JPH03209367A - フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 発明者等はフッ素置換メトキシ基を有するキノロンカル
ボン酸誘導体がすぐれた抗菌活性を示すことを見いだし
本発明を完或した。

発明の構成 式 ３． Ｒ１ （１） （２） 〈３） を有する化合物、その塩およびエステル。

式中、Ｒ１　は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキルアミ７基、または
置換基として低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基もしくはハロゲン原子の少なくとも一つを有してして
もよいフェニル基を示し、Ｒ２　は水素原子またはアミ
７基を示し、Ｒ３　はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｒ
４は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シクロ
アルキル基、または置換基として低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子の少なくと
も一つを有していてもいフエニル基を示し、 水酸基、アミ７基、アラルキル基、低級脂肪族アンル基
または置換基として水酸基、低級アルコキシ基、低級脂
肪族アシルオヰシ基、低級脂肪族アシル基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、スルフォ基、アミノ
基、低級脂肪族アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミ
ノ基もしくはジ低級アルキルアミ７基を有していてもよ
い低級アルキル基を示し、Ｒ６　は水素原子または置換
基として水酸基、低級アルコキン基もしくはハロゲン原
子を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはエチ
レン基、トリメチレン基または式−ＣＯＣＩ｛２一基を
示し、ｍは１または２を示す。）、 （式中、Ｒｓ　およびＲ９　は同一または異なって水素
原子、低級アルキル基またはアラルヰル基を示し、ｎ′
は０または１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ
基を示し、Ｒ７　は水素原子、水酸基、置換基として水
酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を有して
いてもよい低級アルキル基またはアルキル部分にフッ素
原子を有していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂは
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラ
メチレン基を示し、ｎは１または２を示す。〉）、 Ｉ１１Ｇ （式中、Ｒ　Ｉ　Ｇは水素原子または低級アルキル基素
原子または硫黄原子を示す。）を示し、Ｙは低級アルキ
ル基またはハロゲン置換低級アルキル基で置換されてい
てもよい炭素数１乃至５個のアレキレン鎖を示し、該ア
ルキレン鎖は鎖中に不飽和結合を含んでいてもよい。

Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。

Ｒ’　およびＲ４　の低級アルキル基は、たとえばメチ
ル、エチル、プロビルまたはイソブロビルがあげられる
。

Ｒｌ　およびＲ４ のハロゲノ低級アルキル基は、 たとえばジフルオ口メチル、トリフルオロメチル、フル
オロエチルまたはクロロエチルがあげられる。

Ｒｌ　の低級アルケニル基は、たとえばビニル、アリル
またはインブロペニルがあげられる。

Ｒｌ　　の低級アルヰルアミノ基は、たとえばメチルア
ミノ，エチルアミノ，プロピルアミノまたはイソブロビ
ルアミノがあげられる。

Ｒ′　およびＲ４　の置換基を有するフエニル基の置換
基の、アルキル基およびアルコキシ基のアルキル部分の
アルキル基は、たとえばメチル、エチル，プロビルまた
はイソブロビルがあげられる。

Ｒ’　およびＲ４　の置換基を有するフエニル基の置換
基のハロゲン原子は、たとえば弗素または塩素原子があ
げられる。

Ｒ３のフッ素置換メトキシ基は、たとえ１ｚモノフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメ
トキシがあげられる。

Ｒ４　のンクロアルキル基は、たとえばシクロプロビル
、／クロブチル、シクロベンチルまたはシクロヘキシル
があげられる。

Ｒ５　の置換基を有してもよいアルキル基のアルキル基
は、たとえばメチル、エチル、プロビル、イソプロビル
、ブチルまたはイソブチルがあげられる。

Ｒ５の置換基を有するアルヰル基の置換基の低級アルコ
キシ基のアルキル部分、低級脂肪族アシルオキシ基のア
ルキル部分、低級脂肪族アシル基のアルキル部分、低級
アルコキシカルボニル基のアルキル部分、低級脂肪族ア
シルアミノ基のアルキル部分、モノアルキルアミノ基の
アルキル部分およびジアルキルアミノ基のアルキル部分
のアルキル基は、たとえばメチル，エチル　プロビル，
イソブロビル，ブチルまたはイソブチルがあげられる。

Ｒ’　　　Ｒ’　およびＲ９のアラルキル基は、たトエ
ハベンジル，４−メトキシベンジル．４一アミノベンジ
ル．４−メチルアミノベンジルまたはジメチルアミノベ
ンジルがあげられる。

ＲＳ　の低級脂肪族アシル基は、たとえばホルミルアセ
チル、プロビオニル、ブチリルまたはインブチリルがあ
げられる。

Ｒ６　の置換基を有してもよいアルヰル基のアルキル基
は、たとえばメチル，エチル，プロビルまたはイソブロ
ビルがあげられる。

Ｒ６の低級アルコキシ置換アルヰル基のアルコキシ基は
、たとえばメトキシ．エトキシ，ブロボキシまたはイン
ブロポキシがあげられる。

Ｒ６のハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子
は、たとえば弗素または塩素原子があげられる。

Ｒ　８　　　Ｒ　９　およびＲ”のアルキル基は，たと
えばメチル１　エチル，プロビルまたはイソブロビルが
あげられる。

Ｗのアルコキシ基は．たとえばメトキシ、エトキシ、ブ
ロポキシまたはインプロポキシがあげられる。

Ｒ７　の水酸基、低級アルコキシ基もしくはノ＼ロゲン
原子を有してもよいアルキル基および弗素原子を有して
もよいアルコキン基のアルキル部分のアルキル基は、た
とえばメチル、エチル、プロビルまたはイソブロビルが
あげられる。

Ｒ１の低級アルコキンで置換基されたアルキル基のアル
コキ７基は、前述したＷのアルコキシ基と同意義を示し
、Ｒ１のハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原
子は、たとえば弗素または塩素原子があげられる。

Ｙの不飽和結合を含んでもよいアルキレン鎖は、たとえ
ば−ＣＨ２−，　　−（Ｃｌｌ２）．　　−ＣＨ＝Ｃ｝
ｌＣＨ（ＣＨ．）　−，　　−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＩ１．
−またはＣ（Ｃｌｌ３）　＝ＣＨ一があげられる。

好適なＲｌ　　は、メチル、エチル、プロビル、インブ
ロビル、フルオロエチル、ビニル、インブロベニル、メ
チルアミノ、フェニル、フルオロフエニル．ジフルオロ
フェニル　メトキシフエニルまたはヒドロキシフエニル
があげられる。

好適なＲ２　は、水素原子またはアミノがあげられる。

好適なＲ３　は、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメ
トキシまたはトリフルオロメトキンがあげられる。

好適なＲ４　は、メチル．エチル，プロビルイソブロビ
ル，フルオロエチル，フエニル　フルオロフェニル，ジ
フルオ口フエニル，ｔたはンクロブロビルがあげられる
。

好適なＸは、 好適なＲ５　は、水素原子，水酸基．アミ７基メチル１
　エチル，ヒドロキシエチル，メトキシエチル，アセト
キンエチル，ホルミルメチル，ホルミルエチル，アセチ
ルメチル、アセチルエチル，エトキシ力ルポニルメチル
，スルフォメチル，アミノエチル，ジメチルアミノエチ
ル，アミノベンジル，ホルミルまたはアセチルがあげら
れる。

杼適なＲ６　は水素原子，メチル，エチル，プロビル，
イソブロビル，ヒドロキシメチル　フルオロメチルまた
はメトキシメチルがあげられる。

好適なＡは、エチレン，トリメチレン，テトラメチレン
または−ＣＯＣＨ２−があげられる。

好適なｍは１または２があげられる。

好適なＷは、水酸基，メトキシ．エトキシ，アミノ，メ
チルアミノ．エチルアミノ．ジメチルアミノ，アミノメ
チル，メチルアミノメチルエチルアミノメチル，ジメチ
ルアミノメチルがあげられる。

好適なＢは、メチレン，エチレン，トリメチン，テトラ
メチレンがあげられる。

好適なＲ７は水素原子．水酸基、メトキシ，エトキシ，
２．２．２−｝リフルオロエトキシ，メチル，エチル，
メトキシメチルがあげられる。

好適なｎは１または２があげられる。

好適なＲＩＯは、水素原子またはメチルがあげられる。

好適なＱは酸素または硫黄原子があげられる。

好適なＹはーＣＨ（ＣＨ３）−．　　−ＣＨ＝ＣＨ一ま
たはＣ（ＣＨ３）　＝［：Ｈ−があげられる。

好適なＺは酸素または硫黄原子があげられる。

式（１），　　（２），　　または（３）を有する化合
物は、必要に応じてその塩またはエステルにすることが
できる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−｝ルエンスルホン酸塩、シコウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、のよ
うな有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、
アルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩があげられ
る。　また、エステルを形成する基としは、メチル、エ
チル、ｎ−プロビル、インブロビル、ｎ〜ブチル、イソ
ブチルのような低級アルキル基、ベンジルのようなアラ
ルキル基、アセトヰンメチル、ピバロイルオキ／メチル
のような低級脂肪族アシルオヰンアルキル基、１−（エ
トキシカルボニルオキン）エチル、１−　（インプロボ
キシカルポニルオキシ）エチルのような低級アルコキシ
力ルポニルオキ／アルヰル基、Ｎ，　Ｎ−ジメチルアミ
７カルボニルメチル基のようなＮ，　Ｎ−ジ置換アミノ
カルボニルアルキル基、フタリジル基または（５−メチ
ル−２−オキソー１。３−ジオキソレンー４−イル）メ
チル基などの生体内で容易にカルポキン基に変換し得る
基があげられる。

