DK164787B - 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat - Google Patents

3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat Download PDF

Info

Publication number
DK164787B
DK164787B DK136684A DK136684A DK164787B DK 164787 B DK164787 B DK 164787B DK 136684 A DK136684 A DK 136684A DK 136684 A DK136684 A DK 136684A DK 164787 B DK164787 B DK 164787B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrogen
compound
general formula
ethyl
branched
Prior art date
Application number
DK136684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK136684A (da
DK136684D0 (da
DK164787C (da
Inventor
Tsutomu Irikura
Keigo Nishino
Yoshio Nagatsu
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of DK136684D0 publication Critical patent/DK136684D0/da
Publication of DK136684A publication Critical patent/DK136684A/da
Publication of DK164787B publication Critical patent/DK164787B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164787C publication Critical patent/DK164787C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 164787B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-sub-stituerede pyrazolo[l,5-a]pyridinderivater, der er anvendelige ved behandling af allergiske sygdomme, og opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling 5 af sådanne forbindelser samt et farmaceutisk præparat indeholdende en af de omhandlede forbindelser.
Det er velkendt, at der frigives kemiske mediatorer fra visse celler, såsom mastceller, som respons til en anti-10 gen-antistof-reaktion, hvorved der fremkaldes allergiske forstyrrelser. De mediatorer, histamin og SRS-A (langsomt virkende anaphylaktisk substans), der er involveret i umiddelbare allergiske reaktioner, er af stor betydning for kemikere inden for lægemiddelområdet, og man bemærker 15 især SRS-A i allergisk astma.
< I overensstemmelse hermed har de fleste større medicinalfirmaer forsøgt at udvikle inhibitorer for frigivelsen af allergiske mediatorer eller antagonister imod mediatorer-20 ne til brug ved behandlingen af allergiske sygdomme. Som følge heraf har man på markedet antihistaminer, såsom di-phenhydramin og chlorpheniramin, samt inhibitorer for frigivelsen af mediatorer, såsom dinatriumcromoglycat.
25 Antihistaminerne har dog vist sig ikke at være effektive over for bronchial astma, og dinatriumcromoglycat skal pustes ind i form af et pulver, eftersom det har den egenskab at være inaktivt ved peroral indgift. Man har således ikke før nu fundet et middel, som klart tilfreds-30 stiller de kliniske krav.
Det er derfor af stor betydning at udvikle et peroralt aktivt og kraftigere virkende lægemiddel, som kan betegnes som antagonist mod SRS-A og inhibitorer for frigivel-35 sen af SRS-A.
DK 164787 B
2
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 3-substituerede pyrazolo[l, 5-a]pyridinderivater ifølge opfindelsen har en kraftig antiallergisk aktivitet, især en kraftig inhiberende virkning på frigivelsen af SRS-A.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen er således værdifulde forbindelser, som kan anvendes inden for humanmedicinen og veterinærmedicinen til behandling af systemiske eller lokale allergiske sygdomme, såsom bronchial astma, aller-10 gisk rhinitis og urticaria.
De hidtil ukendte 3-substituerede pyrazolo[1,5-a]pyridin-derivater ifølge opfindelsen har den i krav 1 angivne almene formel X.
15
De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af allergiske tilstande, som de foreligger, eller i farmaceutiske præparater, som yderligere indeholder et inert, fysiologisk acceptabelt bærestof. Egnede former for far- r 20 maceutiske præparater til brug ved peroral eller parenteral indgift er f.eks. sammenpressede tabletter, kapsler, sukkersafter, injektionsvæsker, inhalationspræparater, salver og suppositorier.
25 Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 30 p.! 4 I o [Xa] ! _ N ^ p 1»
35 R
3
DK 164787 B
hvori 1 · a) R betegner isopropyl eller ligekædet eller forgrenet 3 butyl, og R er hydrogen, eller 5 b) R betegner ligekædet eller forgrenet C^-C^alkyl, og R^ er methyl eller ethyl er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med 10 den almene formel: ,-n \ [II] ^ br ch2oh 15 3 hvori R har den under a) eller b) angivne betydning, med syreanhydrid [III] eller syrehalogenid [IV]: 20 (R1'-C0)20 [III] R1' - COX [IV] i« hvor R har den ovenfor angivne betydning, og X er halo-25 gen.
En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 30 [Ib]
N—V
hvori 35 1" 4
DK 164787 B
a) R betegner isopropyl, ligekædet eller forgrenet bu- 3 tyl eller p-fluorphenyl, og R er hydrogen, eller 1” b) R betegner hydrogen, ligekædet eller forgrenet C-- 3 5 C^-alkyl eller p-fluorphenyl, og R er methyl eller ethyl, er ejendommelig ved at man forsæber en forbindelse med den almene formel: 10 S ...
^ i °-^ ua,
K===^'RlU
1« 3 15 hvori R og R har den under a) eller b) anførte betydning.
