20 2
DK 160277 B
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 2,3-substituerede pyrazolo£l,5-a3pyridinderivater har en kraftigere antiallergisk aktivitet, især en kraftig antago- nistisk aktivitet imod SRS-A. Dette var ikke at forvente ud ; fra den kendte teknik vedrørende tilsvarende serier af for- ^ bindeiser.
Pyrazolo[l,5-aJpyridinderivater og fremgangsmåde til frem- stilling af sådanne forbindelser er tidligere beskrevet.
Fra FR-A-2289192 kendes derivater af pyrazolo^l,5-ajpyridi-ner, der udviser hypertensiv virkning. I J. Org. Chem. 33, 10 No. 10 (1968), p. 3766-70 er beskrevet en form, der fører til pyrazolo 1,5-aJ pyridinderivater, der kan have en me-thylsubstituent på C2~carbonatomet og en methylsubstituent på C^-carbonatomet. Der siges dog intet om en eventuel farmaceutisk virkning af de beskrevne forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er således værdifulde forbindelser, der er anvendelige i human medicin og i veterinær medicin ved behandlingen af systemiske, eller lokale allergiske sygdomstilstande, såsom, bronchial astma, allergisk rhinitis Og urticaria.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte 2,3-substituerede 15 pyrazolo[l,5-a3pyridinderivater med den i krav 1 angivne formel I.
De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af allergiske tilstande eller i farmaceutiske præparater, som yderligere kan indeholde et inert fysiologisk acceptabelt bærestof.
Egnede former for farmaceutiske præparater til anvendelse peroralt eller parenteralt er for eksempel pressede tabletter, kapsler, sukkeropløsninger, injektionsvæsker, midler til inhalation, salver og suppositorier.
20 3
DK 160277 B
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-8. Forbindelserne kan fremstilles ved enhver af de i det'følgende beskrevne fremgangsmåder (1) til (7).
^ (1) Når i formlen 03 R·^ betenger hydrogen, og en hydro- xylgruppe, har forbindelsen den almene formel: RV^ \ 1 ?> S^p <r2 11111
R
10 12 5 hvori R , R og R har den tidligere anførte betydning, og sådanne forbindelser kan fremstilles ved, at man behandler en forbindelse med den almane formel: ϊη 0 ^-A>~_c-r2 1111 i I- 15 r1 12 5 hvori R , R og R har den tidligere anførte betydning, med et reducerende middel, såsom natriumborhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved, at man blander de to reak-20 tionskomponenter i et passende opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol eller en blanding af disse.
4
DK 160277 B
(2) Når i formlen [I] betegner en hydroxylgruppe, og 3 R er forskellig fra hydrogen, har forbindelserne den 5 almene .formel;
TI OH
[11'/ //~C^R2 d ^==4. [vi
V
hvori R1, R2 og R1 2 3 har den tidligere anførte betyd- 9 ning, og R er en ligekædet eller forgrenet C^-Cg-alkylgruppe eller allylgruppen, og forbindelserne kan fremstilles ved, at man behandler ovennævnte forbin-10 delse [II] med et Grignard-reagens med formlen [IV] : XMg-R9 [IV] 9 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og X betegner et chlpratom, et bromatom eller iodatom. Kondensationsreaktionen gennemføres ved, at man sætter forbindelsen [II] til Grignard-reagenset [IV], der 15 er fremstillet på sædvanlig måde, i et egnet opløs ningsmiddel, såsom tør ether eller tør tetrahydro-furan ved stuetemperatur, ved nedsat temperatur eller ved forhøjet temperatur.
Når i formlen [I] R^ betegner -OR® (hvori R® er for- 2 20 skellig fra et hydrogenatom), har forbindelse rné den 3 almene formel: 5
DK 160277 B
Rv^ °_ r1° I 1 N C\R2 [VIII]
R
i 2 3 5 hvori R , R , R og R har den tidligere anførte be- 10 6 tydning, og R har samme betydning som R i formlen [I], med undtagelse af et hydrogenatom, og sådanne forbindelser kan fremstilles ved, at man kondenserer en 5 forbindelse med formlen [VII]: Z-R10 [VII] hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner et halogenatom eller en arylsulfonyloxygrup-pe, med en forbindelse med den almene formel:
Jj OH
li ί/3 I vi]
3 A
R1 12 3 5 hvori R , R , R og R har den tidligere anførte be-10 tydning.
Reaktionen mellem [VI] og [VII] gennemføres fortrinsvis i nærvær af en acceptor for den syre, som dannes ved reaktionen. Syreacceptorsgn kan enten være en uorganisk eller en organisk acceptor, såsom et alka- 15 limetalcarbonat eller en tertiær amin.
Det er ligeledes bekvemt for kondensationen, at man først omdanner forbindelsen [VI] til sit metalalkoho-lat ved behandling med, f.eks. natrium på pulverform 6
DK 160277 B
eller natriumhydrid i et passende opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller tetrahydrofuran, hvorpå alkoholatet omsættes med alkyleringsmidlet [VII].