なお、本発明の化合物（１）．　　（２），　　および
｛３｝　　は、水和物としても存在することができる。

本発明の前記一般式（１）、（２），または（３）を有
する好適化合物として、以下の表に例示する化合物およ
びその薬理上許容される塩およびエステルをあげること
ができる。

４ 例示化合物 第 表 第 表 本発明の式（１），　（２）　　または（３）　を有す
る新劫化合物は、以下に示す反応式ＣＡＩに従って急造
することができる。

反応式 ［Ａ］ （４） （５冫 （６冫 上記式中Ｒ’　，Ｒ２，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｘ，Ｙおよび
Ｚは前述したものと同意義を示す。

本発明の化合物（１）．　（２＞　　および（３）はそ
れぞれ化合物（４），　（５）　　および（６）と１乃
至数モル倍のアミン化合物（７）とを脱酸剤の存在下ま
たは非存在下に、溶媒の存在下または非存在下に反応さ
せることにより製造される。

本反応において用いられる溶媒としては、ジメチルスル
ホヰシド、ジメチルホルムアミド、ヘヰサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イン
プロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセトニ
トリル等の二トリル類を使用することもできる。脱酸剤
としては、１．８−ジアザビシクロ〔５、４．０　〕−
７−ウンデセン、１．５−ジアザビシクロＣ　４．３．
０　）　−５一ノネン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ビリジン、ビコリン、ルチジン、コリジン等の
アミン類、ナトリウムメトヰシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムーｔ−ブトヰシドのような金属アルコキシ
ド、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機
塩基を使用することができる。脱酸剤の使用量は化合物
（４），（５）または（６）に対して等モル乃至５倍モ
ルが好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒として大
過剰用いることもでき、この場合他の脱酸剤を添加しな
くても反応は円滑に進行する。反応は０℃から２００℃
の範囲で行われる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。

このようにして製造される前記一船式（１）．　　（２
）または（３）を有する化合物は、その構造におけるｘ
ｉ分の不斉炭素原子に基づく光学異性体または幾何（シ
ス、トランス）異性体が存在する場合がある。このよう
な場合には所望により、光学分割または分離された原料
化合物ＸＨ（７）を用いて上記の反応を行なうことによ
って、対応する目的化合物（１）．　（２＞　　または
（３）の光学異性体または幾何異性体を得るか、あるい
は化合物（１），　＜２）　　または（３冫　　の光学
異性体または幾何異性体混合物から通常の光学分割法ま
たは分離法に従って、それぞれの立体異性体を得ること
ができる。

化合物（４）．　（５）　　および（６）は、反応式Ｃ
Ｂ）（Ｃ）および［））に従って合成される。

反応式ＣＢ−１） Ｒｌ　が低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキルまたは
置換基を有してもよいフエニル基である化合物（４〉　
の合或に関して： 式中、Ｒ３　は前述したものと同意義を示しＲ゜は水素
原子またはニトロ基を示し、Ｒ　ｌ　３はメチル、エチ
ルのような低級アルキル基を示し、Ｒ　Ｉ　４およびＲ
ＩＳは同一または異なるメチル、エチルのようなアルキ
ル基またはＲｌ４とＲＩＳが一緒になってエチレン、ト
リメチレンもしくはテトラメチレンであってこれらのア
ルキレン鎮に酸素もしくは硫黄原子が介在してもよいこ
とを示す。

なお化合物（８）は、反応式（Ｅ）に従って合威される
。

化合物（９），　（１０），　（１１）．　（１２）．
　（１４）．　（１５）のぞ或ま特開昭６０−１６９４
７５　号公報に記載の方法。

化合物（９）から（１３）　（１４）　　および化合物
（ｌ７）から（１８）の合或は特開昭６３−３１６７５
７　号公報に記載の方法に準じて行うことができ、化合
物（ｉ３），（ｌ４）および（ｌ５）の還元は常法に従
って行うことができ、化合物（１５〉および（１６）の
加水分解は常法に従って行うことができる。

反応式ＣＢ−２〕 Ｒ１　　が低級アルケニル基である化合物〈４）の合成
に関して・ 式中、Ｒ２　．　　Ｒ３　およびＲ　ｌ　３は前述した
ものと同意義を示し、Ｒ６は弗素原子以外のハロゲン原
子で置換されたアルキル基を示す。

〈４〉 Ｒ （５７〉 化合物（１９〉は反応式（Ｂ−１）の〈１５）またはく
ｌ６）のＲ１　がハロゲノアルヰル基である化合物に対
応する。

化合物（２０）は、特開昭５０−１０８２７６号公報記
載の方法に準じて合或でき、化合物｛２０｝の加水分解
は常法に従って行うことができる。

反応式ＣＢ−３） Ｒ１　　が低級アルキルアミノ基である場合の化合物（
４）の合戊に関して： 式中、Ｒｊ　，　　Ｒ−　　Ｒｌ３．　Ｒｌ４およびＲ
’Ｊｉ前述したものと同意義を示し、Ｒｃ　はメチル、
エチル、プロビル、イソブロビルのようなアルキル基を
示し、Ｌは塩素、臭素または沃素のよう化合物（２１）
．　（２３）　　および（２４）の合成は、特開昭６（
１−１６９４７５　号公報および特開昭６３−３１６７
５７　号公報に記載の方法に準じて行うことができ、化
合物（２３）および（２４）のアルキル化は、特開昭６
３１３２８９１　号公報に記載の方法に準じて行うこと
ができ、化合物（１３），　（２１）　　および（２５
）の還元反応は常法に従って行うことができ、化合物（
２５）および（２６）の加水分解は常法に従って行うこ
とができる。

反応式Ｃ（，１） 式中、Ｒ３　およびＹは前述したものと同意義を示す。

化合物（２７）は公知化合物であり、（特開昭６３−１
３２８９１　号公報）、化合物｛２９｝の合成は、特開
昭５９−２２２４２６　号公報に記載の方法に準じて行
うことができ、化合物（３ｌ）は、新実験化学講座１４
（ＩＩＩ）　．　１５０６　（丸善出版）に記載の方法
に準じて合威でき、化合物（３２）〜（３５）の合戒は
、特開昭５８−１０３３９３号公報に記載の方法に準じ
て行うことができ、化合物（２ｇ）．　（３０）．　（
３６）および（３７）は常法に従って合戊でき、 化合物（３５）および化 合物（３７）の加水分解は常法に従って行える。

化合吻（２９冫は、反応式（Ｃ−２）に従って合威され
る。式中ＬおよびＬ′　は同一または異なる弗素原子以
外のハロゲン原子を示す。

反応式（Ｃ−２） （２８） Ｃｌ２Ｆ ＣＨＦ， 化合物（２９ａ）　　および（２９１１）　の合戊は、
特開昭５９−２２２４２６号公報に記載されている方法
に準じて行え、化合物（３８）は、特開昭５８−１２８
３７４　号公報に記載の方法に準じて合底でき、化合物
（２９Ｃ）の合戊は、新実験化学講座＋４　（　１　）
　３２１（丸善出版）に記載の方法に準じて行える。

反応式〔Ｄ〕 式中、Ｒ３，　　Ｒ’　，　　Ｒ’　，およびＲｌ３は
前述したものと同意義を示す。

化合物（３９），　（４０），　（４１），　（４２）
，　（４３），　（６．）　　および（６，）の合或は
、特開昭６２−１８７４７２号公報に記載の方法に準じ
て合或でき、化合物（４２）および（４３）のニトロ基
の還元は常法に従って行うこと反応式〔Ｅ〕　：化合物
（８）の合戊法（Ｅ−１） 式中、Ｌは、前述したものと同意義を示し、ＲＩｇはメ
トキシ、エトヰシのようなアルコキシ基またはアミノ基
を示す。

化合物（４５〉は、公知化合物である（特開昭６３２６
４４４０　号公報）４−ヒドロキン−，−３．５．６　
−　｝リフルオロフタル酸を常法に従って脱炭酸するこ
とにより得られる。化合物（４５）のエステル化および
アミド化ならびに化合物（４７）の加水分解は常法に従
って行うことができ、化合物（４５）および（４６）の
フルオロアルキル化は、特開昭５９−２２２４２６号公
報に記載の方法に準じて行うことができる。