En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 20
H3 "4f H
^n'^Y°"c"rU tIcl
N
25 R
hvori R^ betegner hydrogen, ligekædet eller forgrenet C1 - 4 C.alkyl eller p-fluorphenyl, og R betegner ligekædet el- 4 3 ler forgrenet C.-C.alkyl, og R betegner hydrogen, methyl 1 ^ 3 30 eller ethyl, dog med den begrænsning, at når R er hydrogen og R1 er hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl, er 4 11
R ikke hydrogen eller den samme gruppe som R og når R
3 4 og R begge er hydrogen, er R ikke methyl, 35 er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel:
DK 164787B
5 , R- -U- \^0Κ I Ib] I ===^ R, 5 hvori R1 er hydrogen, ligekædet eller forgrenet C.-C.al- 3 14 kyl eller p-fluorphenyl, og R er hydrogen, methyl eller ethyl, med et syreanhydrid med formlen [Illa] eller et 10 syrehalogenid med formlen [IVa]: (R4-C0)20 [Illa] R4-COX [IVa] 4 15 hvori R er ligekædet eller forgrenet C^-C^alkyl, og X er halogen.
En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 20
Rl"0 ^ N'^Sr°-CH2-COOC2Hs [Id] I _
N SiM
25 1" ' hvori R betegner ligekædet eller forgrenet C.-C.alkyl 3 14 eller p-fluorphenyl, og R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, 30 er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel:
»hP
35 A, °H
[Ib] N 's .i;; R’ 6
DK 164787 B
1 · » » 3 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, med en halogeneret eddikesyreester med formlen: x-ch2-cooc2h5 [V] 5 hvori X er et halogen.
En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 10 R3 -i|..
^o-ch2-cooh I _T ile] N -Li'1'
15 R
1» > 3 hvori R og R har den i krav 6 anførte betydning, er ejendommelig ved, at man hydrolyserer en forbindelse 20 med den almene formel: r! -fill JL O-CHi-COOCiHj j [Id] 25 N ===J^R iiJl 1 ” ’ 3 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning.
30 En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel:
N
35 IIf)
DK 164787 B
7 3' hvori R er methyl eller ethyl, er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: 5 R3 Jj- I [II]
' CH,CH I
nh2 10 31 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en or-thomyresyreester.
15 Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen la illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: . (Rl'cO) 2 eller R^COX /¾¾.
p3 JL I o R3 4- [III] [IV] R Π H oli 20 l! +JL , ^'N'CHzOH —-^ , NH2 N-k [II) [I£] 25 1' 3 (hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, og X betegner et halogen).
30
Forbindelsen If .--Ti „ 35 I«) I _
N
DK 164787 B
8 31 hvori R betegner en methylgruppe eller en ethylgruppe, kan fremstilles ved behandling af en forbindelse med formlen [II] med orthomyresyreester fortrinsvis i nærvær af kalium- eller natriumacetat i et egnet opløsningsmid-5 del, såsom eddikesyre.
Forbindelsen med formlen [Ib] kan ifølge krav 6 afledes 2 af den forbindelse med formlen [I], hvori R er en ethoxycarbonylmethylgruppe, ved behandling med en ha-10 logeneret eddikesyreester, såsom chlor- eller bromethyl-acetat i nærvær af et alkalisk medium, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og natriummethoxid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol og blandinger af disse.
15
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
20 25 30 35 EKSEMPEL 1 9
DK 164787 B
6-ethYl-3-hYdr2XYgYrazoUx5-aj_2yridin (forbindelse nr. 1)
Man opvarmede under tilbagesvaling i 4 timer i et oliebad ved 140°C en blanding af 3,8 g l-amino-5-ethyl-2-hydroxy-5 methylpyridiniumchlorid, 2,5 g natriumacetat, 25 ml eddikesyre og 8,9 g ethylorthoformiat. Efter inddampning under vakuum satte man vand til inddampningsresten. Blandingen blev bragt til pH 11 ved tilsætning af natriumcarbonat, hvorpå den blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetat-10 ekstrakten blev derpå tørret over vandfrit natriumsulfat, bleget med trækul og opkoncentreret til tørhed. Efter rensning af den olieagtige inddampningsrest ved søjlekromatografi over silicagel og eluering med chloroform opnåede man en lysebrun, viskøs olie, som udviste et gulliggrønt fluo-15 rescens ved bestråling med langbølge ultraviolette stråler (3650 Å) . Man opnåede ved omkrystallisation fra chloroform-methanol 1,36 g af det ønskede reaktionsprodukt i form af lysegule nåle. Udbytte: 42,0%, smeltepunkt: 78 - 79°C.
Resultatet af elementæranalyse er anført i efterfølgende 20 tabel 3, der også indeholder fysiske data vedrørende de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 2 6-ethyl-3-isobutyryloxy-2-isopropylpyrazolo[1,5-a] pyridin iFnrbirdelse_Jir.fc_15.1_____________________________________________
Man satte til 6,0 g l-amino-5-ethyl-2-hydroxymethylpyridi-niumchlorid 25,3 g isosmørsyreanhydrid og 5 ml pyridin.