(4) Når i formlen [I] R^ betegner en propoxygruppe, og 3 R er forskellig fra en allylgruppe, kan forbindel-5 serne fremstilles ved katalytisk reduktion af det til svarende allylderivat med den almene formel: R5^ 0-CH0-CH=CH9 i 2 ur R1 12 5 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og R"^ betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet C-^-Cg-alkylgruppe, idet man arbejder 10 ved atmosfærisk tryk og ved stuetemperatur. Den ved denne reaktion anvendte katalysator kan være palla-dium-på-trækul eller lignende.
(5) Forbindelserne med den almene formel: s 0 R5 ^ / \ 'Y'vX o-ch9-ch-ch9
Uyic·: 12 3 5 hvori R , R , R og R har den tidligere anførte be-15 tydning, og som er blevet fremstillet ved den oven for beskrevne fremgangsmåde, kan omdannes til det tilsvarende 2-hydroxypropoxyderivat ved behandling med lithiumaluminiumhydrid i et egnet opløsningsmiddel, såsom tør ether eller tør tetrahydrofuran.
7
DK 160277 B
4 2 3 (6) Når i formlen [I] R sammen med R og R danner =C Q, har forbindelserne den almene formel: ^R8 r8\c/r7
(ell. ,3, [XU
R1
^ λ o j? "7 Q
hvori R , R , R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og forbindelserne kan fremstilles 5 ved dehydratisering af forbindelserne [ VI] ved be handling med et dehydratiseringsmiddel, såsom eddike syr eanhydr id eller kaliumhydrogensulfat ved forhøjet temperatur.
(7) Sådanne forbindelser [XI] , som er blevet opnået ved 10 ovennævnte reaktion, kan omdannes til forbindelser med den almene formel: H-c , u Jl i'*7 -C - Η [XII] _Γ (ell.R3) R1 X 2 3 5 7 8 hvori R , R , R , R , R og R har den ovenfor an- j} førte betydning, ved katalytisk reduktion ved atmosfæretryk og stuetemperatur i et opløsningsmid-15 del, såsom methanol eller ethanol. Den ved denne omsætning anvendte katalysator kan være palladium-på-trækul.
Nogle af., forbindelserne ifølge den foreliggende'opfindelse har et eller flere asymmetriske carbonatomer samt 20 alifatiske dobbeltbindinger. Den foreliggende "opfindelse 8
DK 160277 B
angår derfor ligeledes de optiske eller geometriske isomere af de nævnte forbindelser.
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
5 REFERENCEEKSEMPEL
ålisoprogyl-G-methoxypyrazoloJl^S-alpyridin
Man satte til en opløsning af 50 g 2-isopropylpyrazolo-[l,5-a]pyridin i 300 ml chloroform under omrøring og under afkøling til 5-15°C 20 ml brom, indtil opløsningen 10 blev svagt gul. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og derpå hældt ud i vandig 10 % natriumhydrogensulfitop-løsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med vandig 10% natriumhydroxid og derpå med 15 vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret under vakuum til dannelse af 75 g rå 2-isopropyl-3-brom-pyrazolo[l,5-a]pyridin i form af farveløse nåle, smeltepunkt 51-52°C.
Man satte langsomt 50 ml brom til en opløsning af denne 20 bromholdige forbindelse i 300 ml chloroform. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev efter afkøling behandlet på den ovenfor beskrevne måde til dannelse af det rå produkt, som blev renset med søjlekromatografi over silicagel, idet 25 man eluerede med hexan-benzen (1:1). Man opnåede 45 g 2-isopropyl-3,6-dibrompyrazolo[l,5-a]pyridin i form af små krystaller, smeltepunkt 54-55°C.
Man satte til natriummethylat, der var fremstillet ud fra 65 ml methanol og 7 g natrium, 0,5 g cuproiodid og en opløs-30 ning af 10 g af ovennævnte dibromidforbindelse i 12 ml di-methylformamid. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og derpå hældt ud i vand. Blandingen blev 9
DK 160277 B
ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret under vakuum.
Den olieagtige inddampningsrest blev kromatograferet på en søjle af silicagel, idet man eluerede med dichlormethan-5 ethylacetat (10:1). Den første fraktion gav resultatet 4 g 2-isopropyl-3-brom-6-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin i form af en olie, og den anden fraktion førte til 1,6 g af en olieagtig isopropyl-6-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin.
En opløsning af det ovenfor opnåede 3-brom-6-methoxy-deri-10 vat i 100 ml ethanol blev holdt under omrøring i en hydro-genatmosfære ved atmosfæretryk og stuetemperatur i nærvær af 1 g 10 % palladium-på-trækul. Efter at absorptionen var ophørt, blev opløsningen filtreret og opkoncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev ført over på en silicagelsøjle 15 og kromatograferet, idet man eluerede med dichlormethan til dannelse af 2,7 g af 2-isopropyl-6-methoxyderivatet, som var identisk med det ovenfor opnåede reaktionsprodukt. Det samlede udbytte af det ønskede produkt i forhold til 2-isopropyl- 3,6-dibromderivatet var 4,3 g (51%).
20 EKSEMPEL· 1 iiisopropyl-S-cyclopentylcarbgnylpyrazoloil^S-alpyridin
Man opvarmede en blanding af 5 g 2-isopropylpyrazolo[1,5-a]-pyridin og 5 ml cyclopentylcarbonylchlorid til 160°C i 4,5 timer, hvorpå man efter afkøling hældte ud i vandig kalium-25 hydroxidopløsning. Blandingen blev ekstraheret med dichlormethan, og det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev behandlet på en søjle af silicagel, idet man eluerede med ethylacetat-hexan (1:9) til dannelse af 2,1 g af 30 den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 106-110°C.