桝 １：　Ｅ　−　２　） 式中、Ｒ”，ＬおよびＬ゛は前述したものと同意義を示
す。

化合物（４５）のエステル化およびアミド化ならびに化
合物（４９）の加水分解は、常法に従って行うことがで
き、化合物（５０）および（４８）の合威は、特開昭５
８−１２８３７４号公報に記載の方法に準じて行うこと
ができ、化合物（５０〉および（４８）のフッ素化は、
新実験化学講座１４　（　１　’）　３２１（丸善出版
）に記載された方法に準じて行うことができる。

（４５） （５０） （８ａ〉 （４６） （４８） （４９） ＣＥ−３〕 式中、Ｒ３　は前述したものと同意義を示す。

化合物（８ａ）のニトロ化は常法に従って行える。

発明の効果 前記−［式（１）．　（２＞　　および（３）を有する
本発明の目的化合物およびその塩は、すぐれた抗菌作用
を示す。

従っで、本発明の化合物は、病原菌による細菌感染症を
治療する抗菌剤として有用である。その目的のための投
与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈内注射
剤、筋肉内注射剤、坐剤などによる非経口投与があげら
れる。その投与量は年令、体重、症状並びに投与形態お
よび投与回数などによって異なるが、通常は或入に対し
てｌ日約１００乃至１０００ｍｇを１回または数回に分
けて経口投与する。

次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

〔参考例　ｌ〕

２．４．５−｝リフルオ口−３−ジフル才口メトキシ安
息昏酸 ２，４．５−トリプルオロー３−ヒドロキシ安息香酸２
０．　０ｇ（０．　１０４　モル）をエタノール５（１
０ｍＡ’に溶解し、濃硫酸５　ｍｅを加えて４時間加熱
還流した後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽
出した。

酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナ｝　ＩＪウム水溶液、次
いで水で洗浄し、無水硫酸ナ｝　ＩＪウムで乾燥後、減
圧ａ縮し、２，４．５−｝リフルオ口−３−ヒドロヰ／
安息香酸エチルエステル１６ｉ．　９ｇを無色粉末とし
て得た。

ｌｉＳスヘクトル（Ｃｌ）：　ｍ／ｅ　　２２１　（Ｍ
’＋１）１７５　（Ｍ　−−ＯＣｚＨＳ） 上記のようにして得た２、４，５−トリフルオロー３−
ヒドロキシ安息呑酸エチルエステル８．　８３ｇ（θＱ
４　モル）をジメチル士ルムアミド４０ｍｌに溶解、ノ
ｋ冷撹拌下６０％水素化ナｈｖウム１．　７６ｇ（０．
０４４モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、水冷下３
０分間撹拌した。この反応混合物を２００ｍｌ容ステン
レス製オートクレープに移し、これにクロルジフルオロ
メタン２８．　０ｇ　（０．　３２モル）を含むジメチ
ルホルムアミド１００−を添加し、加圧下９５−１００
　℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジメチルホルムア
ミドを減圧留去し、残渣に水を加え、トルエンで抽出し
た。トルエン層を水洗、無水硫酸ナ｝　ＩＪウムて乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をンリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒・トルエン）に付し、２，４．５−
トリフルオロー３−ジフルオロメトキシ安息番酸エチル
エステル４．　８５ｇ　を無色液体として得た。

ＭＳスベクトノレ（ＣＩ＞：　ｍ／ｅ　２７１　（１４
”＋　１　＞２２５　（Ｍ”　−ＱＣ２ＨＳ） 前記の方法で得られた２，４、５〜トリフルオロ−３−
ジフルオロメトキシ安息呑酸エチルエステル５．７９ｇ
　＜０．０２１モル）をエタノール４０−に溶解、６％
水酸化ナ｝　ＩＪウム水溶液２０ｍｌを添加して一夜室
温に放置した。反応混合物に濃塩酸３，５ｄを加えて酸
性とし、減圧ａ＄１後、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル
層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、
２，４．５−　｝　’Ｊフルオロ−３−ジフルオロメト
キシ安息呑酸５．　２２ｇを無色粉末として得た。

融点＝６８〜７０℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　２４３　（Ｍ”＋
　１　）　，　　２２５（？Ｊ＝−０｝１）　，　２２
３　（Ｍ”−Ｆ），　１９２　ＣＭ＋〜ＣＦ，），１７
５　（Ｍ”−ＣＦ．−０｝１） ＮＭＲ　スペクトル（Ｃ［ｌＣ　ｌ　，，δ）　＋　６
．６７（ＩＩＩ．　ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，　　−ＯＣＨＦ
２＞，　７．８３（ＬＨ，　ｍ，　ａｒｏｍＨ），１０
．７４（０１，　ｂｒ，　ＣＯＯＨ）〔参考例　２〕 ２．　４．　５−トリフルオロ−３−フル才ロメトキシ
安息香酸 クロルジフルオロメタンの代わりにプロムフルオロメタ
ンを用いること以外は〔参考例１〕と同様の方法により
、２．４．５−｝リフルオロ−３−フルオロメトキシ安
息香酸を無色粉末としで得た。

融点：　８４−８６℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）＋　ｍ／ｅ　２２５　（Ｍ＝→
−１）．２０７（！ｒ−ＤＨ） 〔参考例　３〕 ２，４．５−｝リフルオロ−３−ジフル才口メトキシ安
息香酸 ２．４．５−１−リフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸
１００．０ｇ　（０．５２モル）をベンゼン４００　ｄ
に溶解、塩化チオニル３００証を加えて３時間加熱還流
した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧留去して
、２．４．５−｝リフルオロ−３−ヒドロキン安息呑酸
クロリドを得た。これを水冷撹拌下、２８％アンモニア
水１５００ｍｌ’中へ滴下し、２時間撹拌を続けた後、
一夜室温に放置、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、無水硫酸ナ｝　ＩＪウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、２，　４．　５　　−トリフルオロ
ー３−ヒドロキン安息呑酸アミド８８．　２ｇを無色粉
末として得た。

ｌｔｓスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　１９２　（Ｍ”
＋　１　）　，Ｂ５　　（Ｈ４゛−ＮＩＩＪ 融点：　１５３−１５５℃ 上記のようにして得た２，４．５−ト！Ｊフルオロ−３
−ヒドロキシ安息呑酸アミド５，　ＯＯｇ　＜０．　０
２６モル）をジメチルホルムアミド１３０−に溶解、炭
酸カリウム４．　７０ｇ　（０．　０３４　モル）およ
びクロルジフルオロメタン６．　８ｇ（０．　０７９モ
ル）ヲ加エ、オートクレープ中１００℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、水５００ｒｎｌ．を加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を水洗後溶媒を減圧留去、残渣をノリ力
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸
エチルの１：１混合液〉に付し、２．４５−トリプルオ
ロー３−ジフルオ口メトキン安息香酸アミド５．　０８
ｇを無色針状結晶として得た。

融点：　１０２−１０４℃ ＭＳスペクトル（Ｃｉ）　　：　ｍ／ｅ　２４２　（Ｍ
”　＋　１　）　，２２５　（Ｍ　”−一ＮＨ．） 上記のようにして得た２。４．５−１１Ｊフルオロ＝３
−ジフルオ口メトキシ安息香酸アミド１５．　５３ｇ　
（０．０６４モル）を濃硫酸２０−に懸濁、氷冷撹拌下
亜硝酸ナトリウム６．　６０ｇ　（０．　０９６　モル
）のｌ液３０−を徐々に滴下、その後加温し、３０分間
加熱還流した。室温にまで放冷後５０−を加え、クロロ
ホルムで抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去して、２，　４．　５トリフルオ口
−３−ジフルオ口メトキシ安息呑酸１５．　５９ｇを無
色粉末として得た。このものは融点、ＩＩｓスペクトル
、ＮＭＲ　スペクトルにより、前述したものと同一物で
あることがＫ　ＩＩされた。

〔参考例　４〕 ２．４．５−｝リフル才ロー３−ジフルオ口メトキシ安
息昏酸 水酸化ナトリウム２．　１８ｇ（０．　０５２　モル）
に水５ｍｌ！を加え溶解後、ジメチルホルムアミド２０
−を加エ、２，４．５　−　｝リフルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸４．　９７ｇ　（０．　０２６　モル）を
水冷下少量ずつ加えた。添加終了後、水冷下３０分間撹
拌した。

この反応混合物を２００一容ステンレス製オートクレー
プに移し、これにクロルジフルオロメタン２４．　０ｇ
（０．　２７７　モル）を含むジメチルポルムアミド１
００ｒｎＩ！を添加し、加圧下１００　〜１１０℃で５
時間撹拌した。反応終了後水に加え、クｏｏホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（溶媒：酢酸エチルーエタノールの９；１
混合液）に付Ｌ、２，４．５−｝リフルオロ−３−ジフ
ルオ口メトキシ安息呑酸２．　００ｇを無色粉末として
得た。

このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲ　スペクトル
により、前述したものと同一物であることが確認された
。