25 Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer i et oliebad ved 140°C. Reaktionsblandingen blev, efter at man havde sat en lille smule methanol til til ødelæggelse af overskydende isosmørsyreanhydrid, opkoncentreret ved inddampning ved 100°C. Til inddampningsresten blev sat 30 vand og kaliumcarbonat, og den derved fremkomne alkaliske blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetateks-trakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, bleget med trækul og opkoncentreret til en brun olie. Olien blev ren-
DK 164787 B
10 set ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med chloroform, til opnåelse af 3,90 g af det ønskede reaktionsprodukt i form af en lysegul olie, som udviste en violet fluorescens ved bestråling med ultraviolette stråler 5 med lang bølgelængde (3650 Å). Udbytte: 44,4%.
EKSEMPEL 3 6-ethyl-3-hydroxy-2-isopropylpyrazolo[1,5-a] pyridin i £ο r b i nde 1 s e_ _n r _ _4_)________________________________________
Man satte til 3,90 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse 40 ml 10 % saltsyre. Blandingen blev opvarmet i 10 2 timer i et vandbad ved 100°C. Efter at reaktionsblandin gen var blevet overført til alkalisk tilstand (pH 11) ved hjælp af koncentreret vandig . ammoniakopløsning (28%), blev de derved fremkomne bundfald opsamlet ved filtrering og derpå opløst i varm ethylacetat. Opløsningen blev tørret 15 over vandfrit natriumsulfat, bleget med trækul og opkoncen-treret til et lille rumfang. Ved omkrystallisation fra en lille mængde ethylacetat opnåede man 2,32 g af det ønskede reaktionsprodukt i form af lysegule nåle. Udbytte: 81,8%, r smeltepunkt: 106-107°C.
EKSEMPEL 4 20 6-ethyl-3-propionyloxypyrazolo[1,5-a]pyridin id e 1 se^ J1 ? j_ _11________________
Man satte til 600 mg af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse 5,1 g propionsyreanhydrid. Blandingen blev opvarmet i 4 timer i et vandbad ved 90°C. Efter opkoncentrering 25 af reaktionsblandingen blev denne renset under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 2, til dannelse af 607 mg af det ønskede reaktionsprodukt i form af en lysegul olie, som udviste blå fluorescens ved bestråling med ultraviolette stråler med lang bølgelængde (3650 Å). 30 Udbytte: 75,1%.
EKSEMPEL 5 11
DK 164787 B
Jl®££22?Y£§£?22i!Yl22Y“<2I§£]}¥il2-isopropylOyrazolo|lx5-*a2“ gyridin__(Fo rb_inde_l_se _nr_._ _ 17_)________________________________
Man opløste den forbindelse (1,02 g), som var fremstillet 5 i eksempel 3, i 50 ml dichlormethan og satte denne til 1,09 g ethylchlorformiat. Man satte dråbe for dråbe 1,0 g triethylamin til reaktionsblandingen. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time i et vandbad ved 60°C og derpå afkølet til stuetemperatur. Blandingen blev for-10 tyndet med 50 ml vand og ekstraheret med dichlormethan.
Dichlormethanekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, opkoncentreret til tørhed og renset ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med chloroform, til dannelse af 1,02 g af det ønskede reaktionsprodukt i 15 form af en lysegul olie, der udviste en violet fluorescens ved bestråling med ultraviolette stråler med lang bølgelængde (3650 Å). Udbytte: 73,9%.
EKSEMPEL 6 3z§thoxycarbonylmethyloxy-6-ethyl-2-isogrogylgyrazolo- 20 Ilx5-aigyridin__[ForjDindeJL_se_n_ru_l_8_)_______________________
Man satte til en opløsning af 1,25 g af den forbindelse, der var fremstillet i eksempel 3, i 20 ml ethanol en opløsning af 400 mg kaliumhydroxid i 20 ml ethanol, og blandingen blev omrørt i ca. 10 minutter ved stuetemperatur. Der-25 på blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 1 time i et vandbad ved 90°C efter tilsætning af 2,0 g ethylbromacetat. Efter fjernelse af det hvide bundfald ved filtrering blev filtratet opkoncentreret med et ind-dampningsapparat. Inddampningsresten blev ekstraheret med 30 hexan. Hexanekstrakten blev bleget med trækul, opkoncentreret og renset ved søjlekromatografi over silicagel, idet man eluerede med chloroform, tildannelse af 1,1 g af det ønskede reaktionsprodukt i form af en lysegul olie, som havde en blågrøn fluorescens ved bestråling med ultraviolette
DK 164787 B
12 stråler med lang bølgelængde (3650 Å). Udbytte: 63,8%.
EKSEMPEL 7 3-carbgxymethyloxy-6;ethyl-2-isopropYlgYrazolo_[li5-a]_“ pyr i din__(_Fo rjo i nd e_l_se _ nr_._ _ 19J_______________________________ 5 Man satte til 500 mg af den forbindelse, der var fremstillet i eksempel 6, 20 ml 2N natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet i 1 time i et vandbad ved 90°C. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med 2N saltsyre under afkøling i et isbad, indtil man opnåede sure for-10 hold (pH 3). Det derved fremkomne bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra en blanding af benzen og hexan til dannelse af 374 mg (83,9%) af det Ønskede reaktionsprodukt i form af et farveløst pulver, smeltepunkt: 118 - 119°C.