Elementær analyse (%) for C^gl^Q^O:
Beregnet: C 74,96 - H 7,86 - N 10,93 Fundet : C 75,06 - H 7,83 - N 10,94.
10
DK 160277 B
Man opnåede, idet man anvendte den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, andre hidtil ukendte forbindelser, og de fysiske karakteristika for disse forbindelser er anført i efterfølgende tabel 1.
5 TABEL 1 RY^>i i r1 X CH(CH3) 2
Eks. , 2 Smp. Udbyt- Elementæranalyse (%) nr. Rx R^ (°C) te (%) Beregn. Fundet 2 CO cyclo C.EL H 97,5- 50 C: 74,35 74,54 ' 98,5 H: 7,48 7,52 N: 11,56 11,57 3 COCH-CH-CIL H 84 - 53 C; 73,01 73,22 85 H: 7,88 7,91 N: 12,16 12,15 4 C0CH(CH~)9 CELO olie 46 C: 69,20 68,95 J Z H: 7,74 7,68 N: 10,76 10,72 10 EKSEMPEL 5 izisopropyl-S-^l-hydroxY-^-methylprogylXpyrazolo^l^S-ai^ pyridin
Til en opløsning indeholdende 25 g 2-isopropyl-3-isobutyryl-pyrazolo[l,5-a]pyridin i 500 ml methanol satte man i små 15 portioner 20 g natriumborhydrid under omrøring i køling.
Efter 30 minutter ved stuetemperatur blev blandingen opvarmet til tilbagesvaling i 2,5 timer og derpå opkoncentreret til tørhed. Til inddampningsresten satte man vand, og blandingen blev ekstraheret i dichlormethan. Det organiske lag 11
DK 160277 B
blev vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret under vakuum. Man satte til den olieagtige inddampningsrest 2 ml vand til dannelse af det farveløse, krystallinske monohydrat, smeltepunkt 5 73°C, som vejede 21,3 g (78%).
Elementæranalyse (%) for ci4H20N2O;H2O:
Beregnet: C 67,17 - H 8,85 - N 11,19
Fundet : C 67,30 - H 8,64 - N 11,15.
Idet man anvendte den ovenfor i eksempel 5 beskrevne frem-10 gangsmåde, opnåede man andre hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelsers fysiske karakteristika er opført i efterfølgende tabel 2.
C TABEL 2 R5 -
V^, OH
SjjAspCH-R2
Eks. , c Stop. Udbyt- Elementæranalyse (%) nr. IT R2 R·* (¾) te (%) Beregn. Fundet ______ _______ _____ _____ 15 6 -CH(OL)9 -cycloO-IL H (H00) 85 77 C: 69,53 69,19
3 2 5¾ -2 H; 8/75 QfU
N: 10,14 10,05 7 -CH(CH,)9 -cycloC.R, Η(2/3·Η90) 85- 94 C: 70,28 70,51 J ^ 4 ' 86 H: 8,39 8,36 20 N: 10,93 10,84 8 -CH(CH-)9 -OLOL H olie 20 C: 71,52 71,62 ά Å 1 * H: 8,31 8,28 N: 12,83 12,53 9 -CH(CH-.)9 -CH9CH9CH9 H 73- 17 C: 72,38 72,36 J Δ Δ J 77 Η: 8,67 8,73 25 N: 12,06 12,00 10 -CH -CH(CH_)9 H olie 83 C: 70,56 70,02 ό ό z H: 7,89 8,13 N: 13,71 13,11 30 11 -CH9CH9CH, -CH9CH9CH9 H 79- 99 C: 72,38 72,53 z J 80 H: 8,67 8,75 N: 12,06 11,97
Eks. , _ Snap. Udbyt- Elementæranalyse (%) nr. RT R^ R"1 (°C) te (%) Beregn. Pundet 12
DK 160277 B
TABEL 2 (forts.) 12 -CH(CH-) -CH(CKJ9 -CEL 101- 54 C: 73,13 73,20 J J J 102 H: 9,00 9,04 5 N: 11,37 11,34 13 -CH(CH,), -CH(CEJ9 -OCHL 127- 77 C: 68,67 68,87 J J -3 130 H: 8,45 8,45 N: 10,68 10,69 EKSEMPEL 14 10 2-iso2rogyl-3-_(l-hYdroxy-2_,2-dimethylgrogyl22yrazolo_[ 1^5-§]_-
Eyridin
Til en suspension af 1,6 g magnesium i 10 ml tør ether satte man under omrøring en opløsning af 9,3 g tert.-butylbromid i 15 ml tør ether. Efter at tilsætningen var afsluttet, 15 fortsatte man omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Til dette Grignard-reagens satte man under omrøring 2,5 g 2-iso-propyl-3-formylpyrazolo[l,5-a]pyridin i 5 ml tør benzen. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og i 11 timer under tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen 20 blev behandlet med 100 ml vandig 20% ammoniumchloridopløs-ning og ekstraheret med ether. Etherlaget blev vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret under vakuum. Inddampningsresten blev behandlet vied søjlekromatografi over silicagel, idet man elu-25 erede med dichlormethan, til dannelse af 1,7 g (52%) af lysegule krystaller, smp.: 95°C.