〔参考例　５〕 ２．４．５−｝リフルオロ−３−ヒドロキン安息香酸エ
チルエステル５．　０ｇ　（０．　０２３モル）をジメ
チルホルムアミド２０ｍｆ！に溶解、氷冷撹拌下６０％
水素化ナ｝　ＩＪウム１．　Ｏｇ，（０．　０２５モル
）を少量ずつ添加し、添加終了後、水冷下３０分間撹拌
した。次いでジフルオ口ジブロモメタン２８，　Ｏｇ（
０．　１３モル）を含むジメチルホルムアミド１３０ｍ
ｇを添加し、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、反
応混合物を水３００−に注加、トルエンで抽出し、トル
エン層を水洗、無水硫酸ナ｝　ＩＪウムで乾燥後、減圧
留去した。残渣をンリカゲルカラムクロマトグラフィー
　（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフルオ口プロモメ
トキシ−２．４．５−トリプルオロ安息呑酸エチルエス
テル５．　６０ｇを無色液体として得た。

旧スペクトル（ＣＩ）　　＋　ｍ／ｅ　３５Ｈ！Ｊ”　
＋　３　）　，３４９　（Ｍ”　＋　１　） 次いでこの３−ジフルオ口プロモメトキンー２，４．５
−｝リフルオロ安息香酸エチルエステル１．　５０ｇ　
（０．　００４３モル〉をトルエン１０ｒｎ１に溶解、
ホウフッ化銀２．　５０ｇ　（０．　０１３　モル）を
加えて遮光、撹拌下８時間加熱還流した。反応液を枦過
し、枦液を水洗、無水硫酸ナ｝　ＩＪウムで乾燥後、減
圧ａ縮し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィ−（溶媒：トルエン）に付して、２．４．５−ト
リフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸エチル
エステル１．１２ｇを無色液体として得た。

Ｉ４Ｓスヘクトル（Ｃｌ）　：　ｍ／ｅ　２８９　（Ｍ
”＋　１　）　，２６９　（Ｍ”−Ｆ） 上記のようにして得た２，４．５−｝Ｕフルオロ＝３−
トリフルオロメトキシ安息呑酸エチルエステル５．　０
５ｇ（０．　（１１７５モル）をエタノールｌ０〇艷に
溶解、ＩＮカセイソーダ１９．　３　ｒｎｌ（０．　０
１９３　モル）を添加して室温に２時間放置した。これ
にＩＮ塩酸１９．３−を加えた後、減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧乾固し、２，　４．　５−トリ
フルオロー３−トリフルオロメトキシ安息香酸３．　９
８ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　：　ｍ／ｅ　２６１　（Ｍ”
＋　１　）　，２４３　（Ｍ’−ＯＨ） ＮＭＲ　スペクトル（ＣＤＣ　ｌ　＊，δ）：　７．８
８（ＩＨ，ｍ，ａｒｏｍＨ）〔参考例　６〕 ２．４．５−｝リ７ルオロー３−ノフルオロメトキシ安
息香酸１５．　０ｇ　（０．　０６２　モル〉　を濃硫
酸４０ｍｆ！に溶解、氷冷撹拌下、濃硝酸（ｄ＝１．４
２）　２０−を滴下後、６０℃で７時間撹拌した。反応
液を室温にまで放冷後氷水中に注加し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、２，４．５−｝リ
フルオロ−３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロ安息香
酸１６．６ｇを黄色粉末として得た。

融点：　７７−８０℃ ＭＳスペクトル：　ｆｉｌ／ｅ　２８７　（Ａｔ”），
２４３　（Ｍ’−Ｃｏ２） 〔参考例　７〕 ａ硝酸（ｄ＝１．４２）　３０ｍｅを氷水浴で冷却し、
濃硫酸６０−を注意深く加えた。水冷下で激しく撹拌し
ながら２，４．５−｝リフルオロ−３−フルオロメトヰ
シ安息番酸２５ｇを徐々に加えた。添加後、同温度で３
時間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、２，４．５　−
　｝　’Ｊフルオロー３−フルオロメトキシ−６−ニト
ロ安息香酸２０．　６６ｇを黄色粉末として得た。

融点：　８０−８３℃ ＭＳスベクトノレ＋ｍ／ｅ　２６９　（Ｍ”）．　　２
２５（Ｍ”　−ＣＯ２）〔参考例　８〕 ２，４．５−｝リフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸 ３．５．６−｝リフルオロ−４−ヒドロキシフタルＷｌ
２７００ｇ及び水６１をオートクレープにいれ、窒素置
換して１４０℃で３時間加熱した。反応終了後、室温ま
で冷却し、濃縮すると結晶が析出した。その結晶を炉過
し、クロロホルムで洗浄した後、乾燥した。無色の粉末
として２，　４．　５　−トリフルオロ−３−ヒドロキ
シ安息香酸１６２３ｇを得た。

融点：　　１４４−１４６℃ ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　１９２　（Ｍ＋）ＮＭＲ　
スペクトル：　（ＣＤ，０［］，　　δ〉：４．９４（
１｝１．　ｂｓ，　−ＯＨ）．　７．２５（ＩＨ，　ｍ
，　ａｒｏｍＨ）〔参考例　９〕 酸 ２，　４．　５−トリフルオロ−３−ジフルオ口メトヰ
シ安息香酸３０ｇ（０。１２４　モル〉　にベンゼン９
０−，塩チオニル４０ｄを加えて２時間加熱還流した。

反応後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留去し
、２．４．５−　｝　ＩＪフルオロー３−ジフルオ口メ
トキシ安息香酸クロリドを得た。

３−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル１７．　
６ｇ　（０．　１３モル〉　を無水アセトニトル６０−
に溶解後トリエチルアミン１３．　８３ｇ　（０．　１
３７モル）を加え、室温で上記の酸クロリドをアセトニ
｝ＩＪル３０−に溶解した液を徐々に滴下した。滴下後
１時間加魅還流した。反応混合物を枦過、枦液を減圧濃
縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〈溶媒
：酢酸エチルートルエンの１＝１混合液）に付し、２　
−（　２，４．５　−　｝リフルオ口−３−ジフルオ口
メトキシベンゾイル）＝３−ジメチルアミノアクリル酸
エチルエステル４４．　２５ｇを赤色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　３６８　（Ｍ”
　＋　１　）２−（２４．５−１リフルオロ−３−ジフ
ルオロメトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアク
リル酸エチルエステル１２．　４ｇ（０．　０３４モル
）をアセトニトリル１００−に溶解、室温撹拌下、４−
フルオロアニリンをゆっくり滴下し、更に室温で１時間
撹拌した。４時間加熱還流した後反応液を減圧ａ縮し、
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：ト
ルエン）に付し、２　−（　２，４．５　−　｝リフル
オ口−３−ジフルオロメトキ／ベンゾイル）−３−　（
４−フルオロアニリノ）アクリル酸エチルエステル１０
．　８ｇを微黄色固体として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　　：　ｒＴＩｌｅ　４３４　
（Ｍ”＋　１　）上記のようにして得た２−（　２．４
．５　−　｝リフルオロ−３−ジフルオロメトキシベン
ゾイル）−３−　（４−フルオロアニリノ〉アクリル酸
エチルエステル１０．　８ｇ　（０．　０２５　モル）
を無水シエチルエーテル１００ｍｌに溶解、水冷下６０
％水素化ナトリウム１．　５ｇ　（０．　０３８モル）
を徐々に加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物
にＩＮ塩酸３７．４一を加え激しく撹拌して反応液全体
を酸性とし、析出する結晶を炉取、水洗、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄し、６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトヰシ−１−（４−フル才ロフエニル）＝１，４
−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル７．　６５ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　　＋　ｍ／ｅ　４１４　（Ｍ
”＋　１　）次いでこのエステル体７．　６５ｇ　（０
．　０！８５モル）を酢酸４５ｒｎｌ，　　水３ｌ．５
一濃硫酸５．６一の混合液に懸濁、撹拌下、２時間加熱
還流した。放冷後、水を加えて不溶物を枦取し、枦集物
を水洗、次いでジエチルエーテルで洗浄し、６，７−ジ
フルオロ−８−ジフルオ口メトキシーｌ−（４−フルオ
ロフエニル’）−１．４−１ヒドロー４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸６．　６８ｇを無色粉末として得た
。

融点．２１１〜２１６℃ ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　：　ｍ／ｅ　３８６　（Ｍ”
＋　１　＞〔参考例９〕と同様にして下記の化合物を合
成した。