EKSEMPEL 8 15 3-p-fluorbenzoyloxy-2-p-fluorphenylpyrazolo 1,5-a pyridin L ΈP_rb i D dels e_ jir j. _ 2_i )_____________________________________________
Man satte til en opløsning af 7,0 g p-fluorbenzoesyre i 20 ml benzen, som var tørret over natrium, 25 g thionylchlo-rid, og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 4 20 timer. Efter opkoncentrering af reaktionsblandingen ved 60°C blev inddampningsresten opløst i 20 ml chloroform.
Chloroformopløsningen blev sat til en blanding af 2,7 g 3 l-amino-2-hydroxymethylpyridiniumchlorid (R betegner hydrogen i formlen [II]) samt 4,6 g kaliumcarbonat i 30 ml 25 vand, hvorpå blandingen blev omrørt i 6 timer ved stuetemperatur. Efter filtrering af det derved fremkomne bundfald blev chloroformlaget frasepareret, opkoncentreret og renset ved søjlekromatografi over silicagel, idet man elu-erede med chloroform. Det ønskede reaktionsprodukt (994 mg) 30 i form af farveløse nåle blev opnået ved omkrystallisation fra methanol. Udbytte: 17,0%, smeltepunkt: 221°C.
EKSEMPEL 9 13
DK 164787 B
2l£lIlli2iBhenYl“3-hYdroxYPYrazolojlz5;alpYridin J_ForbjLnde_l_se_nr^_6J
Man satte til en opløsning af 700 mg af den i eksempel 8 fremstillede forbindelse i 20 ml ethanol 20 ml IN natri-5 umhydroxidopløsning, og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 30 minutter i et vandbad ved 90°C. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, neutraliseret med 1,7 ml koncentreret saltsyre og derpå med 50 ml vand. Bundfaldene blev opsamlet ved filtrering og omkry-10 stalliseret fra benzen til dannelse af 223 mg (48,8%) af den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse nåle, smeltepunkt: 178 - 179°C.
Man fremstillede forbindelserne nr. 2, 3 og 5, forbindelserne nr. 8 til 12 og forbindelse nr. 20 samt forbindel-15 serne nr. 13, 14 og 16, idet man anvendte en fremgangsmåde, der er beskrevet i henholdsvis eksempel 3, eksempel 4 og eksempel 2. I tabel 3 er for disse forbindelser anført udbytte, smeltepunkt, omkrystallisations-opløsnings-midlet samt resultatet af elementæranalysen.
20 Udgangsmaterialerne til brug ved fremstilling af de omhandlede forbindelser, dvs. forbindelserne med formlen [II], kan fremstilles ud fra de tilsvarende 2-pyridinmethanol-derivater.
REFERENCEEKSEMPEL 1
IlåSi22r§I§il2Y!l2-hYdroxYmethYlpYridiniumchlorid 25 Man satte langsomt igennem en tidsperiode på ca. 15 minutter under omrøring og køling ved 0-5°C ved hjælp af et bad af is og salt en blanding af 26,1 g kaliumhydroxid og 30 ml vand til en blanding af 45,2 g hydroxylamin-O-sulfat og 150 ml vand. Derpå satte man til reaktionsblandingen en op-30 løsning af 33,2 g 5-ethyl-2-pyridinmethanol og 50 ml vand.
Efter opvarmning og omrøring i 2 timer ved 70°C blev reaktionsblandingen bragt til pH 10 ved hjælp af 27,6 g kali-umcarbonat under afkøling i et isbad, hvorpå der blev eks-
DK 164787 B
14 traheret med chloroform. Chloroformlaget blev opkoncentre-ret, og man indvandt 19,5 g 5-ethyl-2-pyridinmethanol. På den anden side blev den alkaliske vandige opløsning bragt til pH 1 ved hjælp af 20 ml koncentreret saltsyre og derpå 5 inddampet til tørhed ved 100°C. Inddampningsresten blev ekstraheret med varm ethanol, og den ethanoliske opløsning blev koncentreret til tørhed. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra et lille rumfang ethanol til dannélse af 14,0 g (30,7%) af det ønskede reaktionsprodukt i form af 10 svagt gule prismer, smeltepunkt: 140 - 141°C. Elementæranalyse af denne forbindelse førte til: C 50,81% - H 7,05% - N 14,68%. Beregnet for CgH^^OCl: C 50,93% - H 6,95% - N 14,85%.
REFERENCEEKSEMPEL 2 15 1ι§5Ϊ£θ-2-hydroxymethyl-6-methylpyridiniumchlgrid
Man opnåede, idet man fulgte den fremgangsmåde, der er beskrevet i referenceeksempel 1, 3,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse (R i formlen [II] er 6-methyl-gruppen) ud fra 20,8 g 6-raethyl-2-pyridinmethanol. Udbytte: 11,8%, 20 smeltepunkt: 163 - 164°C. Elementæranalyse af denne for bindelse førte til: C 48,17% - H 6;48% - N 16,09%. Beregnet for C7HnN2OCl: C 48,15% - H 6,35% - N 16,09%.