E1 ementæranalyse (%) for 0^^22^20,2/31120:
Beregnet: C 69,73 - H 9,10 - N 10,84
Fundet : C 69,65 - H 9,15 - N 10,79.
13
DK 160277 B
EKSEMPEL 15 2ziso£ro£Yl-3^(l-hydro2£-l“ethyl-2-methYl£roEXl2pYra201o-
Jl^S-a^pyridin
Man satte gradvis og under omrøring en opløsning af 17 g 5 ethyliodid 15 ml tør ether til en suspension af 1,32 g magnesium i 10 ml tør ether. Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsatte man omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Man satte gradvis til denne blanding en opløsning af 2,5 g 2-isopropyl-3-isobutyrylpyrazolo[l,5-a]pyridin i 10 10 ml benzen under omrøring. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, behandlet med 150 ml vandig.20% am-moniumchloridopløsning under isafkøling og ekstraheret med ether. Etherlaget blev vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret til 15 tørhed. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra hexan til dannelse af 1,5 g (54 %) af det ønskede derivat i form af lysegrå prismer,(smp.: 96-98°C.
Elementæranalyse (%) for C]_6H24N20:
Beregnet: C 73,80 - H 9,29 - N 10,76 20 Fundet : C 73,88 - H 9,44 - N 10,78.
Idet man anvendte den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 15, opnåede man andre hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelsers fysiske konstanter er anført i efterfølgende tabel 3.
TABEL 3
[f^l 0H
\Λγ-'-”<εΗ3)2 CH(CH3)2
Eks. g Smp. Udbyt- Elementæranalyse (%) nr. Ry (°C) te (%) Beregn. Fundet 14
DK 160277 B
16 -CH-(3/2-H-O) 69 4 C: 65,90 66,09 J H: 9,22 8,68 5 N: 10,25 10,12 17 -CH-jCH-CEL 111- 81 C: 74,41 74,59 113 H: 9,55 9,52 N: 10,21 10,21 18 -CH9CH9CH9CH, 100- 78 C: 74,96 75,02 10 z £ Δ J 102 H: 9,79 9,71 N: 9,71 9,68 19 -CH9CH9CH9CH9CH,CH- 73,5- 55 C: 75,90 75,98 * Δ J 74,5 H: 10,19 10,19 N: 8,85 8,87 15 20 -CH9CH=CH9 62- 34 C: 74,96 75,15 * * 64 H: 8,88 8,98 N: 10,28 10,29 EKSEMPEL 21 2lis2E£2EYll3-^l-methoxy-2-methylprO£ylJ pyrazolo_[l_,5-a2 20 gyridin
Man satte langsomt og under omrøring og afkøling en opløsning af 3 g 2-isopropyl-3-(l-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazo-lo[l,5-a]pyridin i 5 ml tør tetrahydrofuran til en suspension af 1,24 g natriumhydrid (55% i oliesuspension) i 20 ml 25 tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsatte man omrøringen i 5 minutter ved stuetemperatur og derpå ved tilbagesvalingstemperatur i 15 minutter. Blandingen blev afkølet med isvand, hvortil blev sat 5,5 g methyliodid, og omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Efter behandlingen 30 med vandig 20% ammoniumchloridopløsning blev blandingen ekstraheret med ether. Etherlaget blev vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncen-treret til tørhed. Inddampningsresten blev behandlet ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med 15
DK 160277 B
ethylacetat/benzen (1:4) til dannelse af 2,8 g (88%) af det ønskede reaktionsprodukt i form af en lysegul olie.
Elementær analyse (%) for C^^ £^0:
Beregnet: C 73,13 - H 9,00 - N 11,37 5 Fundet : C 73,26 - H 9,05 - N 11,16.