１０ ＣＪｓ −ＯＣＨＦ， ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：ｍ／ｅ　３２０（Ｍ”＋　
１　＞，２７５（！，ｆ″−Ｃ（ｌｈ） ｌ１ ｉｓｏ−ＣＱ ｌｌｌＳスペクトル（Ｃｌ）　：ｍ／ｅ　３３４（！Ｊ
”＋　１　），ｍ９．　１７２〜１７４℃　　２９０（
！，ｌ″′＋　ｉ　−［０，）１２ ＣＩ｛２ｃＬＦ ＳＩＳスペクトル（ＣＩ）　：ｍ／ｅ　３２８　（Ｍ”
＋　１　）２８３　（Ｍ”　−ＣＯ２） ｌ３ ×０ Ｆ リＳスベクトノレ（Ｃｌ）　二ｍ／ｅ　３ｆｉ８　（Ｍ
”＋　１　）ｍｐ．　２３６〜２４０℃ ｌ４ 岑Ｆ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：ｍ／ｅ　４０４（Ｍ−＋　
１）．ｍｒ１．　２２２〜２２４℃　　　　３５９（Ｍ
”−ＣＤ，）１５ Ｃ｝Ｉ，［｝１２Ｆ −０［Ｆ， ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：ｍ／ｅ　３５６（Ｍ”＋　
１）３１１　０Ｊ”−ＣＯ２） 〔参考例　１６］ ２，４．５−トリフルオ口−３−ジフルオ口メトキン−
６一二トロ安息呑酸１５．　９７ｇ　（０．　０５６モ
ル）ヲヘンゼン５０ｍ７’に溶解、塩化チオニル４０−
を加えて２時間加熱還流した。反応後ベンゼンおよび過
剰の塩化チオニルを減圧留去し、２，　４．　５トリフ
ルオ口−３−ジフルオロメトキシ−６一二トロ安息呑酸
クロリドを得た。

一方、マグネシウムエトキシド６．　８２ｇ（０．　０
５８モル）とマロン酸ジエチルエステル９．３５ｇ　（
００５８モル）を無水ジエチルエーテル１５０社中で２
時間攪拌下加熱還流することにより、エトキシマグネシ
ウムマロン酸ジェチルエステルのジエチルエーテル懸濁
液を得た。これに室温で攪拌下、上記の酸クロリドを無
水ジェチルエテル１５０ｍ１！に溶解した液を滴下し、
更に室温で２時間攪拌した。

反応混合物に１Ｎ塩酸１００　ｒｎｌを加えて激しく攪
拌してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、２，４．５−｝リフルオロ
−３−ジフルオ口メトキシ−６−二トロベンゾイルマロ
ン酸シエチルエステル３１．２ｇを赤色液体として得た
。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　＋　ｍ／ｅ　４３（１　（
Ｍ−＋　１　＞　，３８４　（Ｍ”０εｔ），　２７（
１　（Ｍ”　　ＣＨ（ＣＬεｔ）２〕次いでこれをジオ
ヰサン３００−に溶解、Ｐトルエンスルホン酸・１水和
物１０．　６ｇ　（０．　０５６　モル）を添加し、４
時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣に水１５
０ｍｌと炭酸水素ナトリウム４．　７ｇ　（０．　０５
６モル）を加え、トルエンで抽出した。有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２，
４．５　−　トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ−
６−二トロベンゾイル酢酸エチルエステル１９．　４ｇ
を赤色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　＋　ｍ／ｅ　３５８　（Ｍ
”　＋　１　）　，３１２　（Ｍ”　−０１３ｔ）．　
２７０　（Ｍ”　−ＣＬＣＯＯεｔ）次いてこれに無水
酢酸３Ｂｍｅとオルトギ酸エチル１　１　ｍｌを添加し
、３時間加熱還流後、減圧下に過剰の無水酢酸、オルト
ギ酸エチルを留去し、２　−（２，４．５−　｝リフル
オロ−３−ジフルオロメトキシ−６−ニトロベンゾイル
）−３−エトキンアクリル酸エチルエステル２０．　６
ｇを赤色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　４１４　（Ｍ”
＋　１　）エチルアミン塩酸塩３．８９ｇ　（０．０４
７モル）にエタノール５０−を加えた溶液に水冷攪拌下
、ナトリウムメチラー｝　２．　５８ｇ　（０．　０４
７　モル）を加えた。

この溶液にき２−（２，４．５−トリフルオロ−３〜ジ
フルオロメトキシ−６−ニトロベンゾイル）３−エトキ
シアクリル酸エチルエステル１６．　４ｇをエタノール
３θ一に溶解した溶液を水冷下添加した。水冷下１時間
、さらに室温で１時Ｉ１１５攪拌を続けた後、不溶物を
枦過して口液を濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィ＝（溶媒：トルエンー酢酸エチルの４：１
混合液）に付し、３〜エチルアミ／　−　２　−　（２
．４．５トリフルオ口−３−ジフルオ口メトキシ−６ニ
トロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル１５．　２
４ｇ黄色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　＋　ｍ／ｅ　４１３　（Ｍ
”＋　１＞上記のようにして得た３−エチルアミノー２
（２，４．５　−　｝リフルオ口−３−ジフルオ口メト
ヰン−６−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル１５．　２４ｇ　（０．　０３７モル）をエタノール
１５０ｍｆに溶解後、５％パラジウム炭素３，Ｏｇを添
加、室温で攪拌しながら水素ガスを５０分間通じた。

反応混合物を枦過、枦液を減圧濃縮、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチ
ルの４“１混合液）に付し、２−（６−アミノー２．４
．５−｝リフルオロ−３ジフルオ口メトキ／ベンゾイル
ｌ−３−エチルアミンアクリル酸エチルエステル８．　
５ｇ　ヲｍ黄色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　　：　ｒｎ／ｅ　３８３　（
Ｍ”＋　１）上記のようにして得た２−（６−アミノー
２，４．５−トリフルオロー３−ジフルオロメトキシベ
ンソイル）−３−エチルアミノアクリル酸エチルエステ
ル７．　０８ｇ（０．　０１８５モル）をテトラヒド口
フラン１００ｒｎｉ．に溶解、氷冷下６０％水素化ナト
リウム０．　９６ｇ　（０．　０２４　モル〉　を徐々
に加え同温度で３０分間攪拌した。反応混合物にＩＮ塩
酸２４−を加え激しく攪拌して反応液全体を酸性とし、
析出する結晶を枦取、水洗、次いでエチルエーテルで洗
浄し、５−アミノー１−エチル−６　７−ジフルオロ−
８−ジフルオ口メトキシ−１，４ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．　９９ｇ
を無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル＜ｃｌ）　　：　ｍ／ｅ　３６３　（Ｍ
”＋　１）次いでこのエステル体５．　９９ｇ　（０．
　０１６５モル）を酢酸３８．１ｄ．　　水２７．９一
濃硫酸５，０−の混合液に懸濁、攪拌下、１時間加熱還
流した。放冷後、水を加えて不溶物を枦取し、炉集物を
水洗、次いでジエチルエーテルで洗浄し、５−アミノー
１−エチル−６．７　−’；フルオロ−８−ジフルオロ
メトキシ−１．４　−ジヒドロ−４−オキンキノリン−
３−カルボン酸５．３ｇを微黄色結晶とじて得た。

融点：　２８１−２８３℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　３３５　（ｌ
ｊ−＋　１）〔参考例１６〕と同様にして下記の化合物
を合或した。

参考例 Ｒ１ Ｒ３ 融点 （１） ｌ７ ＋ｓｏ−Ｃ３Ｈ． −ＯＣＨＦ２ ２６０ ２６２ １８ Ｃ｝Ｉ，ＣＨ，Ｆ ２３５ ２３７ 〔参考例 １９〕 参考例９と同様の方法で得られた１−　（２−プロモエ
チル）−６．７　−ジフルオロ−３−ジフルオロメトキ
シ−１，４　−ジヒドロ−４一オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル１　００ｇ　（０．　００２３
モル）をジメチルホルムアミド５０−に溶解、炭酸カリ
ウム０．　４９ｇ　（０．　００３５モル）を加えて９
５〜１００℃で４時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残
渣を水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、６．７　−
ジフルオロ−８−ジフルオロメトキン−１．４　−ジヒ
ドロ−４−オキソー１−ビニルヰノリン−３−カルボン
酸エチルエステル０．　７０ｇを微褐色粉末として得た
。

ＭＳ，７．ベクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　３４５　
（Ｍ”），　　３００（ＩＰ−ＤＣ，Ｈ，），　２７３
　（Ｍ／’−ＯＣ２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）次いでこれに
酢酸１２ｄ、水８−および濃硫酸０．８−を加え、反応
混合物が溶液状態になるまで加熱、攪拌した。得られた
溶液に水を加え、析出する沈でんを炉集、水洗後、酢酸
エチルで洗浄し、標記の目的物０．　２７ｇを無色粉末
として得た。