EKSPERIMENT 1
Inhiberende_yirkning_på_frigivelsen_af_SRS-A
25 Man bestemte den inhiberende virkning på frigivelsen af SRS-A for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i overensstemmelse med den metode, som er angivet af Orange and Moors [J. Immunol., 116, 392 (1976)]. SRS-A, som blev frigivet fra finthakkede lungefragmenter af mar-30 svin, som var blevet gjort følsomme efter antigen påvirkning, blev bedømt biologisk på isoleret ileum fra marsvin i overensstemmelse med den metode, som er angivet af Brockle-hurst [J. Physiol., 151, 416 (I960)]. Forbindelserne, der
DK 164787 B
15 skulle afprøves, blev præ-inkuberet med lungefragmenter forud for påvirkningen med antigen.
Som det fremgår af efterfølgende tabel 1, inhiberede forbindelserne ifølge opfindelsen den immunologiske frigi-5 velse af SRS-A ved særdeles lave koncentrationer. Referenceforbindelsen, phenidon, viste sig at være 2 til 10 gange mindre aktivt end forbindelserne ifølge opfindelsen.
TABEL 1
Inhiberende aktivitet
Forbindelse på frigivelse af SRS-A
nr. IC50 (xl0“6 g/ml)a 1 0,55 2 1,4 3 0,63 4 3,5 5 1,8 6 2,4 7 1,0 8 1,7 9 1,0 10 1,7 11 0,70 12 0,52 13 0,88 14 0,53 15 1,2 16 1,9 17 1,5 20 2,4 phenidon 6,3
DK 164787 B
16 a Den koncentration af forbindelsen, der skal afprøves, som kræves for at producere 50% inhibering af frigivelse af SRS-A.
^l-phenyl-S-pyrazolidon, hvis kemiske struktur er: °*i— HN s / Γ
O
5 EKSPERIMENT 2
Man bestemte virkningen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på metabolismen af exogent arachidon-syre-l-^C hovedsagelig i overensstemmelse med den metode, 10 der er angivet af Harvey and Osborne [J. Pharmacol. Methods 9_, 147 (1983)], idet man anvendte peritoneale neutrophiler fra marsvin, som var blevet stimuleret med calcium-ionophor A23187. Ved denne fremgangsmåde blev deraf neutrophilerne -som de vigtigste metabolitter produceret 5-hydroxyeicosa-15 tetraen-syre · (et 5-lipoxygenase-produkt) samt 12-hydroxy-5, 8,10-heptadecatrien-syre (et·cyclooxygenase-pro-dukt), hvilket tillod en samtidig bedømmelse af midlets virkning på begge ruterne for metabolismen af arachidon-syre.
20 Som det fremgår af tabel 2, inhiberede forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse syntesen af 5-lipoxygenase-produktet uden at influere på cyclooxygenase-ruten. Disse forbindelser var adskillige gange så kraftigt virkende inhibitorer af 5-lipoxygenase som phenidon. Det er velkendt, at 25 SRS-A syntetiseres ud fra arachidonsyre gennem 5-lipoxy-genase-ruten. Man kan derfor slutte, at forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer frigivelsen af SRS-A ved at virke som inhibitor for 5-lipoxygenase.
TABEL 2 17
DK 164787 B
Virkning på arachidonsyremetabolisme
Forbindelse Koncentration _% Inhibering_ nr. (μΜ) 5-Lipoxygenase Cyclooxygenase ς 0,1 20,3 0 1,0 86,6 0 - 0,1 62,0 0 0,3 84,0 0 p 0,1 35,1 0 0,3 61,7 0 ·, n 0,1 20,6 0 ±u 0,3 80,2 0 12 0,1 53,2 0 ,, 0,1 16,9 0 x 0,3 82,1 0 20 1,0 83,7 0 0,3 22,0 0 ntiani^nn 1/0 60,0 0 phenidon 3,0 89,0 0 30,0 95,5 58,2
DK 164787 B
18
o\° m CO Η IX) oo TT O CM Γ" O H <n Γ" <n ΗΗΠ I'' CO VD 00 TT
^ Ό Η H r-( CO t'' m m ^ Tt cn ίΛ in O O CO CO CM OtOUl CM Γ" O
Q) ^ ^ V «. h. *. ^ I. Η ****» ·*·»·► *»*·**· * ** ** K V V
03 JJ CD CO n« OOCOLD cn r-^ «31 o ΜΊ OO'C'CX) CO CO (Μ CO CO m comm
>, (1) CDrHVDrH'OrHt'~H'M,rH'OrH*3,iH'3,rH
nH Tj ro C ..............................................