Idet man anvendte den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 21, opnåede man andre hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelsers fysiske karakteristika er anført i efterfølgende tabel 4. c η n
OR
TABEL 4= ΊΠ l/«'CH3>2 - V'V-^R3 __”-=·*> ch(ch3)2_
Eks. - ln c Stop. Udbyt- Elementæranalyse (%) nr. IT R u R° (°C) te (%) Beregn. Fundet 22 H -CH CH H olie 85 C: 73,80 73,47 23 H: 9,29 9,34 N: 10,76 10,69 23 H -CH CB=CH H " 85 C: 74,96 74,74 22 H: 8,88 8,80
Ns 10,28 10,04 24 H -CH CH CH H " 42 C: 74,41 74,58 2 2 3 H: 9,55 9,49 N: 10,21 10,16 25 H -CH CH CH CH H " 70 C: 74,96 75,04 2 223 H: 9,78 9,77 N: 9,71 9,61 26 H -CH -CH, " 75 C: 73,80 73,50 3 J H: 9,29 9,25 N: 10,76 10,75 27 H -CH CB=CH -CH- ” 61 C: 75,48 75,16 2 2 J H: 9,15 9,19 N: 9,78 9,61 28 H -CH, -OCH, " 79 C: 69,53 69,24 J J H: 8,75 8,73 N: 10,14 10,09 29 H -CH CH=CH -0CHq " 73 C: 71,49 71,03 22 H: 8,67 8,71 N: 9,26 9,19
Eks. 2 10 5 Smp. Udlyt- Elementæranalyse (%) nr. R R R (°C) te (%) Beregn. Fundet 16
DK 160277 B
TABEL· 4 (forts.) 30 -CH2CH3 -CH. H olie 87 C: 74,41 74,56 H: 9,55 9,57 5 N: 10,21 10,20 31 -CH2CH3 -CH2CH=CH2 H " 69 C: 75,96 75,88 H: 9,39 9,45 N: 9,32 9,18 32 -C-tt, -CHXHfOL·, H " 94 C: 76,39 76,54 10 Z ^ H: 9,61 9,73 N: 8,91 8,87 33 -C.Hq -CH,CH=CH9 H " 48 C: 76,78 76,93 H: 9,82 9,88 0 N: 8,53 8,51 15 34 -H -C^CH-hC^ H " I 44 C: 70,80 70,40 i H: 8,39 8,44 i N: 9,71 j 9,61 ---;-i-;-;_i_ EKSEMPEL· 35 2-lsogropyl-3-ll-ethyl-l-propoxy-22itiethylprogyl|pyrazolo-20 lljiSa^gyridin
Man omrørte en opløsning af 500 mg 2-isopropyl-3-(1-allyloxy-l-ethyl-2-methylpropyDpyrazolo[l,5-a]pyridin (eksempel 31) i 20 ml ethanol i en hydrogenatmosfære ved atmosfæretryk og ved stuetemperatur i nærvær af 20 mg 10% palladium-pårtrækul. 25 Absorptionen ophørte efter en times forløb. Opløsningen blev filtreret og opkoncentreret til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev behandlet ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med dichlormethan, til dannelse af 350 mg (70%) af den ønskede forbindelse i form af en ly-30 segul olie.
Elementær analyse (%) for C^H3qN20:
Beregnet: C75,45 - H 10,00 - N 9,26
Fundet : C 75,60 - H 9,78 - N 8,97 17
DK 160277 B
EKSEMPEL 36 2=iSQpr2BYil3zIlzl2-hYdroKYBrogoxYl-2=methYlpropYll= 2YE222i2lIiz5-a]_gyridin
Man satte under afkøling en opløsning af 1 g 2-isopropyl-5 3-[1-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylpropyl]pyrazolo[l,5-a]py- ridin (eksempel 34) i 10 ml tetrahydrofuran til en suspension af 330 mg lithiumaluminiumhydrid i 10 ml tør tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt i 40 minutter efterfulgt af tilsætning af 1 ml vandig 15% natriumhydroxidop-10 løsning under afkøling, successivt 3 ml vand og en tilstrækkelig stor mængde ether. Det derved fremkomne bundfald blev frafiltreret, og filtratet blev ekstraheret med ether. Etherlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev om-15 krystalliseret fra hexan til dannelse af 840 mg (83%) af det ønskede reaktionsprodukt i form af farveløse krystaller, smp.: 112°C.
Elementæranalyse (%) for
Beregnet: C 70,31 - H 9,02 - N 9,65 20 Fundet : C 70,53 - H 9,07 - N 9,65.
EKSEMPEL 37 2zi§oprgpyl-3-methoxymethylgyrazolo_[lx5-a2pyridin
Man satte under omrøring og afkøling i små portioner 2,0 g natriumborhydrid til en kold opløsning af 2,0 g 2-isopro-25 pyl-3-formylpyrazolo[1,5-a]pyridin i 60 ml methanol. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer, og efter afkøling blev den opkoncentreret under vakuum. Til inddampningsresten blev sat vand, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan. Det organiske lag blev tørret 30 over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret til dannelse af en olieagtig inddampningsrest, som vejede 2,2 g. Inddampningsresten opløst i 5 ml tør tetrahydrofuran blev sat til en suspension af 1,53 g natriumhydrid (55% i oliesuspen- 18
DK 160277 B
sion) i 10 ml tør tetrahydrofuran under omrøring og afkøling. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 minutter og derpå ved tilbagesvalingstemperatur i 15 minutter. Man satte efter afkøling under isvand 5,0 g methyl-5 iodid til blandingen. Blandingen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 1 time efterfulgt af tilsætning af vandig 20% ammoniumchlorid, hvorpå den blev ekstraheret med ether. Etherlaget blev vasket med mættet saltopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret 10 til tørhed. Inddampningsresten blev behandlet ved søjle-kromatografi over silicagel, idet man eluerede med dichlor-methan, hvilket førte til 1,2 g (55%) af den ønskede forbindelse i form af en lysegul olie.
Elementæranalyse (%) for C]_2H16N2^: 15 Beregnet: C 70,56 - H 7,89 - N 13,71
Fundet : C 70,28 - H 7,86 - N 13,52.
EKSEMPEL 38 2lisogrogyl-3-progenyl2yrazolo_[ljr5-aJ[2yridin
Man opløste 5 g 2-isopropyl-3-(l-hydroxypropyl)pyrazolo-20 [l,5-a]pyridin (eksempel 8) i 50 ml eddikesyreanhydrid.
Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og opkoncentreret til tørhed. Til inddampningsresten satte man vand. Blandingen blev gjort alkalisk ved tilsætning af kaliumcarbonat, hvorpå den blev ekstraheret med dichlor-25 methan. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev behandlet ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med ethylacetat-benzen (1:4) til dannelse af 3,6 g af den ønskede forbindelse i form af en lysegul 30 olie.