融点：　　１６５−１６６℃ ＭＳスペクトル＋　ｍ／ｅ　３１７　（Ｍ”）．　　２
７３　（Ｍ”一Ｃｌｌ　＝ＣＨ２） 〔参考例　２０〕 参考例１６において中間体として得られる２一（２．４
．５−｝リフルオロ−３−ジフルオロメトヰシ−６−ニ
トロベンゾイル〉−３−エトキシアクリル酸エチルエス
テル１８．　８１ｇ（０．　０４６モル）をエタノール
２５０　ｍＡ’に溶解、２−ブロモエチルアミン・臭化
水素酸塩９．　３３ｇ　（０．　００４６モル）とトリ
エチルアミン４．　６０ｇ　（０．　（１４６　モル）
を添加し、室温で１０時間攪拌後減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮、
得られる油状物にｎ−ヘキサンを加えて結晶化した。こ
の結晶を枦集してｎ−ヘキサンで洗浄し、３−（２−ブ
ロモエチルアミノ）−２−　（２，４．５　−　｝リフ
ルオ口−３−ジフルオ口メトヰシ−６−ニトロベンゾイ
ル〉アクリル酸エチルエステル１９．　７２ｇを淡黄色
粉末として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　：　ｍ／ｅ　４９３　（Ｍ’
＋　３　），４９１　　（Ｍ”＋　　１） 次いでこのもの９．　８２ｇ　（０．　０２モル）をテ
トラヒドロフラン２５０　ｒｎｌに溶解、室温で６０％
水素化ナトリウム１．　１６ｇ　（０．　０４４　モル
）を分割添加し、１時間加熱還流した。水冷攪拌下、反
応混合物に水を加えて過剰の水素化ナ｝　ＩＪウムを分
解し、■塩酸を加えて酸性とした後、更に水５００　ｉ
ｆを加えると沈でんが析出した。これを枦集、水洗、さ
らにジエチルエーテルで洗浄し、１−　（２−プロモエ
チル）　−６．７　−’；フルオロ一８−ジフルオロメ
｝＋７−１．４　−ジヒドロ−５−ニトロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル７．　５０ｇ
を微褐色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　４７３　（Ｐ＋
　３　＞．４７１　（Ｍ“＋１） 次いでこれをメタノール６００−に懸濁し、２０％パラ
ジウム炭素（５０％含水物）３．７ｇを加えて、５０℃
で激しく攪拌下、水素ガスを５０分間通じた。

反応混合物をも時炉過、炉液を減圧濃縮し残渣をジエチ
ルエーテルで洗浄して、５−アミノ−１−（２−プロモ
エチル）−６．７　−ジフルオ口−８−ジフルオ口メト
キ／−１．４　−ジヒドロー４−オキソヰノリン−３−
カルボン酸エチルエステル４．　７０ｇを無色粉末とし
て得た。

ＭＳスペクトル（Ｃ［）　　＋　ｍ／ｅ　４４３　（Ｍ
”＋３　），４４１　（ｒ＋　１＞ 次いでこれをジメチルホルムアミド２５０−に溶解、炭
酸カリウム３．３１ｇ　（０．０２４モル）を加えて、
９０−９８℃で２．５時間攪拌し、炉過した６戸液を減
圧ａ縮し得られる固形物を水洗後アセトン不溶物を枦去
し、アセトンを減圧留去して固形物を得た。これをエタ
ノール、次いでジエチルエーテルで洗浄して５−アミノ
ー６，７　−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキン−１
．４　−ジヒドロ−４−オキソーｌ−ビニルヰノリン−
３一カルボン酸エチルエステル３．　７９ｇを褐色粉末
として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３６０　（Ｍ”），　３０
９　（Ｍ”−ＣＨＦ２） 次いでこれを酢酸６０ｍｊ！、水４０ｍｌおよび濃硫酸
４　ｍｌの混合液に懸濁し，加Ｑ還流下２．５時Ｍ攪拌
した。室温に冷却後、水１００−を加え析出する結晶を
枦過、水洗し、標記の化合物３．　１８ｇを灰白色粉末
として得た。

融点：　２５５−２６０℃（分解） ｌ４Ｓスペクトル：　ｍ／ｅ　３３２　（Ｍ”）〔参考
例　２１〕 ２４．５−｝リフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安息
香酸から参考例１６の方法に準じて得られる３−エトヰ
シ−２−（２．４．５　−トリフルオロ〜３−ジフルオ
ロメトヰシベンゾイル）アクリル酸エチルエステル２７
．　６７ｇ＜０．　０７５１　モル）に塩化メチレン１
００−を加え、氷水冷却攪拌下にペンゾイルヒドラジン
１４．　１５ｇ（０．　１０４０　モル〉　を加え、室
温下で３時間攪拌、次いで一夜放置した。反応液を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒：トルエンー酢酸エチルの９；ｌ混合液）に付し、
３−　（２−ベンゾイル）ヒドラジノ−２　−　（２．
４．５　−　トリフルオロー３−ジフルオ口メトキシベ
ンゾイル）アクリル酸エチルエステル２０．　７６ｇを
淡緑色結晶として得た。得られた結晶１２．　３２ｇ　
（０．　０２６９　モル）をテトラヒド口フラン１５０
−に溶かし、６０％水素化ナトリウム１．　６１ｇ（０
．　０４０２モル〉　を室温下に力ａえ攪拌、次いで加
熱還流を２時間行った。

放冷後Ｉｌｌ塩酸２０−．水１００−を加え酢酸エチル
１５０　ｍｌ！で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、枦過、次いで減圧留去して残渣を得た。

残渣をシリカゲルカ．ラムクロマトグラフィー（溶媒：
｝ルエンー酢酸エチルの９＝１〜２：３混合液）に付し
、１−ペンゾイルアミノ−６，７−ジフルオロ−８−ジ
フルオ口メトキシ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル２．　７６ｇを無
色結晶として得た。

融点＋　９８−９９℃（エタノール再結）ＭＳｘベクト
ル＜ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　４３９　（Ｍ＋＋　　１）微
粉砕した炭酸カリウム１．　８９ｇ（０．　（１１３６
モル）をジメチルホルムアミド２０社中へ加え、次いで
上記で得た１−ペンゾイルアミノ−６．７　−ジフルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４　−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル３．
　０ｇ　（０．　００６８　モル〉を加えて室温攪拌を
６０分間行った後、ヨウ化メチル１．２７ｒｎｌ．（０
，（１２０４モル）を加え、さらに４時間攪拌を行った
。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水５０−，クロロホル
ム１５０−を加えて抽出を行った。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、枦過ついで減圧留去して、１−（Ｎ
　−ペンゾイルメチルアミノ）−６．７　−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル３．１ｇ
’ｉＥ黄色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　４５３　（Ｍ”
＋　　１＞得られた結晶１．　２６ｇ　（０．　００２
７モル）にエタノール２０−を加え攪拌下にＩＮの水酸
化ナトリウムを１０ｍｆ’（０．　０１（１モル）加え
２時間反応を行った。

ついでＩｌ１の塩酸で中和を行いさらに水１００ｄを加
えると沈澱が生或した。これを枦取して、６，７−ジフ
ルオロ−８−ジフルオロメトヰシ−１−メチルアミノー
１，４　−ジヒドロー４−オキソキノリン−３〜カルボ
ン酸０．　６２ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３２０　（Ｍ”），　　２
７６　（Ｍ”−ＣＤ２＞ 〔参考例　２２〕 ２−アミ７−５．６−ジフルオロフェノール５４．　１
ｇ（０．　３７３モル）に酢酸３０Ｔｎｌを加え溶解後
、室温で無水酢酸３８．　１ｇ（０．　３７３　モル）
を徐々に加えた。添加後室温で２時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮後水から再結晶して２−アセチルアミノー５
．６−ジフルオ口フェノール４０．９ｇ　ｌｉ−黄緑色
結晶として得た。

融点＋　　１２３−１２５℃ 上記のようにして得た２−アセチルアミノー５．６−ジ
フルオロフェノール２０．０ｇ　（０．１０７モル）を
ジメチルホルムアミド１２０−に溶解、炭酸カリウムｌ
９，　２ｇ（０．　１３９　モル）およびクロルジフル
才口メタン２７、８ｇ（０．　１３９　モル〉　を加え
、オートクレープ中１００℃で５時間攪拌した。反応終
了後、水１ｌに注加し、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：酢酸エチルートルエンのｌ：３混合液）に付し
、３１−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアセトア
ニリド２４．　６ｇを褐色結晶として得た。

３．４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアセトア
ニリド２９．３ｇ　（０．１２４モル）をエチルアルコ
ール１７０ｍｌに溶解、濃塩酸４５ｒｎ１を加えて３時
間加熱還流した。反応終了後エチルアルコールおよび濃
塩酸を減圧留去した。残渣に水２００　ｍｌを加え炭酸
カリウムでアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去した。残渣をンリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し、３．４
ジフルオ口−２−ジフルオロアニリン２０．　６３ｇ　
ヲ赤色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ＞　　：　ｍ／ｅ　１９６　ＣＭ
”＋　１）３，４　−ジフルオロ−２−ジフルオロアニ
リン４６．０ｇ　（０．２３６モル〉　を無水ベンゼン
４５０−に溶解し、チオホスゲン９．　０５ｇ　（０．
　０７８７モル）を加え激しくかきまぜながらｉ時間加
熱還流した。混合物を冷却後、不溶物を枦別し、炉液を
減圧濃縮した。残渣をンリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶Ｗ　：　ｎ−へキサン）に付し、３，４ジフル
才ロ−２−ジフルオ口メトキシフェニルイソチオンアネ
ート１３．　８４ｇを無色液体として得た。