§ 6 usz £22 uaz ϋκζ ϋ aa ϋ aϋ ϋ a s ϋ a2 I _--- C ϋΡ m H r- ex co o m cm cm cooi—ι σι m o n mmm m m m m co cm cm h oo en tt ΤΓ r- in σ coor- tt en cm moovo mooco P · w. ·«. w < w ^ ^ w ^ s ^ ^· ·» v ^ ^ ^ ^ ^
Si c co co t-~ co cd m en t"- tt o m oo ττ <o co m cm comm oomm rH tj> 'ΟΗ'ΟΗ'ΟιΗΓ-'ίΗτΤιΗνΟΗΜ'ΗΜ'Η W Φ (S U S 2 (J22 US2 Ui52 U22 CJ22 UE2 U22 æ en σι H O O O O fe O C> di o cm cm cm m O m m E JM 2 2 2 2 en 2 2 M 2 CM TT CO Γ-; 2 r'P'
O O rH H rH rH en ιΗ iH
£ h a a te 2 2 s, æ 2 o H cm r~- m co oo
σι Η Η ι—I i—1 „rH „rH „ rH
__y_y_y_y_y_u_y_u \ rH tn
Π3 C g rH
to -S *ci >§ 2 a s < h ra h S
jh-p ω π u < S
|S |s s h &__
Cp U£ cm tt r- "m en o ^
O fe <n CM Tj Od) CM Γ"; d) tf \ CM
p" i—1 i—! i—1 Ή rH rH Ή m CO rH
• O U I I I I rH I IH O CM I
to 00 rH m CO O CM CO O rH iH rH
^ r- cm tt o cm r»· l cm • iHrHHrHH ti* ih
Qr CM
s? _r-l_ il jj —-o co co rH en co Hen ti f-fp *. w ^ ^ *· *· *·
LZ XX CM m P- rH en CO LO CM
g^CM'OCOCOM,r~CO
m m m 2 m2 2
, m CM 2 CM CM
™αϊ 202UU22U2 jJj· ^ vo o Ό \_/ c^y-cm--—-—- TT // /—\ m J / X _ cm m ch( 2 —2 22 a 2 2 2 2 mu vx> "] CM 2
Z__L_L
CM
m CM CM CM 2 .H ~ ~ U fe „ 2 2 en m m ^ l 2 2 2 2 2 vOs, & ~ H °N fj δ S S δ V δ m __________- δ Λ · g ^ ^ rH cm m tt m vo r~ co E-ι fe
DK 164787 B
19 ϋΡ Γ" ID 00 ΝΙΠ'Τ ^ CUD VD Ο 00 ID 'S' CO D- 'tf O H CO $\J °°
VD CO VO Γ0 D- VO ΓΟ Γ— Ο 'T Η Ο Π 1Π 'f Is D TTO 00^ O H^ H
m -Ι-i id cq co mn oo ro id cn *3· id oor'H h oj i-n rn ocoo >-,0) VO H *3* '—I *3* Η ^ί4 1—ΙνΟι 1LD' I CD H D- 1 2 3 if ................................................
I----- g 2 sss iss £33 £23 s§3 f , «.Vk. «.*.». *. *. * * * k «“.· * “ * fc _* * “ C t}4 ID 00 CO <D ID 00 CO ID CTv O4 ID CO ΓΉ H ^ ^ 1,1 Π Ρ°°3
rH& ioI-H'34H'34H'34HVDHlOHlDHr"H
W 0) (4 , ...........................
$ usz ϋϊζ ϋ æ s ϋϊ2 υκζ uaz uaz oaz
cm οί σν σν dj σν cr\ <N
1 3- 3" 3- 3- 3" 31" 3- %
G DJ r* t>. «Λ 00 CO ID CN
O S <-< _H Η H -Τ’ -Τ’ S*
fe EC EC EC EC EC EC EC EE
H tf> 00 σι «3· H C4 <5
J* C? UH U* PH d* u" oH
Λ I to •a c Hh 4J O Η Φ g,| II w w ω K w
Si & _____ i? —« S' LD *Π3 ίΰ Jj "cvl ”0 cP i voqj dj 0) rod) o X 21¾ 0¾ ofl) Φ ·— tTi\ ro H H i-j Η Η H <ζ Cpj 71^ I'd rd •OU IH IH IH ICO IH IH I 03 03 tO vo o ro O Η O to H ro 0 H 0 £* 0 0 o— ro dj ro o I, ro ο σ> Λ Π M ^_______ ω
4J ^-s DJ ID CD H CO CO Ί4 C>J
Ivi-E οιη^σ,'ίΓνο-'Ο'Η r§ £> (O D- 00 OO 00 TTID
D
ID
CO fcM
m EC CN
feffiKKECKyyEC
D~ VD
DJ
^ro DJ DJ DJ g CM ro *"co ~ro ro H’ ttJ EC EC EC 23 S3 u u 0 u u aT =Γ bT af s s g g 8888 8 885
OOUUUOUO
i--“ • n W EC DJ DJ ^DJ ^DJ ^_D1 g i* r~C3 Rn co co ro ro ro ·Η
0 EC EC EC 33 EC EG EC
vw vn u U U U u U u ED, EC1 s æ S S S g uuuououu
MMavOHDJCO-VlDVD
2
2j OC rHHHHHHH
3 (H fe
DK 164787 B
20 Λ° o in h ^ r- ro σ> m > co cn o uo r-' h ^ σο uo co co a' in σ\ ^ co σο ro mo Q) ·» ·» v ·**»<* ·*«**» ^ ^ ** ·»«»*.