19
DK 160277 B
EKSEMPEL 39 ^lisopropyl-S-gropylpyrazoloJil^S-alpYridin
Man omrørte i en hydrogenatmosfære og ved atmosfæretryk og stuetemperatur i nærvær af 100 mg 10% palladium-på-trækul 5 igennem en time en opløsning af 2,0 g af den i eksempel 38 opnåede forbindelse opløst i 20 ml ethanol. Opløsningen blev filtreret og koncentreret til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev behandlet ved søjlekromatografi over silicagel/ idet man eluerede med dichlormethan til 10 dannelse af 1,6 g (62%) af den Ønskede forbindelse i form af farveløse nåle, smeltepunkt: 41-42°C.
Elementæranalyse for c^3H^gN2:
Beregnet: C 77,18 - H 8,97 - N 13,84
Fundet : C 76,61 - H 9,04 - N 13,60.
15 Idet man anvendte de fremgangsmåder, som er beskrevet i eksempel 38 og 39, opnåede man andre hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelsers fysiske karakteristika er anført i efterfølgende tabel 5.
20
DK 160277 B
TABEL 5: il itr ^ch(ch3)2
Elementær-
Eks. Smeltepunkt Udbytte analyse (%) nr. R (°C) (%) Beregn. Fundet 40 -CH=C(CH ) olie 75 C: 78,46 78,20 ό Z H: 8,46 8,44 5 H: 13,07 12,99 CH2 41 -C-CH(CH?), olie 85 2: 78,90 78,86 H: 8,83 8,85
Ns 12,27 12,22 chch3 42 -C-CH (CH ) olie 54 2: 79,29 79,29 10 å Å H: 9,15 9,12 N: 11,56 11,52 43 -CH9CH(CH-)9 olie 89 2: 77,73 77,72 Λ H: 9,32 9,29 N: 12,95 12,89 ch3 15 44 -CHCH(CH ) olie 79 2: 78,21 77,91 -5 Z H: 9,62 9,61 N: 12,16 12,11 EKSPERIMENT 1 20 Anti-SRS-A-virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bedømt under anvendelse af isoleret ileum fra marsvin. Korte segmenter af den nederste del af ileum fra marsvin blev holdt i suspension i Tyrode-opløsning indeholden- -7 -7 de tripelennamin (3x10 g/ml) og atropin (3x10 g/ml), og 25 kontraktionerne deraf fremkaldt ved tilsætning til organ- 21
DK 160277 B
S
badet af 3U/ml SRS-A blev optegnet. Ileum blev igen bragt til sammentrækning efter inkubering med de forbindelser, der skulle afprøves, igennem 5 minutter ved tilsætning af den samme mængde SRS-A. Anti-SRS-A-virkningen er anført 5 i efterfølgende tabel 6 som de såkalte IC^q-værdier, som indikerer den koncentration af den forbindelse, der skal afprøves, som er nødvendig for at inhibere sammentrækning af ileum fremkaldt ved SRS-A i udstrækningen 50%.
ft
Det i dette eksperiment anvendte SRS-A blev fremstillet ud 10 fra lunger fra anaphylaktiske marsvin. En enhed (U) af SRS-A refererer til den mængde, der kræves til fremkaldelse af en sammentrækning af ileum fra marsvin, som har den samme amplitude som den, der frembringes med 5 ng histaminbase.
r5. Xv Y^l R1 2 3 4 3
TABEL 6 U 1/R
- N / -C o 1 ^r2 2 R1 3 I — - i 4
Antagonistisk aktivitet over
Eks. , 9 o λ c for SRS-A, IC™ nr. R1 R^ RJ R4 R5 (x 1Q~6 g/ml 5 -ch(ch3)2 -ch(ch3)2 -H -OH -H 1,75 6 !I -cyclopentyl " " " 10,3 8 " -CH2CH3 " " " 27,0 9 " -CH2CH2CH3 " " " 26,8 10 -ch3 -ch(ch3)2 " " " 10,3 11 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 " " " 16,4 13 -CH(CH3)2 -CH(CH3)2 " " -0CH3 4,9 15 " n -CH2CH3 " -H 1,75 16 " " -CH3 " " 23,5 17 " " -CH2CH2CH3 " " 2,03 18 " " -CH2(CH2)2CH3 " " 0,84 ! 22
DK 160277 B
TABEL 6 (forts.)