ジオキザン１２３−と細かく粉砕した水酸化カリウム３
．　８６ｇ　（０．　０５８５モル）の混合物を攪拌し
ながら、ジオキサン１０−に溶解したマロン酸ジエチル
エステル１　１．　０ｇ　（０．　０６８７モル〉　を
徐々に加えた。添加後、ジオキサンｌＯ−に溶解した３
．４ジフルオ口−２−ジフルオロメトキンフェニルイソ
チオシア不一ト１３．８４ｇ　（０．０５８４モル）を
滴下した。更に室温で１０時間攪拌した。反応液を氷冷
し、夕ロロメチルメチルエーテル５．４ｇ（０．　０６
７１モル）を徐々に滴下した。滴下後室温で３時間攪拌
した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、１−〈３。

４−ジフルオロ−２−ジフルオロメトキシアニリノ）〜
１−（メトキンメチルチオ）メチレンマロン酸ジエチル
エステル３０．　４２ｇを黄色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　４４２　（Ｍ
”＋　　１），３６４　（Ｍ”−ＳＣＨ２０ＣＬ） 上記で得た１−（３．４−ジフルオロ−２−ジフルオ口
メトキシアニリ／）−１−　（メトキシメチルチオ）メ
チレンマロン酸ジエチルエステル７．　６ｇ（０．　０
１７モル〉　をジフェニルエーテル２２．８ｇに溶解後
、２４０℃で５分間加熱した。反応液を放冷し、ｎ−ヘ
ヰサン１３０ｍｆに注加した。

析出した結晶を枦別後、炉集物をｎ−へキサンで洗浄し
６，７　−ジフルオ口−８−ジフルオロメトキン−４−
ヒドロキシ−２−メトキシメチルチオキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル３．　７２ｇを微黄色結晶とし
て得た。

ＭＳスベクトノレ（ＣＩ）　　二ｍ／ｅ　３９６　（Ｍ
”＋　　１）上記で得た６．７　−ジフルオロ−８−ジ
フルオロメトキン−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチ
ルチオキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１．４
．　８８ｇ　（０．　０３８モル）をを３０％臭化水素
酢酸溶液５００ｇに溶解し、室温で２４時間放置した。

反応液を氷水に注加し、析出した結晶を枦別した。

枦果物を水洗後通風乾燥し６．７−ジフルオロ−８−ジ
フルオ口メトヰシ−４−ヒドロヰシ〜２ーメルカブトキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル１１．　４ｇを
黄色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　３５２　（Ｍ”
＋　　１）上記で得た６．７　−ジフルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メルカブトキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル９．　０ｇ（０．
　０２５６モル）をジメチルホルムアミド５０ｒｎｆ！
に溶解し、炭酸カリウム７．０６ｇ　（０．０５１モル
）とプロムアセトアルデヒドジエチルアセクール７．５
７ｇ　（０．　０３８４モル）を加え、８０℃で９時間
加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒・酢酸エチルートルエンの
１：ｌ混合液）に付Ｌ、６．７−ジフルオ口−８−ジフ
ルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−２−（２．２　−ジ
エトキシエチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル６．　９５ｇを無色粉末として得た。得られた
無色粉末６．　４８ｇに濃硫酸２８．　６ｇを加え、９
０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液を氷水に注加し、
析出物を口別した。水洗後乾燥し、７．８ジフルオロ−
９−ジフルオ口メトキシ−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ
［：３．２−ａ〕キノリン−４−カルボン酸エチルエス
テル５．　０８ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　３７６　（Ｍ
”＋　１＞３０３　（Ｍ”　　−ＣＯ，Ｅｔ） 上記のようにして得た７．８−ジフルオロ−９−ジフル
オ口メトキシー５−オキソー５Ｈ−チアゾロ（３．２−
ａ）キノリン−４−カルボン酸エチルエステル３．　５
８ｇ　（０．　００９５モル）に濃硫酸３５．　８ｇ　
を加え８０℃でｌＯ時間加熱攪拌した。反応液を氷水に
注加し、析出物を枦別した。ロ集物をシリカゲル力ラム
クロマトグラフィー（溶媒クロ口ホルムーメタノールの
７：３混合液〉に付Ｌ、７．８−ジフルオロ−９−ジフ
ルオロメトキシ−５−オ牛ソー５Ｈ−チアゾロ（３．２
−ａ〕キノリン−４−カルボン酸２．　９２ｇを淡黄色
粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　３４８　（Ｍ
”＋　１），融点：　２２５−２２８℃ 〔参考例　２３〕 ３．４−ジオン ２．４．５−トリフルオロ−３−ジフルオ口メトキシ安
息香酸から〔参考例１６〕の方法に準じて得られる２，
４．５−｝リフルオ口−３−ジフルオ口メトキンベンゾ
イル酢酸エチルエステル１２．　６９ｇ　（０．　０４
０６モル）及ＣＪ’シクロプロビルイソチオシアネー｝
　５．　２３ｇ　（０．　０５２８モル）を、テトラヒ
ドロフラン８０ｄに加えた。この溶液に氷水冷却下、６
０％水素化ナトリウム１．　９５ｇ　（０．　０４８７
モル）を分割添加した。室温下で攪拌を２時間行うと赤
褐色透明液となった。冷蔵庫内で６０時間放置した後、
室温下でヨウ化メチル４．　６２ｇ（０．　０３２５モ
ル）を滴下し、攪拌を９時間行った。減圧下である程度
の溶媒を留去し、水２００−を加えて希釈し、エーテル
１００ｍ！！で３回抽出した。このエーテル抽出液を無
水硫酸マグネンウムで乾燥し、１戸過し、減圧留去して
、油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：トルエン次いでトルエンー酢酸エ
チルの９＝１混合液）に付し、３−シクロブロビルアミ
ン＝３−メチルチオ−２　−　（２，４．５　　−｝リ
フルオロ−３−ジフルオ口メｔキンベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステル６．　８８ｇ　を褐色油状物として
得た。

＋ＪＳスペクトル（ＣＩ）　　＋　ｍ／ｅ　４２６　（
Ｍ”＋　１）この褐色油状物６．　８８ｇ（０．　０１
６１モル〉　にテトラヒドロフラン５０−を加え、つい
で６０％水素化ナトリウム０．　６８ｇ　（０．　０１
７モル）を添加した。次に７５℃に加温した油浴中で１
３時間加熱した。

冷却後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水１０〇一を
加え、クロロホルム２００−で抽出した。

このクロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
、枦過し溶媒を減圧留去して、淡黄色の結晶３．　６８
ｇを得た。これをトルエンー酢酸エチルで再結晶を行い
、１一ンクロブロビル−６，７−ジフルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロー２−メチルチオ−
４−オキソキノリンー３−カルボン酸エチルエステル１
．８４ｇを無色結晶として得た。

ＭＳスヘクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　４０６　（！
Ｊ”＋　１）１００　ｒｎ！．の塩化メチレン中に４．
　６８ｇ　（０．　Ｏ　Ｉ．　１５モル）の１−シクロ
ブロビル−６．７　−ジフルオｏ−８−ジフルオ口メト
キン−１．４　−ジヒドロ−２メチルチオ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを溶かした溶
肢に８０％ｍクロロ過安息香酸２．　７４ｇ　（０．　
０１２モル）を分割添加した。室温（２４℃）で２時間
攪拌後、さらに一夜放置した。この溶液を希炭酸水素ナ
｝　ＩＪウム溶液で洗浄した後、マグネシウム粉末、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧ＩＩｉ縮した。残渣に
エーテルを加えて結晶化させ、結晶を♂取して１−ンク
ロブロピル−６．７　−’；フルオロ〜８ジフルオロメ
トキシ−１，４　−ジヒドロ−２−メチルスルフィニル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３．　８５ｇを無色結晶として得た。

ＬｌＳスペクトル（（：Ｉ）　　：　ｍ／ｅ　４２２　
（’Ａ”＋　１）テトラヒドロフラン２０ｍｆ！に１．
　４５ｇ　（０．　００３４　モル（７）ｌ−シクロブ
ロビル−６．７　−ジフル才ロー８ノフルオロメトキシ
−１，４　−ジヒドロ−２−メチルスルフィニル−４−
オキソキノリン−３一カルボン酸エチルエステル及びＩ
Ｎ水硫化ナトリウム３．５−を加え室温で２時間攪拌し
、さらに３日間放置した。この反応液に水３０　ｍ！！
，　　炭酸水素ナトリウム２．　０２ｇ　（０．　０２
４０モル），ヒドロキシルアミン一〇−スルホン酸０．
　９７ｇ　（０．　００８５モル）を順次加え、室温下
で５時間攪拌した。この反応液に水５０−を加えて希釈
し、エーテル抽出（５０ｍｉ’ｘ２回）し、この水層を
希塩酸で酸性にして沈澱を得た。これを枦取し、エーテ
ル洗浄して、９−シクロブ口ビル−６．７　−ジフルオ
ロ８−ジフルオロメトキシ−２．　３．　４．　９　−
テトラヒドロイソチアゾロ（５．４−ｂ）キノリン−３
．４ージオン０．　５１ｇ（０．　００１４モル）を淡
黄色粉末として得た。

融点：　２１５−２２１℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　：　ｍ／ｅ　３６１　（Ｍ
”＋　１）〔実施例 １〕 Ｆ ６．７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１−（
４−フルオロフェニル）−１．４　−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸２．　００ｇ　（０．　
００５２モル）にビリジン１５−とビベラジン１．　３
０ｇ　（０．　Ｉ）１５５モル）を加え、１０５〜１１
０℃で２時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、シリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム〜メ
タノールの４：１混合液）に付Ｌ、６−フルオロ−８−
ジフルオロメトキシ−１−（４−フル才ロフェニル）−
７−　（１−ビペラジニル）−１．４−ジヒドロ−４−
オキソキノリンカルボン酸０．　９５ｇを無色粉末とし
て得た。

融点：　２４７−２４９℃ ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　　：　ｒｎ／ｅ　４５２　（
Ｍ”＋　１）元素分析値（％）　’　Ｃ２＋｝Ｉ＋Ｊ＊
ＮｉＯｎ・Ｈ．Ｏ　としてＣ　　　　ＨＮ 理論値　　５３．７４　　４．０８　　８．９５分析値
　　５３．４８　　４．１７　　８．６９実施例１と同
様にして下記の化合物を合威した。

［：Ｈ３１ｆ　　Ｎ− ２４０−２４１ ９・′４℃、＝ （Ｒ．　Ｓ） ２２３−２２７ −ｉｓｏ−Ｃ州， ＨＮ　　Ｎ− １／２Ｌ０ ２４１−２４２ “・Ｎ′ＣＮ− （Ｒ．Ｓ冫 １／２Ｌロ ２０３−２０６ Ｃ［｛．Ｎ　　Ｎ〜 １／２Ｈ．０ ２１０−２１３ １・ゞ’ｃＮ− （Ｒ．　Ｓ） ２１？−２２１ ベＤ ｝Ｉｌｌ　　Ｎ− １／２Ｈ．０ ２３８−２４２ （Ｒ．　Ｓ） （Ｒ．　Ｓ） ０・’ｃ、 （Ｒ．　Ｓ） １／２Ｈ，０ ２４０−２４５ ４Ｆ Ｈ〜　Ｎ一 １／２Ｈ２０ ２８４−２８６ ＜Ｒ．　Ｓ） ＣＭ，Ｎ　　ｌ＋− ２１慰！ 〔実施例 ２４〕 Ｆ２ＣＨ ５−アミノーｌ一エチル−６．７　−ジフルオロ＝８−
フルオロメトキシ−１，４　−ジヒドロ−４オキソキノ
リン−３−カルボン酸２．　００ｇ　（０．　Ｏｎ６モ
ル）にビリジン２０ｍｊ！とＮ−メチルピペラジン１．
　ｆｌＯｇ　（０．　０１８モル）を加え、１０５〜１
１０℃で２時間攪拌した。放冷後、析出した結晶を枦集
し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ
ロホルムーメタノールの４＝１混合液〉に付し、５−ア
ミノーｌ一エチル−６−フルオロー８−ジフルオロメト
キシ−７−　（４−メチル１−ピベラジニル）−１．４
　−ジヒドロ−４ーノリン−４−カルボン酸０．　９０
ｇ　（０．　００２’６モル）にビリジンｌＱｍｅとＮ
−メチルビベラジン０．８０ｇ　（０．　００７８　モ
ル）を加え、１０５〜１１０℃で２時間攪拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去、残渣に水を加えた。析出した
結晶を枦集し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（
溶媒、クロロホルムーメタノールの７＝３混合液）に付
Ｌ、７−フルオロー９−ジフルオ口メトキシ−８−（４
−メチル−１−ピベラジニル）−５−オヰ７−５　Ｈ−
チアゾｏｃ３．２−ａ）キノリン−４カルボン酸０２６
ｇを微黄色粉末として得た。

融点：　２６１−２６４℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　　＋　ｍ／ｅ　４２８　（Ｍ
”＋　１），３８３　（ＩＩ”−ＣＯ２） 元素分析値〈％）’　Ｃｌ８８１６Ｆ３Ｎ３０４Ｓ　・
１／２ＨＪとしてＣ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 理論値　　４９，５４　　　３．９３　　　９　６３分
析値　　４９，６８　　　３．７５　　　９　５２実施
例３３と同様にして下記の化合物を合或した。

ＯＣＨＰ． ３４ ８５Ｎ− 〔実施例 ３７〕 ２１９ ２２１ ６，７　　−ジフルオ口−８−ジフルオロメトキシ１−
メチルアミノー１，４　　ジヒドロ−４−オキソヰノリ
ン−３−カルボン酸１．　０５ｇ　（０．　００３２モ
ル）及びＮ−メチルビペラジン０．　９８ｇ　（０．　
００９８モル）をビリジン１０−に加えて１０５〜１１
０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し
残渣を得た。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ー　（溶媒，クロロホルムーメタノールの９：ｌ混合液
）に付して６−フルオロー８−ジフル才口メトキン−１
−メチルアミノー７−（４−メチル＝１−ピペラジニル
）−１．４　−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸０４１ｇを無色結晶として得た。

融点：　　２２４−２２７℃ 〔実施例　３８〕 〔５６ ４−ｂ〕 キノリン−３， ４−ジオンの合成 Ｐ２ＣＨ ９−シクロプロビル−６．７　　−ジフルオ口−８ージ
フルオ口メトキシ−２．　３，　４．　９　−テトラヒ
ド口イソチアゾロＣ５．４−ｂ）キノリン−３，４ジオ
ン０，　４０ｇ（０．　００１１モル）及びピペラジン
０．４７ｇ（０．　００５４モル）をビリジン１０ｍｌ
に加えて１０５〜１１０℃で２時間攪拌した。反応終了
後溶媒を減圧乾固、エタノール３０−を加えて加熱還流
を５分間行って放冷した。析出結晶を、エタノール洗浄
、水洗浄を行って、９−ンクロブロピル６−フルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−７（ｌ−ピベラジニル）　−
２．３，４．９　−テトラヒドロイソチアゾロｒ５．４
−ｂ〕ヰ／リン−３，４ジオン０．　０９ｇ　を黄色粉
末として得た。

融点・　２５８−２６２℃ 元素分析値（％）：　Ｃ，！Ｈ，．Ｆ３Ｎ，０３５　−
　１／２Ｈ，ＯとしてＣ Ｈ Ｎ 理論値 ４９ ６５ ４．０２ １２ ８６ 分析値 ４９ ５６ ４．１５ １２．　５３ 実施例３８と同様にして下記の化合物を合成した。

Ｆ，［：Ｉｔ Ｎｌ１２ （Ｎ，ｂノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（２）または▲数式、化学式、
   表等があります▼（３）を有する化合物、その塩および
   エステル。式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、ハロゲノ低
   級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ
   基、または置換基として低級アルキル基、水酸基、低級
   アルコキシ基もしくはハロゲン原子の少なくとも一つを
   有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ＾２は水素原子
   またはアミノ基を示し、Ｒ＾３はフッ素置換メトキシ基
   を示し、Ｒ＾４は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、または置換基として低級アル
   キル基、水酸基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原
   子の少なくとも一つを有していてもよいフェニル基を示
   し、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾５は水
   素原子、水酸基、アミノ基、アラルキル基、低級脂肪族
   アシル基または置換基として水酸基、低級アルコキシ基
   、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル基、カ
   ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、スルフォ基
   、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、モノ低級アル
   キルアミノ基もしくはジ低級アルキルアミノ基を有して
   もよい低級アルキル基を示し、Ｒ＾６は水素原子または
   置換基として水酸基、低級アルコキシ基もしくはハロゲ
   ン原子を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａは
   エチレン基、トリメチレン基または式−ＣＯＣＨ＿２−
   基を示し、ｍは１または２を示す。）、 式▲数式、化学式、表等があります▼ （（式中、Ｗは式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一または異なって水素
   原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′
   は０または１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ
   基を示し、Ｒ＾７は水素原子、水酸基、置換基として水
   酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を有して
   いてもよい低級アルキル基またはアルキル部分にフッ素
   原子を有していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂは
   メチレン基、エチレン基トリメチレン基またはテトラメ
   チレン基を示し、ｎは１または２を示す。））、 式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０は水素原子または低級アルキル基を
   示す。）または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｑは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示し、
   Ｙは低級アルキル基またはハロゲン置換低級アルキル基
   で置換されていてもよい炭素数１乃至５個のアレキレン
   鎖を示し、該アルキレン鎖は鎖中に不飽和結合を含んで
   いてもよい。 Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。