w -P σ\^η onrn ^ vo o voroo co co co ^»ΗίΛιΗ^ΟίΗ^ΟιΗ^Ο rH *0 id g § fe ϋίκ ϋ fe 2 ϋ æ 2 ϋ æ 2 ϋ fe 2 I —- £3 (AO O CUO UO 00 H CN 00 IflOh Mno Φ σι in oo co co ^ h cue co H ro tn^o C · w V k ^ ^ ^ ^ h h t· ^ v ^ 8) C m ^ tn Ο'ϊμ rf o o co ^ o co ro oo HH 'a’HUOHCOHCOHCO fe QJ w (S ϋ κ æ ϋ e 2 ϋ e 2 ϋ æ 2 o s 2
CN
O O fe fe
Η H CO CN CN
H O O O O O
<D U0 UO O) CN CN
E 2 3 2 2 , 2 , H ro uo co H cn
o in CN H HH
fe fe fe fe fe fe
H CN UO O
CN CN Η H CN
U U U U U
S, Λ &
to C C H
fe ° H <D
SS η η æ w g s si m s & — "ce lo U g o Η σ\ h 0 S H i—1 I—1 ^
* H\ r—I Η Η Η H
0 U I I I I CN
fe O oo σ co o cn & *— O O Η “Ν'
UJ · i—i Η Η H
_£__ 13 -4-J —- σο co σι co o ;>·(<*? ·» * » * * §'-* ro ro ro "3· Γ'·
co co co H
uo uo uo fe fe fe
ro CN CN CN
fe γ γ Y fe fe
CO CD CO
UO
fe fe
CN CN I
fe uo y s Ίν 8 8 ro y u u fe 8 af1 af* O 6 § c -7 ΰϋΰυυ 3 g • fe . 0) •--4ji Sf ώ CN CN CN j3j3o5fi
+» h ^ ^ — fe fe tucuadOH
Il «ro ro ro I I U U I Η H O
O fe fe fe /S. Id Id C C O Q S
s a a a Π in ^aSsasl , 6 δ δ V V fe J U ..............
py _Q * ·Η 32 32 32 a p P r-~ oo σο ο h fe c<fflouM2 (¾ O G rH rH rH CN CN ^
Eh Pn (d Λ

Claims (5)

15 -CO-R , hvori R4 er ligekædet eller forgrenet C^-C^alkyl, ethoxycarbony1, ethoxycarbonylmethyl eller carboxymethyl, 3 og R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, med undtagelse af sådanne forbindelser med formlen [I], hvori R1 2 3 er methyl, R er hydrogen eller acetyl, og R er hydro- 1 2 20 gen, eller hvori R er ethyl, R er hydrogen eller pro- 3 12 pionyl, og R er hydrogen, eller hvori R er n-propyl, R 3 er hydrogen eller n-butyryl, og R er hydrogen, eller 12 3 13 hvori R , R og R alle er hydrogen, eller hvori R og R 2 begge er hydrogen, og R er acetyl. 25
2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse iføl-30 ge krav 1 med den almene formel: R3 -j. 0 [la]
35 I _ N V DK 164787 B hvori i » a) R betegner isopropyl eller ligekædet eller forgrenet 3 butyl, og R er hydrogen, eller 5 i « b) R betegner ligekædet eller forgrenet C1-C.alkyl, og R er methyl eller ethyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel:
10 R3 ~CX uh i nh2 3 hvori R har den under a) eller b) angivne betydning, med 15 syreanhydrid [III] eller syrehalogenid [IV]: (R1'-CO)20 [III] R1'-COX [IV] i « 20 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og X er halogen.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 25 R3 _LL ^ s ^γ0Η tlbl
30 N =<ri,! hvori 1" a) R betegner isopropyl, ligekædet eller forgrenet bu- 3 35 tyl eller p-fluorphenyl, og R er hydrogen, eller 1« b) R betegner hydrogen, ligekædet eller forgrenet 3 DK 164787 B -Chalky 1 eller p-fluorphenyl, og R er methyl eller ethyl, kendetegnet ved, at man forsæber en forbindelse med den almene formel: 5 R -tf- li ,>) li 1 O-C-R1 [Ia] I-_ N V 10 1" 3 hvori R og R har den under a) eller b) anførte betydning.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge 15 krav 1 med den almene formel: RJ jT) 0 TI 11 \ O-C-R1* [Ic] 20 i _ N ^R, hvori R1 betegner hydrogen, ligekædet eller forgrenet C. - 4 1 C.alkyl eller p-fluorphenyl, og R betegner ligekædet el-* 3 25 ler forgrenet C1-C4alkyl, og R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, dog med den begrænsning, at når R^ er hydrogen og R1 er hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl, er 4 11 R ikke hydrogen eller den samme gruppe som R og når R 3 4 og R begge er hydrogen, er R ikke methyl, kende-30 tegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: 35 ^Ar0H [Ib! i =1 N "-R, DK 164787 B hvori R1 er hydrogen, ligekædet eller forgrenet C.-C.al- 3 14 kyl eller p-fluorphenyl, og R er hydrogen, methyl eller ethyl, med et syreanhydrid med formlen [IIla] eller et syrehalogenid med formlen [IVa]: 5 (R4-C0)20 [Illa] R4-C0X [IVa] 4 hvori R er ligekædet eller forgrenet C^-C^alkyl, og X er 10 halogen.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel: 15 ^ R3-T“ ^ /^^O-CKz-COOCiHs [Id] N i —.1 * 20 1" ' hvori R betegner ligekædet eller forgrenet C^-C^alkyl eller p-fluorphenyl, og R^ betegner hydrogen, methyl eller ethyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: 25 ^ vL,« N -^ R1 30 1» « » 3 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, med en halogeneret eddikesyreester med formlen:
35 X-CH2-C00C2H5 [V] DK 164787 B hvori X er et halogen.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel: 5 R3 -8- IL O-CH2-C00H N [le] N sRi 10 1"' 3 hvori R og R har den i krav 6 anførte betydning, kendetegnet ved, at man hydrolyserer en forbindelse med den almene formel: 15 R3 -j- ^ o-ch2-cooc2hs I T IId] N ==^ jW!
20 R 1"' 3 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse iføl- 25 ge krav 1 med den almene formel: Ri' ^ N 'V' °H tIf!
30 I _ N - 3' hvori R er methyl eller ethyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene for-35 mel: DK 164787 B p3* Λ [II] t X CH,OH
5 NK2 3' hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en or-thomyresyreester. 10 15 20 t 25 30 35
DK136684A 1983-03-14 1984-02-29 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat DK164787C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58041957A JPH0613515B2 (ja) 1983-03-14 1983-03-14 ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤
JP4195783 1983-03-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK136684D0 DK136684D0 (da) 1984-02-29
DK136684A DK136684A (da) 1984-09-15
DK164787B true DK164787B (da) 1992-08-17
DK164787C DK164787C (da) 1992-12-28

Family

ID=12622665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK136684A DK164787C (da) 1983-03-14 1984-02-29 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4654349A (da)
EP (1) EP0121806B1 (da)
JP (1) JPH0613515B2 (da)
KR (1) KR910001134B1 (da)
CA (1) CA1244435A (da)
DE (1) DE3478437D1 (da)
DK (1) DK164787C (da)
ES (4) ES8602784A1 (da)
HU (1) HU191250B (da)
NO (1) NO161563C (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61186368A (ja) * 1985-02-14 1986-08-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
US4963541A (en) * 1989-02-22 1990-10-16 Abbott Laboratories Pyrimido-pyrimidine lipoxygenase inhibiting compounds
JPH081997B2 (ja) * 1993-03-03 1996-01-10 日本電気株式会社 高周波モジュール実装構造
US6011052A (en) * 1996-04-30 2000-01-04 Warner-Lambert Company Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4821117B1 (da) * 1970-09-25 1973-06-26

Also Published As

Publication number Publication date
DE3478437D1 (en) 1989-07-06
ES8705437A1 (es) 1987-05-01
ES530573A0 (es) 1985-12-01
EP0121806A1 (en) 1984-10-17
ES8602784A1 (es) 1985-12-01
EP0121806B1 (en) 1989-05-31
US4654349A (en) 1987-03-31
JPS59167589A (ja) 1984-09-21
CA1244435A (en) 1988-11-08
ES552545A0 (es) 1987-05-01
DK136684A (da) 1984-09-15
ES544772A0 (es) 1986-10-16
NO840968L (no) 1984-09-17
NO161563C (no) 1989-08-30
KR840008151A (ko) 1984-12-13
KR910001134B1 (ko) 1991-02-25
HU191250B (en) 1987-01-28
NO161563B (no) 1989-05-22
DK136684D0 (da) 1984-02-29
ES552546A0 (es) 1987-05-01
ES8700257A1 (es) 1986-10-16
ES8705438A1 (es) 1987-05-01
DK164787C (da) 1992-12-28
JPH0613515B2 (ja) 1994-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1287748A3 (ru) Способ получени арилоксипропаноламинов или их фармакологически приемлемых солей (его варианты)
US5587383A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
CS390691A3 (en) Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines
CZ178893A3 (en) 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED-1H-IMIDAZO/4,5-c/QUINOLIN-4-AMINES
NZ207156A (en) (2 quinazolinyl)-oxalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions
KR0159083B1 (ko) 4-아미노-3-아실퀴놀린 유도체 및 이의 위산분비 억제제로서의 용도
JPS60214787A (ja) ピラゾロピリジン誘導体．その製造方法及びその用途
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
ES2379242B1 (es) Derivados de cromeno.
DK164787B (da) 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
US5079255A (en) Thiazolo [4,5-6] pyridine derivatives and anti-ulcerative composition containing same
US6121286A (en) Tetrazole derivatives
DE69806353T2 (de) Pyrrolo[3,2-c]chinolin-derivate, die eine haloalkoxy-gruppe enthalten und ihre pharmazeutisch verträglichen salze
US4578392A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and anti-allergic compositions containing them
CA2730071A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
US4427686A (en) Pharmacologically active benzopyranotriazole compounds
EA010261B1 (ru) Производные имидазопиридина как ингибиторы индуцируемой no - синтазы
WO1991009030A1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
CS241014B2 (en) Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production
CA1297106C (en) Antiallergic agents and process for their preparation
JPS6353984B2 (da)