Antagonistisk | aktivitet over
Eks. : , „ _ AR f°r SRS-A, ICcq nr. ; R1 ΊΓ RJ R4 R (xlO-^ g/ml) 19 i-CH(CH-), -CH(CH-)9 -CH„(CHJ .OL· -OH -H 2,14 20 j " -CH2CH=CH2 " " 1,51 21 i " " -H -OCH3 " 6,6 22 " " " -OCH2CH3 " 7,2 23 i 51 " " -OCH2CH=CH2 " 1,06 24 · " " " -OCH2CH2CH3 " 5,09 25 " " " -OCH2(CH2)2CH3 " 9,98 26 ' " " -OCH3 CH3 18,4 27 1 " " " -0CHoCH=CHo " 3,93 28 i " " " -OCH3 -OCH3 7,36 29 " " " -OCH2CH=CH2 " 3,84 30 " " -CH2CH3 -OCH3 -H 1,52 31 " " " -OCH2CH=CH2 " 0,27 32 " " -CH2CH2CH3 " " 0,52 33 " " -O^tO^O^ " " 2,36 34 j " " -H -OO^CH-C^ ” 7,33 35 " ” -CH2CH3 -OOI2CH2CH3 " 1,23 36 I " -η -οα^ακαφα^ " 14,9 37 ! M -Η -Η -OCEj " 14,7 39 : " " -CH2CH3 -H " 2,8 40 " " =0(0^) 2 " 2,7 41 " -Οί(ΟΙ3)2 I =CH2 2,45 42 " " I =CHOI3 " 0,44 43 · " " I -Η -H " 2,7 44 " " j -CH3 -H " 1,6 l· - ... . I— ..1 I. — , I.. ......I I 1 . . —. «. ..
23
DK 160277 B
EKSPERIMENT 2
Virkning^å^e^bronchiale^anaghYlaktiske^eaktio^ii^viyo
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på den bron-chiale, anaphylaktiske reaktion in vivo blev bedømt, idet 5 man anvendte ved bevidsthed værende marsvin i en tilstand, hvor SRS-A fortrinsvis var involveret i bronchokonstriktion (Boot, J.R. et al.: Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.
67, 340 (1982)). Marsvinene, som forinden var blevet aktivt sensitiveret med æggealbumin 3-4 uger, fik intraperi-10 tonealt indgivet 10 mg/kg diphenhydramin. I disse dyr forårsagede inhaleret antigen en tydelig forværret respirations-tilstand på grund af bronchokonstriktion. De i efterfølgende tabel 7 anførte værdier for ED7J- indikerer den perorale dosis af forbindelsen, der skal afprøves, som var nød-15 vendig for at beskytte 75% af dyrene med den respiratoriske forværrede tilstand forårsaget af påvirkningen med antigen.
Det bekræftes fra de resultater, der er anført i tabel 7, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er i stand til at inhibere den af SRS-A fremkaldte komponent af 20 anaphylaktisk bronchokonstriktion, selv ved ganske overordentligt små perorale doser.
DK 160277B
24 TABEL 7
Ighibggings.yirkpXng på bronchial anaphylakse hos Υ§ά_3?§γΜ§^ϊ§ά_Υ§ί§ϊ^§_ΜΥ§Υί5
Eks. E°75 nr. (mg/kg, p.o.) 5 0 /48 13 0,50 15 0,68 17 0,75 18 0,50 20 0,50 21 0,36 23 0,50 30 1,0 31 0,50 32 2,0 35 0,50 44 0,50
Aminophyllin 3,5

Claims (12)

  1. 5 R^ betegner hydrogen eller ligekædet/ forgrenet eller cyc- 3 lisk C-.-C-.alkyl, R betegner hydrogen/ ligekædet eller 1 ° 4 forgrenet C,-Cgalkyl eller allyl, R betegner hydrogen, gruppen -OR , hvori R^ er hydrogen, C^-C^alkyl, der eventuelt er substitueret med en eller to hydroxylgrupper, 4 2 10 allyl eller 2,3-epoxypropyl, eller R sammen med R eller R7 o ^ ^ 7 8 R danner en gruppe =C ft, hvori R og R hver uafhængigt E betegner hydrogen eller C,-C-alkyl, og R betegner hydrogen, 1 5 2 3 4 methyl eller methoxy, idet dog R , R og R ikke samtidig er hydrogen.
  2. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser iføl-15 ge krav 1 med den .almene formel: RyV u Jl H \ A. O [ml
  3. 3 A R1 12 5 hvori R , R og R har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med den almene formel: DK 160277B Y*i o II II 0 c ' R [II] R·1· 12 5 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning.
  4. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser · ifølge krav 1 med den almene formel: r5^· r; oh ni ,y [V] j _V ^R2· R1 12 5 hvori R , R og R har den i krav 1 anførte betydning, og 9 5. betegner ligekædet eller forgrenet C^-Cgalkyl eller allyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen XMg-R9 [IV] 9 hvori X er et chlor-, brom- eller iodatom, og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den. 10 almene formel: ° C - r2 [II] 12 5 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning. DK 160277 B
  5. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel: tt5 ^ VS O - R \ [VIII] S-—] cxr2 R1 12 3 5 hvori R , R , R og R har den i krav 1 anførte betydning, og R"^ betegner C^-C5alkyl, der eventuelt er sub-5 stitueret med en eller to hydroxylgrupper, allyl- eller 2,3-epoxypropylgruppen, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: Vi OH li I/r3 [VI] YY C^R2 R1 12 3 5 hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller et alkoholat deraf, med en forbindelse med formlen: Z-R10 [VII] 10 hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner halogen eller arylsulfonyloxy.
  6. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel: DK 160277 B R5 \N 0-CH2CH2CH3
  7. 0. I/«11 yyx^ ίΐχΊ R1 12 5 hvori R , R og R har den i krav 1 anførte betydning, og R"^ betegner hydrogen eller ligekædet eller forgrenet C^-Cgalkyl, kendetegnet ved, at man hydrogenerer en forbindelse med den almene formel: R^^^s. 0-ch2-ch=ch2 II 1 I r11 ϊA R1
  8. 12. IX 5 hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning.
  9. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel: 5 ?H R yx o-ch2-ch-ch3 4=1 NR V 12 3 5 hvori R , R , R og R har den i krav 1 anførte betyd-10 ning, kendetegnet ved, at man hydrogenerer en forbindelse med den almene formel: DK 160277 B Λ R o-ch2-ch-ch2 [XI N P~\R2 R1 hvori R1, R2, R3 og R5 har den ovenfor anførte betydning.
  10. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel: Vi V IJ^j-C"vR2 (ell. R3) [XI] hvori R1, R2, R3, R5, R7 og R8 har den i krav 1 anførte 5 betydning, kendetegnet ved, at man dehydra-tiserer en forbindelse med den almene formel: *Cl> -C 2 [VI] I i r R1 12 3 5 hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning.
  11. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel: r!W , P H-C i JL I R [XII] 1J C - H i — 1 ^R2 (ell.R3) V DK 160277 B 1. o c n Q hvori R , R , R , R , R' og R har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at man hydrogenerer en forbindelse med den almene formel: y*, || c ^ /^_ C 2 3 ' [XI] i_17 (e11*R * 1 2 3 5 7 8 hvori R , R , R , R , R og R har den ovenfor anførte 5 betydning.
  12. 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1.
DK136784A 1983-03-14 1984-02-29 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat DK160277C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4195883 1983-03-14
JP58041958A JPS59167590A (ja) 1983-03-14 1983-03-14 ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK136784D0 DK136784D0 (da) 1984-02-29
DK136784A DK136784A (da) 1984-09-15
DK160277B true DK160277B (da) 1991-02-18
DK160277C DK160277C (da) 1991-07-22

Family

ID=12622693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK136784A DK160277C (da) 1983-03-14 1984-02-29 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4578392A (da)
EP (1) EP0118916B1 (da)
JP (1) JPS59167590A (da)
KR (1) KR910001135B1 (da)
CA (1) CA1244434A (da)
DE (1) DE3465308D1 (da)
DK (1) DK160277C (da)
ES (3) ES530574A0 (da)
HU (1) HU191249B (da)
NO (1) NO160442C (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01153634A (ja) * 1987-12-10 1989-06-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 吸入剤
JPH01153633A (ja) * 1987-12-10 1989-06-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収製剤
JPH0225418A (ja) * 1988-07-14 1990-01-26 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イブジラスト脂肪乳剤およびその製造方法
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
KR20060120208A (ko) 2003-11-21 2006-11-24 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 염증성 질환의 치료 방법 및 시약
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EP2038279A2 (en) * 2006-06-06 2009-03-25 Avigen, Inc. Substituted pyrazolo [1,5- alpha] pyridine compounds and their methods of use
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5154583A (en) * 1974-11-01 1976-05-13 Kyorin Seiyaku Kk Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho
US4097483A (en) * 1974-11-01 1978-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a!pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603474A1 (es) 1985-12-16
EP0118916A2 (en) 1984-09-19
ES544773A0 (es) 1986-11-16
ES552547A0 (es) 1987-05-01
NO160442C (no) 1989-04-19
DK160277C (da) 1991-07-22
CA1244434A (en) 1988-11-08
JPS59167590A (ja) 1984-09-21
NO160442B (no) 1989-01-09
ES8701177A1 (es) 1986-11-16
ES530574A0 (es) 1985-12-16
EP0118916A3 (en) 1985-06-05
KR840008152A (ko) 1984-12-13
NO840969L (no) 1984-09-17
DE3465308D1 (en) 1987-09-17
US4578392A (en) 1986-03-25
DK136784A (da) 1984-09-15
EP0118916B1 (en) 1987-08-12
ES8705439A1 (es) 1987-05-01
KR910001135B1 (ko) 1991-02-25
HU191249B (en) 1987-01-28
DK136784D0 (da) 1984-02-29
JPH0559117B2 (da) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI541241B (zh) 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
AU643337B2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
SU1068037A3 (ru) Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей
KR20190005876A (ko) 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제
EP0181793B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA3190609A1 (en) Inhibitors of apol1 and methods of using same
AU680320B2 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
EP0153163A2 (en) 7-Substituted-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; their derivatives; and a process for preparing the compounds
JPH072739B2 (ja) 抗菌剤
WO2010015803A1 (en) Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
NO140589B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
DK160277B (da) 2,3-substituerede pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdene et saadant derivat
Yadav et al. Synthesis of β-carboline-fused 1, 4-oxazepines and their assessment as antiplasmodial agents
KANEKO et al. Cycloadditions in Syntheses. XXXII. Intramolecular Photocycloaddition of 4-(ω-Alkenyloxy) quinolin-2 (1H)-one: Synthesis of 2-Substituted Cyclobuta [c] quinolin-3 (4H)-ones
Elliott et al. On the reaction of 2‐aminopyridines with alpha‐halocarbonyl compounds
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
US4387098A (en) Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives useful as anxiolytics
JPS62277392A (ja) スルフエンアミド誘導体およびその製造法
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US4547501A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
Dumitrascu et al. New pyrrolo [1, 2-a][1, 10] phenanthrolines with helical chirality
DK164787B (da) 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired